Спосіб одержання 1-арил-3,4-піразолдикарбонових кислот

Спосіб одержання 1-арил-3,4піразолдикарбонових кислот загальної формули: O O HO OH N N Ar , де Аr = Ph, 4-ВrС6Н4, 2-МеС6Н4, 4-МеС6Н4, 4НО(O)СС6Н4, 2-С10Н7, який відрізняється тим, що метилові естери 1арил-4-формілпіразол-3-карбонової кислоти піддають послідовній взаємодії з гідроксидом натрію при 50 °С та пероксидом водню при кімнатній температурі в водному розчині з наступним виділенням цільових продуктів звичайними методами. 89004 (11) UA де Аr = Ph, 4-BrC6H4, 2-МеС6Н4, 4-МеС6Н4, 4НО(О)СС6Н4, 2-С10Н7 Сполуки даного типу та їх найпростіші похідні знаходять широке застосування як базові об'єкти для одержання низки фармакологічно важливих конденсованих піразоловмісних систем [1], гетероциклічних ансамблів з вираженим електролюмінесцентним ефектом [2], а також виявляють широкий спектр біологічної дії . Зокрема, для ряду амідів піразол-3,4-дикарбонових кислот характерна висока седативна та протизапальна активність [3]. Естери піразол-3,4-дикарбонових кислот ви пробувані як бактерицидні [4,5] та антинеопластичні [6] агенти. Спосіб одержання 1-арил-3,4піразолдикарбонових кислот, який заявляється, в науковій літературі та патентних виданнях не описаний. Методологічно найближчим до способу, що заявляється, є варіант синтезу 1-феніл-3,4піразолдикарбонової кислоти , який грунтується на окисненні 1-феніл-3,4-диметилпіразолу перманганатом калію в водному середовищі при 100°С [7]. (19) Винахід відноситься до органічної хімії, а саме до нового способу одержання 1-арил-3,4піразолдикарбонових кислот загальної формули : (13) C2 (21) a200813927 (22) 03.12.2008 (24) 10.12.2009 (46) 10.12.2009, Бюл.№ 23, 2009 р. (72) ВОВК МИХАЙЛО ВОЛОДИМИРОВИЧ, БРАТЕНКО МИХАЙЛО КАЛІНІНОВИЧ, БАРУС МАРІАНА МАРИНІВНА (73) ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ НАН УКРАЇНИ (56) JP 8081444 A, 26.03.1996 JP 03-120255, 22.05.1991 JP 56-062971, 29.05.1981 Morelli Carlo F., Saladino Alberto, Speranza Giovanna, Manitto Paolo Expeditious solid-phase synthesis of pyrazoledicarboxylic acid derivatives by functionalization of resin-bound cyanoformate Eur. J. Org. Chem.. 2005, N 21, с. 4621-4627. Bauer, H.; Dieterle, H. "Pyrazoline Rearrangement of Unsaturated Hydrazones". Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 1912, 44, 2697-702 2 Вказаний метод має ряд суттєвих недоліків, які обмежують його синтетичну значимість. По-перше, поруч із цільовим утворюється побічний продукт 1-феніл-4-метилпіразол-3 -карбонова кислота, кількісний вміст якої авторами не визначений. Виділення основного продукту вимагає додаткових операцій сублімування і перекристалізації. Подруге, перманганат калію відноситься до групи 3 наркотичних прекурсорів, що знижує його комерційну доступність. По-третє, продуктом реакції також є оксид мангану (IV), наявність якого може створювати певні екологічні ризики. Задачею винаходу є пошук нового способу отримання 1-арил-3,4-піразолдикарбонових кислот. Задача досягається гідролізом з подальшим окисненням метилових естерів 1-арил-4формілпіразол-3-карбонових кислот за допомогою доступних та дешевих реактантів - гідроксиду натрію та пероксиду водню. Спосіб отримання сполук, які заявляються, полягає в тому, що метилові естери 1-арил-4формілпіразол-3-карбонових кислот піддають взаємодії з гідроксидом натрію при 50°С та 30 %-ним пероксидом водню при кімнатній температурі в водному розчині . Цільові продукти виділяють із реакційної суміші стандартними методами. їх виходи становлять 93-98 %. де Ar=Ph, 4-BrC6H4, 2- MeC6H4, 4-МеС6Н4,4НО(О)СС6Н4, 2-С10Н7 Запропонований метод є технологічним, екологічно безпечним та економічно ефективним. Суть зазначених переваг полягає в наступному : 1) двостадіний процес гідролізу та подальшого окиснення вихідних сполук здійснюється в однореакторному режимі без виділення проміжних 1 -арил-4формілпіразол-3 -карбонових кислот; 2) використовуються екологічно безпечний та дешевий пероксид водню та розчинник - вода; 3) процес проводять при помірних температурах. Детальне дослідження хімізму знайденої реакції на прикладі метилового естеру 1-(4-толіл)-4формілпіразол-3 -карбонової кислоти дозволило встановити, що на першій стадії процесу відбувається її гідроліз до відповідної 1-(4-толіл)-4формілпіразол-3-карбонової кислоти, яка в лужному середовищі існує у вигляді водорозчинної натрієвої солі. Завдяки цьому альдегідна група останньої гладко окиснюється до карбоксильної групи. Аналіз спеціальної літератури засвідчує, що очікуваний результат не можна було заздалегідь передбачити. Адже відомо, що пероксид водню виступає окиснювальним реагентом в процесі перетворення сульфідів до сульфоксидів та сульфонів [8]. Що стосується органічних сполук, які містять альдегідну групу, то пероксид водню в лужному середовищі не окиснює її, а відновлює. Наприклад, у реакції Декіна саліциловий альдегід під дією пероксиду водню перетворюється в пірокатехін [9]. Вихідні реагенти для отримання 1-арил-3,4піразолдикарбонових кислот - метилові естери 1арил-4-формілпіразол-3-карбонових кислот - є доступними сполуками, які з високими виходами утворюються із N-арилгідразонів метилового естеру піровиноградної кислоти за реакцією Вільсмеєра-Хаака. 89004 4 Будова та склад як вихідних, так і цільових продуктів доведені результатами елементного аналізу, вимірів ІЧ-спектрів та спектрів ЯМР 1Н. Винахід ілюструється загальним способом отримання метилових естерів 1-арил-4формілпіразол-3 -карбонових кислот та 1-арил-3,4піразолдикарбонових кислот. Загальний спосіб одержання метилових естерів 1-арил-4-форміл-піразол-3-карбонових кислот. До 50 мл охолодженого до 0°С диметилформаміду додають при перемішуванні 38.0 г (25 ммоль) хлороксиду фосфору з такою швидкістю, щоб температура реакційної суміші не перевищувала 10°С. Через 0.5 год додають по частинах 10 ммоль відповідного N-арилгідразону метилового естеру піровиноградної кислоти і після його розчинення припиняють охолодження ( при цьому температура реакційної суміші самодовільно піднімається до 50-60°С). Реакційну суміш перемішують 2 год при 65-70°С, охолоджують, виливають в 300 мл льодяної води, нейтралізують бікарбонатом натрію, осад відфільтровують, промивають водою, сушать і кристалізують із метанолу. Приклад 1. Метиловий естер 1-феніл-4формілпіразол-3-карбонової кислоти. Вихід 78 %, т. топл. 136-137°С. ІЧ спектр, ν, см-1 : 1680 (НС=О), 1745 (С=О ). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 3.94 (3Н, с, СН3), 7.41-7.43 (1Н, м, НAr), 7.52-7.54 (2Н, м, НАr), 7.96 (2Н, д, J=8.0 Гц, НAr), 9.20 (1Н, с, Н-5), 10.29 (1Н, с, СН=О ). Знайдено, %: С 62.38; Η 4.28; Ν 12.02. C12H10N2O3. Вирахувано, %: С 62.61; Η 4.38; Ν 12.17. Приклад 2. Метиловий естер 1-(4бромофеніл)-4-формілпіразол-3-карбонової кислоти. Вихід 81 %, т. топл. 181-182°С. ІЧ спектр, ν, см1 : 1685 (НС=О ), 1740 (С=О ). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 3.95 (3Н, с, СН3), 7.71 (2Н, д, J=8.4 Гц, НAr), 7.96 (2Н, д, J=8.4 Гц, НAr), 9.27 (1Н, с, Н-5), 10.29 (1Н, с, СН=О ). Знайдено, %: С 46.35; Η 3.03; N 8.89. С12Η9ΒrΝ2Ο3. Вирахувано, %: С 46.63; Η 2.93; N9.06. Приклад 3. Метиловий естер 1-(2метилфеніл)-4-формілпіразол-3-карбонової кислоти. Вихід 74 %, т. топл. 121-122°С. ІЧ спектр, ν, см1 : 1690 (НС=О ), 1735 (С=О ). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 2.22 (3Н, с, СН3), 3.92 (3Н, с, СНз), 7.37-7.45 (4Н, м, НАr), 8.72 (1H, с, Н-5), 10.30 (1Н, с, СН=О). Знайдено, %: С 64.17; Η 4.79; N 11.66. C13H12N2O3. Вирахувано, %: С 63.93; Η 4.95; Ν 11.47. Приклад 4. Метиловий естер 1-(4метилфеніл)-4-формілпіразол-3-карбонової кислоти. Вихід 76 %, т. топл. 137-138°С. 14 спектр, ν, см1 : 1685 (НС=O), 1745 (С=О ). Спектр ЯМР 1Η, δ, м.ч.: 2.37 (3Н, с, СН3), 3.94 (3Н, с, СН3), 7.31 (2Н, д, J=6.0 Гц, НАr), 7.83 (2Н, д, J=6.0 Гц, НАr), 9.13 (1H, с, Н-5), 10.28 (1H, с, СН=О). Знайдено, %: С 64.01; Η 5.12; N 11.22. C13H12N2O3. Вирахувано, %: С 63.93; Η 4.95; Ν 11.47. Приклад 5. Метиловий естер 1-(4метоксифеніл)-4-формілпіразол-3-карбонової кислоти. Вихід 80 %, т. топл. 220-222°С. 14 спектр, ν, см-1 : 1680 (НС=O), 1745 (С=О). Спектр ЯМР 1H δ, м.ч.: 3.88 (3Н, с, СН3О), 3.95 (3Н, с, СН3), 8.12 (2Н, д, J=5.9 Гц, НАr), 8.16 (2Н, д, J=5.9 Гц, НАr), 9.35 (1Н, с, Н-5), 10.28 (1H, с, СН=O). Знайдено, %: С 5 58.55; Η 4.34; Ν 9.87. C14H12N2O5. Вирахувано, %: С 58.33; Η 4.20; Ν 9.72. Приклад 6. Метиловий естер 1-(2-нафтил)-4формілпіразол-3-карбонової кислоти. Вихід 75 %, т. топл. 151-152°С. 14 спектр, ν, см-1 : 1685 (НС=O), 1740 (С=O). Спектр ЯМР 1Η, δ, м.ч.: 3.97 (3Н, с, СН3), 7.52-7.54 (2Н, м, НАr), 7.96-8.13 (4Н, м, НАr), 8.54 (1H, м, НАr,), 9.34 (1Н, с, Н-5), 10.32 (1H, с, СН=O). Знайдено, %: С 68.28; Η 4.46; Ν 10.11. C16H12N2O5. Вирахувано, %: С 68.57; Η 4.32; Ν 9.99. Загальний спосіб одержання 1-арил-3,4піразолдикарбонових кислот. Суспензію 10 ммоль метилового естеру 1арил-4-форміл-3-піразол-карбонової кислоти і 2 г (50 ммоль) гідроксиду натрію в 50 мл води перемішують впродовж 0.5 год до повної гомогенізації розчину. Реакційну суміш охолоджують до 20°С , додають 2 мл 30%-ного розчину пероксиду водню, перемішують 2 год, підкислюють розведеною соляною кислотою до pH 2. Утворений осад відфільтровують, сушать і кристалізують із оцтової кислоти. Приклад 7. 1-Феніл-3,4-піразолдикарбонова кислота. Вихід 97 %, т.топл. 232233°С.(Літературні дані [7] : т.топл 232°С ) ІЧ спектр, ν, см-1: 1700 (СО), 2545-2920 (О-Н). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 7.42 (1Н, т, J=7.0 Гц, НАr), 7.55 (2Н, т, J=7.5, НАr,), 7.97 (2H, д, J=8.0, НАr), 9.11 (1Н, с, Н-5). Протони карбоксильних груп знаходяться в обміні з протонами води, що міститься в розчиннику. Знайдено, % : С 57.17; Η 3.58; Ν 12.21. C11H8N2O4. Вирахувано, %: С 56.90; Η 3.47; Ν 12.06. Приклад 8. 1-(4-Бромофеніл)-3,4піразолдикарбонова кислота. Вихід 95 %, т.топл. 250-252°С. ІЧ спектр, ν, см-1: 1695 (С=О ), 25602950 (О-Н). Спектр ЯМР 1Н δ, м.ч.: 7.70 (2Н, д, J=8.5 Гц, НАr), 7.94 (2Н, д, J=8.5 Гц, НАr), 9.14 (1Н,с, Н-5). Протони карбоксильних груп знаходяться в обміні з протонами води, що міститься в розчиннику. Знайдено, % : С 42.76; Η 2.05; Ν 9.18. C11H7BrN2O4. Вирахувано, %: С 42.47; Η 2.27; Ν 9.00. Приклад 9. 1-(2-Метилфеніл)-3,4піразолдикарбонова кислота. Вихід 93 %, т.топл. 226-227 °С. ІЧ спектр, ν, см-1: 1700 (С=О ), 25302940 (О-Н). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 2.23 (3Н,с, СН3), 7.37- 7.42 (4Н, м, НАr), 7.55 (2Н, т, J=7.5Гц, НАr), 8.63 (1Н, с, Н-5). Протони карбоксильних груп знаходяться в обміні з протонами води, що міститься в розчиннику. Знайдено, % : С 58.68; Η 4.25; Ν 11.20. C12H10N2O4. Вирахувано, %: С 58.54; Η 4.09; Ν 11.38. Приклад 10. 1-(4-Метилфеніл)-3,4піразолдикарбонова кислота. Вихід 98 %, т.топл. 235-237°С. ІЧ спектр, ν, см-1: 1695 (С=О ), 25552920 (О-Н). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 2.40 (3Н, с, СН3), 7.34 (2Н, д, J=7.5Гц, НАr), 7.81 (2Н, д, J=7.5Гц, НАr), 9.04 (1Н, с, Н-5). Протони карбоксильних груп знаходяться в обміні з протонами води, 89004 6 що міститься в розчиннику. Знайдено, % : С 58.32; Η 4.12; N 11.51. C12H10N2O4. Вирахувано, %: С 58.54; Η 4.09; Ν 11.38. Приклад 11. 1-(4-Карбоксифеніл)-3,4піразолдикарбонова кислота. Вихід 98 %, т.топл. 280°С (розклад.). ІЧ спектр, ν, см-1: 1690 (С=О ), 2520-2890 (O-Н). Спектр ЯМР 1H, δ, м.ч.: 8.09 (4Н, с, НАr), 9.22 (1H, с, Н-5). Протони карбоксильних груп знаходяться в обміні з протонами води, що міститься в розчиннику. Знайдено, % : С 52.39; Η 3.01; N 10.01. C12H8N2O6. Вирахувано, %: С 52.18; H2.92;N 10.14. Приклад 12. 1-(2-Нафтил)-3,4піразолдикарбонова кислота. Вихід 94 %, т.топл. 265-267 °С. ІЧ спектр, ν, см-1: 1695 (С=О ), 25502900 (О-Н). Спектр ЯМР 1Н δ, м.ч.: 7.53-7.56 (2Н, м, НАr), 7.94-8.15 (4Н, м, НАr), 8.51 (1Н, с, НАr), 9.25 (1Н, с, Н-5). Протони карбоксильних груп знаходяться в обміні з протонами води, що міститься в розчиннику. Знайдено, % : С 64.07; Η 3.69; Ν 10.05 С15Η10Ν2Ο4. Вирахувано, %: С 63.83; Η 3.57; Ν 9.92. Література 1. Sanyal R., Badami B.V. A facile synthesis of pyrazolo[3,4-d]piridazines via the 1,3-dipolar cycloaddition of 3-arylsydnones. Synthesis and computional studies of 1-aryl-4,5-dihydro-1Hpyrazolo[3,4-d]pyridazine-3,6-diones // J.Heterocycl. Chem.- 2006.- Vol.46, №4.- P.827-834. 2. Chang E-M., Lin C-J., Wang F.F., Yeh M-Y. New efficient blue-greenish electroluminiscent materials of 1,3,4-oxadiazole-based pyrazole derivatives // Heterocycles.- 2006.- Vol.68, № 4.P.733-748. 3. Виноградова Н.Б., Хромов-Борисов Н.В. Синтез и механизм образования бис(метиламидов)пиразолдикарбоновых кислот // Химия гетероцикл. соед.- 1968.- №4.- С.685-694. 4. Devaraddi D.V., Badami B.V., Puranik G.S. Reactions of 3-(p-Acetylphenyl)sydnones : Part.1. Synthesis and Biological Evaluation of 3-(pAcetyl)sydnone and its Derivatives // Ind. J. Chem.1982.- Vol.21B, № 9.- P.865-868. 5. Badashikar S.V., Tikure R.K., Puranik G.S. Synthesis, Reactions and Biological Activity of 3-[p(N-Methyl/ethyl-N-phenylcarbamoyl)]phenyl-sydnones // Ind. J. Chem.- 1986.- Vol.25B, №10.- P. 1079-1080. 6. Anderson W.K., Jones A.N. Synthesis and Evaluation of Furan, Thiophene, and Azole Bis[(carbamoyloxy)methyl] Derivatives as Potential Antineoplastic Agents //J.Med.Chem.1984.Vol.27,№ 12.- P.1559-1565. 7. Birkinshaw J.N., Oxford A.E., Raistick. Studies in biochemistry of microorganism : Penicillic acid, a metabolic product of Penicillium puberulum Bainier and P.cylopium Westling // Biochem. J.- 1936.Vol.30,№3.- P.394-411. 8. Общая органическая химия. Под ред. Д.Бартона. М.: Химия.- 1983, Т.5.-С.181-182. 9. Физер Л., Физер М. Реагенти для органического синтеза. Т.3. М.: Мир.-1970.-С.72. 7 Комп’ютерна верстка І.Скворцова 89004 8 Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601