Спосіб одержання заміщених 2-(5-арил-2-фурил)-4-хінолінкарбонових кислот

Корисна модель стосується органічної хімії, а саме способів одержання практично корисних органічних сполук, які можуть бути використані у фармакології як біологічно активні сполуки. Багато похідних 4-хінолінкарбонових кислот використовують у медицині. Відомо більше двадцяти торговельних марок лікарських засобів цього класу [Машковский М.Д. Лекарственные средства (14 изд.). М., 2000.Т. 1,2]. Ведуться дослідження біологічної активності інших сполук, зокрема амідів 2-арил-4-хінолінкарбонових кислот [А. М. Giardina, Н. М. Sarau, С. Farina, A. D. Medhust, M. Grugni, J. J. Foley, L. F. Raveglia, D. B. Shmidt, R. Rigolio, M. Vassalo, V. Vecchietti, and D. W. P. Ha y. 2-Phenyl-4-quinolinecarboxamides: A novel class of Potent and Selective Non-Peptide Competitive Antagonists for the Human Neurokinin-3-Receptor // J. Of Med. Chem. 1996. Vol 39. №12. P.2281-2284]; NIAID-Division of AIDS HIV/OI/TB Therapevtics Database, http://chemdb. niaid. nih.gov. Відомий спосіб одержання 2-арил-4-хінолінкарбонових кислот та амідів на їх основі. Одержують вищезгадані 2-арил-4-хінолінкарбонові кислоти шляхом взаємодії у водно - спиртовому розчині лугу відповідного ізатину та кетону. Однак даних про застосування у цьому способі 2-ацил-5-арилфуранів не було. Найбільш близьким до запропонованого - прототипом є спосіб одержання заміщених 4-хінолінкарбонових кислот за реакцією Пфітцінгера, яка полягає у взаємодії в лужному середовищі ізатину чи заміщеного ізатину з кетоном, що містить в a -положенні активну метильну або метиленову груп у. Реакцію, як правило проводять при кип'ятінні компонентів у водно - спиртовому розчину лугу протягом 5-6 годин. Недоліком даного способу є низькі виходи продуктів у випадку багатьох кетонів. В основу корисної моделі поставлено задачу удосконалити спосіб одержання заміщених 2-(5-арил-2-фурил)4-хінолінкарбонових кислот шляхом використання взаємодії ізатинів і 2-ацил-5-арилфуранів, що забезпечить одержання хінолінкарбонових кислот з арилфурановим фрагментом. Поставлена задача досягається тим, що у способі одержання заміщених 2-(5-арил-2-фурил)-4хінолінкарбонових кислот, що включає взаємодію ізатину чи заміщеного ізатину з кетоном у водно - спиртовому розчині лугу кип'ятінням протягом 5-6 год. при t 85±5°C, як кетони використовують 1-(5-арил-2-фурил)етанони, 1(5-арил-2-фурил)пропанони, 1-(5-арил-2-фурил)бутанони і одержують кислоти загальної формули O O R1 R4 N R2 O R3 1 де R =Н, алкіл, галоген; R2, R3=Н, алкіл, галоген, CF3, СООН, OAlk; R4=Н, алкіл Розшифровка замісників R2 і R3 та приклади сполук одержаних цим способом наводимо у Таблиці 1, де виходи наведені після перекристалізації. Дані спектроскопії ЯМР 1Н та елементного аналізу підтверджують будову ци х сполук. Температури топлення і дані спектрів ЯМР деяких сполук наведено у Таблиці 2, де речовини перекристалізовували з суміші спирт\диметилформамід, спектри знімали на приладі Bruker DRX 500 (500 МГц) у ДМСО-D6 . Таблиця 1 Заміщені 2-(5-арил-2-фурил)-4-хінолінкарбонові кислоти O O R1 R4 N Номер сполуки 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 R1 2 Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н R2 3 4-ізо-Рr 4-Вu 4-втор-Вu 2-F 3-F 4-F 2-Сl 3-Сl 4-Сl 2-Вr 3-Вr 4-Вr R2 O R3 R3 4 — — — — — — — — — — — — R4 5 H H H H H H H H H H H H Вихід, % 6 68 75 73 76 64 60 67 65 71 63 58 55 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 ЗО 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3СН2 СН3СН2 СН3СН2 СН3СН2 СН3СН2 СН3СН2 СН3СН2 СН3СН2 СН3СН2 СН3СН2 CH3CH2 СН3СН2 СН3СН2 СН3СН2 СН3СН2 СН3СН2 СН3СН2 СН3СН2 СН3СН2 2-Сl 2-Сl 2-Сl 3-Сl 3-Сl 3-Сl 3-Сl 2-Сl 3-Сl 2-Вr 2-СООН 2-CF3 3-CF3 3-CF3 3-CF3 Н 4-ізо-Рr 4-Вu 4-втор-Вu 2-F 3-F 4-F 2-Сl 3-Сl 2-Вr 3-Вr 4-Вr 2-Сl 2-Сl 2-Сl 3-Сl 3-Сl 3-Сl 3-Сl 3-Сl 2-Вг 2-СООН 2-Сl 3-CF3 3-CF3 3-CF3 4-ізо-Рr 4-втор-Вu 2-F 3-F 4-F 2-Сl 3-Сl 2-Вr 3-Вr 2-Сl 2-Сl 3-Сl 3-Сl 3-Сl З-Вг 2-Вг 3-Сl 2-CF3 3-CF3 3-С1 4-С1 5-С1 4-С1 5-С1 4-F 4-Br 5-CF3 4-СН3 4-СН3 — — — 5-CF3 4-С1 — — — — — — — — — — — — 3-С1 4-С1 5-С1 4-С1 5-С1 4-F 4-Вr 4-СН3 4-СН3 — 5-CF3 — 5-CF3 4-С1 — — — — — — — — — 3-С1 4-C1 4-C1 5-C1 4-F 4-C1 4-CH3 4-CH3 — — H H H H H H H H H H H H H H H Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н H H H H H H H H H 63 68 70 66 60 72 73 81 59 50 49 55 60 45 56 70 76 75 77 70 68 65 68 56 60 55 58 63 56 53 57 60 67 67 67 60 50 55 58 45 48 60 63 58 61 60 65 57 55 57 62 50 52 57 67 65 70 65 75 73 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 СН3СН2 СН3СН2 ізо-Рr ізо-Рr СН3(СН2)3 СН3(СН2)3 СН3(СН2)3 F F F F F F F F F F F F F F F F F F С1 С1 СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ СlІ Сl Сl Сl Сl Сl Вr Вr Вr Вr Вr Вr Вr Вr Вr Вr 2-С1 3-CF3 2-F 3-Br 4-F 4-Cl 3-Cl H 4-ізо-Рr 2-F 3-F 4-F 2-Br 3-Br 4-Br 2-Cl 3-Cl 3-Cl 3-Cl 2-Br 2-COOH 2-CF3 3-CF3 3-CF3 2-C1 H 4-CH3 4-ОСН3 4-СН2СН3 4-ізо-Рr 4-СН2(СН3)з 4-втор-Ви 2-F 3-F 2-Вr З-Вr 4-Вr 2-Сl 3-Сl 3-Сl 3-Сl 3-С1 3-С1 2-Вг 2-СООН 2-CF3 3-CF3 3-CF3 3-CF3 2-Сl Н СН3 4-ОСН3 4-СН3СН2 4-ізо-Рг 4-СН3(СН2)3 4-втор-Вu 2-F 3-F 2-Сl 5-CF3 4-C1 — — — — 5-C1 — — — — — — — — 3-C1 4-C1 4-F 4-Br 4-СНз — — — 4-C1 5-CF3 — — — — — — — — — — — — 3-С1 4-С1 5-С1 4-F 4-Вг 4-СНз 4-СНз — — — 5-CF3 4-С1 5-CF3 — — — — — — — — — — H H H H H H H H H HH H H H H H H H H H H H H H H H H Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н 70 75 78 68 70 65 60 65 75 70 67 65 60 63 55 63 56 70 65 54 45 65 67 60 70 75 80 82 80 78 83 80 75 70 58 55 50 60 60 55 65 65 67 55 43 57 55 50 57 62 70 70 75 80 76 77 80 70 68 60 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 Вr Вr Вr Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br CH3 F F F F Cl Br Br Br Br Br 3-Вr 2-Сl 2-Сl 3-Cl 2-Cl 3-Cl 3-Cl 3-Cl 3-Cl 2-Br 2-COOH 2-CF3 3-CF3 3-CF3 3-CF3 2-Cl 4- СН3 4- СН3 2-F 2-Cl 3-CF3 4- СН3 2-Cl 2-Cl 3-CF3 2-F 2-Cl — 3-С1 4-С1 4-Cl 5-Cl 5-Cl 4-F 4-Br 4-CH3 4-CH3 — — — 5-CF3 4-Cl 2-CF3 — — — — — — 4-Cl — — — Н Н Н H H H H H H H H H H H H H CH3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3СН2 СН3СН2 55 57 53 55 50 60 65 60 50 53 46 50 55 43 50 54 70 72 60 64 60 65 65 55 65 70 72 Таблиця2 Температури топлення і дані спектрів ЯМР 1Н деяких заміщених 2-(5-арил-2-фурил)-4-хінолінкарбонових кислот Номер сполуки 1 6 Т. топл. °С 2 269-270 7 >300 (розкл.) 8 282-283 15 279-280 21 306-307 23 301-302 Хімічні зміщення у спектрах ЯМР 1Н, d, м.ч. 3 6,97(1Н, д., 4-Нфуран); 7,19(2Н, д., 2,6-Нфеніл); 7,39(1Н, д., 3-Нфуран); 7,58(1Н, т., 6-Нхінолін); 7,73(1Н, т., 7-Н хінолін); 7,89(2Н, д.д., 3,5-Нфеніл); 8,06(1 Н, д., 8-Нхінолін); 8,38(1Н, с, 3-Нхінолін); 8,77(1Н, д., 5-Нхінолін); 13,50(1Н, ш.с., СООН). 7,38 (1Н, д., 3-Нфуран); 7,42 (1Н, т., 4-Нфеніл); 7,54 (1Н, т., 6Нхінолін); 7,59-7,63 (2Н, м., 4-Нфуран+6-Нфеніл); 7,68 (1Н, т., 5Нфеніл); 7,84 (1Н, т., 7-Нхінолін); 8,08-8,12 (2Н, м., 8-Нхінолін+3Нфеніл); 8,40 (1Н, с, 3-Нхінолін); 8,63 (1Н, д., 5-Нхінолін); 14,07 (1Н, ш.с, СООН). 7,10(1H, д., 4-Нфуран); 7,30(1Н, д.д., 4-Нфеніл); 7,42(1Н, д., 3-Нфуран); 7,45(1Н, т., 5-Нфеніл); 7,58(1Н, т., 6-Нхінолін); 7,74(1Н, т., 7-НХІН 0ЛІН); 7,80(1Н, д., 6-Нфеніл); 7,85(1Н, с, 2-Нфеніл); 8,08(1Н, д., 8-Нхінолін); 8,39(1Н, с, 3-Н хінолін); 8,76(1Н, д., 5Нхінолін ). 7,32(1Н, д.д., 4-Нфеніл); 7,40(1Н, д., 3-Нфуран); 7,47(1Н, д., 4-Нфуран); 7,51(1Н, д., 3-Нфеніл); 7,60(1Н, т., 6-Нхінолін); 7,75(1Н, т., 7-Нхі нолін); 8,06(1Н, д., 6-Нфеніл); 8,10(1Н, д., 8-Нхінолін); 8,42(1Н, с, 3-НХіноЛін); 8,78(1Н, д., 5-Нхінолін); 13,52(1Н, ш.с., СООН). 2,44(3Н,с, СН3); 7,02(1Н, д., 4-Нфуран); 7,35(1Н, д., 6Нфеніл); 7,41(1Н, д., 3-НфУРан); 7,57(1Н, т., 6-Н хінолін); 7,68(1Н, д., 5-Нфеніл); 7,74(1Н, т., 7-Нхінолін); 7,82(1Н, с, 2НФеніл); 8,06(1Н, д., 8-Нхінолін); 8,39(1Н, с, 3-Нхінолін); 8,76(1Н, д., 5-Нхінолін); 13,50(1Н, ш.с, СООН). 7,02 (1Н, д., 4-Нфуран); 7,49-7,53 (2Н, м., 3-Нфуран+4Нфеніл); 7,62-7,70 (3Н, м., 5,6-Нфеніл+6-Нхінолін); 7,82-7,86 (2Н, м., 7-Нхінолін+3-Нфеніл); 8,09 (1Н, д., 8-Нхінолін); 8,29 (1Н, с, 3Нхінолін); 8,61 (1Н, д., 5-Нхінолін); 13,39(1Н, ш.с, СООНфеніл); 13,94(1Н, ш.с, СООН хінолін). 32 >300 (розкл.) 35 315-316 36 234-235 42 296-297 47 329-330 49 320-321 84 >300 (розкл.) 93 307-308 135 >300 (розкл.) 2,53 (3Н, с, СН3); 7,09 (1Н, д., 4-Нфуран); 7,35-7,45 (3Н, м., 3,4,6-Нфеніл); 7,48 (1Н, д., 3-Нфуран); 7,67 (1Н, д., 7-Нхінолін); 8.00 (1Н, д., 8-Нхінолін); 8,05 (1Н, т., 5-Нфеніл); 8,36 (1Н, с, 3Нхінолін); 8,39 (1Н, с, 5-Н хінолін); 14,00 (1Н, ш.с, СООН). 2,59 (3Н, с, СН3); 7,25-7,34 (2Н, м., 4-Нфуран+5-Нфеніл); 7,40 (1Н, д., 3-Нфуран); 7,44-7,52 (2Н, м., 3,4-Нфеніл); 7,58 (1Н, д., 7Нхінолін); 7,97 (1Н, д., 8-Нхінолін); 8,09 (1Н, д., 6-Нфеніл); 8,38 (1Н, с, 3-Нхінолін); 8,54 (1Н, с, 5-Нхінолін); 13,43 (1Н, ш.с, СООН). 2,60 (3Н, с, СН3); 7,08 (1Н, д., 4-Нфуран); 7,29 (1Н, д.д., 4Нфеніл); 7,38 (1Н, д., 3-Нфуран); 7,44 (1Н, т., 5-Нфеніл); 7,58 (1Н, д., 7-Нхінолін); 7,79 (1Н, д., 6-Нфеніл); 7,84 (1Н, с, 2-Нфеніл); 7,97 (1Н, д., 8-Н хінолін); 8,36 (1Н, с, 3-Нхінолін); 8,53 (1Н, с, 5-Н хінолін); 13,45 (1Н, ш.с, СООН). 2,60(3Н,с, СН3); 7,25(1Н, д.д., 4-Нфеніл); 7,38(1Н, д., 4НфУРан); 7,42(1Н, д., 3-Нфуран); 7,50(1Н, д., 7-Нхінолін); 7,59(1Н, д., 3-Нф еніл); 7,99(1Н, д., 8-НХІН0Л1н); 8,04(1Н, д., 6-Нфені л); 8,38(1Н, с, 3-Нхінолін); 8,54(1Н, с, 5-Нхінолін); 13,42(1Н, ш.с, СООН). 2,41(3Н, с. СН3); 2,59(3Н,с, СН3); 7,00(1Н, д., 4-Нфуpан); 7.36(2Н, д.+д., 3-Нфуран+ 5-Нфеніл); 7,57(1Н, д., 7-Нхінолін); 7,68(1Н, д., 6-Нфеніл); 7,81(1Н, с, 2-Нфеніл); 7,97(1Н, д., 8Нхінолін); 8,42(1Н, с, 3-Нхінолін); 8,51(1Н, с, 5-НХІНолін); 13,43(1Н, ш.с, СООН). 2,53 (3Н, с, СН3); 7,01 (1Н, д., 4-Нфуран); 7,48 (1Н, д., 3Нфуран); 7,51 (1Н, д., 4-Нфеніл); 7,61-7,68 (3Н, м., 7-Нхінолін+5,6Нфеніл); 7,81 (1Н, д., 3-Нфеніл); 7,98 (1Н, д., 8-Нхінолін); 8,24 (1Н, с, 3-Нхінолін); 8,38(1Н, с, 5-Нхінолін); 13,43 (1Н, ш.с, СООНхінолін); 13,74 (1Н, ш.с, СООнфеніл) 7,07 (1Н, д., 4-Нфуран); 7,29-7,42 (3Н, м., 3,4,6-Нфеніл); 7,51 (1Н, д., 3-Нфуран); 7,70 (1Н, т., 7-Нхінолін); 8,04(1Н, т., 5-Нфеніл); 8,14 (1Н, д., 8-Нхінолін); 8,46 (1Н, с, 3-Н хінолін); 8,48 (1Н, д., 5Нхінолін); 14,00(1Н, ш.с, СООН). 7,01 (1Н, д., 4-НфУран); 7,52 (2Н, д.+т., 3-Нфуран+4-Нфеніл); 7,63 (1Н, т., 5-Нфеніл); 7,70(1Н, д., 6-Нфеніл); 7,81 (2Н, д.+д., 7Нхінолін+3-Нфеніл); 8,16 (1Н, д.д., 8-Нхінолін); 8,39 (1Н, с, 3-Нхінолін); 8,45(1Н, д.д., 5-Нхінолін); 13,30 (1Н, ш.с, СООНхінолін); 13,98 (1Н, ш.с, СООНфеніл). 7,32(1Н, д.д., 5-Нфеніл); 7,39 (1Н, д., 3-Нфуран); 7,48 (1Н, д., 4-Нфуран); 7,51 (1Н, д., 7-Нхінолін); 7,83 (1Н, д.д., 6-Нфеніл); 8,00 (1Н, д., 8-Нхі нолін); 8,04 (1Н, д., 3-Нфеніл); 8,47 (1Н, с, 3-Нхінолін); 9,02 (1Н, с, 5-Нхінолін); 13,72 (1Н,ш.с, СООН). Одержання сполуки можна проілюструвати наступним прикладом. R2 O R1 R5 N KOH O + O O C2H 5OH, H2O R3 1-8 2-30 O O R1 R4 N 1 R2 O R3 де R =Н, алкіл, галоген; R2, R3=Н, алкіл, галоген, CF3, СООН, OAlk; R4=Н, алкіл До розчину 5-арил-2-ацетилфурану (0,045 моль) в 100мл етилового спирту та 20мл води додавали 0,045 моля заміщеного ізатину та 7,5г гідроксиду калію. Суміш кип'ятили протягом 5-7 годин, після чого додавали 120мл води, підкисляли крижаною оцтовою кислотою до рН 5-6. Осад що утворився, відфільтровували і перекристалізовували з суміші спирт/диметилформамід. Запропонований спосіб_дозволяє легко одержувати заміщені 2-(5-арил-2-фурил)-4-хінолінкарбонові кислоти з високими виходами.