Спосіб виготовлення ядра таблетки кларитроміцину, ядро та фармацевтична композиція

1. Спосіб одержання ядра таблетки, у якому до кларитроміцину або до суміші кларитроміцину з іншими наповнювачами додають воду або водний розчин з розрахунку до 1 мл води на 1 г кларитроміцину, причому розчинність кларитроміцину у воді є меншою, ніж приблизно 0,1 г/л, а після цього одержаний продукт висушують і піддають таблетуванню. 2. Спосіб за п. 1, у якому воду додають з розрахунку до 0,1 мл води на 1 г кларитроміцину. 3. Спосіб за п. 1 або п. 2, у якому водний розчин додатково містить фармацевтично прийнятний наповнювач, вибраний з групи, яка включає зв'язувальні речовини, буфери, емульгатори, поверхнево-активні речовини та їх комбінації. 4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, у якому частинки кларитроміцину великі, крихкі та/або пористі. C2 2 (11) 1 3 89020 4 вивільнення активної речовини з дозованої форми [Pharm. Dev. & Technol. (2001) 6(2) 211-21]. У пубє слабким або недостатнім. лікації Wesseling et al. описано вплив часу пласШляхом порівняння профілів було виявлено, тифікації, умов тверднення, часу зберігання та що швидкість вивільнення з композиції високої властивостей ядра на вивільнення активної речодози активної речовини, яка є малорозчинною у вини та знижений, а отже, стійкий профіль вивільводному середовищі, змінюється з часом, що є нення теофіліну або хлорфеніламін малеату забільш вираженим в умовах прискореного аналізу вдяки термічній додатковій обробці, тобто стійкості. затвердненню вкритих гранул [Pharm. Dev. & В основі даного винаходу лежить потреба у Technol (2001) 6(3) 325-31]. У публікації Chen et al простому й ефективному способі попередньої обописано вплив складу та структури носіїв на проробки такої активної речовини, який максимально філь вивільнення діазепаму з мікросфер [Sheзнижує вплив часу зберігання або старіння таким nyang Yaoke Daxue Xuebao (2001) 18(3), 162-5]. У чином, що протягом усього терміну зберігання документі ЕР 415522 (Приклади 1-4) описано прошвидкість вивільнення забезпечує оптимальну й цес, у якому суміш водних розчинників, яка містить відновлювану концентрацію у крові активної речоізопропанол, воду та оцтову кислоту, додають до вини для досягнення терапевтичного ефекту проактивної речовини (ондансетрону), висушеної і тягом більш тривалого періоду часу. зволоженої. Одержані кристали активної речовини При дослідженні шляхів стабілізації профілю мають змінені фізичні властивості, наприклад, вивільнення активної речовини з фармацевтичної зменшений розмір кристалів. У патентній заявці композиції було знайдено кілька джерел, здебільЕР-А-454 396 описано поліпшення властивостей шого статей. У публікації Raghunatan et al. автори таблетування, якщо активну речовину попередньо попередньо обробляли комплекс іонообмінної змішати з лимонною кислотою, а у патентній заявсмоли та фенілпропаноламіну з застосуванням ці JP 60-163823 описано, наприклад, таблетки з ПЕГ і, таким чином, вивільнення активної речовикларитроміцином та лимонною кислотою. ни уповільнювалося [J. Pharm.Sci. (1981) 70(4), Однак, у патентній та іншій літературі з цієї га379-84]. У публікації Dahl et al. описано вплив налузі немає жодного посилання на розв'язання дагрівання та висушування на профілі вивільнення ної проблеми, тобто на здійснення або опис попетаблеток, вкритих ацетамінофеном, порівняно з редньої обробки або зволоження активної попередньо обробленими таблетками [Drug Dev. речовини при одержанні композиції, що могло б Ind. Pharm. (1990) 16 (14) 2097-107]. У публікації уможливити або забезпечити стійкий і відтворюваStamato описано вплив розміру частинок або краний профіль вивільнення активної речовини протяплинок емульсії, а отже, пор на другій фазі двофагом усього терміну зберігання. Так само немає зного вкривання, на поліпшення профілю вивільпосилання і на властивості активної речовини, які нення [Proc. Int. Symp. Contr. Rel. Bioact. Mater. додатково вимагають стабілізації профілю вивіль19th (1992) 383-4]. У публікації Wagner et al. опинення. сано вплив концентрації дисперсії та температури Метою винаходу є спосіб попередньої фізичтверднення еудрагіту на зменшення вивільнення ної обробки активної речовини, завдяки якому техактивної речовини та на відновлюваний і стійкий нологічно важливі фізичні властивості активної профіль вивільнення [World Meet. Pharm., Bioречовини змінюються таким чином, щоб одержана pharm. Pharm. Technol, 1st (1995) 383-4]. У публіз неї композиція, корисна для профілактики та/або кації Garcia-Anton et al описано поліпшення профілікування у медицині, мала більш стійкий профіль лю вивільнення шляхом мікроінкапсуляції вивільнення активної речовини протягом усього гідрофільної або гідрофобної активної речовини терміну зберігання медикаменту, порівняно з ком[Sci. Conf. Asian Soc. Cosmet. Sci., 3rd (1997) 93-5]. позицією такого самого складу, але без попередУ публікації Araujo et al. описано стійкий профіль ньої обробки. уповільненого вивільнення фенілпропаноламіну в Технологічно важливими фізичними властивоконцентрації 40-80% зі сферонізованих / штампостями фармацевтично активних речовин є, наприваних гранул активної речовини та МСС, причому клад, розмір частинок, форма та пористість, власгранули були вкриті EC [Pharm. Technol. (1999) тивості плинності (рухливість, кут природного 23(9) 60, 62, 64, 66, 68, 70]. У патентній заявці ЕРукосу), об'ємна та насипна густина, гідрофільА-1 020 186 описано таблетки для уповільненого ність/гідрофобність, крайовий кут, розчинність та вивільнення трамадолу зі стійким профілем вивішвидкість розчинення, здатність до пластичльнення під час зберігання, причому таблетки місної/пружної деформації і т. ін. тили МСС і були вкриті дисперсією ЕС. У патентній Фізичними способами, які застосовують у фазаявці WO 2000/74709 описано поліестерні мікрормацевтичній технології для зміни або регулювансфери для стабілізації та поліпшення профілю ня технологічно важливих властивостей активних вивільнення інкапсульованих активних речовин, речовин є, наприклад, перемелювання, просіюнаприклад, інсуліну. У публікації Schmidt et al. вання, подрібнення, мікронізація, розтирання, адОписано стійкий профіль вивільнення при зберісорбція в носії з високоактивною поверхнею, гранулювання, ліофілізація, рекристалізація і т. ін. гання протягом 3 місяців при 20 С та знижене виТаким чином, за допомогою відносно відомого вільнення активної речовини з вкритих гранул у способу досягають несподіваного результату ПЕГ при 40 С [Int. J. Pharm. (2001) 216(1-2) 9-16]. У більш стійкого і більш відтворюваного профілю публікації Maejima et al. описано вплив вкривання вивільнення активної речовини. плівкою тальку та триетилцитрату на стабілізацію швидкості вивільнення теофіліну в концентрації 20% з гранул, вкритих акриловими полімерами 5 89020 6 Розчинник або суміш розчинників, які застосозований кларитроміцин включають у таблетку. вують у даному винаході, характеризуються слабТобто, фізичні властивості мікронізованого кларикою розчинністю в них кожної активної речовини. троміцину є недостатніми для прямого таблетуВибір активної речовини, прийнятної для дановання або інкапсуляції. У процесі зволоження з го винаходу, залежить не стільки від терапевтичнаступним висушуванням ці властивості змінюного класу, до якого вона належить, або від її хіміються на технологічно сприятливі (краща плинчної структури чи скелета, скільки від її ність, здатність до пресування), і активна речовина властивостей, зокрема, фізичних. стабілізується. Висушений кларитроміцин після Параметри активної речовини, для якої може цього вводять у композицію сухої суміші для таббути доцільною попередня обробка: летування або інкапсуляції. - якщо її частка у масі всієї композиції перевиДля попередньої обробки або застосовують щує 30%, в оптимальному варіанті - понад 40%; мікронізований кларитроміцин, або приготовляють - якщо вона є практично нерозчинною, тобто суміш кларитроміцину та однієї або кількох додатменше, ніж приблизно 0,1 тіл, у застосованому кових речовин, яку при перемішуванні, зволожують розчиннику, в оптимальному варіанті - у воді; водою або водним розчином однієї або кількох - якщо у мікронізованій формі її важко безпододаткових речовин (зв'язувальних речовин, полісередньо таблетувати або інкапсулювати; мерів та/або поверхнево-активних речовин). Оде- якщо її частинки є великими (d(0,5)>100мкм, ржану кларитроміцинову основу частково висушуd(0,9)>200мкм), крихкими і/або пористими і, як такі, ють, просіюють і висушують до потрібного ступеня змінюють свою розчинність з часом, а отже, потвологості, наприклад, 2,5%. До сухого попередньо ребують мікронізації. Крихкими є частинки, які пообробленого кларитроміцину додають просіяну чинають кришитися при суспендуванні у воді та суміш решти інгредієнтів композиції, змішують і піддаванні їх дії ультразвуку потужністю 5Вт в таблетують або інкапсулюють. об'ємі 1л (питома потужність становить 5Вт/л). Для попередньої обробки кларитроміцину заПористими є частинки, у яких питома поверхня пор стосовують будь-який фармацевтично прийнятний становить більше 20% від усієї питомої поверхні. наповнювач з основної групи наповнювачів, наПрикладом активної речовини, що відповідає приклад: вищезазначеним умовам, є кларитроміцин, напри- заповнювачі, такі як, лактоза, мікрокристалічклад, у фармацевтичних формах контрольованого на целюлоза, карбонат кальцію, сульфат кальцію, вивільнення. гліцерилпальмітостеарат, маніт, мальтодекстрин, Якщо при застосуванні технології прямого різні види крохмалю та целюлози, оксид магнію і таблетування виробляють таблетки з кларитроміт.п.; цином, що має розмір частинок понад 200мкм, їх - дезінтегруючі агенти, наприклад, Na або Са розчинення з часом помітно збільшується. карбоксиметилцелюлоза, SiCb (аеросил), кроспоЯкщо таблетки з кларитроміцином, що має ровідон, целюлоза та похідні крохмалю і т.п. змір частинок понад 200мкм, виробляють із застоДля попередньої обробки кларитроміцину (або суванням технології водного гранулювання, їх розйого суміші з вищезгаданими наповнювачами) за чинення з часом помітно зменшується - найбільш допомогою зволоження застосовують слабкий ровірогідно, через часткову рекристалізацію кларитзчинник (наприклад, воду) або розчин у цьому ророміцину під час водного гранулювання та висузчиннику одного або кількох наповнювачів з предшування. Деякі інгредієнти таблеток додатково ставленої нижче групи: впливають на ступінь уповільнення вивільнення - емульгатори, наприклад, гуміарабік, карбо(експериментально було продемонстровано, що, мер, жирні спирти, поліоксіетиленалкілові етери, наприклад, лимонна кислота сприяє уповільненполіоксіетиленові похідні рицинової олії, поліоксіеню). тиленові естери сорбіту та жирних кислот, стеараБуло несподівано виявлено, що зміна швидкоти поліоксіетилену, сорбітні естери, триетаноламін сті вивільнення мінімізується, якщо застосовують і т.п.; мікронізований кларитроміцин з розміром частинок - зв'язувальні речовини, наприклад, гуміарабік, від d(0,9) до приблизно 30мкм, який зволожують альгінова кислота, карбомер, похідні целюлози, мінімальною кількістю води. Таким чином, рекрисжелатин, рослинні олії, силікати, полівінілпіролідон талізацію підтримують на якомога нижчому рівні. У і т.п.; разі мікронізації кларитроміцину з великими час- поверхнево-активні речовини, які можуть натинками знижується також пористість частинок та лежати до аніонного типу, наприклад, лаурилсукрихкість. Мікронізований кларитроміцин може льфат натрію або докузат натрію, катіонного типу бути або готовим продуктом процесу основного наприклад, бензалконій хлорид або бензетоній синтезу, або може бути мікронізований згодом із хлорид, або неіонного типу, наприклад, гліцерил кларитроміцину з великими частинками. моноолеат, полівініловий спирт, сорбітні естери, Зміни у швидкості вивільнення, які зберігаютьполіоксіетилен сорбіт або естери жирних кислот і ся у стабілізованій композиції за напружених умов т.п.; - солі з буферним ефектом, якими є солі навипробування (вологість повітря 40 С та 75%), не трію та кальцію поліосновних органічних кислот, є пов'язаними з відносною біодоступністю, що піднаприклад, лимонної або фосфорної кислоти, і т. тверджується in vivo дослідженням на здорових п. добровольцях. Попередньо оброблений кларитроміцин є виОднак, з огляду на вищезазначені факти, водхідним матеріалом для суміші для прямого таблена попередня обробка є необхідною з суто технотування або інкапсуляції, у якій під час самого логічних міркувань також у випадках, коли мікроні 7 89020 8 процесу пресування утворюється матриця, наприполівінілпіролідон К-25® 60,0 мг клад, ліпідно-гідрофільний скелет, який контролює мікрокристалічна целюлоза 35,5 мг вивільнення кларитроміцину за 24 години, як опистеаринова кислота 15,0 мг сано, наприклад, у патенті SI 20150. SiO2 (аеросил 200) 5,0 мг Таблетки з високою дозою попередньо обробстеарат кальцію 25,0 мг леної активної речовини можуть бути дуже еластальк 5,0 мг тичними, а отже, важко піддаються пресуванню, і поліоксіетилен 20 олеат (полісортому вони мають відносно низьку твердість. Забат 80V®) 24,5 мг звичай буває дуже важко вкривати такі таблетки демінералізована вода 110,0 мг плівкою. Кларитроміцин та більшу частину PVP попеІншою метою винаходу є покриття, яке дозворедньо обробляли водним розчином PVP (менша ляє подолати ці труднощі. частина) та полісорбату при перемішуванні в техЯдра таблеток з високою дозою попередньо нологічній установці, а потім висушували в потоці обробленої активної речовини можуть за їх фізичгарячого повітря. Суху кларитроміцинову основу ними властивостями відрізнятися від ядер таблезмішували до гомогенного стану з наповнювачами ток, які виготовляють згідно з традиційними, уже НРМС, гліцерилбегенатом, мікрокристалічною цевідомими процесами. люлозою, стеаратом кальцію, стеариновою кислоЗмінені фізичні властивості ядер таблеток витою, аеросил ом та тальком. Суміш таблетували. магають більш жорсткого плівкового покриття, якоПриклад 2 го досягають шляхом додавання до звичайної Такий самий, як Приклад 1, з тією різницею, композиції плівкового покриття (у якій агент, що що приготовляли суху суміш кларитроміцину та утворює плівку, є полімером низької молекулярної всієї кількості PVP, і що її зволожували водою. маси з в'язкістю приблизно 6мПа) полімеру з виПриклад 3 щою молекулярною масою та в'язкістю більше Такий самий, як Приклад 1, з тією різницею, приблизно 6мПа, в оптимальному варіанті - прибщо приготовляли суху суміш кларитроміцину та лизно 15мПа. Таким чином значно поліпшують всієї кількості PVP, і що її зволожували водним ефективність покриття ядер таблеток з високою розчином лаурилсульфату натрію. дозою попередньо обробленої активної речовини. Приклад 4 Як полімери застосовують етери целюлози, Такий самий, як Приклад 1, з тією різницею, наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу та гідщо приготовляли суху суміш кларитроміцину та роксипропілцелюлозу. всієї кількості PVP, і що її зволожували водним Співвідношення мас між полімерами вищої та розчином полісорбату 80. нижчої молекулярної маси у плівковому покритті Приклад 5 становить принаймні приблизно 1:9, в оптимальЯдро, виготовлене з композиціями або згідно з ному варіанті - приблизно 3:7. процесами за Прикладами з 1 по 4, може мати Інші інгредієнти у плівковому покритті можуть покриття: бути звичайними, такими як пластифікатори, напоПокриття внювачі, барвники, поліруючі агенти. Як розчиннигідроксипропілметилцелюлоза (6 ки застосовують, наприклад, воду або етанол. мПа) 14,0 мг Водночас це плівкове покриття також забезпегідроксипропілметилцелюлоза (15 чує маскування можливого неприємного смаку мПа) 6,0 мг активної речовини. гідроксипропілцелюлоза 5,6 мг Фармацевтична композиція, одержана з актиполіетиленгліколь 2,0 мг вної речовини, модифікованої згідно з винаходом, оксид заліза 0,5 мг може бути застосована для лікування та профіладіоксид титану 8,1 мг ктики хвороб, відомих для кожної конкретної речованільний ароматизатор 1,0 мг вини; наприклад, якщо активна речовина є кларитальк 2,8 мг троміцином, то для лікування та профілактики етанол 335,3 мг бактеріальних інфекцій. демінералізована вода 45,7 мг Винахід пояснюється нижче на Прикладах, які тальк 0,7 мг не обмежують його обсягу. З гідроксипропілметилцелюлоз, гідроксипропіПриклад 1 лцелюлоз, оксиду заліза, діоксиду титану, поліетиСклад композиції таблетки: ленгліколю, тальку та ароматизатора одержували Ядро дисперсію в суміші етанолу та демінералізованої мікронізований кларитроміцин 500,0 мг води і ядра таблеток вкривали цією дисперсією. І НРМС Е50 Рremium© 200,0 мг нарешті, таблетки полірували тальком. гліцерилбегенат 250,0 мг Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601