Фармацевтична композиція сполуки платини (варіанти)

1. Фармацевтична композиція розчину оксаліплатину, що містить композицію, вибрану з групи, що складається з: (a) оксаліплатину, ефективної стабілізуючої кількості молочної кислоти і фармацевтично прийнятного носія; (b) оксаліплатину, ефективної стабілізуючої кількості фармацевтично прийнятної солі молочної кислоти і фармацевтично прийнятного носія; і (c) оксаліплатину, ефективної стабілізуючої кількості молочної кислоти і фармацевтично прийнятної солі молочної кислоти і фармацевтично прийнятного 2. носія. Фармацевтична композиція розчину оксаліплатину, що містить оксаліплатин, ефективну стабілізуючу кількість молочної кислоти і фармацевтично прийнятний носій. 3. Композиція за п. 1, в якій фармацевтично прийнятна сіль молочної кислоти являє собою сіль з лужним металом. 4. Композиція за п. 3, в якій сіль молочної кислоти з лужним металом являє собою лактат натрію. 5. Композиція за п. 1, в якій носій являє собою воду. 6. Композиція за п. 2, в якій носій являє собою воду. 7. Композиція за п. 3, в якій носій являє собою воду. 8. Композиція за п. 4, в якій носій являє собою воду. 9. Композиція за п. 1, в якій ефективна стабілізуюча кількість молочної кислоти і/або її фармацевти 2 (19) 1 3 77728 4 26. Композиція за п. 1, в якій оксаліплатин являє 28. Композиція за п. 26, в якій цис-оксалат(транс-1собою цис-оксалат(транс-1-1,21,2-діаміноциклогексан)платини (II) має оптичну діаміноциклогексан)платини (II), що має високу чистоту, яка дорівнює або перевищує 99,94%. оптичну чистоту. 29. Композиція за п. 28, в якій температура плав27. Композиція за п. 26, в якій температура плавлення цис-оксалат(транс-1-1,2лення цис-оксалат(транс-1-1,2діаміноциклогексан)платини (II) знаходиться в медіаміноциклогексан)платини (II) знаходиться в межах від 198,3°С до 199,7°С. жах від 198°С до 292°С. Даний винахід відноситься до сфери фармацевтичних композицій для лікування неопластичних захворювань і, зокрема він відноситься до фармацевтичних композицій, що включають сполуку платини. Даний винахід відноситься до нових стабільних композицій оксаліплатину, в яких молочна кислота і/або її фармацевтично прийнятна сіль служить новим засобом для виготовлення лікарської форми з поліпшеною стабільністю. Спосіб виготовлення вказаних композицій, готових для введення, і їх застосування в протипухлинній терапії також входить в об'єм даного винаходу. Оксаліплатин, відомий також як L-OHP, являє собою третє покоління платинового комплексу. Термін «оксаліплатин», що використовується в цьому документі, включає цис-оксалат(транс-1-1,2діаміноциклогексан) платини (II), його оптичний енантіомер цис-оксалат(транс-d-1,2діаміноциклогексан) платини (II) і будь-яку їх рацемічну суміш. Термін «оксаліплатин» також включає цис-оксалат(транс-1-1,2-діаміноциклогексан) платини (II), що має високу оптичну чистоту, а саме, оптичну чистоту, що дорівнює або вище 99,5%, наприклад, цис-оксалат(транс-1-1,2діаміноциклогексан) платини (ll), в якого температура плавлення знаходиться в межах від 198°С до 292°С, отриманий способом, описаним в патенті США №5338874 на ім'я Tanaka, і, особливо, цисоксалат(транс-1-1,2-діаміноциклогексан) платини (II), який володіє оптичною чистотою 99,94% або вище і температурою плавлення в межах від 198,3°С до 199,7°С, отриманий способом, описаним в патенті США №5420319 на ім'я Tanaka. Оксаліплатин почали використовувати в клініці, і він отримав дозвіл на продаж. Під час його розробки оксаліплатин викликав живий інтерес, завдяки, по-перше, своїй протипухлинній активності in vitro і in vivo, особливо, на резистентних до цисплатину моделях і клітинних лініях, що експресують гени резистентності, і, по-друге, своїй хорошій клінічній переносності, відсутності ниркової токсичності і ототоксичності, в поєднанні з низької гематотоксичністю. В комбінації з іншими протипухлинними цитотоксичними агентами (5-FU, ралтитрекседом, іринотеканом або цисплатином), оксаліплатин надає адитивну і, часто, синергічну цитотоксичну дію. Комбінація оксаліплатин-SFU + FA в цей час прийнята для лікування колоректального раку з метастазами. Що стосується його конкретних цитотоксичних властивостей і його активності відносно клітин з дефіцитом виправлення помилкового спа ровування основ (які є резистентними до цисплатину і карбоплатину), оксаліплатин показав свій потенціал відносно широкого ряду типів солідних пухлин, особливо, в поєднанні з іншими цитотоксичними агентами, що відкриває шля хи до більш широкого ряду показань. Kidani et al., патент США №4169846, описує комплекси цис-платини (II) 1,2діаміноциклогексану, активні як протипухлинні сполуки. Цис-оксалат(транс-1-1,2діаміноциклогексан) платини (II) особливо описаний в прикладі 4 (і). У патенті США №5633016 на ім'я SmithKline Beecham описаний спосіб інгібування росту пухлинних клітин з використанням синергічної комбінації аналога камптотецину і координаційної сполуки платини, наприклад, цисплатину і оксаліплатину. У патенті США №5290961 на ім'я Tanaka описаний спосіб отримання різних сполук платини, включаючи оксаліплатин, який включає додання іонного розчину срібла до дигалогенної сполуки цис-платини (II), відфільтровування галогеніду срібла, додання йодидної сполуки і активованого вугілля, потім додання органічної двоосновної кислоти. У патентах США №№ 5338874, 5298642 і 5420319 на ім'я Tanaka описаний оптично чистий оксаліплатин і способи його отримання. У міжнародній патентній заявці WO 94/12193 на ім'я Debiopharm описана ліофілізована композиція для спільного введення цисплатину і оксаліплатину. У патенті США №5420319 на ім'я Tanaka описаний оксаліплатин, що має високу оптичну чистоту, і способи його отримання. У патенті США №5716988 на ім'я Debiopharm описаний стабільний препарат оксаліплатину для парентерального введення, що включає водний розчин оксаліплатину з концентрацією від 1 до 5мг/мл і рН в межах від 4,5 до 6. У європейській патентній заявці №714854 на ім'я Tanaka описана комбінація: (а) щонайменше однієї сполуки з цисплатину, карбоплатину, 5фтор урацилу (5-FU), тегафулу, кармофулу, доксифлуридину, урацилу, іринотекану, адріаміцину, етопозиду, мітоміцину, мітоксантрону і блеоміцину, і (b) оксаліплатину, яка володіє адитивною або синергічною дією на загибель клітин під час лікування злоякісної пухлини. У патенті США №5959133 на ім'я Tanaka описаний високопродуктивний спосіб отримання хелуючи х платинових комплексів, включаючи оксалі 5 77728 6 платин, які не містять домішки комплексу дигідрокучасть в процесі ризику контамінації, який є особсоплатини. ливо серйозним внаслідок токсичності протипухУ патенті США №6287593 на ім'я Pharmacia & линних речовин. Для введення ліофілізованого Upjohn описаний фосфоліпідний комплекс дикарпрепарату потрібна двоетапна маніпуляція з лібоксилату платини, включаючи оксаліплатин, який карським засобом; ліофілізований осад спочатку можна повторно розчиняти в фармацевтично припотрібно повторно розчинити, а потім ввести, і, йнятному носії, з ліофілізацією або без неї, і ввокрім цього, в деяких випадках для повного розчидити пацієнту для лікування злоякісної пухлини і нення порошку може бути потрібне струшування. інших захворювань. Ризик, пов'язаний з виробництвом і повторним В європейській патентній заявці №1121117 на розчиненням ліофілізованого препарату, був би у ім'я Debiopharm описаний рідкий фармацевтичний великій мірі знижений, якби існував готовий до препарат оксаліплатину, упакований в контейнер, застосування (RTU) розчин оксаліплатину, виготопереважно, в герметичний м'який мішок, для мевлення і введення якого не вимагає ліофільного дичного застосування. Рідкий препарат оксаліпласушіння або повторного розчинення. тину може бути переважно представлений в формі Для того, щоб задовольнити потребу в розчимішка з декількома відділеннями, що містять дози нах оксаліплатину в формі RTU, здатній подолати готового до застосування розчину. описані вище недоліки, вже запропоновані деякі У патенті США №6063780 на ім'я Sanofiкомпозиції, наприклад, композиції RTU від Synthelabo описано лікування солідних пухлин у Debiopharm і Sanofi-Synthelabo, описані в патентах ссавців спільним введенням 1,4-діоксиду 3-аміноСША №№ 5716988 і 6306902, відповідно. Обидві 1,2,4-бензотриазину (тирапазаміну), паклітакселу і вказані композиції, як повідомляють, являють сооксаліплатину. бою стабільні композиції RTU, що містять оксаліпУ міжнародній патентній заявці WO 01/15691 латин. на ім'я Debiopharm описані стабільні розчини окПоставленою метою, таким чином, є подальсаліплатину, готові для парентерального введенше підвищення стабільності, а також можливість ня, що містять 1,2-пропандіол, гліцерин, мальтит, зручного зберігання лікарських форм протягом сахарозу і/або інозит. тривалого періоду часу. У патенті США №6066666 на ім'я BioNumerik Даний винахід задовольняє вказаним цілям за описані фармацевтичні композиції, що включають допомогою композицій оксаліплатину в формі аналогову сполуку платини, наприклад, оксаліплаRTU, що володіють чудовою стабільністю в порівтин, і захисний агент, що має сульфгідрильну часнянні з вказаними вище відомими препаратами тину або який являє собою дисульфід, що відновRTU. У цей час несподівано було встановлено, що люється. введення молочної кислоти і/або її фармацевтичУ міжнародній патентній заявці WO 01/66102 но прийнятної солі як стабілізуючого агента у водна ім'я Bristol-Myers Squibb описані пероральні ний розчин оксаліплатину служить новим спосолікарські форми для введення комбінації тегафур бом виготовлення композиції з поліпшеною + урацил (UFT), фолінової кислоти і оксаліплатину, стабільністю в порівнянні з водною композицією а також способи їх застосування. RTU, описаною в патенті США №5716988 на ім'я У патенті США №6306902 на ім'я SanofiDebiopharm, і з водним розчином, стабілізованим Synthelabo описана композиція стабільного розчищавлевою кислотою або її сіллю з лужним метану оксаліплатину, що включає терапевтично ефеклом, описаним в патенті США №6306902 на ім'я тивну кількість оксаліплатину, ефективн у стабіліSanofi-Synthelabo. зуючу кількість буферного агента і фармацевтично Метою даного винаходу є створення стабільприйнятного носія, в якій буферний агент являє ної композиції розчину оксаліплатину, що включає собою щавлеву кислоту або її сіль з лужним метакомпозицію, вибрану з групи, що складається з (а) лом. оксаліплатину, ефективної стабілізуючої кількості У патентній заявці США №2001/0041712 на молочної кислоти і фармацевтично прийнятного ім'я Bissery M.C. описані композиції і способи лікуносія; (b) оксаліплатину, ефективної стабілізуючої вання пухлин, що включають введення СРТ-11 з кількості фармацевтично прийнятної солі молочної оксаліплатином. кислоти і фармацевтично прийнятного носія; і (с) У цей час оксаліплатин постачається тільки в оксаліплатину, ефективної стабілізуючої кількості формі ліофілізованих препаратів, які необхідно молочної кислоти і фармацевтично прийнятної повторно розчиняти перед введенням. Композиція, солі молочної кислоти і фармацевтично прийнятщо вип ускається в цей час, являє собою ліофіліного носія. зований порошок (50, 100мг), який перед введенНові композиції оксаліплатину згідно з даним ням пацієнту необхідно повторно розчинити у воді винаходом мають значно поліпшену стабільність для ін'єкцій або 5% розчині глюкози, і остаточно при зберіганні в порівнянні з найбільш близькими розвести 5% розчином глюкози (до кінцевої концевідомими композиціями. нтрації 0,2мг/мл). В жодному з більш ранніх джерел, відомих заЛіофілізований оксаліплатин може мати деякі явникам, не описані композиції оксаліплатину, понедоліки, які роблять використання цього продукту дібні представленим в даній заявці. у вказаній фармацевтичній формі не особливо Наскільки відомо заявникам, фармацевтичні привабливим. композиції оксаліплатину згідно з даним винахоЯк виробництво, так і повторне розчинення тадом раніше не були відомі і не пропонувалися факих препаратів піддає персонал (робочих, фармахівцями. цевтів, медичних працівників, сиділок), що бере Фармацевтично прийнятна сіль молочної кис 7 77728 8 лоти являє собою, наприклад, її сіль з лужним меприклад, декстроза або фізіологічний розчин. Петалом, таким як, наприклад, натрій або калій, осореважно, носій являє собою воду. бливо лактат натрію. Кількість оксаліплатину, що міститься в компоУ переважному варіанті здійснення даний визиції згідно з даним винаходом, може знаходитися нахід відноситься до стабільної композиції розчину в межах від 0,1мг/мл до 10мг/мл, переважно, від оксаліплатину, що включає оксаліплатин, ефекти2мг/мл до 5мг/мл. вну стабілізуючу кількість молочної кислоти і фарСтабілізуюча кількість молочної кислоти і/або мацевтично прийнятний носій. її фармацевтично прийнятної солі може знаходиУ більш переважному варіанті здійснення датися в межах від молярної концентрації 5x10-7Μ до ний винахід відноситься до стабільної композиції 1Μ, переважно, в межах від 5 x10-5Μ до 5x10-3 Μ. розчину оксаліплатину, яка включає оксаліплатин, pΗ композицій розчину оксаліплатину може ефективну стабілізуючу кількість молочної кислоти знаходитися в межах приблизно від 3 до 9, переі воду як носій. важно, від 3 до 7. В іншому аспекті даний винахід відноситься до Композицію згідно з даним винаходом можна стабільної композиції розчину оксаліплатину, що виготовити способом, що включає стадії виготоввключає оксаліплатин, ефективну стабілізуючу лення водного носія з відповідною кількістю молокількість фармацевтично прийнятної солі молочної чної кислоти і/або її фармацевтично прийнятної кислоти і фармацевтично прийнятний носій. солі, а потім розчинення оксаліплатину у вказаноУ переважному аспекті даний винахід відному носії. ситься до стабільної композиції розчину оксаліпПереважно, розчин згідно з даним винаходом латину, що включає оксаліплатин, ефективну стапостачається в герметично запечатаному контейбілізуючу кількість солі молочної кислоти з лужним нері. металом і фармацевтично прийнятний носій. Ще одна мета даного винаходу включає заУ більш переважному аспекті даний винахід стосування композиції згідно з даним винаходом відноситься до стабільної композиції розчину окдля лікування злоякісної пухлини. саліплатину, що включає оксаліплатин, ефективну Спосіб лікування злоякісної пухлини, який стабілізуючу кількість лактату натрію і фармацеввключає введення композиції згідно з даним винатично прийнятний носій. ходом пацієнту, який в цьому має потребу, також Більш конкретно, даний винахід відноситься входить в об'єм даного винаходу. до стабільної композиції розчину оксаліплатину, Термін «лікування», що використовується в що включає оксаліплатин, ефективну стабілізуючу цьому документі, якщо не вказано інше, означає кількість лактату натрію і воду як носій. забезпечення зворотного розвитку, полегшення, Ще один аспект даного винаходу відноситься інгібування прогресування або профілактику задо стабільної композиції розчину оксаліплатину, хворювання або стану, до якого застосовується що включає оксаліплатин, ефективну стабілізуючу даний термін, або одного або більше симптомів кількість молочної кислоти і її фармацевтично вказаного захворювання або стану. Термін «тераприйнятної солі і фармацевтично прийнятний нопія», що використовується в цьому документі, відсій. носиться до акту «лікування», визначеного безпоДаний винахід включає в себе також стабільну середньо вище. композицію розчину оксаліплатину, як визначено У вказаних вище способах ефективна доза оквище, в якій оксаліплатин являє собою, зокрема, саліплатину, яку потрібно вводити пацієнту, знацис-оксалат (транс-1-1,2-діаміноциклогексан) плаходиться в межах приблизно від 10мг/м 2 до тини (II), більш конкретно, цис-оксалат(транс-1-1,2250мг/м 2, більш переважно, в межах приблизно від діаміноциклогексан) платини (II), що має високу 30мг/м 2 до 180мг/м 2, і, найбільш переважно, стаоптичну чистоту, ще більш конкретно, цисновить приблизно 85мг/м 2. Однак, потрібно розуміоксалат(транс-1-1,2-діаміноциклогексан) платини ти, що терапевтична доза, що вводиться буде ви(II), що має температуру плавлення в межах від значатися лікарем в світлі існуючи х обставин, 198°С і 292°С, і цис-оксалат(транс-1-1,2включаючи тяжкість стану, з приводу якого здійсдіаміноциклогексан) платини (II), що має оптичну нюється лікування, і вибраний шлях введення. чистоту, яка дорівнює або перевищує 99,94%, таку Таким чином, вказані вище межі доз не призначені як, наприклад, цис-оксалат(транс-1-1,2для будь-якого обмеження даного винаходу. діаміноциклогексан) платини (II), що має темпераТакож особливістю даного винаходу є те, що туру плавлення в межах від 198,3°С до 199,7°С. композицію, описану в цьому документі, можна Спосіб стабілізації композиції оксаліплатину, комбінувати з іншими хіміотерапевтичними агенякий включає додання ефективної стабілізуючої тами для лікування захворювань і порушень, що кількості молочної кислоти і/або її фармацевтично обговорювалися вище. Наприклад, композицію прийнятної солі до водного носія, а потім розчизгідно з даним винаходом можна комбінувати з нення оксаліплатину у вказаному носії, також вхоалкілуючими агентами, такими як фторурацил (5дить в об'єм даного винаходу. FU) окремо або в ще одній комбінації з лейковориФармацевтично прийнятний носій згідно з даном; або з іншими алкілуючими агентами, такими ним винаходом може являти собою воду або будьяк, без обмеження, інші піримідинові аналоги, такі який розчин, що містить воду і додаткові розчиняк UFT, капецитабін, гемцитабін і цитарабін; з алники, які є розчинними/змішуваними з водою, такі кілсульфонатами, наприклад, бусульфаном (що як, наприклад, етанол, гліцерин, пропіленгліколь і використовується для лікування хронічного грануполіоксіетиленгліколі, і додаткові наповнювачі, які лоцитарного лейкозу), імпросульфаном і піпосузабезпечують композиції ізотонічність, такі як, нальфаном; азиридинами, наприклад, бензодепою, 9 77728 10 карбохоном, метуредепою і уредепою; етиленімісистеми); неморубіцин і ферментативні хіміотеранами і метилмеламінами, наприклад, алтретаміпевтичні агенти, такі як L-аспарагіназа. Крім вищеном, триетиленмеламіном, триетиленфосфорамісказаного, можна чекати, що композиція згідно з дом, триетилентіофосфорамідом і даним винаходом може володіти сприятливою триметилолмеламіном; і азотними гірчицями, надією при застосуванні в комбінації з іншими коорприклад, хлорамбуцилом (що використовується динаційними комплексами платини, наприклад, для лікування хронічного лімфоцитарного лейкозу, цисплатином і карбоплатином, заміщеними сечопервинної макроглобулінемії і неходжкінської лімвинами, такими як гідроксисечовина; метилгідрафоми), циклофосфамідом (що використовується зиновими похідними, наприклад, прокарбозином; для лікування хвороби Ходжкіна, множинної мієадренокортикальними депресантами, наприклад, ломи, нейробластоми, раку молочної залози, раку мітотаном, аміноглютетімідом; і гормонами і антаяєчників, раку легеня, пухлини Вільма і рабдоміогоністами гормонів, такими як адренокортикостесаркоми), естрамустином, іфосфамідом, новемброїди (наприклад, преднізон), прогестини (напририхіном, преднімустином і урациловою гірчицею клад, гідроксипрогестерону капроат); естрогени (що використовується для лікування первинного (наприклад, діетилстильбестрол); антиестрогени, тромбоцитоза, неходжкінської лімфоми, хвороби такі як тамоксифен; андрогени, наприклад, тестосХоджкіна і раку яєчників); і триазинами, наприклад, терону пропіонат; і інгібітори ароматаз (такі як, дакарбазином (що використовується для лікування наприклад, форместан, фадрозол, летрозол, анасаркоми м'яких тканин). Подібно до цього, можна строзол і ексеместан). чекати, що композиція згідно з даним винаходом буде володіти сприятливою дією в комбінації з Композиція згідно з даним винаходом також іншими антиметаболічними хіміотерапевтичними може бути активною в комбінації з інгібітором тоагентами, такими як, без обмеження, аналоги фопоізомерази І, таким як, наприклад, іринотекан лієвої кислоти, наприклад, метотрексат (що вико(СРТ-11), топотекан, рубітекан і луртотекан. ристовується для лікування гострого лімфолейкоНаступні приклади ілюструють, але жодним зу, хоріокарциноми, раку молочної залози mycosis чином не обмежують даний винахід. Всі процитоfungiodes), раку голови і шиї і остеогенної саркоми) вані джерела цілком включені в цей документ як і птероптерин; і пуринові аналоги, такі як меркаппосилання. топурин і тіогуанін, які знаходять застосування для Приклади лікування гострого гранулоцитарного, гострого Приклад 1 лімфоцитарного і хронічного гранулоцитарного Отримання розчинів оксаліплатину лейкозу. Можна також чекати, що композиція згідРозчини виготовляли за допомогою наступної но з даним винаходом виявиться ефективною в процедури: комбінації з хіміотерапевтичними агентами на осВиготовляють водний носій, зважуючи відповінові натуральних продуктів, такими як, без обмедну кількість органічної кислоти або однієї з її соження, алкалоїди vinca, наприклад, вінбластин (що лей з метою отримання необхідної молярності; використовується для лікування раку молочної додають воду для ін'єкцій до потрібного кінцевого залози і яєчка), вінкристин і віндезин; епіподофілооб'єму. токсини, наприклад, етопозид і теніпозид, які є Зважують оксаліплатин і вміщують його у відкорисними для лікування раку яєчка і саркоми Каповідний контейнер, додають необхідну кількість поші; антибіотичні хіміотерапевтичні агенти, наводного носія для отримання, як приклад, кінцевої приклад, даунорубіцин, доксорубіцин, епірубіцин, концентрації 2мг/мл. ідарудицин і мітоцин (що використовується для Розчинення активної сполуки у водному носії лікування раку шлунка, шийки матки, товстого кивідбувається легко при простому магнітному пешечнику, молочної залози, сечового міхура і підремішуванні або обробці ультразвуком. шлункової залози), дактиноміцин, темозоломід, Були виготовлені наступні композиції, предплікаміцин, блеоміцин (що використовується для ставлені в таблиці 1. лікування раку шкіри, стравоходу і сечостатевої Таблиця 1 Композиція 1 Композиція 2 Композиція 3 Композиція 4 Композиція 5 Неактивний інгредієнт (інгредієнти) Вода для ін'єкцій Оксалат натрію 0,0005Μ Молочна кислота 0,0004Μ Ацетат 0,1Μ Цитрат 0,1Μ Композиція 1 являє собою показовий приклад композицій, описаних в патенті США №5716988 на ім'я Debiopharm. Композиція 2 являє собою показовий приклад композицій, описаних в патенті США №6306902 на ім'я Sanofi-Synthelabo. Композиція 3 являє собою показовий приклад композиції згідно з даним винаходом. Концентрація оксаліплатину 2мг/мл 2мг/мл 2мг/мл 2мг/мл 2мг/мл рН 6,7 7,1 3,7 4,8 5,1 Композиція 4 і Композиція 5 являють собою стандартні композиції, описані в патенті США №6306902 на ім'я Sanofi-Synthelabo. Приклад 2 Вивчення стабільності Описані вище в прикладі 1 композиції вивчали в ході прискореного дослідження стабільності, і хімічний аналіз активної сполуки проводили за 11 77728 12 допомогою високоефективної рідинної хроматог- простий водний розчин оксаліплатину не є рафії (ВЕРХ) через 1 і 3 місяці після зберігання стабільним через 3 місяці зберігання в умовах допри 40°С і відносній вологості 75%. слідження; Результати, виражені в процентних частках від - композиція з молочною кислотою показала зваженої кількості активної сполуки, представлені стабілізаційні можливості відносно активної сполув таблиці 2. ки, які є більш ефективними, ніж у всі х інших досліджуваних моно- і біорганічних кислот. Таблиця 2 Приклад 3 Вивчення стабільності Друге дослідження хімічної стабільності здійс1 місяць 3 місяці нювалося на наступних композиціях, представлеКомпозиція 1 97,1 61,9 них в таблиці 3 і виготовлених відповідно до проКомпозиція 2 97,5 95,4 цедури, описаної в прикладі 1. Композиція 3 100,0 99,5 Метою цього другого дослідження була оцінка Композиція 4 100,5 69,2 стабілізуючого впливу різних концентрацій молочКомпозиція 5 28,5 Не визначалося ної кислоти і лактату натрію, а також різних значень рН на активну сполуку. Представлені в таблиці дані ясно показують, що: Таблиця 3 Композиція 6 Композиція 7 Композиція 8 Композиція 9 Композиція 10 Неактивні інгредієнти Молочна кислота 0,005Μ Молочна кислота 0,0005Μ Молочна кислота 0,0001Μ Молочна кислота 0,00005Μ Лактат натрію 0,005Μ Отримані результати підсумовані в наступній таблиці 4 і показують, що навіть дуже малі кількості молочної кислоти і лактату натрію володі Концентрація оксаліплатину 2мг/мл 2мг/мл 2мг/мл 2мг/мл 2мг/мл рН 3,1 3,8 4,7 5,1 6,3 ють стабілізаційними можливостями відносно водного розчину оксаліплатину. Таблиця 4 1 місяць 99,5 101,4 99,5 103,0 98,0 Композиція 6 Композиція 7 Композиція 8 Композиція 9 Композиція 10 Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко Підписне 3 місяці 99,0 99,5 99,5 106,0 100,5 Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601