Капсульований лікувальний засіб седативної і спазмолітичної дії та спосіб його виготовлення

1. Спосіб одержання лікарського засобу седативної і спазмолітичної дії, який полягає у поєднанні активних речовин, зокрема етилового ефіру α-Br-ізовалеріанової кислоти, розчину ментолу в ментиловиму ефірі ізовалеріанової кислоти та фенобарбіталу з допоміжними речовинами, який відрізняється тим, що етиловий ефір α-Brізовалеріанової кислоти змішують у реакторі з жирною олією та розчином ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти, фенобарбітал тритурують з частиною наповнювача в тритураційному змішувачі, далі у високошвидкісний змішувач завантажують тритураційну суміш фенобарбіталу з наповнювачем, залишок наповнювача, сухе зв'язуюче, розпушувач та адсорбент і перемішують, потім через перистальтичний насос при постійному перемішуванні у змішувач подають суміш рідин, отриману масу опудрюють лубрикантом та капсулюють. 2. Капсульований лікарський засіб седативної і спазмолітичної дії на основі етилового ефіру α-Brізовалеріанової кислоти, ментолу, ментилового ефіру ізовалеріанової кислоти та фенобарбіталу, одержаний способом за п. 1, який відрізняється тим, що додатково містить допоміжні речовини 2 (19) 1 3 Винахід належить до галузі медицини, зокрема до лікувальних засобів седативної, судинорозширювальної і спазмолітичної дії та способів їх отримання. Лікувальний засіб може бути використаний для лікування неврозів, що супроводжуються підвищеною збудливістю, безсонням, при істерії, в комплексному лікуванні легких нападів стенокардії, гіпертонічної хвороби, тахікардії функціонального ґенезу, при спазмах шлунка та кишечника, метеоризмі. Прототипом винаходу, що пропонується, є засіб седативної і спазмолітичної дії ВАТ «Фармак» під товарною назвою «Барбовал», краплі пероральні (Компендиум 2003 –Лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова.- К.: МОРИОН, 2003. с.Л-95) , який містить, об. %: етиловий ефір α-Br-ізовалеріанової кислоти – 1,8 розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти – 8,0 фенобарбітал – 1,7, а також допоміжні речовини: натрію ацетат 3-водний спирт етиловий ректифікований вода очищена. Препарат випускається у формі розчину і застосовується як краплі з невеликою кількістю води. Проте застосування крапель не завжди є зручним, через неможливість забезпечення точного дозування, недосвідченість хворого, незручність використання в дорозі. Відомий спосіб виготовлення твердої форми засобу седативної і спазмолітичної дії з товарною назвою «Корвалтаб» фірми «ФармаСтарт» (Пат.України № 81623, Кл. A61K 31/21; A61K 31/515; A61K 31/724; A61K 36/534 публ.2008 р.), який полягає у наступному. Спочатку готують розчин етилового ефіру αBr-ізовалеріанової кислоти та олії м'яти перцевої за допомогою пропелерної мішалки, при швидкості обертання 300-800 об/хв. протягом 2-5 хв., після цього зволожують -циклодекстрин спочатку водою очищеною, а потім - приготованим розчином етилового ефіру α-Br-ізовалеріанової кислоти та олії м'яти перцевої при швидкості обертання мішалки 10-100 об/хв. протягом 4-10 хв., отриманий вологий комплекс вивантажують та сушать на стелажах протягом 2-2,5 доби, контролюючи під час сушіння "втрату в масі при висушуванні" за допомогою аналізатора вологості, після висушування комплекс подрібнюють у діжі міксера при швидкості обертання мішалки 50-200 об/хв. протягом 20-300 с та досушують його не менше 12 год., далі комплекс калібрують за допомогою турбокалібратора крізь сітку з розміром отворів 1,0 мм при швидкості обертання крильчатки 300-800 об/хв., одночасно готують допоміжні речовини - наповнювачі, розпушувачі, ковзні речовини, коригенти смаку, потім завантажують у бін приготований комплекс, фенобарбітал, наповнювачі, розпушувачі, ковзні речовини, коригенти смаку та змішують масу у змішувачі при швидкості обертання 6,0 об/хв. протягом 40-50 хв., далі отриману масу калібрують крізь сито з розміром отворів 0,8 мм та швидкості 95549 4 обертання крильчатки 400-500 об/хв., після цього масу знову змішують у змішувачі при швидкості обертання 6,0 об/хв. протягом 2-5 хв., а кінцеву суміш переводять у форму одиничного дозування. Суміш таблетують або заповнюють у капсули. Проте такий спосіб виготовлення твердої форми засобу є дуже складним, який проходить в декілька етапів: 1) зволоження циклодекстринів спочатку водою, потім розчином діючих речовин; 2) сушіння 2-2,5 доби; 3) подрібнення комплексу міксером; 4) досушування комплексу; 5) калібрування комплексу. Процес отримання препарату займає багато часу (сушіння комплексу протягом 2-2,5 доби та досушування протягом 12 год.), що, відповідно, негативно впливає на продуктивність. Крім того такий спосіб є необхідним в основному для створення таблеткової форми лікувального засобу, через проблеми великої леткості етилового ефіру α-Br-ізовалеріанової кислоти, яка у цьому способі вирішується за рахунок утворення комплексу етилового ефіру α-бромізовалеріанової кислоти з циклодекстринами. Для створення капсульної форми лікарського засобу використовувати такий складний спосіб нема необхідності. Проблема леткості α-Br-ізовалеріанової кислоти вирішується за допомогою оболонок капсул. В основу винаходу поставлена задача, шляхом підбору компонентів, простої технології та короткого технологічного циклу, створити стабільну капсульну лікарську форму засобу під товарною назвою «Барбовал». Поставлена задача вирішується тим, що лікарський засіб седативної і спазмолітичної дії, який містить етиловий ефір α-Br-ізовалеріанової кислоти, розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти, фенобарбітал, згідно з винаходом додатково містить допоміжні речовини для створення твердої лікарської форми, зокрема адсорбент, жирну олію, наповнювач, зв’язуюче (сухе), розпушувач та лубрикант, при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: етиловий ефір α-Br-ізовалеріанової кислоти – 0,7-11,0 розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти – 3,22-50,6 фенобарбітал – 0,68-10,78 допоміжні речовини – решта. Як адсорбент використано аероперл 300 Фарма, неусилін або інший порошковий поглинач рідин, дозволений у виробництві фармпрепаратів. Як жирну олію використано олію рицинову. Як наповнювач використано лактози моногідрат, маніт, сорбіт, кальцію гідрогенфосфат, магнію карбонат основний, глюкозу, порошкову целюлозу або гранульовану цукрозу. Як сухе зв’язуче, а також як наповнювач, використано мікрокристалічну целюлозу, сорбіт або порошкову целюлозу. Як розпушувач використано кросповідон, натрію крохмаль гліколят, натрію кроскармелозу або крохмаль. Як лубрикант використано кальцію стеарат, магнію стеарат, стеаринову кислоту, тальк, натрію стеарилфумарат або аеросил. 5 95549 Поставлена задача вирушується ще й тим, що у способі одержання лікарського засобу седативної і спазмолітичної дії, який полягає у з’єднанні активних речовин, зокрема етилового ефіру α-Brізовалеріанової кислоти, розчину ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти та фенобарбіталу з допоміжними речовинами, згідно з винаходом етиловий ефір α-Br-ізовалеріанової кислоти змішують в реакторі з жирною олією та розчином ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти, фенобарбітал тритурують з частиною наповнювача в тритураційному змішувачі, далі у високошвидкісний змішувач завантажують тритураційну суміш фенобарбіталу з наповнювачем, залишок наповнювача, сухе звязуюче, розпушувач та адсорбент і перемішують, потім через перистальтичний насос при постійному перемішуванні у змішувач подають суміш рідин, отриману масу опудрюють лубрикантом та капсулюють. Запропонований спосіб одержання твердого препарату є більш продуктивним, завдяки коротшому технологічному циклу. Стадія сушіння в запропонованій технології відсутня. Процес виготовлення капсульної маси займає від 4 до 8 годин. Суміш рідин у цьому способі поглинається адсорбентом, що набагато простіше, ніж виготовлення комплексу з циклодекстринами (проводиться в 5 етапів). Стабільність запропонованого препарату досягається за рахунок оболонки твердої желатинової капсули. Лікувальний засіб «Барбовал» в твердій формі є зручнішим у використані, зокрема забезпечене точне дозування та зручність використання в дорозі. Крім того при використанні капсул можна уникнути смаку препарату. Приклади виготовлення засобу. Приклад 1 етиловий ефір α-Br-ізовалеріанової кислоти розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти фенобарбітал 1 0 мг 4 6 мг 9 ,8 мг олія рицинова рідка 6 залишок лактози, мікрокристалічну целюлозу, тритурат фенобарбіталу з лактозою, Aeroperl 300 Pharma, кросповідон. Суміш рідин нанесли на отриману масу за допомогою перистальтичного насосу. Отриману капсульну масу опудрили кальцію стеаратом та закапсулювали. Приклад 2 етиловий ефір α-Br-ізовалеріанової 1 кислоти 0 мг розчин ментолу в ментиловому ефірі 4 ізовалеріанової кислоти 6 мг фенобарбітал 9 ,8 мг олія рицинова рідка 1 0,2 мг Aeroperl 300 Pharma 4 2,5 мг лактоза, моногідрат (200) 2 72,5 мг мікрокристалічна целюлоза 102 7 9 мг кросповідон XL-10 2 5 мг кальцію стеарат 5 мг маса вмісту капсули 500 мг капсули тверді желатинові №0 96 мг маса наповненої капсули 596 мг Етиловий ефір α-Br-ізовалеріанової кислоти змішали в реакторі з олією рициновою рідкою, розчином ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти. В даний реактор додали Aeroperl 300 Pharma та перемішали до утворення сухого легкоплинного порошку. Фенобарбітал зтритуровали з частиною лактози, моногідрату. В швидкісному вертикальному змішувачі змішали залишок лактози, мікрокристалічну целюлозу, тритурат фенобарбіталу з лактозою, етиловий ефір α-Brізовалеріанової кислоти з олією рициновою та розчином ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти, нанесені на Aeroperl 300 Pharma, кросповідон. Отриману масу опудрили кальцію стеаратом та закапсулювали. Приклад 3 1 0,2 мг Aeroperl 300 Pharma 4 2,5 мг лактоза, моногідрат (200) 2 72,5 мг мікрокристалічна целюлоза 102 етиловий ефір α-Brізовалеріановоі кислоти розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти фенобарбітал 7 9 мг кросповідон XL-10 олія рицинова гідрогенізована 2 5 мг кальцію стеарат мг маса вмісту капсули 500 мг капсули тверді желатинові №0 96 мг маса наповненої капсули 596 мг Етиловий ефір α-Br-ізовалеріанової кислоти змішали в реакторі з олією рициновою рідкою та розчином ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти (суміш рідин). Фенобарбітал зтритуровали з частиною лактози, моногідрату. В швидкісному вертикальному змішувачі змішали Neusilin US2 5 лактоза, моногідрат (200) мікрокристалічна целюлоза 102 кросповідон XL-10 кальцію стеарат маса вмісту капсули капсули тверді желатинові №0 маса наповненої капсули 10 мг 46 мг 9,8 мг 10,2 мг 40 мг 275 мг 79 мг 25 мг 5 мг 500 мг 96 мг 596 мг 7 95549 Етиловий ефір α-Br-ізовалеріанової кислоти змішали в реакторі з розчином ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти. В даний реактор додали Neusilin US2 та перемішали до утворення сухого легкоплинного порошку, потім в реактор додали олію рицинову гідрогенізовану та знову перемішали. Фенобарбітал зтритурували з частиною лактози, моногідрату. В швидкісному вертикальному змішувачі змішали залишок лактози, мікрокристалічну целюлозу, тритурат фенобарбіталу з лактозою, етиловий ефір α-Br 8 ізовалеріанової кислоти з розчином ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти, нанесені на Neusilin US2 та змішані з олією рициновою гідрогенізованою, кросповідон. Отриману масу опудрили кальцію стеаратом та закапсулювали. Порівняльні показники винаходу та прототипу занесені у таблицю 1. Як видно з таблиці 1 лікарський засіб твердої форми, одержаний запропонованим способом, має переваги перед лікарським засобом рідкої форми – прототипом. Таблиця 1 Показники За винаходом За прототипом Лікарська форма Капсули Краплі Доза препарату 1 капсула 10-15 крапель Точне дозування + Відсутня Необхідна Смак компонентів не відчувається під час прийому капсули. Запах дуже слабий, або відсутній Присутній специфічний смак та сильний запах препарату Необхідність розведення у воді Наявність специфічного смаку та запаху Переваги за винаходом Зручна лікарська форма Зручність дозування при застосуванні Можливість точного дозування Точність дозування Зручність для пацієнта В таблиці 2 подані результати аналізу по нагляду за стабільністю (кількісний вміст діючих речовин) запропонованого препарату, тверді капсули при температурі 25 °С та 60 % відносної вологості. Таблиця 2 Термін зберігання препарату На момент випуску 3 місяці 9 місяців 12 місяців 18 місяців Етиловий ефір α-Brізовалеріанової кислоти від 0,009 до 0,012 г/капсулу 0,0115 Розчин ментолу в ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти від 0,0414 до 0,0506 г/капсулу Фенобарбітал від 0,00882 до 0,01029 г/капсулу 0,0485 0,0481 0,0476 0,0473 0,0469 0,0114 0,0114 0,011 0,010 0,00937 0,00940 0,00930 0,00932 0,00925 З таблиці 2 видно, що тверді капсули запропонованого препарату є достатньо стабільними та якісними. Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601