Бензиліденгідразиди 3,3-ди(п-толіл)-2-оксоіндолін-5-оксамінової кислоти, які проявляють знеболюючу активність

Бензил іденпдразид и 3,3-ди(п-толіл)-2оксоіндолш-5-оксаміновоі кислоти загальної формули Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості і стосується синтезу біологічно активних речовин, а саме бензиліденпдразидів 3,3-ди(п-толіл)-2-оксоіндолін-5-оксамшовоі кислоти загальної формули І N-NH-C-C-NH I I і I I сн оо де la R = 4-F Іб R = 4-CL їв R = 2,4-ді(ОСН3) Вказані сполуки виявляють значну знеболюючу активність і можуть бути використані в медичній практиці у якості ефективних знеболюючих засобів Препаратом порівняння обрано знеболюючий препарат анальгін [Машковский МД Лекарственные средства Пособие для врачей В 2-хт - 13-е изд , новое -Харьков Торсинг, 1998 Т1 С161] (1-феніл-2,3-диметил-4амшопіразолон-5-М-метансульфат натрію), який є аналогом сполук, які заявляються, за біологічною активністю і в різних лікарських формах C H ЯКІ 0 0 де |aR = 4 - F IBR = 4 - C I l B R = 2,4- f l i(OCH 3 ), які проявляють знеболюючу активність використовується у КЛІНІЧНІЙ практиці, як знеболюючий засіб Поряд з позитивними властивостями анальгін, як типовий представник піразолонів-5, виявляє виражені загальнотоксичні властивості, здатний пригнічувати кровотворення (гранульоцитопенія та агранульоцитоз), викликає алергічні реакції Крім того, після штравенозного введення анальгіну, можлива поява анафілактичного шоку Найбільш близькими за ХІМІЧНОЮ структурою до сполук, які заявляються, є 3,3-диарил-5ациламіно-2-оксоіндолши [Синтез та біологічна активність 3,3-диарил-5-ациламшо-2-оксошдолінів, Фармац журн , 1983, с 66-67], які проявляють протизапальну та знеболюючу дії Недоліком відомих сполук є більша токсичність (Юбо-ЗООО4000мг/кг, внутрішньошлунково), ніж сполуки, які заявляються Винахід вирішує задачу створення нових лікарських препаратів, які мають високу знеболюючу дію та низьку токсичність Суть винаходу заключається у створенні нових сполук - бензил і денпд-разидів 3,3-ди(п-толіл)-2оксоіндолш-5-оксаміновоі кислоти загальної формули ю (О 46954 С б Н 4 СН 3 -н N~~NH C C~NH сн о о де la R = 4-F Ib R = 4-CL їв R = 2,4-ді(ОСНз) які проявляють знеболюючу активність Синтез нових ХІМІЧНИХ сполук здійснюють шляхом конденсації гідразиду 3,3-ди(п-толіл)-2оксоіндолш-5-оксаміновоі кислоти загальної формули з заміщеними бензальдегідами Одержані бензеліденпдразиди З.З-ди(п-толіл)2-оксоіндолін-5-оксамшовоі кислоти - це безбарвні кристалічні порошки, розчинні у ДМФА, етиловому спирті і нерозчинні у воді Вказані сполуки невідомі з джерел наукової літератури, що свідчить про їх новизну Пропоновані сполуки ілюструються наступними прикладами Приклад 1 До 0,93г (0,002моль) гідразиду 3,3ди(п-толіл)-2-оксоіндолін-5-оксамшовоі кислоти у Юмл етанолу додають 0.0022М ВІДПОВІДНОГО бензальдегіду Реакційну суміш кип'ятять 1 годину Осад, що виділився, відфільтровують, сушать та кристалізують з водного ДМФА Дані елементного аналізу, вихід, температури топлення та ІНШІ константи сполук Іа, б, в приведені утабл 1 Приклад 2 Вивчення знеболюючої активності було проведено на моделі "оцтових корчив", які визиваються внутрішньочеревним введенням білим мишам масою 16-20г 0,6% розчину оцтової кислоти із розрахунку 0,1мл на 10г маси [Brune K та інш , 1984] Досліджені сполуки вводили тваринам внутрішньошлунково за годину до введення альгогена у дозах 5, 15, 25мг/кг Препаратом порівняння служив анальгін, який уводився у дозі 55мг/кг (EDso) Для усіх досліджуваних сполук була розрахована EDso та вивчена гостра токсичність на білих мишах обох статей масою 17-20г шляхом одноразового внутрішньошлункового введення їм досліджуваної речовини За наслідками дослідження, сполуки, що заявляються, належать до нетоксичних сполук Результати проведених досліджень наведені в табл 2, з якої видно, що сполуки, які заявляються, виявляють знеболюючу активність вищу, ніж препарат порівняння - анальгін та прототип за ХІМІЧНОЮ будовою (сполуки Іа, та їв в 14,5 та в 11,5 рази ВІДПОВІДНО ефективніші анальгіну, та в 24 і в 19 рази ефективніші прототипу за ХІМІЧНОЮ будовою на моделі "оцтових корчів", Таблиця 1 БензнлІденгідразидиЗЗ-Ди(п~толіл)-2-оксошдолін-5-оксамінової кислоти N-NH-C-C-NH СН Сполука R Іа 4-F 16 4-а їв 24-йіОСЩ Знайдено, % Виш, % 81 п 8 5 0 С Н 71,49 4,89 180-І 83 (розкл) 69,35 262-264 71,94 2224 9-9 "" '"' "' 0 Емпірична формула Вираховано, % їЧ-сітар Rf ДМФА-СНСІз-гексан (20 20 40) С Н N VH N veo 10,56 71,53 4,84 10,76 3300 (широка) 1710,1680 1515 075 4,62 10,40 69,33 4,69 10,43 3270 (широка) І7!0,1680 Ї520 0,7 5,51 10,25 71,98 5,49 10,18 3400-3270 (широка) 1710,1680 1510 0,87 C3,H,eNA Таблиця 2 Знеболююча активність (ED50, мг/кг) та гостра токсичність (LDso, мг/кг) бензиліденпдразидівЗ,3-ди(п-толіл)2-оксоіндолін-5-оксамшовоі кислоти Терапевтичний Терапевтичний індекс індексвідносно Хімічна назва сполуки ED50, МГ/КГ LD50, МГ/КГ LD5o/ED5o анальгіну п-Фторбензиліденпдразид 3,3- ди(птоліл)-2-оксо-індолін-5-оксамшовоі кислоти (Іа) 3,8(1,8-5,8) 11800(7300-16400) 3105,3 51,8 п-Хлорбензиліденпдразид 3,3- ди(птоліл)-2-оксо-індолін-5-оксамшовоі кислоти (16) 2,2(1,2-3,4) 11800(7300-16400) 5363,6 89,4 46954 Продовження таблиці 2 2,4-діметокси-бензиліденпдразид 3,3ди(п-толіл)-2-оксоіндолін-5-оксамшовоі кислоти Ов) 4,79(3,4-7,18) 11800(7300-16400) Анальгін* 55 (37-83) 3300 (2720-3870) Аналог по структурі 91,2(82,7-99) 4000(31200-4570) Дані приведені по А Я Сигидину та співавт (1988) а також в 51,8 та в 41,4 рази ВІДПОВІДНО перевищують анальгін і в 70,8 та в 56,2 рази прототипу за ХІМІЧНОЮ будовою по широті терапевтичної дії, сполука Іб 25 разів ефективніша анальгіну та в 41,5 рази - прототипу за ХІМІЧНОЮ будовою, а також в 89,4 рази - анальгін і в 122,3 рази - прототип за ХІМІЧНОЮ будовою перевищує по широті терапевтичної дії) Усі сполуки, які заявляються, у 3,3 рази перевищують анальгін по нешкідливості, та в З рази - прототип за ХІМІЧНОЮ будовою Для сполук Іа та Іб було з'ясовано механізм знеболюючої дії на моделі електродратування електричним струмом з частотою 10Гц, тривалістю імпульсу 50мс на фоні введення антагоніста морфіну налоксоната без нього Результати дослідження показали, що сполуки, які заявляються, є ефективними 2463,5 41,1 60 1 43,86 2,5 периферичними анальгетиками, які діють на каллинкрешкині-нову систему Крім того, у механізмі знеболюючої дії досліджених сполук присутній центральний компонент, який реалізується через вплив на такі признані нейротрансмітери як серотонін, норадреналін, ацетилхолін, брадикінін та ІНШІ, ЩО ВИГІДНО відрізняє сполуки від прототипа за ХІМІЧНОЮ будовою, які не проявляють свою знеболюючу активність на моделі електрод ратування Проведені дослідження дозволяють віднести бензиліденпдразиди 3,3-ДИ(П-ТОЛІЛ)-2-ОКСОІНДОЛІН 5-оксамшовоі кислоти до речовин, що мають високу біологічну активність та практично нетоксичні, що може мати значення для медичного застосування На фоні відсутності лікарських засобів знеболюючої дії з високою активністю та низькою токсичністю, сполуки, що заявляються, мають великий практичний інтерес ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71