Спосіб отримання (+)-1,4-дигідро-7-[(3s,4s)-3-метокси-4-(метиламіно)-1-піролідиніл]-4-оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоти

Реферат: Розкриті способи отримання (+)-1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламіно)-1піролідиніл]-4-оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоти. Також описані фармацевтичні композиції, що містять (+)-1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3метокси-4-(метиламіно)-1-піролідиніл]-4-оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонову кислоту, і способи лікування із застосуванням таких композицій. UA 108194 C2 (12) UA 108194 C2 UA 108194 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 1. СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ По даній заявці вимагається пріоритет за попередньою патентною заявкою США з серійним номером 61/141856, поданою 31 грудня 2008 р., озаглавленою "СПОСІБ ОТРИМАННЯ ВОРЕЛОКСИНУ". Розкриття вищезгаданої заявки включене за допомогою посилання в даний документ у всій своїй повноті. 2. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД У даному документі надані способи отримання (+)-1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4(метиламіно)-1-піролідиніл]-4-оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоти, способи отримання проміжних сполук, застосовних при отриманні сполуки, композиції, що містять сполуки, способи застосування таких композицій для лікування раку і способи використання проміжних сполук при отриманні SNS-595. 3. ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Сполука (+)-1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламіно)-1-піролідиніл]-4-оксо-1-(2тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонова кислота, що має структуру: , також відома як SNS-595 або AG-7352. Американський комітет по привласненню назв лікарським засобам (USANC) привласнив цій сполуці назву "Ворелоксин". SNS-595 відомий за його протипухлинною активністю (див., Tsuzuki et al., J. Med. Chem., 47:2097-2106, 2004 і Tomita et al. J. Med. Chem., 45:5564-5575, 2002). У літературі було запропоновано лікування різних видів раку за допомогою SNS-595, і була показана його передклінічна активність проти різноманітних ліній ракових клітин ксенотрансплантатів. Повідомлялося про різні режими дозування для застосування цієї сполуки. Наприклад, див. опубліковані патентні заявки США №№ 2005-0203120 A1; 2005-0215583 A1 і 2006-0025437 A1, всі з яких включені в даний документ за допомогою посилання у всій їх повноті. SNS-595 в даний час проходить тестування в клінічних випробуваннях для оцінки безпеки і ефективності дії для людських онкологічних хворих, і продемонстрував клінічну активність проти гострої мієлоїдної лейкемії і раку яєчників. SNS-595 може бути отриманий з використанням методів, відомих фахівцеві в даній галузі. Див., наприклад, Патент США № 5817669, виданий 6 жовтня 1998 р., Патентну заявку Японії № Hei 10-173986, опубліковану 26 червня 1998 р., WO 2007/146335, Tsuzuki et al., J. Med. Chem., 47:2097-2106, 2004 і Tomita et al., J. Med. Chem., 45: 5564-5575, 2002, які включені в даний документ у всій своїй повноті. Загальноприйняті способи отримання SNS-595 дозволяють отримати на виході композиції, що містять інші сполуки, які або є результатом побічних реакцій, які протікають під час процесу синтезу SNS-595, або є реагентами, які залишаються такими, що не прореагували. Міжнародна патентна заявка WO 2007/146335, опублікована 21 грудня 2007 р., описує отримання композиції, яка містить SNS-595 і (+)-1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3-метоксі-4-аміно-1піролідиніл]-4-оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонову кислоту, яка описана там як "Nдезметил" сполука. Представлені дані, що вказують на те, що N-дезметил сполука показала активність в аналізі на цитотоксичність. N-дезметил сполука є значним побічним продуктом загальноприйнятого підходу до синтезу SNS-595. Таким чином, залишається потреба в поліпшених способах отримання SNS-595, що по суті не містить забруднюючих речовин, для отримання сполуки в по суті чистому вигляді, що добре підходить для складання в фармацевтичні композиції для лікування раку без необхідності проведення трудомістких стадій очищення. 4. КОРОТКИЙ ЗМІСТ СУТІ ВИНАХОДУ Незважаючи на те, що відомо існування деяких побічних продуктів при отриманні SNS-595, зниження їх кількості в кінцевому лікарському продукті є важливим. Оскільки онкологічні хворі проходять значну хіміотерапію і опромінення і можуть часто наражати на небезпеку імунну систему, сприятливим є доставляти високочистий лікарський засіб для онкологічних хворих. Додатково, для парентерального введення, чистота і процентний вміст ліків, що доставляються, є надто важливими, оскільки лікарський засіб поступає безпосередньо в кровотік. У результаті в даному документі описані способи, які можуть забезпечити на виході по суті чистий SNS-595. У 1 UA 108194 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 доповнення, надані способи можуть бути масштабовані до промислового виробництва по суті чистого SNS-595. В одному варіанті здійснення, в даному документі наданий спосіб отримання проміжних сполук, необхідних при отриманні SNS-595. У деяких варіантах здійснення, в даному документі надані способи для отримання SNS-595. У деяких варіантах здійснення, способи, надані в даному документі, дозволяють отримати на виході композиції, що містять SNS-595 і N-дезметил-SNS-595. В одному варіанті здійснення, в даному документі наданий спосіб отримання проміжних сполук, застосовний при отриманні SNS-595. В одному варіанті здійснення, в даному документі наданий спосіб отримання SNS-595, як проілюстровано на Схемах 1 і 2. Схема 1 . По цьому шляху, Сполуку 4 отримують за допомогою нуклеофільного розкриття епоксиду (Сполука 3) метиламіном, за допомогою чого видаляють домішки, отримані в результаті неповного метилування. У деяких варіантах здійснення, Сполуку 2 безпосередньо перетворюють в Сполуку 4 за допомогою обробки з метиламіном і основою, такою як бікарбонат натрію. Сполуку 4 розділяють з хіральною кислотою, такою як L-(-)-яблучна кислота або L-(-)піроглутамінова кислота з утворенням хіральної солі. Сполука 8, отримана відповідно до Схеми 1 або іншим чином, далі взаємодіє з етиловим складним ефіром 7-хлор-4-оксо-1-тіазол-2-іл-1,4-дигідро-[1,8]нафтиридин-3-карбонової кислоти з отриманням SNS-595, як проілюстровано на Схемі 2. Схема 2 У деяких варіантах здійснення, способи, надані в даному документі, дозволяють отримати композиції, що містять щонайменше приблизно 99,5% SNS-595 і менше ніж приблизно 0,5% домішки від загальної маси композиції, де процентний вміст розраховують від загальної маси композиції. У деяких варіантах здійснення, композиції містять щонайменше приблизно 99,5% SNS-595 і менше ніж приблизно 0,5% N-дезметил-SNS-595 від загальної маси композиції, де кожне значення процентного вмісту розраховують від загальної маси композиції. У деяких варіантах здійснення, композиції містять щонайменше приблизно 99,5% SNS-595 і менше ніж приблизно 0,5% О-дезметил-SNS-595 від загальної маси композиції, де кожне значення процентного вмісту розраховують від загальної маси композиції. У деяких варіантах здійснення, композиції містять щонайменше приблизно 99,5% SNS-595 і менше ніж приблизно 0,5% загального O-дезметил-SNS-595 і N-дезметил-SNS-595 від загальної маси композиції, де кожне значення процентного вмісту розраховують від загальної маси композиції. У деяких варіантах здійснення, композиції містять щонайменше приблизно 99,5% SNS-595 і менше ніж приблизно 0,5% N,О-бісдезметил-SNS-595 від загальної маси композиції, де кожне значення процентного вмісту розраховують від загальної маси композиції. У деяких варіантах здійснення, композиції містять щонайменше приблизно 99,5% SNS-595 і менше ніж приблизно 0,5% загального O 2 UA 108194 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дезметил-SNS-595, N-дезметил-SNS-595 і N,O-бісдезметил-SNS-595 від загальної маси композиції, де кожне значення процентного вмісту розраховують від загальної маси композиції. У деяких варіантах здійснення, в даному документі наданий спосіб отримання по суті чистого SNS-595 в збільшеному масштабі. У деяких варіантах здійснення, композиції є застосовними в способах лікування, запобігання або контролю одного або більше видів раку у людини або іншого суб'єкта. У деяких варіантах здійснення, в даному документі надані фармацевтичні композиції, що містять по суті чистий SNS-595 для лікування раку. Типи раків (онкологічних захворювань), які можна лікувати, запобігати або контролювати з використанням способів, наданих в даному документі, включають, але не обмежені ними, солідні пухлини і пухлини, що переносяться з кров'ю. Також надані способи отримання композицій і сполук, описаних тут. У деяких варіантах здійснення в даному документі надані проміжні сполуки, застосовні при отриманні SNS-595. 5. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ 5.1 ВИЗНАЧЕННЯ Якщо не визначено іншим чином, всі технічні і наукові терміни, що використовуються в даному документі, мають таке ж значення, яке відповідає звичайному розумінню рядовим фахівцем в даній галузі. Всі патенти, заявки, опубліковані заявки і інші публікації включені за допомогою посилання у всій своїй повноті. У випадку, якщо існує багато визначень для терміну з даного документа, визначення, дані в даному розділі, вважають переважними, якщо не встановлено інакше. Як використовують в даному документі, "захисна група" є будь-якою з визнаних захисних груп для активних груп в молекулі. У способах, описаних в даному документі, вільні групи включають гідроксил, аміно і карбокси. Зразкові захисні групи включають, але не обмежені ними, бензилоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл і т. п. Як використовують в даному документі, "реакція введення захисту" стосується реакції, в якій активну групу блокують захисною групою, щоб уникнути небажаних реакцій з активною групою. Як використовують в даному документі, "захист" стосується блокування активної групи на сполуці за допомогою захисної групи, щоб уникнути небажаних реакцій з активною групою. Як використовують в даному документі, "реакція зняття захисту" стосується реакції, в якій захисну групу видаляють для регенерації активної групи. Як використовують в даному документі, "зняття захисту" стосується видалення захисної групи на сполуці для регенерації активної групи. Наприклад, трет-бутоксикарбонільна захисна група може бути видалена з аміно-групи за допомогою реакції з реагентами для зняття захисту, такими як HCl/MeOH, триметилсилан або моногідрат п-толуолсульфонової кислоти. Як використовують в даному документі, "розкриття епоксиду" стосується реакції, в якій епоксидний цикл розкривають за допомогою нуклеофілу, такого як первинний амін, наприклад, метиламін, для отримання сполуки, що містить вільну гідроксильну групу. Як використовують в даному документі, "метилування" стосується реакції, в якій вільна гідроксильна або амінна група піддається реакції з метилуючим агентом, де водень заміняють метильною групою. Реакція метилування може здійснюватися, наприклад, з диметилсульфатом. Як використовують в даному документі, "метилування" стосується заміни водню в гідроксильній або амінній групі на метильну групу за допомогою реакції з метилуючим агентом. Реакція метилування може бути здійснена, наприклад, з диметилсульфатом. Як використовують в даному документі "розділення" або "хіральне розділення" стосується способу розділення рацемічних сполук на їх енантіомери. Як використовують в даному документі "розділення" стосується розділення рацемічних сполук на їх енантіомери. Як використовують в даному документі "промисловий масштаб" або "технологічний масштаб" стосується способу отримання SNS-595, який дозволяє отримувати на виході понад 1 кілограм SNS-595. Як використовують в даному документі, "домішка" стосується хімічних речовин, що відрізняються від (+)-1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-метиламіно-1-піролідиніл]-4-оксо-1-(2тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоти. Як використовують в даному документі, "SNS-595" означає (+)-1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3метокси-4-метиламіно-1-піролідиніл]-4-оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонову кислоту, а також будь-яку іонну форму, солі, сольвати, наприклад, гідрат, або інші форми цієї сполуки, включаючи їх суміші. Таким чином, композиції, що містять SNS-595, можуть включати (+)-1,4дигідро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-метиламіно-1-піролідиніл]-4-оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин3-карбонову кислоту або її іонну форму, сіль, сольват, наприклад, гідрат, або іншу форму 3 UA 108194 C2 5 10 15 20 25 30 35 сполуки. У деяких варіантах здійснення, SNS-595 наданий у вигляді фармацевтично прийнятної солі. Як використовують в даному документі, "Речовина SNS-595" означає композицію, що складається по суті з (+)-1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-метиламіно-1-піролідиніл]-4-оксо-1(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоти, включаючи менше ніж 0,5% (по масі) будьякої іншої індивідуальної сполуки або домішки в розрахунку від загальної маси композиції. У деяких варіантах здійснення, хімічний спосіб, наданий в даному документі, дозволяє провести синтез на рівні кілограмів Речовини SNS-595, що включає менше ніж 0,3%, менше ніж 0,2%, менше ніж 0,1% або менше ніж 0,05% 1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3-метоксі-4-аміно-1-піролідиніл]-4оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоти, де кожне значення процентного вмісту розраховують від загальної маси композиції. У деяких варіантах здійснення, хімічний спосіб, наданий в даному документі, дозволяє провести синтез на рівні кілограмів Речовини SNS-595, що включає менше ніж 0,3%, менше ніж 0,2%, менше ніж 0,1% або менше ніж 0,05% 1,4дигідро-7-[(3S,4S)-3-окси-4-метиламіно-1-піролідиніл]-4-оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3карбонової кислоти, де кожне значення процентного вмісту розраховують від загальної маси композиції. У деяких варіантах здійснення, хімічний спосіб, наданий в даному документі, дозволяє провести синтез на рівні кілограмів Речовини SNS-595, що включає менше ніж 0,3%, менше ніж 0,2%, менше ніж 0,1%, або менше ніж 0,05% 1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3-метоксі-4-аміно1-піролідиніл]-4-оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоти і 1,4-дигідро-7[(3S,4S)-3-окси-4-метиламіно-1-піролідиніл]-4-оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоти, де кожне значення процентного вмісту розраховують від загальної маси композиції. Як використовують в даному документі, "Активний Інгредієнт SNS-595" або "SNS-595 АФІ (Активний Фармацевтичний Інгредієнт)" означає композицію, що містить (+)-1,4-дигідро-7[(3S,4S)-3-метокси-4-метиламіно-1-піролідиніл]-4-оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3карбонову кислоту і менше ніж 0,1% 1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3-метоксі-4-аміно-1-піролідиніл]-4оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоти і/або 1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3-окси-4метиламіно-1-піролідиніл]-4-оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоти, де процентний вміст оснований на розрахунку від загальної маси композиції. Як використовують в даному документі, "N-дезметил-SNS-595" стосується (+)-1,4-дигідро-7[(3S,4S)-3-метоксі-4-аміно-1-піролідиніл]-4-оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоти і має наступну хімічну структуру: . "O-дезметил-SNS-595" стосується (+)-1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3-гідрокси-4-метиламіно-1піролідиніл]-4-оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоті і має наступну хімічну структуру: . "N,O-бісдезметил-SNS-595" стосується (+)-1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3-гідроксі-4-аміно-1піролідиніл]-4-оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоти і має наступну хімічну структуру: 40 . Як використовують в даному документі, "Продукт SNS-595" означає водну композицію SNS595, що містить приблизно 10 мг/мл АФІ SNS-595, приблизно 45 мг/мл D-сорбітолу і органічну кислоту, отриману у воді, в якій pH композиції дорівнює приблизно 2,3-2,7. У деяких варіантах 4 UA 108194 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 здійснення, органічна кислота являє собою метансульфонову кислоту. У деяких варіантах здійснення, pH Продукту SNS-595 дорівнює приблизно 2,5. У деяких варіантах здійснення Продукт SNS-595 є стерильним. Як використовують в даному документі, "композиція" стосується композиції SNS-595 і домішок, що має кістяк тіазоліл-оксо-нафтиридин-3-карбонової кислоти. Такі домішки включають N-дезметил-SNS-595, O-дезметил-SNS-595 і N,O-бісдезметил-SNS-595. Як використовують в даному документі, термін "по суті чистий" по відношенню до SNS-595, стосується композиції, яка включає, щонайменше приблизно 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9% або аж до приблизно 100% по масі SNS-595, частина, що залишилася, містить інші хімічні речовини. Чистота SNS-595, наданого в даному документі, може бути визначена стандартними методами аналізу, такими як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ), що використовуються фахівцями в даній галузі для оцінки такої чистоти. У деяких варіантах здійснення, SNS-595 є досить чистим, так що додаткове очищення не змогло б значно змінити фізичні і хімічні властивості, такі як біологічна активність сполуки. Як використовують в даному документі, "енантіомерно чистий SNS-595" стосується SNS595, який по суті не містить (-)-1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламіно)-1-піролідиніл]-4оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоти (тобто, в енантіомерному надлишку). Іншими словами, SNS-595 по суті не містить(-)-1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламіно)1-піролідиніл]-4-оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонову кислоту, і знаходиться, таким чином, в енантіомерному надлишку "(+)" форми. Термін "енантіомерно чистий" або "чистий енантіомер" означає, що сполука містить більш ніж приблизно 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5, 99,6%, 99,7%, 99,8%, або 99,9% мас. (+)-1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламіно)-1піролідиніл]-4-оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоти. Як використовують в даному документі, і, якщо не вказано інакше, терміни "лікувати", "лікування" і "виліковування" стосуються полегшення перебігу або зниження тяжкості захворювання або симптому, асоційованого із захворюванням або станом, що підлягає лікуванню. Як використовують в даному документі, "запобігти", "запобігання" і інші форми слова включають інгібування настання або розвитку захворювання або порушення, або симптому конкретного захворювання або порушення. У деяких варіантах здійснення, пацієнти з сімейною історією раку є кандидатами для режимів запобігання (профілактики). Загалом, в контексті раку, термін "запобігання" стосується введення лікарського засобу перед настанням ознак або симптомів раку, особливо у пацієнтів з ризиком раку. Як використовують в даному документі, і, якщо не вказано інакше, термін "контроль" охоплює запобігання рецидиву конкретного захворювання або порушення у пацієнта, який страждає на нього, подовження часу життя пацієнта, який страждав від захворювання або порушення, що залишається в ремісії, зниження показників смертності пацієнтів і/або підтримка зниження тяжкості або уникнення симптому, асоційованого із захворюванням або станом, що знаходиться під контролем. Як використовують в даному документі, "суб'єкт" означає тварину, звичайно, ссавця, включаючи людину. Як використовують в даному документі, "пацієнт" означає людський суб'єкт. Як використовують в даному документі, термін "рак" включає, але не обмежений ними, солідні пухлини і пухлини, що переносяться з кров'ю. У деяких варіантах здійснення, рак може являти собою карциному або саркому. У деяких варіантах здійснення, рак являє собою гемобластоз, такий як лейкемія, лімфома (наприклад, не-ходжкінська лімфома, лімфома Ходжкіна) або мієлома. У деяких варіантах здійснення, лейкемія являє собою хронічну лімфоцитарну лейкемію, хронічну мієлоїдну лейкемію, гостру лімфоцитарну лейкемію, гостру мієлогенну лейкемію і гостру мієлобластну лейкемію. У деяких варіантах здійснення, рак включає солідну пухлину. У деяких варіантах здійснення, рак являє собою рак сечового міхура, рак мозку (наприклад, астроцитому, гліому, менінгіому, нейробластому або інші), рак кісток (наприклад, остеосаркому), рак молочної залози, рак шийки матки, холангіокарциному, рак травного тракту (наприклад, порожнини рота, стравоходу, шлунка, рак товстої або прямої кишки), рак голови і шиї, лейоміосаркому, ліпосаркому, рак печінки, рак легені (дрібноклітинний або крупноклітинний), меланому, мезотеліому, мієлому, рак носоглотки, нейроендокринний рак, рак яєчників, рак підшлункової залози, рак простати, рак нирок, рабдоміосаркому, рак слинних залоз, рак шкіри, веретеноклітинну карциному, тестикулярний рак, рак щитовидної залози або рак матки (наприклад, рак ендометрію). У деяких варіантах здійснення, рак може бути рецидивуючим після попередньої терапії або стійким до загальноприйнятої терапії. У деяких варіантах здійснення, рак може бути дисемінованим або метастатичним. 5 UA 108194 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Як використовують в даному документі, термін "передраковий стан" означає стан, аномальний ріст тканини або пошкодження, які мають елементи або ймовірно стають раковими. Передракові стани включають, наприклад, актинічний кератоз, аденоматозні поліпи товстої кишки, дисплазію шийки матки, і попередні гематологічні порушення, такі як мієлофіброз, апластична анемія, пароксизмальна нічна гемоглобінурія, хвороба Ослера (істинна поліцитемія) і мієлодиспластичний синдром. Як використовують в даному документі, термін "рецидив" означає повернення ознак або симптомів раку у суб'єкта, який мав попереднє поліпшення або ремісію раку внаслідок терапії раку. Як використовують в даному документі, термін "рефрактерний" означає, що рак є або стає стійким до терапії раку. Як використовують в даному документі, і якщо не вказано інакше, терміни "терапевтично ефективна кількість" і "ефективна кількість" сполуки стосуються кількості, достатньої для забезпечення терапевтичного сприятливого ефекту при лікуванні, профілактиці і/або контролі захворювання, для сповільнення або мінімізації одного або більше симптомів, асоційованих із захворюванням або порушенням, що підлягають лікуванню. Терміни "терапевтично ефективна кількість" і "ефективна кількість" можуть охоплювати кількість, яка поліпшує загальну терапію, знижує або дозволяє уникнути симптомів або причин захворювання або порушення, або посилює терапевтичну ефективність дії ще одного терапевтичного засобу. Як використовують в даному документі і, якщо не вказано інакше, термін "фармацевтично прийнятна сіль" включає, але не обмежена ними, сіль кислої або основної групи, яка може бути присутньою в сполуках, наданих в даному документі. У певних кислотних умовах, сполука може утворювати велику різноманітність солей з різними неорганічними і органічними кислотами. Кислоти, які можуть застосовуватися для отримання фармацевтично прийнятних солей таких основних сполук, являють собою ті кислоти, які утворюють солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, включаючи, але не обмежуючись ними, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бітартрат, бромід, едетат кальцію, камзилат, карбонат, хлорид, бромід, йодид, цитрат, дигідрохлорид, едетат, едизилат, естолат, езилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідроксинафтоат, ізетіонат, лактат, лактобіонат, малат, малеат, манделат, метансульфонат (мезилат), метилсульфат, мускат, напсилат, нітрат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, саліцилат, стеарат, сукцинат, сульфат, танат, тартрат, теоклат, триетйодид і памоат. При деяких основних умовах, сполука може утворювати основні солі з різноманітними фармакологічно прийнятними катіонами. Необмежувальні приклади таких солей включають солі лужного металу або лужноземельного металу і, конкретно, кальцію, магнію, натрію, літію, цинку, калію і заліза. Як використовують в даному документі і, якщо не вказано інакше, термін "гідрат" означає SNS-595 або його сіль, що додатково включають стехіометричну або нестехіометричну кількість води, зв'язаної за допомогою нековалентних міжмолекулярних сил. Гідрати SNS-595 можуть бути кристалічними або некристалічними. Як використовують в даному документі і, якщо не вказано інакше, термін "сольват" означає сольват, утворений внаслідок асоціації однієї або більше молекул розчинника із сполукою, наданою в даному документі. Термін "сольват" включає гідрати (наприклад, моногідрат, дигідрат, тригідрат, тетрагідрат, і т. п.). Сольвати SNS-595 можуть бути кристалічними або некристалічними. Як використовують в даному документі, перехідна фраза "що складається по суті з" обмежує об'єм вимог до певних речовин і тих, які не чинять матеріального впливу на основні і нові характеристики заявленого об'єкта винаходу. Терміни "спільне введення" і "в поєднанні з" включають введення двох терапевтичних засобів (наприклад, SNS-595 або композиції, наданої в даному документі, і ще одного протиракового засобу або другого засобу) або одночасно, спільно або послідовно без якихнебудь конкретних обмежень за часом. В одному варіанті здійснення, обидва засоби присутні в клітині або в організмі пацієнта в один і той же час, або проявляють їх біологічний або терапевтичний ефект в один час. В одному варіанті здійснення, два терапевтичних засоби знаходяться в одній і тій же композиції або одиничній дозованій формі. У ще одному варіанті здійснення, два терапевтичних засоби знаходяться в роздільних композиціях або одиничних дозованих формах. Термін "засіб для підтримуючої допомоги" стосується будь-якої речовини, яка лікує, запобігає, контролює, знижує або дозволяє уникнути несприятливого або небажаного ефекту від лікування SNS-595. 5.2 СПОЛУКИ І КОМПОЗИЦІЇ 6 UA 108194 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У деяких варіантах здійснення, в даному документі надані способи для отримання SNS-595. У деяких варіантах здійснення, способи, надані в даному документі, дозволяють отримати Речовину SNS-595. У деяких варіантах здійснення, способи, надані в даному документі, дозволяють отримати композиції, що містять SNS-595, N-дезметил-SNS-595 і O-дезметил-SNS595. У деяких варіантах здійснення, способи, надані в даному документі, дозволяють отримати композиції, що містять по суті чистий SNS-595. У деяких варіантах здійснення, способи, надані в даному документі, дозволяють отримати композиції, що складаються по суті з SNS-595, Nдезметил-SNS-595 і O-дезметил-SNS-595. У деяких варіантах здійснення, способи, надані в даному документі, дозволяють отримати композиції, що містять SNS-595 і N-дезметил-SNS-595. У деяких варіантах здійснення, способи, надані в даному документі, дозволяють отримати композиції, що складаються по суті з SNS-595 і N-дезметил-SNS-595. У деяких варіантах здійснення, способи, надані в даному документі, дозволяють отримати композиції, що містять SNS-595 і O-дезметил-SNS-595. У деяких варіантах здійснення, способи, надані в даному документі, дозволяють отримати композиції, що складаються по суті з SNS-595 і O-дезметилSNS-595. У деяких варіантах здійснення, способи, надані в даному документі, дозволяють отримати композиції, що містять SNS-595 і N,O-бісдезметил-SNS-595. У деяких варіантах здійснення, способи, надані в даному документі, дозволяють отримати композиції, що складаються по суті з SNS-595 і N,O-бісдезметил-SNS-595. У деяких варіантах здійснення, способи, надані в даному документі, дозволяють отримати композиції, що складаються по суті з SNS-595, N-дезметил-SNS-595, O-дезметил-SNS-595 і N,O-бісдезметил-SNS-595. У деяких варіантах здійснення, композиції, надані в даному документі, складаються по суті з щонайменше приблизно 99,5% SNS-595 і менше ніж приблизно 0,5% домішки від загальної маси композиції, де кожне значення процентного вмісту розраховують від загальної маси композиції. У деяких варіантах здійснення, композиції, надані в даному документі, складаються по суті з щонайменше приблизно 99,5% SNS-595 і менше ніж приблизно 0,5% N-дезметил-SNS595 від загальної маси композиції, де кожне значення процентного вмісту розраховують від загальної маси композиції. В одному варіанті здійснення, в даному документі надана композиція, що складається по суті з, щонайменше 99,9% SNS-595 і менше ніж приблизно 0,1% N-дезметил-SNS-595. В одному варіанті здійснення, в даному документі надана композиція, що складається по суті з щонайменше 99,95% SNS-595 і менше ніж приблизно 0,05% N-дезметилSNS-595. В одному варіанті здійснення, композиція складається по суті з щонайменше приблизно 99,96% щонайменше приблизно 99,97% щонайменше приблизно 99,98% щонайменше приблизно 99,99% SNS-595 від маси композиції. У деяких варіантах здійснення, процентні вмісти SNS-595 і N-дезметил-SNS-595 в композиції розраховують від загальної маси двох компонентів. У деяких варіантах здійснення, в даному документі надана композиція, що складається по суті з SNS-595 і менше ніж приблизно 0,05% мас. N-дезметил-SNS-595. В одному варіанті здійснення, композиція складається по суті з SNS-595 і менше ніж приблизно 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04% або 0,05% N-дезметил-SNS-595 в розрахунку від загальної маси композиції. У деяких варіантах здійснення, композиції, надані в даному документі, складаються по суті з щонайменше приблизно 99,5% SNS-595 і менше ніж приблизно 0,5% O-дезметил-SNS-595 від загальної маси композиції, де кожне значення процентного вмісту розраховують від загальної маси композиції. В одному варіанті здійснення, в даному документі надана композиція, що складається по суті з щонайменше приблизно 99,9% SNS-595 і менше ніж приблизно 0,1% Oдезметил-SNS-595. В одному варіанті здійснення, в даному документі надана композиція, що складається по суті з щонайменше приблизно 99,95% SNS-595 і менше ніж приблизно 0,05% Oдезметил-SNS-595. В одному варіанті здійснення, композиція складається по суті з щонайменше приблизно 99,96% щонайменше приблизно 99,97% щонайменше приблизно 99,98% щонайменше приблизно 99,99% SNS-595 від маси композиції. У деяких варіантах здійснення, процентні вмісти SNS-595 і O-дезметил-SNS-595 в композиції наведені в розрахунку від загальної маси двох компонентів. У деяких варіантах здійснення, в даному документі надана композиція, що складається по суті з SNS-595 і менше ніж приблизно 0,05% мас. O-дезметил-SNS-595. В одному варіанті здійснення, композиція складається по суті з SNS-595 і менше ніж приблизно 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04% або 0,05% O-дезметил-SNS-595 в розрахунку від загальної маси композиції. У деяких варіантах здійснення, композиції, надані в даному документі, складаються по суті з SNS-595 і менше ніж приблизно 0,5%, 0,3%, 0,1%, 0,05%, 0,03% або 0,01% загального Nдезметил-SNS-595 і O-дезметил-SNS-595 від загальної маси композиції, де кожне значення процентного вмісту розраховують від загальної маси композиції. 7 UA 108194 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 У деяких варіантах здійснення, композиції складаються по суті з щонайменше приблизно 99,5% SNS-595 і менше ніж приблизно 0,5%, 0,3%, 0,1%, 0,05%, 0,03% або 0,01% N,Oбісдезметил-SNS-595 від загальної маси композиції, де кожне значення процентного вмісту розраховують від загальної маси композиції. У деяких варіантах здійснення, процентні вмісти SNS-595 і N,O-бісдезметил-SNS-595 в композиції наведені в розрахунку від загальної маси двох компонентів. У деяких варіантах здійснення, композиції, надані в даному документі, складаються по суті з SNS-595 і менше ніж приблизно 0,5%, 0,3%, 0,1%, 0,05%, 0,03% або 0,01% загального Nдезметил-SNS-595, O-дезметил-SNS-595 і N,O-бісдезметил-SNS-595 від загальної маси композиції, де кожне значення процентного вмісту розраховують від загальної маси композиції. У деяких варіантах здійснення, процентні вмісти SNS-595, N-дезметил-SNS-595, O-дезметилSNS-595 і N,O-бісдезметил-SNS-595 в композиції наведені в розрахунку від загальної маси чотирьох компонентів. У деяких варіантах здійснення, Речовина SNS-595, надана в даному документі, може бути синтезована в технологічному масштабі. У деяких варіантах здійснення, Речовина SNS-595, надана в даному документі, є застосовною в способах лікування, профілактики або контролю одного або більше типів раку у суб'єкта. В одному варіанті здійснення, в даному документі надані способи лікування, профілактики або поліпшення стану одного або більше типів раку, що включають в себе введення Речовини SNS-595. Також в даному документі надані сполуки формули 5А і 5B і способів отримання сполук. і . У деяких варіантах здійснення, Сполука 5A і Сполука 5B є застосовними як проміжні сполуки в синтезі SNS-595. 5.3 СПОСОБИ ОТРИМАННЯ SNS-595 може бути отриманий з (3S,4S)-4-метокси-N-метилпіролідин-3-аміну-2TsOH і етилового складного ефіру 7-хлор-4-оксо-1-тіазол-2-іл-1,4-дигідро-[1,8]нафтиридин-3карбонової кислоти, як описано в Прикладі 3. В одному варіанті здійснення, хімічний спосіб отримання SNS-595, наданий в даному документі, дозволяє отримати Речовину SNS-595, що складається по суті з щонайменше приблизно 99,5% SNS-595, включаючи менше ніж приблизно 0,5% домішки. У ще одному варіанті здійснення, хімічний спосіб дозволяє отримати Речовину SNS-595, що складається по суті з щонайменше приблизно 99,7% SNS-595, включаючи приблизно 0,3% домішки щонайменше приблизно 99,9% SNS-595 і менше ніж приблизно 0,1% домішки щонайменше приблизно 99,95% SNS-595 і менше ніж приблизно 0,05% домішки щонайменше приблизно 99,97% SNS-595 і менше ніж приблизно 0,03% домішки щонайменше приблизно 99,98% SNS595 і менше ніж приблизно 0,02% домішки або щонайменше приблизно 99,99% SNS-595 іменше ніж приблизно 0,01% домішки. У деяких варіантах здійснення, спосіб, наданий в даному документі, дозволяє отримати Речовину SNS-595, що складається по суті з SNS-595, включаючи менше ніж приблизно 0,1% Nдезметил-SNS-595. В одному варіанті здійснення, спосіб, наданий в даному документі, дозволяє отримати Речовину SNS-595, що складається по суті з SNS-595, включаючи менше ніж приблизно 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04% або 0,05% N-дезметил-SNS-595 в розрахунку від загальної маси композиції. У деяких варіантах здійснення, спосіб, наданий в даному документі, дозволяє отримати Речовину SNS-595, що складається по суті з SNS-595, включаючи менше ніж приблизно 0,1% O-дезметил-SNS-595. В одному варіанті здійснення, спосіб, наданий в даному документі, дозволяє отримати Речовину SNS-595, що перебуває по суті з SNS-595, включаючи менше ніж приблизно 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04% або 0,05% O-дезметил-SNS-595 в розрахунку від загальної маси композиції. У деяких варіантах здійснення, спосіб, наданий в даному документі, дозволяє отримати Речовину SNS-595, що складається по суті з SNS-595, включаючи менше ніж приблизно 0,1% 8 UA 108194 C2 5 10 15 20 25 30 35 загального вмісту N-дезметил-SNS-595 і O-дезметил-SNS-595. В одному варіанті здійснення, спосіб, наданий в даному документі, дозволяє отримати Речовину SNS-595, що складається по суті з SNS-595, включаючи менше ніж приблизно 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04% або 0,05% загального вмісту N-дезметил-SNS-595 і O-дезметил-SNS-595 в розрахунку від загальної маси композиції. У деяких варіантах здійснення, спосіб, наданий в даному документі, дозволяє отримати Речовину SNS-595, що складається по суті з SNS-595, включаючи менше ніж приблизно 0,1% N,O-бісдезметил-SNS-595. В одному варіанті здійснення, спосіб, наданий в даному документі, дозволяє отримати Речовину SNS-595, що складається по суті з SNS-595, включаючи менше ніж приблизно 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04% або 0,05% N,О-бісдезметил-SNS-595 в розрахунку від загальної маси композиції. Деякі способи для отримання (3S,4S)-4-метокси-N-метилпіролідин-3-аміну-2TsOH представлені в літературі (див. Патент США № 5817669, WO 2007/146335, Tsuzuki et al., J. Med. Chem., 47:2097-2106, 2004 і Tomita et al., J. Med. Chem., 45: 5564-5575, 2002). Ці способи можуть надати продукти, забруднені значними рівнями домішок, що включають N-дезметил- і Одезметил-аналоги Сполуки 8 і інші. Один такий спосіб ілюстрований на Схемі 3. Схема 3 (мигдальна кислота) РОЗДІЛЕННЯ . Як повідомлялося раніше, наприклад, див. WO 2007/146335, Tsuzuki et al., J. Med Chem., 47:2097-2106, 2004 і Tomita et al., J. Med. Chem., 45: 5564-5575, 2002, під час масштабування цього способу, аж до 1,5% 4-метоксипіролідин-3-аміну, тобто, N-дезметил-сполуки 8, спостерігали домішку, приблизно утворену в результаті неповного метилування INT11 на стадії отримання INT12. Цю домішку перетворювали під час синтезу SNS-595 у відому домішку, Nдезметил-SNS-595, як показано на Схемі 4. Схема 4 4-метоксипіролідин-3-амін . Додатково, спосіб був невідтворюваним, і на вихід і кількість домішок чинили впливи невеликі зміни температури і часу реакції. Димерні і тримерні домішки (які було важко видалити) утворювалися при злегка підвищених температурах і більш тривалому часі реакції. У багатьох випадках, рівні домішок були настільки високими, а вихід таким низьким, що продукт було важко кристалізувати. Таблиця 1 надає профіль домішки для синтетичного шляху, проілюстрованого на Схемі 3. 9 UA 108194 C2 Таблиця 1 Профіль домішки Сполуки 8, отриманої відповідно до Схеми 3 Розмір завантаження (вихід) ~ 0,1 кг ~ 1,28 кг ~ 14 кг N, O(%) 0,0 0,09 0,10 O(%) 0,06 0,99 0,28 N(%) 0,31 0,83 1,46 Сполука 8 (%) Інші домішки(%) 96,6 94,7 96,1 0,48, 0,66 0,57, 1,16 0,41, 0,25 У Таблиці 1, “N,О-“ стосується N,О-біс-дезметил-Сполуки 8, що має формулу: 5 "О-" стосується О-дезметил-Сполуки 8, що має формулу: “N" стосується N-дезметил-Сполуки 8, що має формулу: 10 15 20 25 і "НН" означає, що дані не наведені. У деяких варіантах здійснення, в даному документі надані способи для отримання SNS-595, розроблені для зниження або виключення неповного метилування, яке приводить до утворення домішки N-дезметил-Сполуки 8. Зразковий спосіб відображений на Схемі 1. Схема 1 . На Схемі 1, N-метильну групу вводять не за допомогою метилування, а за допомогою нуклеофільного розкриття епоксиду метиламіном, тим самим усуваючи домішки, що утворюються в результаті неповного метилування. У деяких варіантах здійснення, метиламін не містить кількість аміаку, що виявляється. У таких варіантах здійснення, Сполука 4 не містить відповідну N-дез-метил домішку. У деяких варіантах здійснення, метиламін містить менше ніж приблизно 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% або 0,1% або менше аміаку. Будь-яка присутня домішка може бути видалена за допомогою кристалізацій на стадіях отримання Сполуки 4, Сполуки 5A і/або Сполуки 6. Як проілюстровано на Схемі 1, проміжна Сполука 4 може бути отримана за допомогою способу з доступного для придбання Boc-3-піроліну (Сполука 1), див. наприклад, Tetrahedron Asymmetry, 12 (2002) 2989-2997. 10 UA 108194 C2 5 10 15 20 25 30 35 Проміжна Сполука 4 може бути розділена за допомогою утворення комплексу з хіральною кислотою. Може застосовуватися будь-яка хіральна кислота, що вважається прийнятною фахівцем в даній галузі. Зразкові хіральні кислоти включають, але не обмежені ними, яблучну кислоту, піроглутамінову кислоту (PGA), винну кислоту, ди-п-толуоїлвинну кислоту (DTTA), камфорсульфонову кислоту (CSA), і мигдалеву кислоту. В одному варіанті здійснення, хіральна кислота являє собою L-(-)-яблучну кислоту або L-(-)піроглутамінову кислоту. В одному варіанті здійснення, L-(-)-яблучна кислота взаємодіє із Сполукою 4 з утворенням Сполуки 5A. В одному варіанті здійснення, L-(-)-піроглутамінова кислота взаємодіє із Сполукою 4 з утворенням Сполуки 5B. У деяких варіантах здійснення застосовують приблизно від 0,25 до 2 еквівалентів хіральної кислоти. В одному варіанті здійснення застосовують приблизно від 0,5 до 1,5 еквівалентів хіральної кислоти. В одному варіанті здійснення застосовують приблизно від 0,9 до 1,1 еквівалентів хіральної кислоти. У деяких варіантах здійснення застосовують приблизно від 0,25 до 2 еквівалентів L-(-)-яблучної кислоти. В одному варіанті здійснення застосовують приблизно від 0,5 до 1,5 еквівалентів L-(-)яблучної кислоти. В одному варіанті здійснення застосовують приблизно від 0,9 до 1,1 еквівалентів L-(-)-яблучної кислоти. В одному варіанті здійснення, L-(-)-яблучна кислота продукує сіль L-(-)-малату, Сполуку 5A, при більше ніж приблизно 98%, 99%, 99,3%, 99,5%, 99,7%, 99,8% або 99,9% енантіомерного надлишку. В одному варіанті здійснення, L-(-)-яблучна кислота продукує сіль L-(-)-малату, Сполуку 5A, при аж до приблизно 100% енантіомерного надлишку. Вторинний амін в Сполуці 5A захищають за допомогою захисної групи. Може застосовуватися будь-яка прийнятна захисна група, включаючи бензил, бензилоксикарбоніл, ацетил, фенілкарбоніл і трет-бутоксикарбоніл. Метилування вільної гідроксильної групи здійснюють метилуючим агентом, таким як диметилсульфат, метил-п-толуолсульфонат або метансульфонат. Сполуку 8 отримують за допомогою видалення захисних груп в кислих умовах. Прийнятні агенти для зняття захисту включають моногідрат п-толуолсульфонової кислоти. На Схемі 1, вторинний амін в Сполуці 5А захищають трет-бутилоксикарбонільною групою, з отриманням Сполуки 6, за допомогою обробки Boс 2O. Сполуку 6 далі метилують, використовуючи умови метилування, такі як гексаметилдисилазан калію (KHMDS) і Me 2SО4 з отриманням Сполуки 7. Зняття захисту з неочищеного продукту проводять при раніше відомих умовах (див. Схему 2) з отриманням Сполуки 8 зі стабільно високою чистотою і виходом. Як описано в Прикладах 1 і 3, цей шлях може бути успішно масштабований для отримання завантажень в лабораторному масштабі (масштаб від 100 г до 1 кг) і завантажень cGMP Сполуки 8 при масштабі ~16 кг з доступного для придбання Boc-3-піроліну (Сполука 1). Всі завантаження в Прикладах мали невелику N-дезметил-домішку (Таблиця 2). Інші споріднені речовини також знаходилися нижче межі кількісного виявлення, що дорівнюють приблизно 0,1%. Енантіомерна чистота (що визначається за допомогою ВЕРХ) Сполуки 8 була також високою (>99,8% еі). Нових домішок при дослідницьких завантаженнях або завантаженнях, що масштабуються із збільшенням, ідентифіковано не було. 40 Таблиця 2 Профіль домішок Сполуки 8, отриманої відповідно до Схеми 1 Розмір завантаження (вихід) 66 г 65 г 68 г 0,75 кг 10,2 кг 12,2 кг 12,1 кг Площа піку по ВЕРХ, % N,OONНВ НВ НВ НВ НВ НВ НВ НВ НВ НВ НВ НВ НВ 0,03 0,03 НВ НВ НВ НВ НВ 0,01 Сполука 8 100,0 100,0 100,0 99,8 99,7 99,7 99,7 % (R,R) 0,0 0,0 0,0 0,0 0,08 0,03 0,09 НВ означає НЕ ВИЯВЛЕНО 45 У деяких варіантах здійснення, енантіомерне збагачення відбувається під час кристалізації Сполуки 8. У деяких варіантах здійснення, хіральна чистота Сполуки 8 може бути збільшена за допомогою додаткової кристалізації. 11 UA 108194 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У деяких варіантах здійснення, Сполуку 5A з таким низьким еі як 90% переносять на додаткову стадію для отримання Сполуки 8 з еі >99,5%. Неповне метилування Сполуки 6 приводить в результаті до О-дезметил-Сполуки 6, як технологічної домішки. Рівень цієї домішки складав нижче меж кількісного визначення (