Похідні біцикло[2.2.1]гепт-7-иламіну і їх застосування

1. Сполука формули (І): R1 R2 N R3 2 (19) 1 3 94418 4 (R7a)n * Ar2 R8a Ar1 R6 * R8b N O R8c O (R7b)m R8a Q * * R8c O R8c , R8b Ar2 , , , (a) (b) Z являє собою С1-С16-алкіленову, С2-С16алкеніленову або С2-С16-алкініленову групу; Y являє собою зв'язок або атом кисню; 5 R являє собою С1-С6-алкіл, арил, арил, конденсований з циклоалкілом, арил, конденсований з гетероциклоалкілом, гетероарил, арил(С1-С8-алкіл)-, гетероарил(С1-С8-алкіл)-, циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу; 6 R являє собою С1-С6-алкіл або атом водню; 7a 7b R і R являють собою С1-С6-алкільну групу або галоген; n і m дорівнюють незалежно 0, 1, 2 або 3; 8а 8b R і R незалежно вибрані з групи, що складається з арилу, арилу, конденсованого з гетероциклоалкілом, гетероарилу, С1-С6-алкілу, циклоалкілу; 8c R являє собою -ОН, С1-С6-алкіл, гідроксі-С1-С68d алкіл, нітрил, групу CONR 2 або атом водню; 8d R являє собою С1-С6-алкіл або атом водню; 9 10 R і R являють собою незалежно атом водню, С1С6-алкіл, арил, арил, конденсований з гетероциклоалкілом, арил, конденсований з циклоалкілом, гетероарил, арил(С1-С6-алкіл)- або гетероарил(С19 10 С6-алкіл)-групу; або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, що включає 4-8 атомів, що необов'язково містить додатковий атом азоту або кисню; (c) (d) 12 R являють собою С1-С6-алкіл або атом водню; 1 Аr являє собою арил, гетероарил або циклоалкіл; 2 Аr являє собою незалежно арил, гетероарил або циклоалкіл; і Q являє собою атом кисню, -СН2-, -СН2СН2- або зв'язок; або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або N-оксид. 2. Сполука за п. 1, де 12 А являє собою атом кисню або групу -N(R )-; 1 2 R являє собою С1-С6-алкіл або атом водню, і R являє собою С1-С6-алкіл, атом водню або групу -Z5 9 10 1 2 Y-R , або групу -Z-NR R ; або R і R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкільне кільце; 3 R являє собою неподілену пару або С1-С6-алкіл, і у цьому випадку атом азоту, до якого він приєднаний, являє собою четвертинний азот і несе пози1 3 тивний заряд; або R і R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкільне 2 кільце і R являє собою С1-С6-алкіл, і у цьому випадку атом азоту є кватернізованим і несе позитивний заряд; 4 R являє собою групу формули (а) або (b): (R7a)n R6 * Ar1 R8a N * R8b (R7b)m O , (a) Z являє собою С1-С8-алкіленову, С2-С8алкеніленову або С2-С8-алкініленову групу; Y являє собою зв'язок або атом кисню; 5 R являє собою арил, гетероарил, арил(С1-С8алкіл)- або гетероарил(С1-С8-алкіл)-групу; 6 R являє собою С1-С6-алкіл або атом водню; 7a 7b R і R являють собою незалежно С1-С6-алкільну групу або галоген; n і m дорівнюють незалежно 0, 1, 2 або 3; 8a 8b R і R незалежно вибрані з групи, що складається з арилу, гетероарилу, С1-С6-алкілу, циклоалкілу; 8c R являє собою -ОН, С1-С6-алкіл, гідроксі-С1-С6алкіл або атом водню; 9 10 R і R являють собою незалежно атом водню, С1С6-алкіл, арил, гетероарил, арил(С1-С6-алкіл)- або 9 10 гетероарил(С1-С6-алкіл)-групу; або R і R разом з O R8c , (b) атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, яке включає 4-8 атомів, що необов'язково містить додатковий атом азоту або кисню; і 12 R являють собою С1-С6-алкіл або атом водню. 1 3. Сполука за п. 1 або 2, де R являє собою метил 2 або етил, або атом водню, і R являє собою метил 5 або етил, атом водню або групу -Z-Y-R , або групу 9 10 -Z-NR R . 1 4. Сполука за п. 2, де R являє собою метил або 2 етил, або атом водню і R являє собою групу -Z9 10 9 5 CO-NR R або групу -Z-NR -CO-R , або групу -ZCO2H. 3 5. Сполука за п. 3 або 4, де R являє собою метил, так що атом азоту, до якого він приєднаний, являє собою четвертинний азот і несе позитивний заряд. 5 94418 1 3 1 2 6. Сполука за п. 1 або 2, де R і R або R і R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють моноциклічне гетероциклічне кільце, що включає 3-7 кільцевих атомів, в якому гетероатом(и) є азотом. 1 3 1 2 7. Сполука за п. 5, де R і R або R і R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піперидиніл, піперазиніл, Nметилпіперазиніл або піролідинільне кільце. 8. Сполука за п. 6 або 7, де атом азоту, до якого 1 3 1 2 приєднані R і R або R і R , являє собою четвертинний азот і несе позитивний заряд. 9. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де у 5 5 5 9 10 будь-якій групі -R , -Y-R , -Z-Y-R , -Z-NR R , -Z9 10 9 5 CO-NR R , -Z-NR -CO-R або -Z-CO2H: Z являє собою -(СН2)1-16-, необов'язково заміщений метилом на аж до трьох атомах вуглецю у ланцюгу; Y являє собою зв'язок або -О-; 5 R являє собою метил, етил, н- або ізопропіл, н-, втор- або трет-бутил; або феніл, 3,4-метилендіоксифеніл, 3,4етилендіоксифеніл, дигідробензофураніл, нафтил; або піридил, піроліл, піримідиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, тіазоліл, бензтіазоліл, хіноліл, тієніл, бензтієніл, фурил, бензфурил, імідазоліл, бензімідазоліл, ізотіазоліл, бензізотіазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, триазоліл, бензтриазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, піридазиніл, триазиніл, індоліл або індазоліл; або арилалкіл, де арильна частина являє собою феніл, 3,4-метилендіоксифеніл, 3,4етилендіоксифеніл, дигідробензофураніл або нафтил, і частина -(С1-С6-алкіл)- являє собою -СН2або -СН2СН2-; або гетероарилалкіл, де гетероарильна частина являє собою піридил, піроліл, піримідиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, тіазоліл, бензтіазоліл, хіноліл, тієніл, бензтієніл, фурил, бензфурил, імідазоліл, бензімідазоліл, ізотіазоліл, бензізотіазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, триазоліл, бензтриазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, піридазиніл, триазиніл, індоліл або індазоліл, і частина (С1-С6-алкіл)- являє собою -СН2- або -СН2СН2-; або інданіл або 1,2,3,4-тетрагідронафталеніл; або гетероциклоалкіл(С1-С6-алкіл)-, де гетероциклоалкільна частина являє собою азетидиніл, піперидиніл, піперазиніл, N-заміщений піперазиніл, такий як метилпіперазиніл, або тетрагідропіроліл, і частина -(С1-С6-алкіл)- являє собою -СН2- або -СН2СН2-; або циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил; і 9 10 R і R являють собою незалежно водень; метил, етил або н- або ізопропіл; феніл, 3,4-метилендіоксифеніл, 3,4етилендіоксифеніл, дигідробензофураніл, нафтил; піридил, піроліл, піримідиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, тіазоліл, бензтіазоліл, хіноліл, тієніл, бензтієніл, фурил, бензфурил, імідазоліл, бензімідазоліл, ізотіазоліл, бензізотіазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, триазоліл, 6 бензтриазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, піридазиніл, триазиніл, індоліл або індазоліл; або арилалкіл, де арильна частина являє собою феніл, 3,4-метилендіоксифеніл, 3,4етилендіоксифеніл, дигідробензофураніл або нафтил, і частина -(С1-С6-алкіл)- являє собою -СН29 10 або -СН2СН2-; або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піперидиніл, піперазиніл, N-метилпіперазиніл, піролідиніл, морфолініл або тіоморфолінільне кільце. 1 2 3 1 10. Сполука за п. 1 або 2, де, у групі -NR R R , R 2 являє собою метил або етил, R являє собою гру5 3 пу -Z-Y-R , і R являє собою метил, так що азот, до якого він приєднаний, є кватернізованим і несе позитивний заряд. 5 11. Сполука за п. 10, де R являє собою феніл або феніл(С1-С6-алкіл)-, Y являє собою зв'язок або -О-, і -Z- являє собою прямий або розгалужений алкі5 леновий радикал, що з'єднує азот і -YR - ланцюгом, що містить до 12, або до 9, атомів вуглецю. 12. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де А являє собою атом кисню. 13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, де А являє 12 12 собою групу -N(R )-, де R являє собою метил або етил, або атом водню. 14. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де 4 6 R являє собою групу (a), R являє собою метил 1 або етил, або атом водню; Аr являє собою феніл, тієніл, циклогексил, циклопентил, циклопропіл або 7a 7b циклобутил; R і R являють собою незалежно метил, етил, н- або ізопропіл, н-, втор- або третбутил, фтор, хлор або бром; і m і n дорівнюють незалежно 0, 1, 2 або 3. 4 15. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, де R являє 8а 8b собою групу (b), і R і R можуть бути незалежно вибрані з метилу, етилу, н- або ізопропілу, н-, вторі трет-бутилу; фенілу, 3,4метилендіоксифенілу, 3,4-етилендіоксифенілу, дигідробензофуранілу, нафтилу; піридилу, піролілу, піримідинілу, оксазолілу, ізоксазолілу, бензізоксазолілу, бензоксазолілу, тіазолілу, бензтіазолілу, хінолілу, тієнілу, бензтієнілу, фурилу, бензфурилу, імідазолілу, бензімідазолілу, ізотіазолілу, бензізотіазолілу, піразолілу, ізотіазолілу, триазолілу, бензтриазолілу, тіадіазолілу, оксадіазолілу, піридазинілу, триазинілу, індолілу або індазолілу; інданілу і 1,2,3,4-тетрагідронафталенілу; циклопропілу, цик8с лобутилу, циклопентилу і циклогексилу; R являє собою -ОН, атом водню, метил, етил, гідроксиме8d 8d тил, нітрил або групу CONR 2, де кожний R являє собою незалежно метил, етил або атом водню. 4 16. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 3-13, де R 8a 8b являє собою групу (d), і R і R можуть бути незалежно вибрані з метилу, етилу, н- або ізопропілу, н-, втор- і трет-бутилу; фенілу, 3,4метилендіоксифенілу, 3,4-етилендіоксифенілу, дигідробензофуранілу, нафтилу; піридилу, піролілу, піримідинілу, оксазолілу, ізоксазолілу, бензізоксазолілу, бензоксазолілу, тіазолілу, бензтіазолілу, хінолілу, тієнілу, бензтієнілу, фурилу, бензфурилу, імідазолілу, бензімідазолілу, ізотіазолілу, бензізотіазолілу, піразолілу, ізотіазолілу, триазолілу, бензтриазолілу, тіадіазолілу, оксадіазолілу, піридази 7 94418 нілу, триазинілу, індолілу або індазолілу; інданілу і 1,2,3,4-тетрагідронафталенілу; циклопропілу, цик8c лобутилу, циклопентилу і циклогексилу; R являє собою -ОН, атом водню, метил, етил, гідроксиме8d 8d тил, нітрил або групу CONR 2, де R , кожний, являє собою незалежно метил, етил або атом водню. 8c 17. Сполука за п. 15 або 16, де R являє собою ОН. 18. Сполука за будь-яким з пп. 15, 16, де (і) кожний 8a 8b з R і R являє собою необов'язково заміщений піридил, оксазоліл, тіазоліл, фурил, тієніл або фе8a 8b ніл; або (іі) один з R і R являє собою необов'язково заміщений феніл та інший являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або 8а 8b циклогексил; або (ііі) один з R і R являє собою необов'язково заміщений піридил, тієніл, оксазоліл, тіазоліл або фурил та інший являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. 19. Сполука за будь-яким з пп. 15-17, де кожний з 8a 8b R і R являє собою 2-тієніл або феніл; або один 8a 8b з R і R являє собою феніл та інший являє собою 2-тієніл. 4 20. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 3-13, де R 8c являє собою групу (с), і R являє собою -ОН, атом водню, метил, етил, гідроксиметил, нітрил або 8d 8d групу -CONR 2, де кожний R являє собою неза2 лежно метил, етил або атом водню; кожний Аr вибраний з фенілу, 3,4-метилендіоксифенілу, 3,4етилендіоксифенілу, дигідробензофуранілу, нафтилу; піридилу, піролілу, піримідинілу, оксазолілу, ізоксазолілу, бензізоксазолілу, бензоксазолілу, тіазолілу, бензтіазолілу, хінолілу, тієнілу, бензтієнілу, фурилу, бензфурилу, імідазолілу, бензімідазолілу, ізотіазолілу, бензізотіазолілу, піразолілу, ізотіазолілу, триазолілу, бензтриазолілу, тіадіазолілу, оксадіазолілу, піридазинілу, триазинілу, індолілу або індазолілу; циклопропільних, циклобутильних, циклопентильних і циклогексильних кілець; і 2 місточковий зв'язок -Q- між двома кільцями Аr являє собою -О-, -СН2- або -СН2СН2-. 2 21. Сполука за п. 20, де кожне кільце Аr являє собою фенільне кільце. 8c 22. Сполука за п. 20 або 21, де R являє собою ОН. 23. Сполука за п. 1, що має формулу (ІА) A X (CH2)t Y (CH2)s N + R8a O OH R8b O , (ІА) де кільце А являє собою необов'язково заміщене фенільне кільце або моноциклічну гетероциклічну структуру з 5 або 6 атомів у циклі, або феніл, конденсований з гетероциклоалкілом, де гетероциклоалкільна структура являє собою моноциклічну гетероциклічну структуру з 5 або 6 атомів у циклі; 8a R являє собою феніл, тієніл, циклопентил або 8b циклогексил; R являє собою феніл; тієніл, циклопентил або циклогексил; s дорівнює 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7 і t дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7, за умови, 8 що сума s+t складає не більше 10; Y являє собою зв'язок або -О-, і X являє собою фармацевтично прийнятний аніон. 24. Сполука за п. 1, що має формулу (IB) B X (CH2)t Y (CH2)s N + O O OH O , (IB) де кільце В являє собою необов'язково заміщене фенільне кільце або моноциклічну гетероциклічну структуру з 5 або 6 атомів у циклі, або феніл, конденсований з гетероциклоалкілом, де гетероциклоалкільна структура являє собою моноциклічну гетероциклічну структуру з 5 або 6 атомів у циклі; s дорівнює 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7 і t дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7, за умови, що сума s+t складає не більше 10; Y являє собою зв'язок або -О-, і X являє собою фармацевтично прийнятний аніон. 25. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, що знаходиться переважно в анти-ендо-конфігурації. 26. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з: анти-[2-(біфеніл-2ілкарбамоїлокси)біцикло[2.2.1]гепт-7-ил]диметил(3-феноксипропіл)амонієвих солей, анти-[(1S,2R)-2-(2-гідрокси-2,2-дитіофен-2ілацетокси)біцикло[2.2.1]гепт-7-ил]диметил-(3фенілпропіл)амонієвих солей, анти-(±)-[2-(2-гідрокси-2,2-дитіофен-2ілацетокси)біцикло[2.2.1]гепт-7-ил]диметил-(3фенілпропіл)амонієвих солей, анти-[(1S,2R)-2-(2-гідрокси-2,2-дитіофен-2ілацетокси)біцикло[2.2.1]гепт-7-ил]диметил-(3феноксипропіл)амонієвих солей, анти-[(1S,2R)-2-(2-гідрокси-2,2-дитіофен-2ілацетокси)біцикло[2.2.1]гепт-7ил]диметилфенетиламонієвих солей, анти-[(1S,2R)-2-(2-гідрокси-2,2-дитіофен-2ілацетокси)біцикло[2.2.1]гепт-7-ил]диметил-(4фенілбутил)амонієвих солей, анти-[(1S,2R)-2-(2-гідрокси-2,2-дитіофен-2ілацетокси)біцикло[2.2.1]гепт-7ил]триметиламонієвих солей, (2-бензилоксіетил)-анти-[(1S,2R)-2-(2-гідрокси-2,2дитіофен-2-ілацетокси)біцикло[2.2.1]гепт-7ил]диметиламонієвих солей, анти-[(1S,2R)-2-(2-гідрокси-2,2дифенілацетокси)біцикло[2.2.1]гепт-7-ил]диметил(3-феноксипропіл)амонієвих солей, анти-(1S,2R)-диметил-(3-феноксипропіл)-[2-(9Нксантен-9-карбонілокси)біцикло[2.2.1]гепт-7ил]амонієвих солей, анти-[(1S,2R)-2-(9-гідрокси-9Н-ксантен-9карбонілокси)біцикло[2.2.1]гепт-7-ил]диметил-(3феноксипропіл)амонієвих солей і анти-[(1S,2R)-2-(2-гідрокси-2,2-дитіофен-2ілацетокси)біцикло[2.2.1]гепт-7-ил]індан-2ілдиметиламонієвих солей. 27. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-26 і фармацевтично прийнятний носій або наповнювач. 9 94418 10 28. Фармацевтична композиція за п. 27 у формі, придатній для введення інгаляційним шляхом. 29. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-26 для одержання лікарського засобу, придатного для лікування або запобігання захворюванню або стану, до (патології) якого залучена активність мускаринового рецептора М3. 30. Застосування за п. 29, де захворювання або стан являє собою розлад дихальних шляхів. 31. Застосування за п. 29, де захворювання або стан являє собою розлад шлунково-кишкового тракту. 32. Застосування за п. 29, де захворювання або стан являє собою розлад серцево-судинної системи. 33. Застосування за п. 29, де захворювання або стан являє собою хронічну обструктивну хворобу легенів, хронічний бронхіт, астму, хронічну обструкцію дихальних шляхів, бронхіальну гіперактивність, пневмосклероз, емфізему легенів або алергічний риніт. 34. Застосування за п. 29, де захворювання або стан являє собою синдром подразненої товстої кишки, спазматичний коліт, гастродуоденальні виразки, шлунково-кишкові спазми або гіперкінезію, дивертикуліт; біль, що супроводжує спазми гладкої мускулатури шлунково-кишкового тракту; порушення сечовивідних шляхів, що супроводжують розлади сечовипускання, включаючи нейрогенну полакіурію, нейрогенний сечовий міхур, нічне нетримання сечі, психосоматичний сечовий міхур, нетримання сечі, пов'язане зі спазмами сечового міхура або хронічним циститом, сильну потребу у сечовипусканні або полакіурію; закачування (хвороба руху); і розлади серцево-судинної системи, такі як вагально (вагусно) індукована синусова брадикардія. 35. Застосування за п. 29, де захворювання або стан являє собою вагально (вагусно) індуковану синусову брадикардію. 36. Спосіб лікування захворювання або стану, у патології якого бере участь активність мускаринового рецептора М3, де ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-26 вводять суб'єкту, який потребує такого лікування. 37. Спосіб лікування за п. 36, де захворювання або стан являє собою розлад дихальних шляхів. 38. Спосіб лікування за п. 36, де захворювання або стан являє собою розлад шлунково-кишкового тракту. 39. Спосіб лікування за п. 36, де захворювання або стан являє собою розлад серцево-судинної системи. 40. Спосіб лікування за п. 36, де захворювання або стан являє собою хронічну обструктивну хворобу легенів, хронічний бронхіт, астму, хронічну обструкцію дихальних шляхів, бронхіальну гіперактивність, пневмосклероз, емфізему легенів або алергічний риніт. 41. Спосіб лікування за п. 36, де захворювання або стан являє собою синдром подразненої товстої кишки, спазматичний коліт, гастродуоденальні виразки, шлунково-кишкові спазми або гіперкінезію, дивертикуліт; біль, що супроводжує спазми гладкої мускулатури шлунково-кишкового тракту; порушення сечовивідних шляхів, що супроводжують розлади сечовипускання, включаючи нейрогенну полакіурію, нейрогенний сечовий міхур, нічне нетримання сечі, психосоматичний сечовий міхур, нетримання сечі, пов'язане зі спазмами сечового міхура або хронічним циститом, сильну потребу у сечовипусканні або полакіурію; закачування (хвороба руху); і розлади серцево-судинної системи, такі як вагально (вагусно) індукована синусова брадикардія. 42. Спосіб лікування за п. 36, де захворювання або стан являє собою вагально (вагусно) індуковану синусову брадикардію. Галузь техніки Даний винахід стосується похідних біцикло[2.2.1]гепт-7-иламіну, фармацевтичних композицій, що містять їх, способів їх одержання і застосування для лікування захворювань, опосередкованих мускариновим рецептором M3, наприклад, респіраторних захворювань. Попередній рівень техніки Антихолінергічні засоби перешкоджають проходженню, або діям, що відбуваються внаслідок проходження, імпульсів через парасимпатичні нерви. Це с наслідком здатності вказаних сполук гальмувати дію ацетилхоліну (Ach), блокуючи його зв'язування з мускариновими холінергічними рецепторами. Існує п'ять підтипів мускаринових рецепторів ацетилхоліну (mAChR), які називають М1-М5, і кожний (з них) є продуктом окремого гена і кожний демонструє унікальні фармакологічні властивості. mAChR широко поширені в органах хребетних тварин, і ці рецептори можуть опосередковувати як гальмуючі, так і збуджуючі дії. Наприклад, у гладкому м'язі, виявленому у дихальних шляхах, сечовому міхурі і шлунково-кишковому тракті, mAChR M3 опосередковують скорочувальні реакції (які розглядаються у Caulfield, 1993, Pharmac. Ther., 58, 319-379). У легенях мускаринові рецептори M1, M2 і M3, як було показано, мають (велике) значення і локалізуються у трахеї, бронхах, підслизових (субмукоїдних) залозах і парасимпатичних гангліях (нервових вузлах) (див. огляд Fryer і Jacoby, 1998, Am J Resp Crit Care Med., 158 (5 частина 3) стор. 154160). Рецептори M3 на гладкій мускулатурі дихальних шляхів опосередковують скорочення і, отже, бронхоспазм. Стимуляція рецепторів M3, локалізованих у підслизових залозах, приводить до секреції слизу. Підвищена передача сигналу через мускаринові рецептори ацетилхоліну відмічалася у цілому ряді різних патофізіологічних станів, включаючи астму і COPD. При COPD, тонус блукаючого нерва 11 може або підвищуватися (Gross et al. 1989, Chest; 96:984-987) і/або може провокувати більш високий ступінь обструкції, внаслідок спотвореної геометрії, при накладенні поверх набряклих або заповнених слизом стінок дихальних шляхів (Gross et al. 1984, Am Rev Respir Dis; 129:856-870). Крім того, запальні стани можуть приводити до втрати інгібуючої активності рецептора М2, що приводить до підвищених рівнів вивільнення ацетилхоліну після стимуляції блукаючого нерва (Fryer et al, 1999, Life Sci., 64, (6-7) 449-455). Одержана підвищена активація рецепторів M3 веде до посилення обструкції дихальних шляхів. Тому виявлення сильнодіючих антагоністів мускаринових рецепторів може бути корисним для терапевтичного лікування станів захворювання, в яких задіяна підвищена активність рецептора M3. Дійсно, сучасні стратегії лікування підтримують регулярне використання бронходилататорів антагоніста M3 як терапію першого вибору для пацієнтів з COPD (Pauwels et al. 2001, Am Rev Respir Crit Care Med; 163:1256-1276). Неутримування сечі внаслідок гіпертонічного [гіперрефлекторного] сечового міхура, як було показано, також опосередковане підвищеною стимуляцією mAChR M3. Тому антагоністи mAChR M3 можуть бути корисними як терапевтичні засоби для цих mAChR-опосередкованих захворювань. Незважаючи на велику кількість даних, що підтверджують застосування терапії, направленої проти мускаринових рецепторів, для лікування станів, пов'язаних із захворюванням дихальних шляхів, відносно невелике число протимускаринових сполук знаходить застосування у клініці хворих з показаннями легеневих захворювань. Таким чином, залишається потреба у нових сполуках, які могли б викликати блокаду на мускаринових рецепторах M3, особливо у сполуках подібного типу з великою тривалістю дії, що робить можливим реалізувати схему прийому лікарського засобу один раз на добу. Оскільки мускаринові рецептори широко поширені по всьому тілу, можливість доставки антихолінергічних засобів безпосередньо у дихальні шляхи має перевагу, оскільки дозволяє вводити більш низькі дози лікарського засобу. Конструкція і застосування локально діючих активних лікарських засобів з великою тривалістю дії (пролонгованою дією) і здатних утримуватися на рецепторах або у легені, могли б дозволити знизити прояв небажаних побічних дій, які можуть мати місце при системному введенні тих самих лікарських засобів. Тіотропій (Spiriva) являє собою мускариновий антагоніст тривалої дії, який постачається у наш час на ринок збуту, для лікування хронічної обструктивної хвороби легенів, призначений для введення інгаляційним шляхом. 94418 12 Крім того, іпратропій являє собою мускариновий антагоніст, наявний на ринку збуту, для лікування COPD. Є повідомлення і про інші модулятори мускаринових рецепторів. Наприклад: патент США 4353922 описує мускаринові модулятори на основі циклічних систем [2.2.1]азабіциклогептану. Європейський патент 418716 і US005610163 описують різні циклічні системи на основі [3.2.1]азабіциклооктану. У міжнародній публікації WO06/017768 описують циклічні системи [3.3.1]азабіциклононану. Системи [2.2.2]азабіциклооктану (хінуклідини) були раніше описані, наприклад, в US2005/0209272 і міжнародній публікації WO06/048225. Системи [3.1.0]азабіциклогексану були описані, наприклад, у міжнародній публікації WO06/035282. Системи [3.2.1]азабіцилооктану були описані, наприклад, у міжнародній публікації WO06/035303. Клас агоністів адренергічних рецепторів 2 є загальновідомим. Багато відомих 2-агоністів, зокрема, 2-агоністи тривалої дії, такі як сальметерол і формотерол, грають (визначену) роль у лікуванні астми і COPD. Крім того, ці сполуки звичайно вводять інгаляційним шляхом. Сполуки, які у наш час оцінюються як агоністи 2 добової дії (що вводяться один раз на день), описані в Expert Opin. Investig. Drugs 14 (7), 775-783 (2005). Загальновідомий 2-агоніст, фармакофор, має частину: У даній галузі техніки також відомі фармацевтичні композиції, які містять як мускариновий антагоніст, так і 2-агоніст, що використовуються для лікування респіраторних захворювань. Наприклад, в US2005/0025718 описаний 2-агоніст у комбінації з тіотропієм, оксотропієм, іпратропієм та іншими мускариновими антагоністами; у міжнародній публікації WO02/060532 описана комбінація іпратропію з 2-агоністами, і у міжнародній публікації WO02/060533 описана комбінація оксотропію з 2агоністами. Інші комбінації антагоніст М3/2-агоніст описані у міжнародних публікаціях WO04/105759 і WO03/087097. У даній галузі техніки відомі також сполуки, що володіють активністю як антагоніста мускариново 13 го рецептора, так і 2-агоніста, представленою в одній і тій же молекулі. Такі біфункціональні молекули забезпечують бронходилатацію, діючи двома окремими способами, при прояві фармакокінетики, властивої одній молекулі. Таку молекулу значно легше ввести до складу лікарського засобу, призначеного для терапевтичного використання, у порівнянні з випадком введення двох окремих сполук, і її істотно легше об'єднати у складі композиції, що містить третій активний компонент, наприклад, стероїд. Такі молекули описані, наприклад, у міжнародних публікаціях WO04/074246, WO04/089892, WO05/111004, WO06/023457 і WO06/023460, у кожній з яких використовують різний радикал-лінкер для ковалентного зв'язування антагоніста M3 з 2-агоністом, що вказує на те, що структура радикалу-лінкеру не є вирішальною для збереження прояву обох активностей. Це не є несподіванкою, оскільки немає необхідності у тому, щоб молекула взаємодіяла з рецепторами M3 і 2 одночасно. Короткий виклад суті винаходу Відповідно до винаходу пропонується сполука формули (І): Ζ являє собою С1-С16-алкіленову, С2-С16алкеніленову або С2-С16-алкініленову групу; Υ являє собою зв'язок або атом кисню; 5 R являє собою С1-С6-алкіл, арил, арил, конденсований з циклоалкілом, арил, конденсований з гетероциклоалкілом, гетероарил, арил(С1-С8алкіл)-, гетероарил(С1-С8-алкіл)-, циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу; 6 R являє собою С1-С6-алкіл або атом водню; 7a 7b R і R являють собою С1-С6-алкільну групу або галоген; n і m дорівнюють незалежно 0, 1, 2 або 3; 8a 8b R і R незалежно вибрані з групи, що складається з арилу, арилу, конденсованого з гетероциклоалкілом, гетероарилу, С1-С6-алкілу, циклоалкілу; 8c R являє собою -ОН, С1-С6-алкіл, гідроксі-С18d С6-алкіл, нітрил, групу CONR 2 або атом водню; R являє собою С1-С6-алкіл або атом водню; 9 10 R і R являють собою незалежно атом водню, С1-С6-алкіл, арил, арил, конденсований з гетероциклоалкілом, арил, конденсований з циклоал 94418 14 де 12 А являє собою атом кисню або групу -N(R )-; 1 (і) R являє собою С1-С6-алкіл або атом водню; 2 5 і R являє собою атом водню або групу -R , або 5 9 10 групу -Z-Y-R , або групу -Z-NR R ; або групу -Z9 10 9 5 CO-NR R ; або групу -Z-NR -CO-R ; або групу -Z5 3 CO2-R ; або групу -Z-CO2H; і R являє собою одиночну пару або С1-С6-алкіл, і у цьому випадку атом азоту, до якого він приєднаний, являє собою четвертинний азот і несе позитивний заряд; або 1 3 (іі) R і R разом з азотом, до якого вони приє2 днані, утворюють гетероциклоалкільне кільце, і R 5 являє собою атом водню; або групу -R , або групу 5 9 10 -Z-Y-R , або групу -Z-NR R , або групу -Z-CO9 10 9 5 NR R , або групу -Z-NR -CO-R , або групу -Z-CO25 R , або групу -Z-CO2H; і у цих випадках атом азоту, до якого він приєднаний, являє собою четвертинний азот і несе позитивний заряд; або 1 2 (ііі) R і R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкільне кільце, при 5 цьому вказане кільце заміщене групою -Y-R або 5 9 10 групою -Z-Y-R , або групою -Z-NR R ; або групою 9 10 9 5 -Z-CO-NR R ; або групою -Z-NR -CO-R ; або гру5 3 пою -Z-CO2-R ; або групою -Z-CO2H; і R являє собою одиночну пару або С1-С6-алкіл, і в цьому випадку атом азоту, до якого він приєднаний, являє собою четвертинний азот і несе позитивний заряд; 4 R вибраний з однієї з груп формули (а), (b), (с) або (d); кілом, гетероарил, арил(С1-С6-алкіл)- або гетероа9 10 рил(С1-С6-алкіл)-групу; або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце з 4-8 атомів, що необов'язково містить додатковий атом азоту або кисню; 12 R являють собою С1-С6-алкіл або атом водню; 1 Ar являє собою арил, гетероарил або циклоалкіл; 2 Ar являє собою незалежно арил, гетероарил або циклоалкіл; і Q являє собою атом кисню, -СН2-, -СН2СН2або зв'язок; або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, N-оксид або проліки. В одній підгрупі сполук за даним винаходом: 12 А являє собою атом кисню або групу -N(R )-; 1 R являє собою С1-С6-алкіл або атом водню і 2 R являє собою С1-С6-алкіл, атом водню або групу 5 9 10 1 2 -Z-Y-R , або групу -Z-NR R ; або R і R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкільне кільце; 15 94418 16 3 R являє собою одиночну пару; або С1-С6алкіл, і у цьому випадку атом азоту, до якого він приєднаний, являє собою четвертинний азот і не1 3 се позитивний заряд; або R і R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикло2 алкільне кільце і R являє собою С1-С6-алкіл, і у цьому випадку атом азоту є кватернізованим і несе позитивний заряд; 4 R вибраний з однієї з груп формули (а) і (b): Ζ являє собою С1-С8-алкіленову, С2-С8алкеніленову або С2-С8-алкініленову групу; Υ являє собою зв'язок або атом кисню; 5 R являє собою арил, гетероарил, арил(С1-С8алкіл)- або гетероарил(С1-С8-алкіл)-групу; 6 R являє собою С1-С6-алкіл або атом водню; 7a 7b R і R являють собою незалежно С1-С6алкільну групу або галоген; n і m дорівнюють незалежно 0, 1, 2 або 3; 8a 8b R і R незалежно вибрані з групи, що складається з арилу, гетероарилу, С1-С6-алкілу, циклоалкілу; 8c R являє собою -ОН, С1-С6-алкіл, гідроксі-С1С6-алкіл або атом водню; 9 10 R і R являють собою незалежно атом водню, С1-С6-алкіл, арил, гетероарил, арил(С1-С69 алкіл)- або гетероарил(С1-С6-алкіл)-групу; або R і 10 R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце з 4-8 атомів, що необов'язково містить додатковий атом азоту або кисню; і 12 R являє собою С1-С6-алкіл або атом водню. Сполуки за даним винаходом існують або у син-, або в анти-формах; Сполуки за даним винаходом також існують, 4 відносно групи -AR , або в екзо-, або в ендоорієнтації; У наш час переважно, щоб сполуки за даним винаходом знаходилися переважно в анти-ендоконфігурації. Сполуки за даним винаходом можуть також існувати у вигляді оптичних ізомерів, оскільки заміщені біциклічні структури не можуть мати площину симетрії. Абсолютна конфігурація молекули може бути визначена відповідно до правил КанаІнгольда-Прелога, присвоюючи позначення (дескриптор) R або S кожному положенню. Щоб уникнути плутанини, у даному описі використовують наведену нижче нумерацію у циклічній структурі. Однак, сполуки за даним винаходом включають рацемати, окремі енантіомери і суміші енантіомерів у будь-якому співвідношенні, оскільки всі згадані вище форми володіють активністю, яка модулює мускариновий рецептор M3 у тій або іншій мірі. Переважний клас сполук за даним винаходом складається з солей четвертинного амонію формули (І), де азот, показаний у формулі (І), являє собою четвертинний азот, що несе позитивний заряд. Сполуки за даним винаходом можуть бути використані для лікування або профілактики захворювань, до патології яких залучена активація мускаринових рецепторів, наприклад, сполуки, що пропонуються, використовують для лікування ряду симптомів, включаючи, але не обмежуючись ними, розлади дихальних шляхів, такі як хронічна обструктивна хвороба легенів, хронічний бронхіт всіх типів (включаючи задишку, пов'язану з ним), астма (алергічна і неалергічна; 'синдром стридорозного (свистячого) дихання у дитини'), гострий респіраторний дистрес-синдром дорослих (ARDS), хронічна обструкція дихальних шляхів, бронхіальна гіперактивність, пневмосклероз, емфізема легенів, і алергічний риніт, загострення підвищеної реактивності дихальних шляхів внаслідок лікування іншими лікарськими засобами, зокрема, інгаляційної терапії іншими лікарськими засобами, пневмоконіоз (наприклад, алюміноз, антракоз, асбестоз, халікоз, птилоз, сидероз, силікоз, табакоз, бісиноз); розлади шлунково-кишкового тракту, такі як синдром подразненої товстої кишки, гастродуоденальні виразки, шлунково-кишкові спазми або гіперкінезія, дивертикуліт; біль, що супроводжує 17 спазми гладкої мускулатури шлунково-кишкового тракту; порушення сечовивідних шляхів, що супроводжують розлади сечовипускання, включаючи нейрогенну полакіурію, нейрогенний сечовий міхур, нічне нетримання сечі, психосоматичний сечовий міхур, неутримування сечі, пов'язане зі спазмами сечового міхура або хронічним циститом, сильна потреба у сечовипусканні або полакіурії; загойдування (хвороба руху); і розлади серцево-судинної системи, такі як вагально (вагусно) індукована синусова брадикардія. Для лікування респіраторних станів, введення інгаляцією часто є переважним, і у таких випадках часто є переважним введення сполук (І), які являють собою солі четвертинного амонію. У багатьох випадках тривалість дії солей четвертинного амонію за даним винаходом, що вводяться інгаляційним шляхом, може складати більше 12 або більше 24 годин для типової дози. Для лікування розладів шлунково-кишкового тракту і розладів серцевосудинної системи, може бути переважним введення парентеральним шляхом, як правило, пероральним шляхом. Інший аспект даного винаходу являє собою фармацевтичну композицію, що містить сполуку за даним винаходом і фармацевтично прийнятний носій або наповнювач. Інший аспект даного винаходу полягає у застосуванні сполуки за даним винаходом для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики захворювання або стану, до патології якого залучена активність мускаринового рецептора M3. Термінологія Наведені далі терміни мають вказані нижче значення, якщо у контексті, в якому їх використовують в описі, вони не визначені інакше. 'Ацил" означає -СО-алкільну групу, в якій алкільна група така, як вказано в описі. Типові ацильні групи включають -СОСН3 і -СОСH(СН3)2. "Ациламіно" означає -NR-ацильну групу, в якій R і ацил є такими, як визначено в описі. Типові ациламіногрупи включають -NHCOCH3 і N(CH3)COCH3. "Алкокси" і "алкілокси" означає -О-алкільну групу, в якій алкіл такий, як визначено нижче. Типові алкоксигрупи включають метокси (-ОСН3) і етокси (-ОС2Н5). "Алкоксикарбоніл" означає -СОО-алкільну групу, в якій алкіл такий, як визначено нижче. Типові алкоксикарбонільні групи включають метоксикарбоніл і етоксикарбоніл. "Алкіл" як група або частина групи стосується насиченої вуглеводневої групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить у ланцюгу від 1 до 12, переважно від 1 до 6, вуглецевих атомів. Типові алкільні групи включають метил, етил, 1пропіл і 2-пропіл. "Алкеніл" як група або частина групи стосується вуглеводневої групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить у ланцюгу від 2 до 12, переважно від 2 до 6, вуглецевих атомів і один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Типові алкенільні групи включають етеніл, 1-пропеніл і 2пропеніл. 94418 18 "Алкініл" як група або частина групи стосується вуглеводневої групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить у ланцюгу від 2 до 12, переважно від 2 до 6, вуглецевих атомів і один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Типові алкінільні групи включають етиніл, 1-пропініл і 2пропініл. "Алкіламіно" означає -NH-алкільну групу, в якій алкіл такий, як визначено вище. Типові алкіламіногрупи включають метиламіно і етиламіно. "Алкілен" означає -алкіл-групу, в якій алкіл такий, як визначено раніше. Типові алкіленові групи включають -СН2-, -(СН2)2- і -С(СН3)НСН2-. "Алкенілен" означає -алкеніл-групу, в якій алкеніл такий, як визначено вище. Типові алкеніл енові групи включають -СН=СН-, -СН=СНСН2- і СН2СН=СН-. "Алкінілен" означає -алкініл-групу, в якій алкініл такий, як визначено раніше. Типові алкініленові групи включають -СС-, -СССН2- і -СН2СС-. "Алкілсульфініл" означає -SO-алкільну групу, в якій алкіл такий, як визначено вище. Типові алкілсульфінільні групи включають метилсульфініл і етилсульфініл. "Алкілсульфоніл" означає -SО2-алкільну групу, в якій алкіл такий, як визначено вище. Типові алкілсульфонільні групи включають метилсульфоніл і етилсульфоніл. "Алкілтіо" означає -S-алкільну групу, в якій алкіл такий, як визначено вище. Типові алкілтіогрупи включають метилтіо і етилтіо. "Аміноацил" означає -CO-NRR групу, в якій R такий, як вказано в описі. Типові аміноацильні групи включають -CONH2 і -CONHCH3. "Аміноалкіл" означає алкіл-NH2 групу, в якій алкіл такий, як описано раніше. Типові аміноалкільні групи включають -CH2NH2. "Аміносульфоніл" означає -SO2-NRR групу, в якій R такий, як вказано в описі. Типові аміносульфонільні групи включають -SO2NH2 і -SO2NHCH3. "Арил" як група або частина групи означає необов'язково заміщену моноциклічну або поліциклічну ароматичну карбоциклічну частину, що містить від 6 до 14 атомів вуглецю, переважно від 6 до 10 атомів вуглецю, таку як феніл або нафтил. Арильна група може бути заміщена однією або декількома групами-замісниками. "Арилалкіл" означає арил-алкіл-групу, в якій арильні і алкільні частини є такими, як описано раніше. Переважні арилалкільні групи містять С1С4-алкільну частину. Типові арилалкільні групи включають бензил, фенетил і нафталінметил. Їх арильна частина може бути заміщена однією або декількома групами-замісниками. "Арилалкілокси" означає арил-алкілокси-групу, в якій арильні і алкілокси частини такі, як описано раніше. Переважні арилалкілоксигрупи містять С1С4 алкільну частину. Типові арилалкільні групи включають бензилокси. Їх арильна частина може бути заміщена однією або декількома групамизамісниками. "Арил, конденсований з циклоалкілом" означає моноциклічне арильне кільце, таке як феніл, конденсоване з циклоалкільною групою, і ці арил і циклоалкіл мають такі значення, як вказано в опи 19 сі. Типові 'арил, конденсований з циклоалкілом' групи включають тетрагідронафтил та інданіл. Арильні і циклоалкільні кільця можуть бути, кожне, заміщені однією або декількома групамизамісниками. 'Арил, конденсований з циклоалкілом' група може бути приєднана до залишку сполуки за допомогою будь-якого доступного атома вуглецю. "Арил, конденсований з гетероциклоалкілом" означає моноциклічне арильне кільце, таке як феніл, конденсоване з гетероциклоалкільною групою, і ці арил і гетероциклоалкіл мають такі значення, як вказано в описі. Типові 'арил, конденсований з гетероциклоалкілом' групи включають тетрагідрохінолініл, індолініл, бензодіоксиніл, бензодіоксоліл, дигідробензофураніл та ізоіндолоніл. Арильні і гетероциклоалкільні кільця можуть бути, кожне, заміщені однією або декількома групамизамісниками. 'Арил, конденсований з гетероциклоалкілом' група може бути приєднана до залишку сполуки за допомогою будь-якого доступного атома вуглецю або азоту. "Арилокси" означає -О-арильну групу, в якій арил такий, як описано вище. Типові арилоксигрупи включають фенокси. Їх арильна частина може бути заміщена однією або декількома групамизамісниками. "Циклічний амін" являє собою особливий випадок "гетероциклоалкілу" або "гетероциклу" і означає необов'язково заміщену (3-8)-членну моноциклічну циклоалкільну структуру, де один з кільцевих атомів вуглецю заміщений азотом, і яка може необов'язково містити додатковий гетероатом, вибраний з О, S або NR (де R такий, як вказано в описі). Типові циклічні аміни включають піролідин, піперидин, морфолін, піперазин і Nметилпіперазин. Циклічна амінна група може бути заміщена однією або декількома групамизамісниками. "Циклоалкіл" означає необов'язково заміщену насичену моноциклічну або біциклічну структуру, що містить від 3 до 12 атомів вуглецю, переважно від 3 до 8 атомів вуглецю і більш переважно від 3 до 6 атомів вуглецю. Типові моноциклічні циклоалкільні структури включають циклопропіл, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Циклоалкільна група може бути заміщена однією або декількома групами-замісниками. "Циклоалкілалкіл" означає циклоалкіл-алкілгрупу, в якій циклоалкільні і алкільні частини є такими, як описано раніше. Типові моноциклічні циклоалкілалкільні групи включають циклопропілметил, циклопентилметил, циклогексил метил і циклогептилметил. Їх циклоалкільна частина може бути заміщена однією або декількома групамизамісниками. "Діалкіламіно" означає -N(алкіл)2 групу, в якій алкіл такий, як визначено вище. Типові діалкіламіногрупи включають диметиламіно і діетиламіно. "Гало" або "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. Переважними є фтор або хлор. "Галогеналкокси" означає -О-алкільну групу, в якій алкіл заміщений одним або декількома атомами галогену. Типові галогеналкоксигрупи включають трифторметокси і дифторметокси. 94418 20 "Галогеналкіл" означає алкільну групу, яка заміщена одним або декількома атомами галогену. Типові галогеналкільні групи включають трифторметил. "Гетероарил" як група або частина групи означає необов'язково заміщену ароматичну моноциклічну або поліциклічну органічну частину, що містить від 5 до 14 атомів у циклічній структурі, переважно від 5 до 10 атомів у циклічній структурі, в якій один або декілька з циклічних атомів є іншим(ими), ніж вуглець, наприклад, атомом азоту, кисню або сірки. Приклади таких груп включають бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензофураніл, бензотієніл, фурил, імідазоліл, індоліл, індолізиніл, ізоксазоліл, ізохінолініл, ізотіазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, піразиніл, піридазиніл, піразоліл, піридил, піримідиніл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, тетразоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, тіазоліл, тієнільні і тіазолільні групи. Гетероарильна група може бути заміщена однією або декількома групами-замісниками. Гетероарильна група може бути приєднана до залишку сполуки за даним винаходом за допомогою будь-якого доступного атома вуглецю або азоту. "Гетероарилалкіл" означає гетероарил-алкілгрупу, в якій гетероарильні і алкільні частини такі, як описано раніше. Переважні гетероарилалкільні групи містять нижчу алкільну частину. Типові гетероарилалкільні групи включають піридилметил. Їх гетероарильна частина може бути заміщена однією або декількома групами-замісниками. "Гетероарилалкілокси" означає гетероарилалкілокси-групу, в якій гетероарильні і алкілокси частини такі, як описано раніше. Переважні гетероарилалкілоксигрупи містять нижчу алкільну частину. Типові гетероарилалкілоксигрупи включають піридилметилокси. Їх гетероарильна частина може бути заміщена однією або декількома групамизамісниками. "Гетероарилокси" означає гетероарилоксигрупу, в якій гетероарил такий, як описано раніше. Типові гетероарилоксигрупи включають піридилокси. Їх гетероарильна частина може бути заміщена однією або декількома групами-замісниками. "Гетероарил, конденсований з циклоалкілом" означає моноциклічну гетероарильну групу, таку як піридил або фураніл, конденсовану з циклоалкільною групою, і ці гетероарил і циклоалкіл мають такі значення, як описано раніше. Типові 'гетероарил, конденсований з циклоалкілом' групи включають тетрагідрохінолініл і тетрагідробензофураніл. Гетероарильні і циклоалкільні кільця можуть бути, кожне, заміщені однією або декількома групами-замісниками. 'Гетероарил, конденсований з циклоалкілом' група може бути приєднана до залишку сполуки за допомогою будь-якого доступного атома вуглецю або азоту. "Гетероарил, конденсований з гетероциклоалкілом" означає моноциклічну гетероарильну групу, таку як піридил або фураніл, конденсований з гетероциклоалкільною групою, і ці гетероарил і гетероциклоалкіл є такими, як описано раніше. Типові 'гетероарил, конденсований з гетероциклоалкілом' групи включають дигідродіоксинопіридиніл, дигідропіролопіридиніл, дигідрофуранопіридиніл і діок 21 солопіридиніл. Гетероарильні і гетероциклоалкільні кільця можуть бути, кожне, заміщені однією або декількома групами-замісниками. Гетероарил, конденсований з гетероциклоалкілом' групи можуть бути приєднані до залишку сполуки за допомогою будь-якого доступного атома вуглецю або азоту. "Гетероциклоалкіл" або "гетероциклічний" означає: (і) необов'язково заміщену циклоалкільну групу, що містить від 4 до 8 членів у циклі, яка містить один або декілька гетероатомів, вибраних з О, S або NR; (іі) циклоалкільну групу, що містить від 4 до 8 членів у циклі, яка містить CONR і CONRCO (приклади таких груп включають сукцинімідил і 2-оксопіролідиніл). Гетероциклоалкільна група може бути заміщена однією або декількома групами-замісниками. Гетероциклоалкільна група може бути приєднана до залишку сполуки за допомогою будь-якого доступного атома вуглецю або азоту. "Гетероциклоалкілалкіл" або "гетероциклоалкіл" означає гетероциклоалкіл-алкіл-групу, в якій гетероциклоалкільні і алкільні частини є такими, як описано раніше. "Нижчий алкіл" як група означає, якщо не обумовлено інакше, аліфатичну вуглеводневу групу, яка може бути прямою або розгалуженою, що містить у ланцюгу від 1 до 4 атомів вуглецю, тобто метил, етил, пропіл (пропіл або ізопропіл) або бутил (бутил, ізобутил або трет-бутил). "Сульфоніл" означає -SО2-алкільну групу, в якій алкіл такий, як вказано в описі. Типові сульфонільні групи включають метансульфоніл. "Сульфоніламіно" означає -NR-сульфонільну групу, в якій R і сульфоніл такі, як вказано в описі. Типові сульфоніламіногрупи включають NHSO2CH3. R означає алкіл, арил або гетероарил, вказані в описі. "Фармацевтично прийнятна сіль" означає фізіологічно або токсикологічно допустиму сіль і включає, коли доцільно, фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі, фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі і фармацевтично прийнятні солі четвертинного ахмонію. Наприклад, (і), у тих випадках, коли сполука за даним винаходом містить одну або декілька кислотних груп, наприклад, карбоксигрупи, фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі, які можна одержати, включають солі натрію, калію, кальцію, магнію і амонію, або солі з органічними амінами, такими як діетиламін, N-метил-глюкамін, діетаноламін або амінокислоти (наприклад, лізин) і т.п.; (іі) у тих випадках, коли сполука за даним винаходом містить основну групу, таку як аміногрупа, фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, які можна одержати, включають гідрохлориди, гідроброміди, сульфати, фосфати, ацетати, цитрати, лактати, тартрати, мезилати, малеати, фумарати, сукцинати і т.п.; (ііі) у тих випадках, коли сполука містить групу четвертинного амонію, прийнятні протиіони можуть являти собою, наприклад, хлориди, броміди, сульфати, метансульфонати, бензолсульфонати, толуолсульфонати (тозилати), фосфати, ацетати, цитрати, лактати, тартрати, мезилати, малеати, фумарати, сукцинати і т.п. 94418 22 Потрібно мати на увазі, що коли у даному описі посилаються на сполуки за даним винаходом, то мається на увазі, що вони включають і фармацевтично прийнятні солі. "Проліки" стосується сполуки, яка здатна до in vivo перетворення метаболітичним шляхом (наприклад, шляхом гідролізу, відновлення або окиснення) у сполуку за даним винаходом. Наприклад, проліки у вигляді складного ефіру сполуки за даним винаходом, що містить гідроксигрупу, може перетворитися у результаті гідролізу in vivo у батьківську (вихідну) молекулу. Придатні складні ефіри сполук за даним винаходом, що містять гідроксигрупу, являють собою, наприклад, ацетати, цитрати, лактати, тартрати, малонати, оксалати, саліцилати, пропіонати, сукцинати, фумарати, малеати, метилен-біс--гідроксинафтоати, гентизати, ізотіонати, ди-п-толуоїлтартрати, метансульфонати, етансульфонати, бензолсульфонати, птолуолсульфонати, циклогексилсульфамати і хінати. Як інший приклад, складноефірні проліки сполуки за даним винаходом, що містить карбоксигрупу, можуть перетворитися у результаті гідролізу in vivo у батьківську молекулу. Приклади складноефірних проліків описані F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379. Потрібно мати на увазі, що коли у даному описі посилаються на сполуки за даним винаходом, то мається на увазі, що вони включають і форми проліків. Термін "насичений" стосується сполук і/або груп, які не мають (жодних) вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків або вуглець-вуглецевих потрійних зв'язків. "Необов'язково заміщений" означає необов'язково заміщені, аж до чотирьох, замісниками. Необов'язкові групи-замісники включають ацил (наприклад. -СОСН3), алкокси (наприклад, -ОСН3), алкоксикарбоніл (наприклад, -СООСН3), алкіламіно (наприклад, -NHCH3), алкілсульфініл (наприклад, -SOCH3), алкілсульфоніл (наприклад, SO2CH3), алкілтіо (наприклад, -SCH3), -NH2, аміноацил (наприклад, -CON(CH3)2), аміноалкіл (наприклад, -CH2NH2), арилалкіл (наприклад, -CH2Ph або -CH2-CH2-Ph), ціано, діалкіламіно (наприклад, N(CH3)2), галоген, галогеналкокси (наприклад, OCF3 або -OCHF2), галогеналкіл (наприклад, -CF3), алкіл (наприклад, -СН3 або -СН2СН3), -ОН, -NO2, арил (необов'язково заміщений алкокси, галогеналкокси, галогеном, алкілом або галогеналкілом), гетероарил (необов'язково заміщений алкокси, галогеналкокси, галогеном, алкілом або галогеналкілом), гетероциклоалкіл, аміноацил (наприклад, CONH2, -CONHCH3), аміносульфоніл (наприклад, SO2NH2, -SO2NHCH3), ациламіно (наприклад, NHCOCH3), сульфоніламіно (наприклад, NHSO2CH3), гетероарилалкіл, циклічний амін (наприклад, морфолін), арилокси, гетероарилокси, арилалкілокси (наприклад, бензилокси) і гетероарилалкілокси. Алкіленові, алкеніленові або алкініленові радикали можуть бути необов'язково заміщеними. Необов'язкові групи-замісники у зазначених вище радикалах включають алкокси (наприклад, -ОСН3), алкіламіно (наприклад, -NHCH3), алкілсульфініл 23 (наприклад, -SOCH3), алкілсульфоніл (наприклад, -SO2CH3), алкілтіо (наприклад, -SCH3), -NH2, аміноалкіл (наприклад, -CH2NH2), арилалкіл (наприклад, -CH2Ph або -СН2-СН2-Рh), ціано. діалкіламіно (наприклад, -N(CH3)2), галоген, галогеналкокси (наприклад, -OCF3 або -OCHF2), галогеналкіл (наприклад, -CF3), алкіл (наприклад, -СН3 або СН2СН3). -ОН і -NO2. Сполуки за даним винаходом можуть існувати в одній або декількох геометричних, оптичних, енантіомерних, діастереомерних і таутомерних формах, включаючи, але ними не обмежуючись, цис- і транс-форми, Е- і Z-форми, R-, S- і мезоформи, кето- і енольні форми. Якщо не обумовлено особливо, посилання на конкретну сполуку включає всі вказані ізомерні форми, включаючи рацемічні суміші та інші їх суміші. За необхідності, вказані ізомери можуть бути виділені з їх сумішей відомими методами (розділення) або методами, адаптованими до них (наприклад, хроматографічні методи і рекристалізаційні методи). Якщо це доцільно, то такі ізомери можна одержати відомими способами або способами, адаптованими до них (наприклад, асиметричний синтез). 1 2 3 Групи R , R i R 1 2 3 Існує три комбінації груп R , R і R . 1 У комбінації (і) R являє собою С1-С6-алкіл або 2 атом водню; і R являє собою атом водню або гру5 5 9 10 пу -R , або групу -Z-Y-R , або групу -Z-NR R ; або 9 10 9 5 групу -Z-CO-NR R ; або групу -Z-NR -CO-R ; або 5 3 групу -Z-CO2-R ; або групу -Z-CO2H; і R являє собою одиночну пару або С1-С6алкіл, і у цьому випадку атом азоту, до якого він приєднаний, являє собою четвертинний азот і несе позитивний заряд. 1 3 У комбінації (іі) R і R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкільне 2 кільце, і R являє собою атом водню; або групу 5 5 9 10 R , або групу -Z-Y-R , або групу -Z-NR R , або 9 10 9 5 групу -Z-CO-NR R , або групу -Z-NR -CO-R , або 5 групу -Z-CO2-R , або групу -Z-CO2H, і у цих випадках атом азоту, до якого він приєднаний, являє собою четвертинний азот і несе позитивний заряд. 1 3 Зокрема, R і R разом з азотом, до якого вони приєднані, можуть утворити моноциклічне кільце, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів, в якому гетероатоми являють собою атоми азоту. Приклади таких кілець включають азетидиніл, піперидиніл, піперазиніл, N-заміщений піперазиніл, такий як метилпіперазинільні і піролідинільні кільця. 1 2 У комбінації (ііі) R і R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкільне кільце, при цьому вказане кільце заміщене гру5 5 пою -Y-R або групою -Z-Y-R , або групою -Z9 10 9 10 NR R ; або групою -Z-CO-NR R ; або групою -Z9 5 5 NR -CO-R ; або групою -Z-CO2-R ; або групою -Z3 CO2H, і R являє собою одиночну пару або С1-С6алкіл, і у цьому випадку атом азоту, до якого він приєднаний, являє собою четвертинний азот і не1 2 се позитивний заряд. Зокрема, R і R разом з азотом, до якого вони приєднані, можуть утворити моноциклічне кільце, що містить від 3 до 7 атомів у кільці, в якому гетероатоми є атомами азоту. Приклади таких кілець включають азетидиніл, піперидиніл, піперазиніл, N-заміщений піперазиніл, такий як метилпіперазинільне і піролідинільне кільця. 94418 24 5 У тих випадках, коли група -R , або група -Z-Y5 9 10 9 10 R , або група -Z-NR R ; або група -Z-CO-NR R ; 9 5 5 або група -Z-NR -CO-R ; або група -Z-CO2-R ; або 2 група -Z-СО2Н; присутня в R , або коли кільце 1 2 утворене R , R і азотом, до якого вони приєднані: Ζ може являти собою, наприклад, -(СН2)1-16-, при цьому останній необов'язково заміщений метилом на аж до трьох вуглецях у ланцюгу; Υ являє собою зв'язок або -О-; 5 R може являти собою С1-С6-алкіл, такий як метил, етил, н- або ізопропіл, н-, втор- або трет-бутил; необов'язково заміщений арил, такий як феніл або нафтил, або арил, конденсований з гетероциклоалкілом, такий як 3,4-метилендіоксифеніл, 3,4етилендіоксифеніл або дигідробензофураніл; необов'язково заміщений гетероарил, такий як піридил, піроліл, піримідиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, тіазоліл, бензотіазоліл, хіноліл, тієніл, бензотієніл, фурил, бензофурил, імідазоліл, бензімідазоліл, ізотіазоліл, бензізотіазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, триазоліл, бензотриазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, піридазиніл, триазиніл, індоліл та індазоліл; необов'язково заміщений арил(С1-С6-алкіл)-, такий як арил(С1-С6-алкіли)-, де арильна частина являє собою будь-яку з раніше конкретно згаданих арильних груп і частина -(С1-С6-алкіл)- являє собою -СН2- або -СН2СН2-; необов'язково заміщений арил, конденсований з циклоалкілом, такий як інданіл або 1,2,3,4тетрагідронафталеніл; необов'язково заміщений гетероарил(С1-С8алкіл)-, як, наприклад, гетероарил(С1-С8-алкіли)-, в яких гетероарильна частина являє собою будь-яку з раніше конкретно згаданих гетероарильних груп і частина -(С1-С6-алкіл)- являє собою -СН2- або СН2СН2-; необов'язково заміщений циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил; або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл(С1С8-алкіл)-, як, наприклад, гетероциклоалкіл(С1-С8алкіли)-, в яких гетероциклоалкільна частина являє собою азетидиніл, піперидиніл, піперазиніл, Nзаміщений піперазиніл, такий як метилпіперазиніл, або піролідиніл і частина -(С1-С6-алкіл)- являє собою -СН2- або -СН2СН2-. 9 10 R і R можуть бути незалежно вибрані з водню; С1-С6-алкілу, такого як метил, етил, або н- або ізопропіл; або будь-якої з груп, конкретно вказаних 5 при обговоренні зазначеного вище R , заміщеного арилу, арилу, конденсованого з гетероциклоалкілом, арилу, конденсованого з циклоалкілом, гетероарилу або арил(С1-С8-алкіл)-; або 9 10 R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце з 4-8 кільцевих атомів, переважно 4-6 кільцевих атомів, що необов'язково містить додатковий атом азоту або кисню, таке як азетидиніл, піперидиніл, піперазиніл, N-заміщений піперазиніл, такий як метилпіиеразиніл, піролідиніл, морфолініл і тіоморфолініл. Переважними (у наш час) є сполуки за даним 1 2 3 1 винаходом, в яких, у групі -NR R R , R являє со 25 2 94418 5 26 бою метил або етил, R являє собою групу -Z-Y-R , 5 обговорену вище, особливо, в якій R являє собою циклічну ліпофільну групу, таку як феніл, бензил або фенілетил, Υ являє собою зв'язок або -О-, і -Ζявляє собою прямий або розгалужений алкілено5 вий радикал, що з'єднує азот і -YR ланцюгом, що містить аж до 12, наприклад, аж до 9, вуглецевих 3 атомів, і R являє собою метил, так що азот є кватернізованим і несе позитивний заряд. Радикал А 12 А являє собою атом кисню або групу -N(R )-, 12 де R являє собою С1-С6-алкіл (такий як метил 12 або етил) або R являє собою атом водню. У наш час переважним є випадок, коли А являє собою О-. 4 Група R 4 R вибраний з однієї з груп формули (а), (b), (с) або (d): У групі (a), R може являти собою С1-С6-алкіл, 1 такий як метил або етил, або атом водню; Ar може являти собою арильну групу, таку як фенільну, гетероарильну групу, таку як тієніл, особливо, 2тієніл, або циклоалкільну групу, таку як циклогексил, циклопентил, циклопропіл або циклобутил; 7a 7b замісники кільця R і R можуть являти собою, незалежно, С1-С6-алкільну групу, таку як метил, етил, н- або ізопропіл, н-, втор- або трет-бутил, або галоген, такий як фтор, хлор або бром; і m і n можуть дорівнювати незалежно 0, 1, 2 або 3. 8a 8b У групах (b) і (d), R і R можуть бути незалежно вибрані з будь-якої з груп арилу, арилу, конденсованого з гетероциклоалкілом, арилу, конденсованого з циклоалкілом, гетероарилу, С1-С6алкілу або циклоалкілу, що конкретно згадуються 5 8c при обговоренні згаданого вище R . R може являти собою -ОН, атом водню, С1-С6-алкіл, такий як метил або етил, гідроксі-С1-С6-алкіл, такий як гід8d роксиметил, нітрил або групу CONR 2, де кожний 8d R являє собою незалежно С1-С6-алкіл, такий як метил або етил, або атом водню. У наш час пере8c важним є випадок, коли R являє собою -ОН. Пе8a 8b 8c реважні комбінації R і R , особливо, коли R являє собою -ОН, включають комбінації, де (і) ко8a 8b жний з R і R являє собою необов'язково заміщений моноциклічний гетероарил з 5 або 6 кільцевими атомами, такий як піридил, оксазоліл, тіазоліл, фурил і, особливо, тієніл, такій як 2-тієніл; 8a (іі) необов'язково заміщений феніл; (ііі) один з R і 8b R являє собою необов'язково заміщений феніл та інший являє собою циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, або, особливо, циклопентил 8a 8b або циклогексил; і (iv) один з R і R являє собою необов'язково заміщений моноциклічний гетероарил з 5 або 6 кільцевими атомами, такий як піридил, тієніл, оксазоліл, тіазоліл або фурил; та інший являє собою циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. 8c У групі (с), R може являти собою -ОН, атом водню, С1-С6-алкіл, такий як метил або етил, гідроксі-С1-С6-алкіл, такий як гідроксиметил, нітрил 8d 8d або групу CONR 2, де кожний R являє собою незалежно С1-С6-алкіл, такий як метил або етил, або атом водню. У наш час переважним є випадок, 8c 2 коли R являє собою -ОН. Кожний Ar являє со бою арильне, гетероарильне або циклоалкільне кільце і може являти собою, наприклад, будь-яку з груп (кілець), що конкретно згадуються при обго5 воренні зазначеного вище R , арилу, гетероарилу, С1-С6-алкілу або циклоалкілу. Переважні кільця Ar включають феніл. Місточковий зв'язок -Q між дво2 ма кільцями Ar являє собою -О-, -СН2- або СН2СН2-. З варіантів R (а), (b), (с) і (d), (у наш час) пере4 важно, щоб R являв собою групу (b) або (с). Переважний підклас сполук, який стосується даного винаходу, складається зі сполук формули (ІА) де кільце А являє собою необов'язково заміщене фенільне кільце або моноциклічне гетероциклічне кільце з 5 або 6 кільцевих атомів, або фенільне кільце, конденсоване з гетероциклоалкілом, де гетероциклоалкільне кільце являє собою моноциклічне гетероциклічне кільце з 5 або 6 кільцевих 8a атомів; R являє собою феніл, тієніл, циклопентил 8b або циклогексил; R являє собою феніл; тієніл, циклопентил або циклогексил; s дорівнює 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7 і t дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7 за умови, що s+t не більше 10; Υ являє собою зв'язок або -О-, і X являє собою фармацевтично прийнятний аніон. У сполуках (ІА), (у наш час) переважно, коли кільце А являє собою (і) необов'язково заміщений феніл, в якому необов'язкові замісники вибрані з алкокси, галогену, особливо, фтору або хлору, С1-С6-алкілу аміно-С1-С3-ацилу, аміно-С1С3-алкілу і аміносульфонілу, або (іі) фенільне кільце, конденсоване з гетероциклоалкілом, де гетероциклоалкільне кільце являє собою моноциклічне гетероциклічне кільце з 5 або 6 кільцевих атомів, таке як дигідробензофураніл. 27 Інший переважний підклас сполук, який стосується даного винаходу, складається зі сполук формули (IB) де кільце В являє собою необов'язково заміщене фенільне кільце або моноциклічне гетероциклічне кільце з 5 або 6 кільцевих атомів або арильне кільце, конденсоване з гетероциклоалкілом; s дорівнює 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7 і t дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7 за умови, що s+t не більше 10; Υ являє собою зв'язок або -О-, і X являє собою фармацевтично прийнятний аніон. У сполуках (IB), (у наш час) переважно, коли кільце В являє собою (і) необов'язково заміщений феніл, в якому необов'язкові замісники вибрані з алкокси, галогену, особливо, фтору або хлору, С1-С6-алкілу, аміно-С1-С3ацилу, аміно-С1-С3-алкілу і аміносульфонілу, або (іі) фенільне кільце, конденсоване з гетероциклоалкілом, де гетероциклоалкільне кільце являє собою моноциклічне гетероциклічне кільце з 5 або 6 кільцевих атомів, таке як дигідробензофураніл. В обох підкласах (ІА) і (IB), (сума) s+t може дорівнювати, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7, або вона може бути результатом придатних комбінацій з t і s, таких як коли t дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6 і s дорівнює 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7. У сполуках (ІА) і (IB), (у наш час) переважною комбінацією t, Y і s є комбінація, коли t дорівнює 0, s дорівнює 3 і Υ являє собою -О-. Іншою переважною комбінацією є комбінація, коли Υ являє собою зв'язок і сума s+t дорівнює 2, 3 або 4. В обох підкласах (ІА) і (IB), як і для сполук за даним винаходом, загалом, переважні сполуки, що знаходяться переважно в анти-ендо-конфігурації. Приклади сполук за даним винаходом включають сполуки прикладів, представлених в описі. Переважні сполуки за даним винаходом включають: анти-2-(біфеніл-2ілкарбамоїлокси)біцикло[2.2.1]гепт-7-ил]диметил(3-феноксипропіл)амонієві солі, анти-[(1S,2R)-2-(2-гідрокси-2,2-дитіофен-2ілацетокси)біцикло[2.2.1]гепт-7-ил]диметил-(3фенілпропіл)амонієві солі, анти-(±)-2-(2-гідрокси-2,2-дитіофен-2ілацетокси)біцикло[2.2.1]гепт-7-ил]диметил-(3фенілпропіл)амонієві солі, анти-(1S,2R)-2-(2-гідрокси-2,2-дитіофен-2ілацетокси)біцикло[2.2.1]гепт-7-ил]диметил-(3феноксипропіл)амонієві солі, анти-[(1S,2R)-2-(2-гідрокси-2,2-дитіофен-2ілацетокси)біцикло[2.2.1]гепт-7ил]диметилфенетиламонієві солі, 94418 28 анти-[(1S,2R)-2-(2-гідрокси-2,2-дитіофен-2ілацетокси)біцикло[2.2.1]гепт-7-ил]диметил-(4фенілбутил)амонієві солі, анти-[(1S,2R)-2-(2-гідрокси-2,2-дитіофен-2ілацетокси)біцикло[2.2.1]гепт-7ил]триметиламонієві солі, (2-бензилоксіетил)-анти-[(1S,2R)-2-(2-гідрокси2,2-дитіофен-2-ілацетокси)біцикло[2.2.1]гепт-7ил]диметиламонієві солі, анти-(1S,2R) 2-(2-гідрокси-2,2дифенілацетокси)біцикло[2.2.1]-гепт-7-ил]диметил(3-феноксипропіл)амонієві солі, анти-(1S,2R) диметил-(3-феноксипропіл)-[2(9Н-ксантен-9-карбонілокси)біцикло[2.2.1]гепт-7ил]амонієві солі, анти-(1S,2R) 2-(9-гідрокси-9Н-ксантен-9карбонілокси)біцикло[2.2.1]гепт-7-ил]диметил-(3феноксипропіл)амонієві солі, анти-[(1S,2R)-2-(2-гiдpoкcи-2,2-дитioфeн-2iлaцeτoкcи)бiциклo[2.2.1]гепт-7-ил]індан-2ілдиметиламонієві солі, (бензилкарбамоїлметил)-анти4(1S,2R)-2-(2гідрокси-2,2-дитіофен-2ілацетокси)біцикло[2.2.1]гепт-7ил]диметиламонієві солі, [2-(2,3-дигiдpoбeнзoфypaн-5-iл)eтил]-aнти[(1S,2R)-2-(2-гiдpoкcи-2,2-дитіофен-2ілацетокси)біцикло[2.2.1]гепт-7ил]диметиламонієві солі. Як вже згадувалося вище у розділі "Попередній рівень техніки", сполуки з подвійною (двоїстою) активністю антагоніста рецептора M3 і агоніста 2адренорецептора відомі, і лікування респіраторного захворювання такими сполуками з подвійною активністю є загальновизнаною формою лікування. Відома стратегія забезпечення сполук такими механізмами подвійної активності полягає в утворенні простого ковалентного зв'язку між сполукою з активністю антагоніста рецептора M3 і сполукою з активністю агоніста 2-адренорецептора. Такі ковалентні кон'югати сполуки (І), агоніста рецептора M3, визначеного і обговореного вище, і агоніста 2-адренорецептора також складають частину даного винаходу. Наприклад, такі кон'югати з подвійною активністю включають сполуки формули (І), визначені і обговорені вище, модифіковані шляхом 2 заміни групи R групою -L-B, де L являє собою радикал-лінкер і В являє собою частину, що володіє активністю агоніста 2-адренорецептора. У конструктивному відношенні такі кон'югати з подвійною активністю можуть бути представлені у вигляді формули (III): 1 2 4 де R , R і R такі, як визначено і обговорено вище відносно сполук (І) за даним винаходом, L являє собою дивалентний радикал-лінкер і В являє собою частину, що володіє активністю агоніста 29 2-адренорецептора, як, наприклад, фармакофор, 2-агоніст, що згадується вище у розділі "Попередній рівень техніки". Такі сполуки (III) складають інший аспект даного винаходу. Прикладом такої сполуки є сполука прикладу № 41 у даному описі. Крім того, даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять, як активний інгредієнт, сполуку за даним винаходом. Інші сполуки можуть бути об'єднані зі сполуками за даним винаходом для запобігання і лікування запальних захворювань легенів. Таким чином, даний винахід також стосується фармацевтичних композицій для запобігання і лікування розладів дихальних шляхів, таких як хронічна обструктивна хвороба легенів, хронічний бронхіт, астма, хронічна обструкція дихальних шляхів, пневмосклероз, емфізема легенів, і алергічний риніт, що містять терапевтично ефективну кількість сполуки за даним винаходом і один або декілька інших терапевтичних засобів. Інші сполуки можуть бути об'єднані зі сполуками за даним винаходом для запобігання і лікування запальних захворювань легенів. Відповідно, даний винахід включає комбінацію засобу за даним винаходом, описаного вище, з одним або декількома протизапальними засобами, бронходилататорами, антигістамінами, протизастійними або протикашльовими засобами, при цьому вказані засоби за даним винаходом, описані вище, і вказані комбіновані засоби знаходяться в одній і тій же композиції або різних композиціях, що вводяться роздільно або одночасно. Переважні комбінації звичайно мають дві або три різних фармацевтичних композиції. Придатні терапевтичні засоби для комбінованої терапії, нарівні зі сполуками за даним винаходом, включають: один або декілька інших бронходилататорів, таких як інгібітори PDE3; метилксантини, такі як теофілін; інші антагоністи мускаринового рецептора; кортикостероїд, наприклад, флутиказон пропіонат, циклезонід, мометазон фуроат або будезонід, або стероїди, описані у WO02/88167, WO02/12266, WO02/100879, WO02/00679, WO03/35668, WO03/48181, WO03/62259, WO03/64445, WO03/72592, WO04/39827 і WO04/66920; нестероїдний агоніст рецептора глюкокортикоїду; агоніст 2-адренорецептора, наприклад, альбутерол (сальбутамол), сальметерол, метапротеренол, тербуталін, фенотерол, прокатерол, кармотерол, індакатерол, формотерол, арформотерол, пікуметерол, GSK-159797, GSK-597901, GSK159802, GSK-64244, GSK-678007, ТА-2005, а також сполуки ЕР1440966, JP05025045, WO93/18007, WO99/64035, US2002/0055651, US2005/0133417, US2005/5159448, WO00/075114, WO01/42193, WO01/83462, WO02/66422, WO02/70490, WO02/76933, WO03/24439, WO03/42160, WO03/42164, WO03/72539, WO03/91204, WO03/99764, WO04/16578, WO04/016601, WO04/22547, WO04/32921, WO04/33412, WO04/37768, WO04/37773, WO04/37807, WO04/39762, WO04/39766, WO04/45618, WO04/46083, WO04/71388, WO04/80964, 94418 30 ЕР1460064, WO04/087142, WO04/89892, ЕР01477167, US2004/0242622, US2004/0229904, WO04/108675, WO04/108676, WO05/033121, WO05/040103, WO05/044787, WO04/071388, WO05/058299, WO05/058867, WO05/065650, WO05/066140, WO05/070908, WO05/092840, WO05/092841, WO05/092860, WO05/092887, WO05/092861, WO05/090288, WO05/092087, WO05/080324, WO05/080313, US20050182091, US20050171147, WO05/092870, WO05/077361, DE10258695, WO05/111002, WO05/111005, WO05/110990, US2005/0272769, WO05/110359, WO05/121065, US2006/0019991, WO06/016245, WO06/014704, WO06/031556, WO06/032627, US2006/0106075, US2006/0106213, WO06/051373, WO06/056471; модулятор лейкотриєну, наприклад, монтелукаст, зафірлукаст або пранлукаст; інгібітори протеаз, такі як інгібітори матриксної металопротеази, наприклад, ММР12 та інгібітори ТАСЕ, такі як маримастат, DPC-333, GW-3333; інгібітори людської еластази нейтрофілу, такі як сивелестат, та інгібітори, описані у WO04/043942, WO05/021509, WO05/021512, WO05/026123, WO05/026124, WO04/024700, WO04/024701, WO04/020410, WO04/020412, WO05/080372, WO05/082863, WO05/082864, WO03/053930; інгібітори фосфодіестерази-4 (PDE4), наприклад, рофлуміласт, арофілін, циломіласт, ONO6126 або ІС-485; інгібітори фосфодіестерази-7; протикашльовий засіб, такий як кодеїн або декстраморфан; інгібітори кіназ, зокрема, інгібітори МАРКінази Р38; антагоністи Р2Х7; інгібітори INOS; не стероїдний протизапальний засіб (NSAID), наприклад, ібупрофен або кетопрофен; антагоніст рецептора допаміну; інгібітори TNF-, наприклад, моноклональні антитіла против-TNF, такі як Remicade і CDP-870, та імуноглобулінові молекули рецептора TNF, такі як Enbrel; агоністи А2а, такі як агоністи, описані в ЕР 1052264 і ЕР 1241176; антагоністи А2b, такі як антагоністи, описані у WO2002/42298; модулятори функції рецептора хемокіну, наприклад, антагоністи CCR1, CCR2, CCR3, CXCR2, CXCR3, CX3CR1 і CCR8, такі як SB-332235, SB656933, SB-265610, SB-225002, МСР-1(9-76), RS504393, MLN-1202, INCB-3284; сполуки, які модулюють дію рецепторів простаноїду, наприклад, PGD2 (DPI або CRTH2), або антагоніст тромбоксану А2, наприклад, раматробан; сполуки, які модулюють функцію Th1 або Th2, наприклад, агоністи PPAR; антагоністи рецептора інтерлейкіну 1, такі як Kineret; агоністи інтерлейкіну 10, такі як Ilodecakin; 31 інгібітори редуктази HMG-CoA (статини); наприклад, розувастатин, мевастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин і флувастатин; регулятори слизу, такі як INS-37217, диквафозол, зибенадет, CS-003, тальнетант, DNK-333, MSI-1956, гефітиніб; антибактеріальні засоби (антибіотичні і противірусні), і протиалергічні лікарські засоби, включаючи, але не обмежуючись ними, антигістамінні засоби. Масове співвідношення першого і другого активних інгредієнтів може варіюватися і звичайно залежить від ефективної дози кожного інгредієнта. Як правило, звичайно використовують ефективну дозу кожного інгредієнта. Будь-який придатний шлях введення може бути використаний для доставки ссавцеві, зокрема, людині, ефективної дози сполуки за даним винаходом. Для терапевтичного застосування активна сполука може вводитися будь-яким зручним, придатним або ефективним шляхом. Придатні шляхи введення відомі фахівцям у даній галузі техніки, і включають пероральний, внутрішньовенний, ректальний, парентеральний, місцевий, очний, назальний, (транс)букальний і легеневий. Величина профілактичної або терапевтичної дози сполуки за даним винаходом звичайно змінюється в залежності від ряду факторів, включаючи активність конкретної сполуки, що підлягає використанню, вік, масу тіла, дієту, загальний стан здоров'я і стать пацієнта, час введення, шлях введення, швидкість екскреції, застосування будьяких інших лікарських засобів і тяжкість захворювання, що підлягає лікуванню. Загалом, діапазон добової дози у випадку введення інгаляцією звичайно знаходиться у межах від близько 0,1 мкг до близько 10 мг на кг маси тіла людини, переважно від 0,1 мкг до близько 0,5 мг на кг і більш переважно від 0,1 мкг до 50 мкг на кг, для однократних доз або невеликих доз (які разом складають добову дозу), що повторюються через визначені інтервали часу. З іншого боку, у деяких випадках може виникнути необхідність у застосуванні доз, які знаходяться за межами згаданих вище значень. Композиції, придатні для введення шляхом інгаляції, відомі, і можуть включати носії і/або розріджувачі, які відомі для використання у таких композиціях. Композиція може містити 0,01-99% мас. активної сполуки. Переважно, стандартна доза включає активну сполуку у кількості від 1 мкг до 10 мг. Для перорального введення придатні дози складають від 10 мкг на кг до 100 мг на кг, переважно від 40 мкг на кг до 4 мг на кг. Інший аспект даного винаходу пропонує фармацевтичні композиції, які містять сполуку за даним винаходом і фармацевтично прийнятний носій. Термін "'композиція", як і у випадку фармацевтичної композиції, як мається на увазі, охоплює продукт, що містить активний інгредієнт(и) та інертний інгредієнт(и) (фармацевтично прийнятні наповнювачі), який складає носій, а також будь-який продукт, який є, безпосередньо або опосередковано, результатом комбінації, комплексоутворення або агрегації будь-яких двох або більшого числа інгредієнтів, або результатом дисо 94418 32 ціації одного або декількох інгредієнтів, або наслідком інших типів реакцій або взаємодій одного або декількох інгредієнтів. Відповідно, фармацевтичні композиції за даним винаходом включають в себе будь-яку композицію, одержану змішуванням сполуки за даним винаходом, додаткового активного інгредієнта(ів) і фармацевтично прийнятних наповнювачів. Фармацевтичні композиції за даним винаходом включають як активний інгредієнт сполуку за даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, і можуть також містити фармацевтично прийнятний носій і необов'язково інші терапевтичні інгредієнти (засоби). Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується солей, одержаних з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ або кислот, включаючи неорганічні основи або кислоти і органічні основи або кислоти, і солей сполук четвертинного амонію з фармацевтично прийнятними протиіонами. У випадку доставки шляхом інгаляції, активна сполука знаходиться переважно у формі мікрочастинок. Вони можуть бути одержані різними методами, включаючи розпилювальне сушіння, сублімаційне сушіння і перетворення у мікроскопічний порошок. Як приклад, композицію за даним винаходом можна одержати у вигляді суспензії для доставки з розпилювача або у вигляді аерозолю у рідкому пропеленті, наприклад, для використання в інгаляторі (PMDI), що знаходиться під тиском, здатному здійснювати нормовану дозоподачу. Пропеленти, придатні для використання у PMDI, відомі фахівцям у даній галузі, і включають CFC-12, HFA-134а, HFA-227, HCFC-22 (CCl2F2) і HFA-152 (C2H4F2) та ізобутан. У переважному варіанті (здійснення) винаходу, композиція за винаходом знаходиться у сухій порошкоподібній формі, для доставки якої використовують інгалятор сухого порошку (DPI). Відомі різні типи DPI. Мікрочастинки для доставки шляхом введення можуть бути введені у склад (лікарського засобу) разом з наповнювачами, які сприяють їх доставці і вивільненню. Наприклад, у препараті у вигляді сухого порошку, мікрочастинки можуть бути складені разом з несучими (високого рівня) частинками носія, які сприяють руху потоку з DPI у легеню. Придатні несучі частинки відомі і включають частинки лактози; вони можуть мати середньозважений аеродинамічний діаметр більше 90 мкм. У випадку препарату на основі аерозолю, наприклад, він має склад: Сполука за винаходом 24 мг/балон Лецитин, NF Liq. Cone. 1,2 мг/балон Трихлорфторметан, NF 4,025 г/балон Дихлордифторметан, NF 12,15 г/балон Активні сполуки можуть дозуватися, як описано, в залежності від використовуваної системи інгалятора. Крім активних сполук, (лікарські) форми для введення можуть додатково містити наповнювачі, такі як, наприклад, пропеленти (наприклад, Frigen у випадку дозованих аерозолів), поверхнево-активні речовини, емульгатори, стабілізатори, консерванти, ароматизатори, наповню 33 вачі (розріджувачі) (наприклад, лактоза у випадку інгаляторів сухого порошку) або, якщо це доцільно, інші активні сполуки. Для інгаляції є у розпорядженні велике число систем, за допомогою яких можуть генеруватися і вводитися аерозолі з оптимальним розміром частинок, використовуючи той спосіб інгаляції, який підходить пацієнту. Крім використання адаптерів (розпірних деталей, розширюючих пристроїв) і грушоподібних контейнерів (наприклад, Nebulator, Volumatic) і автоматичних пристроїв, що емітують препарат в аерозольній упаковці (Autohaler), для дозованих (каліброваних) аерозолів, зокрема, у випадку порошкоподібних інгаляторів, у розпорядженні є ряд технічних рішень (наприклад, Diskhaler, Rotadisk, Turbohaler або інгалятори, наприклад, описані в ЕР-А-0505321). Крім того, сполуки за даним винаходом можуть бути доставлені за допомогою багатокамерних пристроїв, надаючи тим самим можливість доставки комбінованих лікарських засобів. Способи синтезу Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані відповідно до способів, представлених наведеними нижче схемами і прикладами, використовуючи придатні речовини, і надалі ілюструються наведеними нижче конкретними прикладами. Крім того, використовуючи способи, розкриті в описі при розкритті суті винаходу, фахівець у даній Схема 1 94418 34 галузі може легко одержати додаткові сполуки, що заявляються у даному винаході. Однак, не треба вважати, що сполуки, які ілюструються у прикладах, утворюють єдиний клас сполук, який пропонується у вигляді винаходу. Крім того, приклади ілюструють деталі одержання сполук за даним винаходом. Фахівцям у даній галузі техніки очевидно, що для одержання цих сполук можуть бути використані відомі варіації умов і способів здійснення наведених нижче препаративних способів одержання. Сполуки за даним винаходом можуть бути виділені у формі їх фармацевтично прийнятних солей, таких як солі, описані у даному описі раніше. Може виникнути необхідність у захисті реакційноздатних функціональних груп (наприклад, гідрокси, аміно, тіо або карбокси) у проміжних продуктах, що використовуються для одержання сполук за даним винаходом, з метою уникнути їх небажаної участі у взаємодії, що веде до утворення сполук. У зв'язку з цим можуть бути використані звичайні захисні групи, наприклад, групи, описані T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective groups in organic chemistry", John Wiley and Sons, 1999. Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані відповідно до шляхів, проілюстрованих на схемі 1. 35 94418 a b c d Сполуки формули (I-а) і (І-b), де R , R і R і R 1 2 3 4 є такими, як визначені для R , R , R і R у сполуках формули (І), можуть бути одержані зі сполук формули (ІІ-а) або (ІІ-b): 36 відповідно, і сполуки (X) і (XV) відомі у літературі (див. ЕР0074856А2), то фахівцеві у даній галузі техніки очевидно, що використання гомохірального вихідного продукту може забезпечити одержання гомохірального продукту визначеної стереохімії. d Сполуки формули (II-а), де R являє собою 6 групу формули (а), і R являє собою Н, як визначено вище для формули (І), можна одержати зі a b сполук формули (IV-a), де R і R є такими, як визначено вище, шляхом взаємодії зі сполукою формули (V): шляхом взаємодії зі сполукою формули (III-а): c R -X (III-а), де X являє собою групу, що видаляється, таку як галоген, тозилат, мезилат. Взаємодія може бути здійснена у ряді розчинників, таких як ацетонітрил, хлороформ, ДМФА або ДМСО, необов'язково у присутності основи третинного аміну, такого як DIPEA, при температурі у діапазоні від 0°С до температури кипіння розчинника, переважно від температури навколишнього середовища до температури кипіння розчинника. a b d Сполуки формули (II-а) і (ΘΘ-b), де R , R і R с 1 2 4 такими, як визначені для R , R і R у сполуках формули (І), можуть бути одержані зі сполук форb мули (ІІ-а) або (II-b), де R являє собою Н, шляхом взаємодії зі сполукою формули (III-b): b R -CHO (III-b) У присутності придатного відновника, такого як боргідрид металу, особливо, триацетоксиборгідрид натрію. Взаємодія може бути здійснена у ряді розчинників, таких як 1,2-дихлоретан, хлороформ, дихлорметан, спирти, необов'язково у присутності кислоти, такої як оцтова кислота, при температурі від 0°С до температури кипіння розчинника, переважно від 0°С до температури навколишнього середовища. Сполуки формули (III-а) і (III-b) загальновідомі у даній галузі і є легко доступними або їх можна одержати відомими способами. Придатні способи одержання сполук формули b (ІІ-а) або (ΘΘ-b), де R являє собою Н, включають b взаємодію (ІІ-а) або (ΘΘ-b), де R являє собою бензил, з воднем у присутності паладію на вуглеці або гідроксиду паладію на вуглеці у придатних розчинниках, таких як метанол, етанол, оцтова кислота, етилацетат і їх суміші. Альтернативно, взаємодія b (ІІ-а) або (ΘΘ-b), де R являє собою метил або бензил, з 1-хлоретилхлорформіатом у придатному розчиннику, такому як 1,2-дихлоретан, при температурі кипіння розчинника, потім взаємодія з метанолом є переважним способом одержання сполук b формули (ІІ-а) або (ΘΘ-b), де R являє собою Н. Сполуки формули (II-а) і (ΘΘ-b) існують у двох енантіомерних формах, які можуть бути розділені хіральною препаративною ВЕРХ, використовуючи умови, що відомі фахівцям у даній галузі техніки та ілюструються нижче. Альтернативно, оскільки абсолютна конфігурація сполук (ІІ-а) і (ΘΘ-b) диктується абсолютною конфігурацією сполук (X) і (XV), 7a 7b де R , R , n і m такі, як визначено для формули (І). Взаємодія може проходити у ряді ненуклеофільних органічних розчинників, таких як ДМФА або толуол, у діапазоні температур, переважно від 0°С до температури кипіння розчинника. Сполуки формули (V) відомі у даній галузі техніки і є легко доступними або їх можна одержати відомими способами. d Сполуки формули (II-а), де R являє собою групу формули (b), визначену вище, можна одержати зі сполук формули (IV-a) шляхом взаємодії зі сполукою формули (VI): 8d 8 8c де R , R і R такі, як визначено для формули (І), і LG являє собою групу, що видаляється, наприклад, О-алкіл, галоген або 1-імідазолільну групу. Взаємодію проводять у присутності сильної основи, такої як NaH, у розчиннику, такому як толуол, ТГФ або дихлорметан, у діапазоні температур, переважно від 0°С до температури кипіння розчинника. 8a 8b 8c Сполуки формули (VI), де R , R і R такі, як визначено для формули (І), і LG являє собою Оалкіл, галоген або 1-імідазолільну групу, можуть бути одержані зі сполук формули (VII) відомими способами. Сполуки формули (VII) відомі у даній галузі техніки і легко доступні або їх можна одержати відомими способами, такими як способи, описані у WOO 1/04118. Сполуки формули (II-а), де R являє собою групу формули (с), визначену вище, можуть бути одержані зі сполук формули (IV-a) шляхом взаємодії зі сполукою формули (VI-a): 37 94418 38 льним ініціатором, переважно AIBN. Взаємодію можна здійснити у ряді розчинників, переважно толуолі, у діапазоні температур, переважно від температури навколишнього середовища до температури кипіння розчинника. Сполуки формули (ІХ-а) можна одержати зі сполук формули (X) шляхом взаємодії з аміном формули (XI): 2 де Ar є таким, як визначено для формули (І), і LG являє собою групу, що видаляється, наприклад, О-алкіл, галоген або 1-імідазолільну групу. Взаємодію проводять у присутності сильної основи, такої як NaH, у розчиннику, такому як толуол, ТГФ або дихлорметан, у діапазоні температур, переважно від 0°С до температури кипіння розчинника. 8d 8c Сполуки формули (VI-a), де R і R такі, як визначено для формули (І), і LG являє собою Оалкіл, галоген або 1-імідазолільну групу, можуть бути одержані зі сполук формули (VII-а) відомими способами. Сполуки формули (VII-а) відомі у даній галузі техніки і легко доступні або їх можна одержати відомими способами. d Сполуки формули (II-а), в яких R являє собою групу формули (d), визначену вище, можна одержати зі сполук формули (IV-a) шляхом взаємодії зі сполукою формули (VI-b): Взаємодію проводять у присутності сильної основи, такої як NaH, у розчиннику, такому як толуол, ТГФ, переважно ДМСО, у діапазоні температур, переважно від 0°С до температури кипіння розчинника. Сполуки формули (VI-b) відомі у даній галузі техніки і легко доступні або їх можна одержати відомими способами. Сполуки формули (IV-a) можна одержати зі сполук формули (VIII-а) шляхом взаємодії з придатним відновником, переважно відновником з об'єt мною структурою, таким як LіАIН(О Bu)3. Взаємодію проводять у полярному органічному розчиннику, переважно ТГФ, у діапазоні температур, переважно від -78°С до температури кипіння розчинника. Сполуки формули (VIII-а) можна одержати зі сполук формули (ІХ-а) шляхом взаємодії з олововмісним реагентом, переважно Bu3SnH, і радика a b R R NH (XI) Взаємодію здійснюють у ряді розчинників, переважно суміші ТГФ/ДХМ, у діапазоні температур, переважно від 0 до 100°С. Сполуки формули (X) відомі у даній галузі техніки: J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 (1975) 1767-1773; Synthesis (1997), 155-166. Сполуки формули (XI) відомі у даній галузі техніки і вони можуть бути одержані відомими способами, або є комерційно доступними. Сполуки формули (І-b) можна одержати зі сполук формули (II-b) способом, аналогічним одержанню сполук формули (I-а) зі сполук зазначеної вище формули (ІІ-а). Сполуки формули (ΘΘ-b) можна одержати зі сполук формули (ΧΘΘ-b) шляхом взаємодії з олововмісним реагентом, переважно Bu3SnH, і радикальним ініціатором, переважно AIBN. Взаємодію можна здійснити у ряді розчинників, переважно толуолі, у діапазоні температур, переважно від температури навколишнього середовища до температури кипіння розчинника. Сполуки формули (ΧΘΘ-b) можуть бути одержані зі сполук формули (IV-b) шляхом взаємодії з бромувальним агентом, переважно трифенілфосфіном у тетраброміді вуглецю як розчинником. Сполуки формули (IV-b) можуть бути одержані зі сполук формули (ХІII-b) шляхом взаємодії з придатним відновником, переважно боргідридом натрію. Взаємодію проводять у полярному органічному розчиннику, переважно ТГФ, у діапазоні температур, переважно від -78°С до температури кипіння розчинника. Сполуки формули (ХІII-b) можна одержати зі сполук формули (XIV-b) способами, аналогічними способам, що використовуються для одержання сполук формули (II-а) зі сполук формули (IV-a). Сполуки формули (XIV-b) можуть бути одержані зі сполук формули (XV): шляхом взаємодії з аміном формули (XI). Взаємодію здійснюють у ряді розчинників, переважно суміші ТГФ/ДХМ, у діапазоні температур, переважно від 0 до 100°С. Сполуки формули (XV) описані у патенті Великобританії 2075503. 39 94418 40 Схема 2 Одержання сполук формули (І), в якій А являє собою групу -NR-, у загальних рисах представлене на схемі 2. Сполуки формули (XVI-a) можуть бути одержані зі сполук формули (XVII-a) способами, аналогічними тим, які використовують для одержання сполук формули (I-а) зі сполук формули (ІІ-а). Сполуки формули (XVII-a) можна одержати зі сполук формули (XVIII-a) обробкою метал органічним реагентом формули (ХХІ-а): R-M (XXI-a), де Μ являє собою різновид металу, як, наприклад, літій або Mg-галогенід, особливо, реактив Гріньяра, у придатному інертному розчиннику, такому як ТГФ або діетиловий ефір, при температурі у діапазоні від -78°С до температури кипіння розчинника, переважно від 0°С до температури навколишнього середовища. Сполуки формули (ХХІа) відомі у даній галузі техніки або можуть бути одержані відповідно до відомих способів. Сполуки формули (XVIII-a) можуть бути одержані зі сполук формули (ХІХ-а); де X являє собою групу, що видаляється, особливо, групу галогену, необов'язково у присутності придатного розчинника, такого як дихлорметан, за відсутності або у присутності основи, такої як діізопропілетиламін. Сполуки формули (ХІХ-а) є комерційно доступними або їх легко одержують відповідно до літератури. Сполуки формули (ХІХ-а) можуть бути одержані зі сполук формули (ХХ-а) шляхом відновлен ня оксиму придатним відновником, таким як боргідридний реагент, зокрема, NaBH4/NiCl2, у придатному розчиннику, такому як метанол, при придатній температурі, такій як 20°С. Сполуки формули (ХХ-а) можуть бути одержані зі сполук формули (VIII-a) обробкою гідроксиламіном або його сіллю у присутності придатного розчинника, такого як метанол, необов'язково у присутності основи, такої як ацетат натрію, при температурі у діапазоні від 0°С до температури кипіння розчинника, переважно при температурі навколишнього середовища. Наведені нижче необмежувальні приклади ілюструють даний винахід. Загальні експериментальні деталі Всі взаємодії проводять в атмосфері азоту, якщо не обумовлено інакше. У тих випадках, коли продукти піддавали очищенню за допомогою колонкової хроматографії, 'флеш діоксид кремнію' стосується силікагелю для хроматографії, розмір частинок від 0,035 до 0,070 мм (від 220 до 440 меш) (наприклад, силікагель 60 Fluka), тиск азоту, що прикладається, аж до 10 p.s.i. (фунт/кв. дюйм) прискорював елюювання колонки. У тих випадках, коли використовували тонкошарову хроматографію (ТШХ), це стосується використання пластин, призначених для ТШХ, покритих силікагелем, звичайно 3x6 см силікагелю на пластинах з алюмінієвої фольги з флуоресцентним індикатором (254 нм), (наприклад, Fluka 60778). Всі розчинники і комерційні реагенти використовували як загальноприйнято. Всі сполуки, що містять основний(і) центр(и), які очищали методом ВЕРХ, одержували у вигляді солі ТФА, якщо не обумовлено інакше. Умови препаративної ВЕРХ Система ВЕРХ 1 Колонка з оберненою фазою C18 (колонка Genesis 100x22,5 мм вн.д., розмір частинок 7 мкм), 41 94418 елюювання градієнтом А: вода + 0,1% ТФА; В: ацетонітрил + 0,1% ТФА зі швидкістю потоку 5 мл/хв. і градієнт 1%/хв. збільшення у В. УФдетектування при 230 нм. Система ВЕРХ 2 Колонка, наповнена фазою, що містить прищеплені фенілгексильні групи (колонка Luna 250x21,20 мм з розміром частинок 5 мкм), градієнтне елюювання сумішшю розчинників А: вода + 0,1% ТФА; В: ацетонітрил + 0,1% ТФА зі швидкістю потоку 5 мл/хв. з УФ-детектуванням при 254 нм. Системи РХ/МС Використовували комбіновані методи аналізу, системи, що поєднують рідинну хроматографію і мас-спектрометрію (РХ/МС): Спосіб РХ-МС 1 Комбінація мас-спектрометра Micromass Platform LCT з колонкою з оберненою фазою C18 (Higgins Clipeus 100x3,0 мм, розмір частинок 5 мкм), елюювання сумішшю розчинників А: вода + 0,1% мурашиної кислоти; В: ацетонітрил + 0,1% мурашиної кислоти. Градієнт: Градієнт-Час 0,00 1,00 15,00 20,00 22,00 25,00 Потік мл/хв. 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 %А 95 95 5 5 95 95 %В 5 5 95 95 5 5 Детектування - МС, ELS (світлорозсіювання у паровій фазі), УФ (100 мкл відбирають і направляють на МС з вбудованим УФ-детектором) МС, метод іонізації - електророзпилення (у режимі реєстрації позитивних іонів) Спосіб РХ-МС 2 Комбінація мас-спектрометра Micromass Platform LCT з колонкою з оберненою фазою C18 (Phenomenex Luna 30x4,6 мм, розмір частинок 3 мкм), елюювання сумішшю розчинників А: вода + 0,1% мурашиної кислоти; В: ацетонітрил + 0,1% мурашиної кислоти. Градієнт: Градієнт-Час 0,00 0,50 4,50 5,50 6,00 Потік мл/хв. 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 %А 95 95 5 5 95 %В 5 5 95 95 5 Детектування - МС, ELS, УФ (100 мкл відбирають і направляють на МС з вбудованим УФдетектором) МС, метод іонізації - електророзпилення (у режимі реєстрації позитивних і негативних іонів) Спосіб РХ-МС 3 Комбінація мас-спектрометра Waters Micromass ZQ з колонкою з оберненою фазою C18 (Phenomenex Luna 30x4,6 мм, розмір частинок 3 мкм), елюювання сумішшю розчинників А: вода + 0,1% мурашиної кислоти; В: ацетонітрил + 0,1% мурашиної кислоти. Градієнт: Градієнт-Час Потік мл/хв. %А %В 42 0,00 0,50 4,50 5,50 6,00 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 95 95 5 5 95 5 5 95 95 5 Детектування - МС, ELS, УФ (100 мкл відбирають і направляють на МС з вбудованим УФдетектором) МС, метод іонізації - електророзпилення (у режимі реєстрації позитивних і негативних іонів) Спосіб РХ-МС 4 Комбінація мас-спектрометра Waters Micromass ZQ з колонкою з оберненою фазою C18 (Higgins Clipeus Cl8 5 мікрон, 100x3,0 мм або еквівалент), елюювання сумішшю розчинників А: вода + 0,1% мурашиної кислоти; В: ацетонітрил + 0,1% мурашиної кислоти. Градієнт: Градієнт-Час 0,00 1,00 15,00 20,00 22,00 25,00 Потік мл/хв. 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 %А 95 95 5 5 95 95 %В 5 5 95 95 5 5 Детектування - МС, ELS, УФ (100 мкл відбирають і направляють на МС з вбудованим УФдетектором) МС, метод іонізації - електророзпилення (у режимі реєстрації позитивних і негативних іонів) Абревіатури, що використовуються в експериментальному розділі: ДХМ = дихлорметан; ТГФ = тетрагідрофуран; МеОН = метанол; EtOH = етанол; ДМСО = диметилсульфоксид; EtOAc = етилацетат; DIPEA = діізопропілетиламін; EDCl = 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімід гідрохлорид; DMAP - диметиламінопіридин; RT - температура навколишнього середовища; HATU = О-(7азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуроній гексафторфосфат; ТФА = трифтороцтова кислота; Rt = час утримування; насич. = насичений. Приклад 1 7-диметиламінобіцикло[2.2.1]гепт-2-иловий ефір (±)-анти-біфеніл-2-ілкарбамінової кислоти (IIa b d а): R , R = СН3, R = біфеніл-2-ілкарбаміл а. (±)-анти-5-бром-7-диметиламіноa b біцикло[2.2.1]гептан-2-он (ІХ-а): R , R = CH3 До охолодженого (-10°С) розчину (±)-2,3дибромбіцикло[3.2.0]гептан-6-ону у ДХМ (20 мл) додають по краплях розчин диметиламіну (2 Μ, 8,23 мл, 16,5 ммоль) у ТГФ. Реакційній суміші дають можливість повільно нагрітися до температури навколишнього середовища протягом декількох годин. Через 17 годин реакційну суміш концентру 43 ють і залишок розчиняють в Et2O і фільтрують. Фільтрат абсорбують на діатомовій землі і хроматографують на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю 25% Et2O у пентані, одержуючи 0,88 г (58%) вказаного у заголовку продукту у вигляді 1 помаранчевої твердої речовини. H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц):  1,70 (1Н, ддд, J=14,2 Гц, 4,4 Гц, 1,3 Гц), 2,18 (6Н, с), 2,2 (1Н, м), 2,47 (1Н, д, J=1,2 Гц), 2,60 (1Н, д, J=4,8 Гц), 2,80 (3H, м), 4,66 (1Н, м). b. (±)-анти-7a диметиламінобіцикло[2.2.1]гептан-2-он. (VIII-a): R , b R = СH3 Толуол, перед взаємодією, піддають дегазації шляхом енергійного барботування (інертним) газом-азотом протягом 30 хвилин. До (±)-5-бром-7диметиламінобіцикло[2.2.1]гептан-2-ону (200 мг, 0,75 ммоль) і азоізобутиро-нітрилу (12 мг, 0,07 ммоль) в атмосфері азоту додають дегазований толуол (8 мл). До розчину додають трибутилоловогідрид (221 мкл, 0,82 ммоль) і розчин перемішують в атмосфері азоту при 80°С протягом 1 години. Додають розчин трибутилоловогідриду (30 мкл, 0,11 ммоль) у толуолі (300 мкл) і декілька пластівців азоізобутиронітрилу і реакційну суміш нагрівають при 80°С протягом 1,5 години. Реакційну суміш упарюють, одержуючи 0,5 г жовтої рідини, яку хроматографують на колонці з силікагелем, елююючи пентаном, потім сумішшю 20% Et2O у пентані аж до 100% Et2O, одержуючи безбарвне масло, 214 мг (>100%, забруднення залишками олова). 1 ТШХ: Rf 0,25 (суміш 50% Et2O у пентані); H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): включаючи сигнали для залишку олова,  0,90 (ЗН, т, J=7,4 Гц), 1,35 (6Н, м), 1,61 (2Н, м), 1,98 (2Н, м), 2,09 (2Н, м), 2,18 (6Н, с), 2,25 (1Н, с), 2,53 (1Н, т, J=4,4 Гц), 2,58 (1Н, д, J=4,8 Гц). c. (±)-анти-7-диметиламіноa біцикло[2.2.1]гептан-2-ол. (IV-a): R , R = СH3 До охолодженого (-10°С) розчину (±)-7диметиламінобіцикло[2.2.1]гептан-2-ону (214 мг, 0,75 ммоль) у ТГФ (4 мл) додають три-третбутоксіалюмінійгідрид літію (380 мг, 1,49 моль). Реакційну суміш перемішують при 0°С протягом 1,5 години і потім додають іншу порцію три-третбутоксіалюмінійгідриду літію (190 мг, 0,75 моль) і реакційну суміш перемішують протягом ще 1,5 години. Реакційну суміш розбавляють ДХМ і безпосередньо упарюють (концентрують) на діатомовій землі і хроматографують на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю 5% МеОН у ДХМ і далі у 94418 44 градієнті від 2,5% МеОН до 20% МеОН у ДХМ, одержуючи 120 мг (100%) вказаного у заголовку 1 продукту у вигляді білої твердої речовини. H-ЯМР - спектроскопія вказує на те, що тверда речовина являє собою суміш 93:7 вказаного у заголовку продукту і його (±)-2-епі-ізомеру. Ізомери не розді1 ляють. ТШХ: Rf 0,1 (75% Et2O у пентані); Н-ЯМР (d4-MeOH, 400 МГц):  0,96 (1Н, дд, J=4,0 Гц, 13,2 Гц), 1,31 (1Н, м), 1,56 (1Н, м), 1,80 (1Н, м), 1,93 (1Н, м), 2,01 (1Н, м), 2,17 (1Н, м), 2,28 (8Н, с), 4,14 (1Н, м). d. 7-диметиламінобіцикло[2.2.1]гепт-2-иловий ефір (±)-анти-біфеніл-2-ілкарбамінової кислоти До розчину (±)-7-диметиламінобіцикло[2.2.1]гептан-2-олу (120 мг, 0,75 ммоль) у ДМФА (1,5 мл) і толуолу (0,5 мл) додають деяку кількість порошкоподібних молекулярних сит 3Å і 2-біфенілізоціанат (189 мг, 0,97 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 50°С протягом 15,5 години і потім розбавляють EtOAc і промивають двічі водою, потім насиченим розчином солі, сушать (Na2SO4), фільтрують і упарюють, одержуючи 358 мг безбарвного сиропу. Одержаний сироп очищають на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю 2-4% МеОН у ДХМ, одержуючи дві фракції (143 мг) з чистотою, що відрізняється. Зібрану більш чисту фракцію (91 мг) повторно хроматографують на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю 80% Et2O у пентані, одержуючи три фракції, при цьому найбільш чиста з них містить вказану у заголовку сполуку, що практично не містить (±)-2-епі-ізомеру, 42 мг (16%). ТШХ: Rf 0,2 (100% Et2O у пентані); + 1 РХ-МС (спосіб 1): Rt 6,99 хв„ m/z 351 [МН] ; HЯМР (CDCl3, 400 МГц):  1,11 (1Н, дд, J=3,6 Гц, 13,6 Гц), 1,25 (1Н, м), 1,62 (2Η, м), 1,83 (1Н, м), 2,05 (2Н, м), 2,13 (1Н, т, J=4,4 Гц), 2,18 (6Н. с), 2,56 (1Н, м), 4,95 (1Н, м), 6,60 (1Н, ушир.с), 7,13 (1Н, дт, J=1,2 Гц, 7,4 Гц), 7,22 (1Н, дд, J=1,6 Гц, 7,6 Гц), 7,33-7,44 (4Н, м), 7,49 (2Н, м), 8,09 (1Н, д, J=8,0 Гц). Приклад 2 7-диметиламінобіцикло[2.2.1]гепт-2-иловий ефір (±)-анти-біфеніл-2-ілкарбамінової кислоти (ІІa b d а): R , R = CH3, R = біфеніл-2-ілкарбаміл (перший елююючий енантіомер) 45 Вказану у заголовку сполуку виділяють після препаративної хіральної ВЕРХ прикладу 1 (Chiralpac ΘΑ, 250x20 мм вн.д.; суміш 12% третбутилметиловий ефір/гептан/0,25% діетиламін; 14 мл/хв.; Rt 20,6 хвилини). РХ-МС (спосіб 1): Rt 7,03, + m/z 351,2 [МН] ; ЯМР у тому вигляді, як для прикладу 1. Приклад 3 7-диметиламінобіцикло[2.2.1]гепт-2-иловий ефір анти-біфеніл-2-ілкарбамінової кислоти (ІІ-а): a b d R , R = CH3, R = біфеніл-2-ілкарбаміл (другий елююючий енантіомер) Вказану у заголовку сполуку виділяють після препаративної хіральної ВЕРХ прикладу 1 (Chiralpac ΘΑ, 250x20 мм вн.д.; суміш 12% третбутилметиловий ефір/гептан/0,25% діетиламін; 14 мл/хв.; Rt 24 хвилини). РХ-МС (спосіб 1): Rt 7,07, + m/z 351,2 [МН] ; ЯМР у тому вигляді, як для прикладу 1. Приклад 4 (±)-анти-[2-(біфеніл-2ілкарбамоїлокси)біцикло[2.2.1]гепт-7a b c d ил]триметиламоній йодид (I-а): R , R , R = СН3, R = біфеніл-2-ілкарбаміл Розчин 7-диметиламінобіцикло[2.2.1]гепт-2илового ефіру (±)-біфеніл-2-ілкарбамінової кислоти у метилйодиді (2,5 мл) перемішують при 40°С протягом 21 години. Реакційну суміш упарюють і одержану тверду речовину хроматографують на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю 10% МеОН у ДХМ, одержуючи 61 мг (41%) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. РХ-МС (спосіб 3): Rt 2,2 хви+ лини, m/z 365 [М] ; РХ-МС (спосіб 1): Rt 7,16 хви+ 1 лини, m/z 365 [М] ; H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц):  1,13 (1Н, дд, J=3,2 Гц, 13,6 Гц), 1,60 (1Н, м), 1,81 (1Н, м), 1,99 (2Н, м), 2,06 (1Н, с), 2,41 (1Н, м), 2,78 (1Н, с), 3,11 (1Н, т, J=3,8 Гц), 3,52 (9Н, с), 4,00 (1Н, с), 5,02 (1Н, м), 6,63 (1Н, с), 7,13 (1Н, дт, J=0,8 Гц, 7,2 Гц), 7,22 (1Н, дд. J=1,6 Гц, 8,0 Гц), 7,31-7,51 (6Н, м), 7,95 (1Н, д J=6,4Гц). Приклад 5 7-диметиламінобіцикло[2.2.1]гепт-2-иловий ефір (±)-син-біфеніл-2-ілкарбамінової кислоти (IIa b d b): R , R = СH3, R = біфеніл-2-ілкарбаміл 94418 46 а. (±)-7-диметиламіно-5a b гідроксибіцикло[2.2.1]гептан-2-он. (ХІV-b): R , R = СH3 Розчин диметиламіну (2,0 Μ, 24 мл, 48 ммоль) у ТГФ додають до розчину 2бромбіцикло[3.2.0]гептан-3-олу (4,00 г, 19,5 ммоль) в ацетоні (40 мл) при 0°С і суміші дають можливість нагрітися до температури навколишнього середовища протягом 1 години і перемішують при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Помаранчевий розчин фільтрують і фільтрат упарюють досуха. Очищення здійснюють колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи суміш 5% МеОН у ДХМ, одержуючи 3,01 г (91%) продукту у вигляді жовтувато-коричневого порошку. РХ-МС + (спосіб 2): Rt 0,37 хвилини, m/z 170,09 [МН] . b. 7-диметиламіно-5-оксобіцикло[2.2.1]гепт-2иловий ефір (±)-син-біфеніл-2-ілкарбамінової кисa b d лоти (ХІII-b): R , R = СH3, R = біфеніл-2ілкарбаміл 2-біфенілізоціанат (90 мкл, 0,52 ммоль) додають до розчину 7-диметиламіно-5гідроксибіцикло[2.2.1]гепт-2-ону (90 мг, 0,53 ммоль) у толуолі (1 мл) і суміш нагрівають при 70°С протягом ночі. Розчинник видаляють у вакуумі і залишок очищають колонковою хроматографією, використовуючи 100% ДХМ, а потім суміш 1% МеОН у ДХМ, одержуючи продукт у вигляді білого порошку, 144 мг (75%). РХ-МС (спосіб 1): Rt + 6,50 хвилини, m/z 365,15 [МН] . с. 7-диметиламіно-5гідроксибіцикло[2.2.1]гелт-2-иловий ефір (±)-синa b біфеніл-2-ілкарбамінової кислоти (IV-b): R , R = d СH3, R = біфеніл-2-ілкарбаміл Боргідрид натрію (25 мг, 0,68 ммоль) додають до розчину 7-диметиламіно-5оксобіцикло[2.2.1]гепт-2-илового ефіру біфеніл-2ілкарбамінової кислоти (200 мг, 0,55 ммоль) у безводному МеОН при 0°С і суміші дають можливість нагрітися до температури навколишнього середовища протягом 1 години. Розчинник видаляють у 47 94418 48 вакуумі і залишок очищають колонковою хроматографією, використовуючи 100% ДХМ, а потім суміш 2% МеОН у ДХМ, одержуючи 194 мг (97%) продукту у вигляді білого порошку. РХ-МС (спосіб + 1): Rt 6,31 хвилини, m/z 367,16 [МН] . Приклад 6 7-диметиламінобіцикло[2.2.1]гепт-2-иловий ефір син-біфеніл-2-ілкарбамінової кислоти (H-b): a b d R , R = CH3, R = біфеніл-2-ілкарбаміл (перший елююючий енантіомер) d. 5-бром-7-диметиламшобіцикло[2.2.1]гепт-2иловий ефір (±)-син-біфеніл-2-іл-карбамінової кисa b d лоти (XII-b): R , R = СH3, R = біфеніл-2ілкарбамід Суспензію 7-диметиламіно-5гідроксибіцикло[2.2.1]гепт-2-илового ефіру біфеніл-2-ілкарбамінової кислоти (180 мг, 0,49 ммоль), нанесеного на полімер трифенілфосфіну (2,18 ммоль/г, 0,90 г, 1,96 ммоль), тетрабромметану (1,56 г, 4,71 ммоль) та імідазолу (130 мг, 1,91 ммоль) в ацетонітрилі (4 мл) обережно перемішують при 50°С протягом ночі. Розчинник видаляють у вакуумі і залишок очищають, використовуючи ВЕРХ (система 2: швидкість потоку 18 мл/хв., градієнт збільшення у В 0,25%/хв.). Одержану сіль ТФА перетворюють у вільну основу, завантажуючи у картридж SCX-2 з подальшим елююванням сумішшю NH3/MeOH, одержуючи 45 мг (21%) вказаної у заголовку сполуки. РХ-МС (спосіб 3): Rt 2,25 + хвилини, m/z 429,19/431,14 [МН] . Вказану у заголовку сполуку виділяють після препаративної хіральної ВЕРХ прикладу 5 в умовах, наведених для прикладу 2 (Rt 19 хвилин). РХ+ МС (спосіб 1): Rt 7,16 хв., m/z 351 [МН] ; ЯМP у тому вигляді, як для прикладу 5. Приклад 7 7-диметиламінобіцикло[2.2.1]гепт-2-иловий ефір син-біфеніл-2-ілкарбамінової кислоти (ΘΘ-b): a b d R , R = CH3, R = біфеніл-2-ілкарбаміл (другий елююючий енантіомер) e. 7-диметиламінобіцикло[2.2.1]гепт-2-иловий ефір (±)-син-біфеніл-2-ілкарбамінової кислоти Розчин трибутилоловогідриду (40 мкл, 0,15 ммоль) у безводному толуолі (200 мкл) додають до розчину 5-бром-7диметиламінобіцикло[2.2.1]гепт-2-илового ефіру біфеніл-2-ілкарбамінової кислоти (45 мг, 0,10 ммоль) і 2,2'-азобіс(2-метилпропіонітрилу) (10 мг, 0,06 ммоль) у безводному толуолі (0,8 мл) при 50°С до перемішування при 80°С протягом 40 хвилин. Розчинник видаляють у вакуумі і залишок очищають, використовуючи ВЕРХ (система 2: швидкість потоку 18 мл/хв.. градієнт збільшення у В 4%/хв. УФ-детектування при 210 нм). Одержану сіль ТФА перетворюють у вільну основу, пропускаючи через картридж SCX-2, з одержанням 28 мг (76%) вказаної у заголовку сполуки. РХ-МС (спосіб + 1): Rt 7,18, m/z 351,19 [МН] ; (CDCl3)  1,09 (1Н, м), 1,36 (2H, м), 1,66 (2Н, м), 2,13 (1Н, т, J=4,3 Гц), 2,24 (7H, с), 2,34 (1Н, м), 2,54 (1Н, т, J=4,0 Гц), 5,26 (1Н, м), 6,58 (1Н, с), 7,11 (1Н, тд, J=7,5, 1,2 Гц), 7,21 (1Н, дд, J=7,5, 1,6 Гц), 7,34 (1Н, м), 7,38 (2Н, м), 7,41 (1Н, м), 7,49 (2Н, м), 8,11 (1Н, д, J=8,2 Гц). Вказану у заголовку сполуку виділяють після препаративної хіральної ВЕРХ прикладу 5 в умовах, наведених для прикладу 2 (Rt 20,4 хвилини). + РХ-МС (спосіб 1): Rt 7,14 хв., m/z 351 [МН] ; ЯМР у тому вигляді, як для прикладу 5. Приклад 8 (±)-син-[2-(біфеніл-2ілкарбамоїлокси)біцикло[2.2.1]гепт-7a b c d ил]триметиламоній йодид (I-b): R , R , R = СН3, R = біфеніл-2-ілкарбаміл Вказану у заголовку сполуку одержують, використовуючи умови, описані для одержання прик+ ладу 4. РХ-МС (спосіб 1): Rt 7,02, m/z 365 [М] ; (CDCl3)  1,43 (1Н, м), 1,50 (1Н, дд, J=15,1, 3,8 Гц), 1,78 (1Н, м), 1,88 (1Н, м), 2,04 (1Н, м), 2,51 (1Н, м), 2,73 (1Н, т, J=4,0 Гц), 2,96 (1Н, т, J=3,9 Гц), 3,54 (9Н, с), 4,31 (1Н, с), 5,33 (1Н, м), 6,65 (1Н, с), 7,17 (1Н, м), 7,25 (1Н, м), 7,37 (3H, м), 7,43 (1Н, м), 7,50 (2Н, м), 7,99 (1Н, д. ушир.). Наведені нижче приклади одержують способом, аналогічним способу, описаному для прикладу 1. 49 94418 50 Приклад 13 Анти-[(1S,2R)-2-(2-гідрокси-2,2-дитіофен-2ілацетокси)біцикло[2.2.1]гепт-7-ил]диметил-(3a c феноксипропіл)амоній бромід (II-а): R , R = Me, R d = 3-фенілпропіл, R = 2,2-дитіофен-2-ілацетокси a. Анти-(1S,2R)-7(бензилметиламіно)біцикло[2.2.1]гептан-2-ол Вказану у заголовку сполуку одержують з (1S,2R,3R)-2,3-дибромбіцикло[3.2.0]гептан-6-ону і N-метилбензиламіну, використовуючи способи, аналогічні способам прикладу 1. РХ-МС (спосіб 2): + Rt 0,76 хвилини, m/z 232 [МН] . b. (1S,2R)-7(бензилметиламіно)біцикло[2.2.1]гепт-2-иловий ефір анти-гідроксидитіофен-2-ілоцтової кислоти До охолодженого (0°С) розчину анти-(1S,2R)7-(бензилметил-аміно)біцикло[2.2.1]гептан-2-олу (1 г, 4,3 ммоль) додають по краплях гідрид натрію (432 мг 60% суспензії у мінеральному маслі, 10,8 ммоль). Суміші дають можливість нагрітися до температури навколишнього середовища протягом 10 хвилин, потім знову охолоджують до 0°С. Порціями додають етиловий ефір гідроксидитіофен-2-ілоцтової кислоти (1,39 г, 5,2 ммоль) і потім суміш нагрівають при 80°С протягом 2 годин. Після того, як суміші дали можливість охолонути до температури навколишнього середовища, реакційну 51 суміш гасять, по краплях додаючи водний хлорид амонію (насич. 50 мл), потім екстрагують етилацетатом (3x100 мл). Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію, фільтрують і упарюють до жовтого масла. Очищення за допомогою флешколонки з силікагелем, використовуючи як елюент суміш 5-10% етилацетату у гексані, потім іншої флеш-колонки, використовуючи як елюент суміш 0-5% етилацетату у ДХМ, дає 1,12 г (57%) вказаної ї заголовку сполуки у вигляді жовтого масла: РХ+ МС (спосіб 2): Rt 2,44 хвилини, m/z 454 [МН] . с. (1S,2R)-7-метиламінобіцикло[2.2.1]гепт-2иловий ефір анти-гідроксидитіофен-2-ілоцтової кислоти До розчину (1S,2R)-7(бензилметиламіно)біцикло[2.2.1]гепт-2-илового ефіру анти-гідроксидитіофен-2-ілоцтової кислоти (400 мг, 0,88 ммоль) в 1,2-дихлоретані (5 мл) додають 1-хлоретилхлорформіат (0,57 мл, 5,3 ммоль) і суміш нагрівають при 80°С протягом 8 годин. Розчинник і надмірний 1хлоретилхлорформіат видаляють при зниженому тиску, одержуючи жовте/коричневе масло. Одержане масло знову розчиняють у метанолі (5 мл) і перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 1 години, потім упарюють, одержуючи жовту піну. Залишок суспендують у воді (10 мл) і підлуговують, використовуючи гідроксид натрію (0,1 н.), потім екстрагують етилацетатом (4x20 мл). Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію, фільтрують і упарюють досуха, одержуючи коричневу тверду речовину. Очищення флеш-хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент суміш 5-10% метанолу у ДХМ, дає 180 мг (56%) вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини: РХ-МС + (спосіб 2): Rt 2,20 хвилини, m/z 364 [МН] . d. (1S,2R)-7-[метил-(3фенілпропіл)аміно]біцикло[2.2.1]гепт-2-иловий ефір анти-гідроксидитіофен-2-ілоцтової кислоти До розчину (1S,2R)-7метиламінобіцикло[2.2.1]гепт-2-илового ефіру анти-гідроксидитіофен-2-ілоцтової кислоти (150 мг, 0,41 ммоль) в 1,2-дихлоретані (10 мл) додають 3фенілпропаналь (55 мкл, 0,41 ммоль). Суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин, потім додають триацетоксиборгідрид натрію (174 мг, 0,82 ммоль) і 94418 52 суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Додають водний гідрокарбонат натрію (насич. 10 мл) і суміш розділяють за допомогою картриджа фазового розділення, промиваючи водну фазу ДХМ. Об'єднані органічні шари упарюють, одержуючи жовте масло. Очищення флеш-хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент суміш 0-10% етилацетату у ДХМ, дає 150 мг (76%) вказаної у заголовку сполуки: РХ-МС (спосіб 2): Rt 2,65 хви+ лини, m/z 482 [MH] . e. Анти-[(1S,2R)-2-(2-гідрокси-2,2-дитіофен-2ілацетокси)біцикло[2.2.1]гепт-7-ил]диметил-(3фенілпропіл)амоній бромід Розчин (1S,2R)-7-[метил-(3фенілпропіл)аміно]біцикло[2.2.1]гепт-2-илового ефіру анти-гідроксидитіофен-2-ілоцтової кислоти (150 мг, моль) в 30% мас./мас. розчині метилброміду в ацетонітрилі (5 мл) нагрівають у герметизованій пробірці протягом 3 днів при 60°С. Розчинник видаляють і залишок очищають флешхроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент суміш 5-10% метанолу у ДХМ, одержуючи 100 мг (65%) вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: РХ-МС (спосіб 1): Rt + 1 8,43 хвилини, m/z 496 [М] ; H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц)  1,01 (1Н, дд, J=13,4 Гц, 3.1 Гц), 1,35 (1Н, м), 1,69 (2Н, м), 1,95 (1Н, м), 2,04 (2Н, м), 2,19 (1Н, м), 2,61 (3H, м), 2,93 (1Н, ушир.т, J=3,5 Гц), 3,07 (3H, с), 3,06 (3H, с), 3,39 (2Н, м), 3,53 (1Н, с), 5,0 (1Н, м), 7,01 (2Н, м), 7,10 (2Н, м), 7,22 (1Н, м), 7,27 (2Н, м), 7,32 (2Н, м), 7,39 (1Н, с), 7,51 (2Н, м). Приклади 14 і 15 Транс-1-анти-[(1S,2R)-2-(2-гідрокси-2,2дитіофен-2-ілацетокси)біцикло[2.2.1]гепт-7-ил]-1метил-4-фенілпіперидиній бромід і цис-1-анти[(1S,2R)-2-(2-гідрокси-2,2-дитіофен-2ілацетокси)біцикло[2.2.1]гепт-7-ил]-1-метил-4a b фенілпіперидиній бромід (II-а): NR R = піперидиc d ніл, R = Me, R = 2,2-дитіофен-2-ілацетокси а. (1S,2R)-7-(4-фенілпіперидин-1іл)біцикло[2.2.1]гепт-2-иловий ефір антигідроксидитіофен-2-ілоцтової кислоти Вказану у заголовку сполуку одержують з (1S,2R,3R)-2,3-дибромбіцикло[3.2.0]гептан-6-ону і 4-фенілпіперидину, використовуючи способи, ана 53 логічні способам прикладів 1 і 13. РХ-МС (спосіб + 2): Rt 2,60 хвилини, m/z 494 [МН] . b. Транс-1-анти-[(1S,2R)-2-(2-гідрокси-2,2дитіофен-2-ілацетокси)біцикло [2.2.1]гепт-7-ил]-1метил-4-фенілпіперидиній бромід і цис-1-анти[(1S,2R)-2-(2-гідрокси-2,2-дитіофен-2ілацетокси)біцикло[2.2,1]гепт-7-ил]-1-метил-4фенілпіперидиній бромід Вказані у заголовку сполуки одержують з (1S,2R)-7-(4-фенілпіперидинін-1іл)біцикло[2.2.1]гепт-2-илового ефіру антигідроксидитіофен-2-ілоцтової кислоти, використовуючи спосіб, аналогічний прикладу 13, потім розділяють, використовуючи колонкову хроматографію на силікагелі, використовуючи як елюент суміш 5-15% метанолу у ДХМ: 94418 54 Транс-1-aнти-[(1S,2R)-2-(2-гiдpoкcи-2,2дитioфeн-2-iлaцeтoкcи)бiциклo[2.2.1]гепт-7-ил]-1метил-4-фенілпіперидиній бромід: РХ-МС (спосіб + 1): Rt 8,06 хвилини, m/z 508 [М] ; (CDCl3)  1,27 (1Н, м), 1,57 (1Н, м), 1,77 (1Н, м), 1,86 (1Н, м), 2,06 (3H, м), 2,20 (2Н, д, J=15,3 Гц), 2,40 (1Н, м), 2,86 (1Н, ушир.т, J=3,7 Гц), 3,03 (1Н, ушир.т, J=3,7 Гц), 3,42 (1Н, м), 3,61 (3H, с), 3.65 (1Н, д, J=13,6 Гц), 3,69 (1Н, с), 3,82 (1Н, д, J=13,6 Гц), 4,50 (2Н, м), 4,66 (1Н, с), 5,16 (1Н, м), 7,00 (2Н, м), 7,17 (2Н, м), 7,23 (2Н, м), 7,26 (1Н, м), 7,33 (4Н, м). Цис-1-анти-[(1S,2R)-2-(2-гідрокси-2,2дитіофен-2-ілацетокси)біцикло[2.2.1]гепт-7-ил]-1метил-4-фенілпіперидиній бромід: РХ-МС (спосіб + 1): Rt 8,10 хвилини, m/z 508 [М] ; (CDCl3)  1,16 (1Н, дд, J=13,8, 3,0 Гц), 1,52 (1Н, м), 1,72 (2Н, м), 2,08 (5Н, м), 2,59 (1Н, м), 2,86 (1Н, ушир.т, J=4,0 Гц), 3,09 (1Н, м), 3,20 (1Н, ушир.с), 3,36 (3H, с), 3,82 (2Н. д, J=12,2 Гц), 3,99 (2Н, т, J=12,2 Гц), 4,63 (1Н, с), 5,01 (1H, с), 5,32 (1Н, м), 6,96 (2Н, м), 7,16 (2Н, м), 7,24 (5Н, м), 7,31 (2Н, м). Наведені нижче приклади одержують способом, аналогічним способу, описаному для прикладів 13-14. 55 94418 56 57 94418 58 59 94418 60