Заміщені 7-азаіндазоли, композиція, яка їх містить, та застосування

1. Сполука наступної загальної формули (І): R4 R3 UA (21) a200802787 (22) 01.08.2006 (24) 10.05.2011 (86) PCT/FR2006/001861, 01.08.2006 (31) 0508316 (32) 04.08.2005 (33) FR (46) 10.05.2011, Бюл.№ 9, 2011 р. (72) Б'ЄРГАРД КІРСТЕН, US, НАІР АНІЛ, US, ПАТЕК МАРСЕЛЬ, US, ДОДСОН МАРК, US, АКЕРМАН-БЕРР'ЄР МАРТА, US, СМРЧІНА МАРТІН, US, ЛЕРУА ВЕНСАН, FR, БАК ЕРІК, FR, ТАБАР МІШЕЛЬ, FR, РОНАН БАТІСТ, FR, ВІВ'ЯНІ ФАБРІС, FR, СУАЙ КАТРІН, FR (73) АВЕНТІС ФАРМА С.А., FR (56) WO 01/19828 A (BASF AKTIENGESELLSCHAFT; HIRST, GAVIN, C; RAFFERTY, PAUL; RITTER, KURT), 22.03.2001 WO 2004/096130 A (MERCK & CO., INC; BILODEAU, MARK, T; WU, ZHICAI), 11.11.2004 WO 03/008405 A (OREAL [FR]; FESSMANN THILO [FR]; TERRANOVA ERIC [FR]), 30.01.2003 SENNITSKAYA, L. V. ET AL: "IR-spectroscopic study of the structure of indazoles, pyrazolo[3,4-b]pyridines, and pyrazolo[3,4-b]pyrazine" KHIMIYA GETEROTSIKLICHESKIKH SOEDINENII , (5), 662-7 CODEN: KGSSAQ; ISSN: 0132-6244, 1977 HOLLAND, GERALD F. ET AL: "Heterocyclic tetrazoles, a new class of lipolysis inhibitors" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY , 10(2), 149-54 CODEN: JMCMAR; ISSN: 0022-2623, 1967 SARKAR, TARUN K. ET AL: "A Pummerer-based generation and trapping of furo[3,4-c]pyridines: an approach to nitrogen containing heterocyclic analogues of 1-arylnaphthalene lignans" TETRAHEDRON LETTERS , 43(7), 1341-1344 CODEN: TELEAY; ISSN: 0040-4039, 2002 GB 1302287 A (ROY DENNIS BOWDEN), 04.01.1973 DD 154538 A1 (SCHROETTER EBERHARD; SCHICK HANS; NIEDRICH HARTMUT; OEHME PETER; PIESC), 31.03.1982 2 (19) 1 3 1) А і Аr незалежно вибирають із групи, яка складається з арилу, гетероарилу, гетероциклілу, заміщеного арилу, заміщеного герероарилу, заміщеного гетероциклілу, циклоалкілу й заміщеного циклоалкілу; 2) L вибирають із групи, яка складається з NH, NHSO2, SO2-NH, NH-CH2, CH2-NH, NH-CO, CO-NH, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH, CH2NH-CO-NH, NH-CO-NH-CH2 і NH-CO-CH2-CO-NH; 3) X означає N або NO; 4) R3 вибирають із групи, яка складається з Н і NHMR"3, де М вибирають із групи, яка складається зі зв'язку, CO, CO-NH, CS, CS-NH, SO2; і де R"3 вибирають із групи, яка складається з Н, алкілу, алкілену, алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероциклілу, заміщеного алкілу, заміщеного алкілену, заміщеного алкінілу, заміщеного арилу, заміщеного гетероарилу, заміщеного циклоалкілу й заміщеного гетероциклілу; 5) R4 вибирають із групи, яка складається з Н, галогену, алкілу, заміщеного алкілу, OR"4, N(R"5)(R"6), CON(R"5)(R"6), де R"4 вибирають з Н, фенілу, заміщеного фенілу, алкілу, заміщеного алкілу, і де R"5 і R"6 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н, (С1-С6)-алкілу, заміщеного (С1-С6)-алкілу, (С1-С6)-алкілгетероциклілу, заміщеного (С1-С6)-алкілгетероциклілу, (С1-С6)алкілгетероарилу, заміщеного (С1-С6)алкілгетероарилу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, гетероциклілу, заміщеного гетероциклілу, арилу, заміщеного арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, або ж R"5 і R"6 зв'язані один з одним з утворенням 4-8-членного насиченого циклу, що містить 1-3 гетероатоми, які вибираються з О, S і N, можливо заміщеного; 6) R5 вибирають із групи, яка складається з Н, галогену, R'2, CN, O(R'2), OC(O)(R'2), OC(O)N(R'2)(R'3), OS(O2)(R'2), N(R'2)(R'3), N=C(R'2)(R'3), N(R'2)C(O)(R'3), N(R'2)C(O)O(R'3), N(R'4)C(O)N(R'2)(R'3), N(R'4)C(S)N(R'2)(R'3), N(R'2)S(O2)(R'3), C(O)(R'2), C(O)O(R'2),C(O)N(R'2)(R'3), C(=N(R'3))(R'2), C(=N(OR'3))(R'2), S(R'2), S(O)(R'2), S(O2)(R'2), S(O2)O(R'2), S(O2)N(R'2)(R'3); де кожний з R'2, R'3, R'4 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н, алкілу, алкілену, алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероциклілу, заміщеного алкілу, заміщеного алкілену, заміщеного алкінілу, заміщеного арилу, заміщеного гетероарилу, заміщеного циклоалкілу, заміщеного гетероциклілу; і R'2 і R'3 можуть бути зв'язані один з одним з утворенням циклу, що включає 1-3 гетероатоми, які вибираються з атомів О, S і N; де алкіл являє собою алкіл з 1-12 атомами вуглецю, алкілен являє собою алкілен з 2-12 атомами вуглецю, алкініл являє собою алкініл з 2-12 атомами вуглецю, арил являє собою арил з 6-14 атомами вуглецю, гетероарил являє собою гетероарил з 1-13 атомами вуглецю і з 1-4 гетероатомами, циклоалкіл являє собою циклоалкіл з 3-12 атомами вуглецю, гетероцикліл являє собою гетероцикліл з 1-13 атомами вуглецю і з 1-4 гетероатомами, а "заміщений" означає заміщений одним або декі 94417 4 лькома різними замісниками, які відрізняються від Н; за умови, що, коли X означає N, R3 означає NH2, Аr і А означають незаміщений феніл, L означає групу NHCO, зв'язану з Аr у пара-положенні, і R5 означає Н, тоді R4 не вибирають з фенілу, охлорфенілу, цинамілу, α-фурфурилу, огідроксифенілу, п-гідрокси-м-метоксифенілу, пметилтіофенілу, п-метоксифенілу, о-нітрофенілу, м-феноксифенілу, і, за умови, що, коли X означає N, R5 означає Н, R4 означає Н і Ar-L-A означає групу: O H N , тоді R3 не вибирають з аміногрупи, ацетиламіногрупи, [(4-фторфеніл)карбоніл]аміногрупи, (2метилпропаноїл)аміногрупи, (циклопентилкарбоніл)аміногрупи, пропаноїламіногрупи, [(4метилфеніл)карбоніл]аміногрупи, {[4(метилокси)феніл]карбоніл}аміногрупи, (2тієнілкарбоніл)аміногрупи, (метилсульфоніл)аміногрупи, [(4фторфеніл)сульфоніл]аміногрупи, (етилсульфоніл)аміногрупи, (пропілсульфоніл)аміногрупи, (3тієнілсульфоніл)аміногрупи, [(3,5-диметил-4ізоксазоліл)сульфоніл]аміногрупи, (2тієнілсульфоніл)аміногрупи, (1метилетил)аміногрупи. 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що 1) А і Аr незалежно вибирають із групи, яка складається з арилу, гетероарилу, гетероциклілу, циклоалкілу, заміщеного арилу, заміщеного гетероарилу, заміщеного гетероциклілу й заміщеного циклоалкілу; 2) L вибирають із групи, яка складається з NH, NHSO2, SO2-NH, NH-CH2, CH2-NH, CH2-CO-NH, NHCO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH, NH-CO-NH, NHCS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH, CH2-NH-CO-NH, NHCO-NH-CH2 і NH-CO-CH2-CO-NH; 3) X означає N; 4) R3 вибирають з H, NH2 і NHCOR"3, де R"3 вибирають із групи, яка складається з Н, алкілу, алкілену, алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероциклілу, заміщеного алкілу, заміщеного алкілену, заміщеного алкінілу, заміщеного арилу, заміщеного гетероарилу, заміщеного циклоалкілу й заміщеного гетероциклілу; 5) R4 вибирають із групи, яка складається з Н, галогену, алкілу, заміщеного алкілу, CON(R"5)(R"6), де R"5 і R"6 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н, (С1-С6)-алкілу, заміщеного (С1-С6)-алкілу, (С1-С6)-алкілгетероциклілу, заміщеного (С1-С6)-алкілгетероциклілу, (С1-С6)алкілгетероарилу, заміщеного (С1-С6)алкілгетероарилу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, гетероциклілу, заміщеного гетероциклілу, арилу, заміщеного арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, або ж R"5 і R"6 зв'язані один з одним з утворенням 4-8-членного насиченого циклу, що 5 містить 1-3 гетероатоми, які вибираються з О, S і N, можливо заміщеного; 6) R5 означає Н, де алкіл являє собою алкіл з 1-12 атомами вуглецю, алкілен являє собою алкілен з 2-12 атомами вуглецю, алкініл являє собою алкініл з 2-12 атомами вуглецю, арил являє собою арил з 6-14 атомами вуглецю, гетероарил являє собою гетероарил з 1-13 атомами вуглецю і з 1-4 гетероатомами, циклоалкіл являє собою циклоалкіл з 3-12 атомами вуглецю, гетероцикліл являє собою гетероцикліл з 1-13 атомами вуглецю й з 1-4 гетероатомами, а "заміщений" означає заміщений одним або декількома різними замісниками, які відрізняються від Н. 3. Сполука за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що Аr вибирають із групи, яка складається з тіазолілу, тієнілу, фурилу, піролілу, оксазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, тіадіазолілу, піразолілу, імідазолілу, індолілу, індазолілу, бензімідазолілу, бензоксазолілу й бензотіазолілу, причому Аr можливо заміщений одним або декількома різними замісниками, які відрізняються від Н. 4. Сполука за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що Ar-L-A означає: X4 X3 L X1 X2 A , в якій кожний з X1, Х2, Х3 і Х4 незалежно вибирають з N і C-R'5, де R'5 має таке ж значення, як і R5. 5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що L-A вибирають із групи, яка складається з NH-CO-NHA і NH-SO2-A. 6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А вибирають із групи, яка складається з фенілу, піридилу, піримідилу, тієнілу, фурилу, піролілу, оксазолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, піразолілу, імідазолілу, індолілу, індазолілу, бензімідазолілу, бензоксазолілу й бензотіазолілу, причому А можливо заміщений одним або декількома різними замісниками, які відрізняються від Н. 7. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що А вибирають із групи, яка складається з фенілу, піразолілу та ізоксазолілу, причому А можливо заміщений одним або декількома різними замісниками, які відрізняються від Н. 8. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А заміщено першим замісником, який вибирається із групи, що складається з галогену, алкілу, алкілену, алкінілу, арилу, гетероарилу, О-алкілу, О-арилу, О-гетероарилу, S-алкілу, S-арилу, S-гетероарилу, причому кожний можливо заміщений одним або декількома замісниками, які вибираються з (С1-С3)алкілу, галогену, О-(С1-С3)-алкілу. 9. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що А заміщено другим замісником, який вибирається із групи, що складається з F, Сl, Br, I, OH, SH, SO3M, СООМ, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)CO(R9), (С1С3)алкіл-ОН, (С1-С3)-aлкiл-N(R8)(R9), (С1-С3)-алкіл(R10), (С1-С3)-алкіл-СООН, N(R8)(R9); де R8 і R9 незалежно вибирають з Н, (С1-С3)-алкілу, галогенованого (С1-С3)-алкілу, (С1-С3)-алкіл-ОН, (С1-С3)О-(С1-С3)-алкілу, (С1-С3)-алкіл-NH2, (С1-С3)-алкіл 94417 6 N(R8)(R9), (С1-С3)-алкіл-СООМ, (С1-С3)-алкілSО3М; причому, коли R8 і R9 одночасно відрізняються від Н, вони можуть бути зв'язані з утворенням 5-7-членного циклу, що містить 1-3 гетероатоми; де М означає Н або катіон лужного металу, що вибирається з Li, Na і K; і де R10 означає Н або можливо заміщений неароматичний гетероцикл, що включає 2-7 атомів вуглецю й 1-3 гетероатоми, які вибираються з N, О і S. 10. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А вибирають з фенілу, піразолілу й ізоксазолілу; причому А можливо заміщений галогеном, (С1-С4)алкілом, галогенованим (С1-С3)-алкілом, О-(С1-С4)алкілом, S-(С1-С4)-алкілом, галогенованим О-(С1С4)-алкілом і галогенованим S-(С1-С4)-алкілом, і, коли А є дизаміщеним, два замісники А можуть утворювати 5-7-членний цикл, що містить 0-3 гетероатоми, які вибираються з О, N і S. 11. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R4 означає Н або CON(R"5)(R"6), де R"5 і R"6 мають вищевказане значення. 12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, яка відрізняється тим, що її вибирають з: 1-[4-(3-аміно-1Н-піразоло[3,4-b]піридин-6іл)феніл]-3-(2-фтор-5трифторметилфеніл)сечовини; (6-{4-[3-(2-фтор-5трифторметилфеніл)уреїдо]феніл}-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-3-іл)аміду тіофен-3карбонової кислоти; трифторацетату (2-морфолін-4-ілетил)аміду 6-{2[3-(2-фтор-5-трифторметилфеніл)уреїдо]тіазол-5іл}-1H-піразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; аміду 6-{4-[3-(2-фтор-5трифторметилфеніл)уреїдо]феніл}-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; метиламіду 6-{4-[3-(2-фтор-5трифторметилфеніл)уреїдо]феніл}-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; (2-морфолін-4-ілетил)аміду 6-{4-[3-(2-фтор-5трифторметилфеніл)уреїдо]феніл}-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; (2-морфолін-4-ілетил)аміду 6-[2-(3фенілуреїдо)тіазол-5-іл]-1Н-піразоло[3,4b]піридин-4-карбонової кислоти; аміду 6-{2-[3-(2-фтор-5трифторметилфеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; метиламіду 6-{2-[3-(2-фтор-5трифторметилфеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1Hпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; (2-диметиламіноетил)аміду 6-{2-[3-(2-фтор-5трифторметилфеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; (3-диметиламіно-2,2-диметилпропіл)аміду 6-{2-[3(2-фтор-5-трифторметилфеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}1Н-піразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; [2-(3Н-імідазол-4-іл)етил]аміду 6-{2-[3-(2-фтор-5трифторметилфеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; 1-(2-фтор-5-трифторметилфеніл)-3-{5-[4(морфолін-4-карбоніл)-1Н-піразоло[3,4-b]піридин6-іл]тіазол-2-іл}сечовини; 7 1-(2-фтор-5-трифторметилфеніл)-3-{5-[4(піперазин-1-карбоніл)-1Н-піразоло[3,4-b]піридин6-іл]тіазол-2-іл}сечовини; 1-(2-фтор-5-трифторметилфеніл)-3-{5-[4-(4метилпіперазин-1-карбоніл)-1Н-піразоло[3,4b]піридин-6-іл]тіазол-2-іл}сечовини; (2,3-дигідроксипропіл)аміду 6-{2-[3-(2-фтор-5трифторметилфеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; (2Н-піразол-3-іл)аміду 6-{2-[3-(2-фтор-5трифторметилфеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; метиламіду 6-{6-[3-(2-фтор-5трифторметилфеніл)уреїдо]піридин-3-іл}-1Hпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; (2-морфолін-4-ілетил)аміду 6-{6-[3-(2-фтор-5трифторметилфеніл)уреїдо]піридин-3-іл}-1Hпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; (3-морфолін-4-ілпропіл)аміду 6-{2-[3-(2-фтор-5трифторметилфеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; (2-піперазин-1-ілетил)аміду 6-{2-[3-(2-фтор-5трифторметилфеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; (2-піперидин-4-ілетил)аміду 6-{2-[3-(2-фтор-5трифторметилфеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; [3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл]аміду 6-{2-[3-(2фтор-5-трифторметилфеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}1Н-піразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; (2-гідроксіетил)аміду 6-{2-[3-(2-фтор-5трифторметилфеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; (2-метоксіетил)аміду 6-{2-[3-(2-фтор-5трифторметилфеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1Hпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; (піридин-4-ілметил)аміду 6-{2-[3-(2-фтор-5трифторметилфеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1Hпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; (піридин-2-ілметил)аміду 6-{2-[3-(2-фтор-5трифторметилфеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; 1-(2-фтор-5-трифторметилфеніл)-3-[5-[4-(2гідроксиметилпіролідин-1-карбоніл)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-6-іл]тіазол-2-іл}сечовини; [3-(2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)пропіл]аміду 6{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфеніл)уреїдо]тіазол5-іл}-1H-піразоло-[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; 1-(2-фтор-5-трифторметилфеніл)-3-{5-[4-(2гідроксиметилпіперазин-1-карбоніл)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-6-іл]тіазол-2-іл}сечовини; метиламіду 6-{3-[3-(2-фтор-5трифторметилфеніл)уреїдо]-феніл}-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; (2-морфолін-4-ілетил)аміду 6-{3-[3-(2-фтор-5трифторметилфеніл)уреїдо]феніл}-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; (2-морфолін-4-ілетил)аміду 6-{5-[3-(2-фтор-5трифторметилфеніл)уреїдо]ізоксазол-3-іл}-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; (піридин-3-ілметил)аміду 6-{2-[3-(2-фтор-5трифторметилфеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; 94417 8 [2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил]аміду 6-{2-[3-(2фтор-5-трифторметилфеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}1Н-піразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; (2-морфолін-4-ілетил)аміду 6-{5-[3-(2-фтор-5трифторметилфеніл)уреїдо]-[1,3,4]тіадіазол-2-іл}1Н-піразоло-[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; (2-морфолін-4-ілетил)аміду 6-{5-[3-(2-фтор-5трифторметилфеніл)уреїдо]тіофен-2-іл}-1Hпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; (2-морфолін-4-ілетил)аміду 6-{2-[3-(3трифторметилфеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; (2-морфолін-4-ілетил)аміду 6-{2-[3-(3трифторметилсульфанілфеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}1Н-піразоло-[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; (2-морфолін-4-ілетил)аміду 6-{2-[3-(3-фтор-5трифторметилфеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; (2-морфолін-4-ілетил)аміду 6-{2-[3-(4-фтор-3трифторметилфеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; (2-морфолін-4-ілетил)аміду 6-{2-[3-(2хлорфеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1Н-піразоло[3,4b]піридин-4-карбонової кислоти; (2-морфолін-4-ілетил)аміду 6-{2-[3-(3хлорфеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1H-піразоло[3,4b]піридин-4-карбонової кислоти; (2-морфолін-4-ілетил)аміду 6-{2-[3-(2-фтор-3трифторметилфеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; (2-морфолін-4-ілетил)аміду 6-{2-[3-(3-хлор-4фторфеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1Н-піразоло[3,4b]піридин-4-карбонової кислоти; (2-морфолін-4-ілетил)аміду 6-{2-[3-(2метоксифеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1Н-піразоло[3,4b]піридин-4-карбонової кислоти; (2-морфолін-4-ілетил)аміду 6-{2-[3-(2,5дифторфеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1Н-піразоло[3,4b]піридин-4-карбонової кислоти; (2-морфолін-4-ілетил)аміду 6-{2-[3-(2,4дифторфеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1Н-піразоло[3,4b]піридин-4-карбонової кислоти; (2-морфолін-4-ілетил)аміду 6-{2-[3-(4трифторметилфеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; (2-морфолін-4-ілетил)аміду 6-{2-[3-(2фторфеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1H-піразоло[3,4b]піридин-4-карбонової кислоти; (2-морфолін-4-ілетил)аміду 6-{2-[3-(3,4дихлорфеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1Н-піразоло[3,4b]піридин-4-карбонової кислоти; (2-морфолін-4-ілетил)аміду 6-{2-[3-(4трифторметоксифеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1Hпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти; (2-морфолін-4-ілетил)аміду 6-{2-[3-(3ціанофеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1Н-піразоло[3,4b]піридин-4-карбонової кислоти; (2-морфолін-4-ілетил)аміду 6-{2-[3-(3метоксифеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1Н-піразоло[3,4b]піридин-4-карбонової кислоти; (2-морфолін-4-ілетил)аміду 6-{2-[3-(4хлорфеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1Н-піразоло[3,4b]піридин-4-карбонової кислоти; 9 94417 10 (2-морфолін-4-ілетил)аміду 6-{2-[3-(2,4диметоксифеніл)уреїдо]тіазол-5-іл}-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти. 13. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, яка відрізняється тим, що її вибирають з: N-[4-(4-(2-морфолін-4-ілетил)амінокарбоніл-1Нпіразоло-[3,4-b]піридин-6-іл)феніл]-3хлорбензолсульфонаміду; N-[4-(4-(піперазин-1-карбоніл)-1Н-піразоло[3,4b]піридин-6-іл)феніл]-2,3дихлорбензолсульфонаміду; N-[4-(4-метиламінокарбоніл-1H-піразоло[3,4b]піридин-6-іл)феніл]-2-хлор-4трифторметилбензолсульфонаміду; N-[4-(4-метиламінокарбоніл-1Н-піразоло[3,4b]піридин-6-іл)феніл]-4-фторбензолсульфонаміду; N-[4-(3-аміно-1Н-піразоло[3,4-b]піридин-6іл)феніл]-2,3-дихлорбензолсульфонаміду; N-[4-(3-аміно-4-метиламінокарбоніл-1Hпіразоло[3,4-b]піридин-6-іл)феніл]-2,3дихлорбензолсульфонаміду. 14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, яка відрізняється тим, що знаходиться 1) у нехіральній формі або 2) у рацемічній формі, або 3) у збагаченій одним стереоізомером формі, або 4) у збагаченій одним енантіомером формі, і, якщо буде потреба, перетворена на сіль. 15. Лікарський засіб, який відрізняється тим, що він містить сполуку формули (І) за будь-яким з пп. 1-14 або адитивну сіль цієї сполуки з фармацевти чно прийнятною кислотою, або гідрат або сольват сполуки формули (І). 16. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-15 у комбінації з фармацевтично прийнятним ексципієнтом. 17. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-14 як інгібітора реакції, що каталізується однією або декількома кіназами. 18. Застосування сполуки за п. 17, яке відрізняється тим, що кіназу вибирають з FAK, KDR і Тіе2. 19. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-14 для одержання лікарського засобу, придатного для лікування патологічного стану. 20. Застосування за п. 19, яке відрізняється тим, що патологічним станом є рак. 21. Застосування за п. 19 або 20, яке відрізняється тим, що патологічний стан вибирають з ревматоїдного артриту, остеоартриту і/або асоційованих з ним болів, запальних захворювань кишечника, таких як виразковий неспецифічний коліт або хвороба Крона, патологій ока, таких як макулярна дегенерація, пов'язана з віком, діабетичних ретинопатій, хронічного запалення, псоріазу і конкретних ракових захворювань, таких як саркома Капоші або інфантильна гемоангіома. 22. Застосування за пп. 19-21 сполуки за будьяким з пп. 1-14 для лікування або профілактики патологічного стану, яке відрізняється тим, що сполуку вводять індивідуально або в комбінації з іншими діючими агентами, зокрема із протираковими засобами, такими як цитотоксичні, цитостатичні, антиангіогенні або антиметастатичні. Даний винахід стосується, зокрема, нових хімічних сполук, зокрема, нових заміщених 7азаіндазолів, композицій, які їх містять, та їх застосування як лікарських засобів. Більш конкретно, винахід стосується нових специфічних 7-азаіндазолів, які мають протиракову активність за рахунок модуляції активності білків, особливо, кіназ. На даний час більшість комерційно доступних сполук, використовуваних у хіміотерапії, викликає значні проблеми відносно побічних ефектів і толерантності у пацієнтів. Ці ефекти можуть бути обмежені, якщо використовувані лікарські засоби селективно впливають на ракові клітини, за винятком здорових клітин. Одне з рішень для обмеження небажаних впливів хіміотерапії, отже, може полягати у використанні лікарських засобів, які впливають на метаболічні шляхи або конститутивні елементи цих шляхів, здебільшого таких, що експресуються у ракових клітинах і які не експресуються або мало експресуються в здорових клітинах. Протеїнкінази являють собою сімейство ферментів, які каталізують фосфорилування гідроксильних груп специфічних залишків білків, таких, як тирозинові, серинові або треонинові залишки. Такі фосфорилування можуть у високому ступені модифікувати функцію білків; таким чином, протеїнкінази відіграють важливу роль у регуляції великої розмаїтості клітинних процесів, включаючи, зокре ма, метаболізм, клітинну проліферацію, клітинне диференціювання, клітинну міграцію або збереження клітин. Серед різних клітинних функцій, в яких бере участь активність протеїнкінази, деякі процеси являють собою атрактивні мішені для лікування ракових захворювань, а також інших захворювань. Таким чином, одним з об'єктів даного винаходу є одержання композицій, які мають протиракову активність за рахунок впливу, зокрема, на кінази. З кіназ, у випадків яких намагаються досягти модуляції активності, переважні FAK, KDR і Тіе2. Ці продукти відповідають наступній формулі (І): Формула (І) в якій: 1) А і Аr незалежно вибирають із групи, яка складається з арилу, гетероарилу, гетероциклілу, заміщеного арилу, заміщеного герероарилу, замі 11 щеного гетероциклілу, циклоалкілу й заміщеного циклоалкілу; 2) L вибирають із групи, яка складається з NH, NH-SO2, SO2-NH, NH-CH2, CH2-NH, NH-CO, CONH, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH, CH2-NH-CO-NH, NH-CO-NH-CH2 і NH-CO-CH2-CONH; 3) X означає N або NO; 4) R3 вибирають із групи, яка складається з Η і NHMR"3, де Μ вибирають із групи, які складається зі зв'язку,CO CONH, CS, CS-NH, SO2; і де R"3 вибирають із групи, яка складається з Н, алкілу, алкілену, алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероциклілу, заміщеного алкілу, заміщеного алкілену, заміщеного алкінілу, заміщеного арилу, заміщеного гетероарилу, заміщеного циклоалкілу й заміщеного гетероциклілу; 5) R4 вибирають із групи, яка складається з Н, галогену, алкілу, заміщеного алкілу, OR"4, N(R"5)(R"6), CON(R"5)(R"6), де R"4 вибирають серед Η, фенілу, заміщеного фенілу, алкілу, заміщеного алкілу, і де R"5 і R"6 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н, (С1-С6)-алкілу, заміщеного (С1-С6)-алкілу, (С1-С6)-алкілгетероциклілу, заміщеного (С1-С6)-алкілгетероциклілу, (С1-С6)алкілгетероарилу, заміщеного (С1-С6)алкілгетероарилу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, гетероциклілу, заміщеного гетероциклілу, арилу, заміщеного арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, або ж R"5 і R"6 зв'язані один з одним з утворенням 4-8-членного насиченого циклу, що містить 1-3 гетероатоми, які вибираються серед О, S і N, можливо заміщеного; 6) R5 вибирають із групи, яка складається з Н, галогену, R'2, CN, O(R'2), OC(O)(R'2), OC(O)N(R'2)(R'3), OS(O2)(R'2), N(R'2)(R'3), N=C(R'2)(R'3), N(R'2)C(O)(R'3), N(R'2)C(O)O(R'3), N(R'4)C(O)N(R'2)(R'3), N(R'4)C(S)N(R'2)(R'3), N(R'2)S(O2)(R'3), C(O)(R'2), C(O)O(R'2), C(O)N(R'2)(R'3), C(=N(R'3))(R'2), C(=N(OR'3))(R'2), S(R'2), S(O)(R'2), S(O2)(R'2), S(O2)O(R'2), S(O2)N(R'2)(R'3); де кожний з R'2, R'3, R'4 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н, алкілу, алкілену, алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероциклілу, заміщеного алкілу, заміщеного алкілену, заміщеного алкінілу, заміщеного арилу, заміщеного гетероарилу, заміщеного циклоалкілу, заміщеного гетероциклілу; і R'2 і R'3 можуть бути зв'язані один з одним з утворенням циклу, що включає 1-3 гетероатоми, які вибираються серед атомів О, S і N; за умови, що, коли X означає N, R3 означає NH2, Ar і А означають незаміщений феніл, L означає групу NHCO, зв'язану з Аr у пара-положенні, і R5 означає Н, тоді R4 не вибирають серед фенілу, о-хлорфенілу, цинамілу, -фурфурилу, огідроксифенілу, п-гідрокси-м-метоксифенілу, пметилтіофенілу, п-метоксифенілу, о-нітрофенілу, м-феноксифенілу, і за умови, що, коли X означає N, R5 означає Н, R4 означає Η і Ar-L-A означає групу: 94417 12 тоді R3 не вибирають серед аміногрупи, ацетиламіногрупи, [(4-фторфеніл)карбоніл] аміногрупи, (2метилпропаноїл)аміногрупи, (циклопентилкарбоніл)аміногрупи, пропаноїламіногрупи, [(4метилфеніл)карбоніл]аміногрупи, {[4(метилокси)феніл]карбоніл}аміногрупи, (2тієнілкарбоніл)аміногрупи, (метилсульфоніл)аміногрупи, [(4фторфеніл)сульфоніл]аміногрупи, (етилсульфоніл)аміногрупи, (пропілсульфоніл)аміногрупи, (3тієнілсульфоніл)аміногрупи, [(3,5-диметил-4ізоксазоліл)сульфоніл] аміногрупи, (2тієнілсульфоніл)аміногрупи, (1-метил етил)аміногрупи. Переважні продукти формули (І) відповідають наступному визначенню: Формула (I) в якій: 1) А і Ar незалежно вибирають із групи, яка складається з арилу, гетероарилу, гетероциклілу, циклоалкілу, заміщеного арилу, заміщеного гетероарилу, заміщеного гетероциклілу й заміщеного циклоалкілу; 2) L вибирають із групи, яка складається з NH, NH-SO2, SO2-NH, NH-CH2, CH2-NH, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH, CH2-NH-CO-NH, NH-CO-NH-CH2 і NH-CO-CH2-CO-NH; 3) X означає Ν; 4) R3 вибирають серед Η, ΝΗ2 і NHCO"3, i R"3 вибирають із групи, яка складається з Н, алкілу, алкілену, алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероциклілу, заміщеного алкілу, заміщеного алкілену, заміщеного алкінілу, заміщеного арилу, заміщеного гетероарилу, заміщеного циклоалкілу й заміщеного гетероциклілу; 5) R4 вибирають із групи, яка складається з Н, галогену, алкілу, заміщеного алкілу, CON(R"5)(R"6), де R"5 і R"6 незалежно вибирають із групи, яка складається з Н, (С1-С6)-алкілу, заміщеного (С1-С6)-алкілу, (С1-С6)-алкілгетероциклілу, заміщеного (С1-С6)-алкілгетероциклілу, (С1-С6)алкілгетероарилу, заміщеного (С1-С6)алкілгетероарилу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, гетероциклілу, заміщеного гетероциклілу, арилу, заміщеного арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, або ж R"5 і R"6 зв'язані один з одним з утворенням 4-8-членного насиченого циклу, що 13 містить 1-3 гетероатоми, які вибираються серед О, S і N, можливо заміщений; 6) R5 означає Н. У продуктах формули (І), Аr вибирають серед тіазолілу, тієнілу, фурилу, піролілу, оксазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, тіадіазолілу, піразолілу, імідазолілу, індолілу, індазолілу, бензімідазолілу, бензоксазолілу й бензотіазолілу, причому Аr можливо заміщений; або ж Аr означає тіазоліл, або ж Ar-L-A означає: в якій кожний з X1, Х2, Х3 і Х4 незалежно вибирають серед N і C-R'5, де R'5 має таке ж значення, як і R5. Переважні замісники L-A переважно вибирають серед NH-CO-NH-A і NH-SO2-A. Особливо ефективну комбінацію L-A одержують, коли L-A означає NHCONH-A. Продукти відповідно до винаходу переважно містять замісник А, що вибирають із групи, яка складається з фенілу, піридилу, піримідилу, тієнілу, фурилу, піролілу, оксазолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, піразолілу, імідазолілу, індолілу, індазолілу, бензімідазолілу, бензоксазолілу й бензотіазолілу, причому А можливо заміщений. Більш переважно, А вибирають серед фенілу, піразолілу й ізоксазолілу, причому А можливо заміщений. Замісник А вищого ступеня переважно заміщений першим замісником, який вибирається із групи, що складається з галогену, алкілу, алкілену, алкінілу, арилу, гетероарилу, О-алкілу, О-арилу, О-гетероарилу, S-алкілу, S-арилу, S-гетероарилу, причому кожний можливо заміщений одним або декількома замісниками, які вибираються серед (С1-С3)-алкілу, галогену, О-( С1-С3)-алкілу. Замісник А переважно заміщений другим замісником, що вибирається із групи, яка складається з F, СІ, Вr, І, ОН, SH, SO3M, СООМ, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)CO(R9), (С1-С3)алкіл-ОН, (С1С3)-алкіл-N(R8)(R9), (С1-С3)-алкіл-(R10), (С1-С3)алкіл-СООН, N(R8)(R9); де R8 і R9 незалежно вибирають серед Н, (С1-С3)-алкілу, галогенованого (С1-С3)-алкілу, (С1-С3)-алкіл-ОН, (С1-С3)-О-( С1-С3)алкілу, (С1-С3)-алкіл-NH2, (С1-С3)-алкіл-N(R8)(R9), (С1-С3)-алкіл-СООМ, (С1-С3)-алкіл-SО3М; причому, коли R8 і R9 одночасно відрізняються від Н, вони можуть бути пов'язані з утворенням 5-7-членного циклу, що містить 1-3 гетероатоми; де Μ означає Η або катіон лужного металу, що вибирається серед Li, Na і K; і де R10 означає Η або можливо заміщений неароматичний гетероцикл, що включає 2-7 атомів вуглецю й 1-3 гетероатоми, які вибираються серед Ν, Ο і S. Особливо переважні замісники А вибирають серед фенілу, піразолілу й ізоксазолілу; причому вищевказані замісники А можуть бути заміщені галогеном, (С1-С4)-алкілом, галогенованим (С1-С3)алкілом, О-(С1-С4)-алкілом, S-(С1-С4)-алкілом, га 94417 14 логенованим О-(С1-С4)-алкілом і галогенованим S(С1-С4)-алкілом. Коли А є дизаміщеним, два замісники А можуть утворювати 5-7-членний цикл, що містить 0-3 гетероатоми, які вибираються серед О, N і S. Замісник R4 переважно вибирають із групи, яка складається з Η і CON(R"5)(R"6), де R"5 і R"6 мають вищевказане значення. Продукт відповідно до винаходу може перебувати: 1) у нехіральній формі, або 2) у рацемічній формі, або 3) у збагаченої одним стереоізомером формі, або 4) у збагаченої одним енантіомером формі, і може бути, якщо буде потреба, перетворений на сіль. Продукт відповідно до винаходу може бути використаний для одержання лікарського засобу, придатного для лікування патологічного стану, особливо, раку. Об'єктом даного винаходу є лікарський засіб, який відрізняється тим, що він включає продукт формули (І) або адитивну сіль цієї сполуки з фармацевтично прийнятною кислотою, або гідрат або сольват продукту формули (І). Даний винахід стосується також терапевтичних композицій, що включають продукт відповідно до винаходу в комбінації з фармацевтично прийнятним ексципієнтом відповідно до вибраного способу введення. Фармацевтична композиція може перебувати у твердій формі, рідкій формі або у формі ліпосом. Із твердих композицій можна назвати порошки, желатинові капсули, таблетки. У число пероральних форм також можна включати тверді форми, захищені відносно кислого середовища шлунка. Використовувані для твердих форм носії являють собою, зокрема, мінеральні носії, як фосфати, карбонати, або органічні носії, як лактоза, целюлози, крохмаль або полімери. Рідкі форми утворені розчинами, суспензіями або дисперсіями. Як диспергувальний носій вони містять або воду, або органічний розчинник (етанол, N-метилпіролідон або інші), або суміші поверхнево-активних речовин і розчинників або комплексоутворювачів і розчинників. Рідкі форми, переважно, є ін'єктованими і внаслідок цього готова лікарська форма є прийнятною для такого використання. Прийнятні шляхи введення шляхом ін'єкції включають внутрішньовенний, інтраперитонеальний, внутрішньом'язовий і підшкірний шляхи введення, причому зазвичай переважним є внутрішньовенний шлях введення. Доза сполук, які вводяться, відповідно до винаходу підбирається практикуючим лікарем залежно від шляху введення пацієнтові й стану цього останнього. Завдяки своїй слабкій токсичності й своїм фармакологічним і біологічним властивостям, сполуки згідно з даним винаходом знаходять своє застосування при лікуванні будь-якої карциноми, що має значний ступінь васкуляризації або індукує метастази або, нарешті, у випадку патологій типу лімфом і лейкозів. 15 Ці сполуки використовують для вибраної терапії або індивідуально, або в поєднанні з адаптованою хіміотерапією або променевою терапією й/або в поєднанні з іншими сполуками, які мають антиангіогенні активності, як інгібітори VEGFs або FGFs. Таким чином, продукти загальної формули (І), зокрема, придатні для лікування або профілактики патологічного стану, який відрізняється тим, що продукт вводять індивідуально або в поєднанні з іншими діючими началами, особливо, із протираковими засобами, такими, як цитотоксичні, цитостатичні, антиангіогенні або антиметастатичні продукти. Сполуки згідно з даним винаходом, отже, можуть бути введені індивідуально або в суміші з іншими протираковими засобами. З можливих поєднань можна назвати: - алкілувальні агенти й, зокрема, циклофосфамід, мелфалан, іфосфамід, хлорамбуцил, бусульфан, тіотепа, преднімустин, кармустин, ломустин, семустин, стептозотоцин, декарбазин, темозоломід, прокарбазин і гексаметилмеламін; - похідні платини, такі як, зокрема, цисплатин, карбоплатин або оксаліплатин; - антибіотики, такі як, зокрема, блеоміцин, мітоміцин, дактиноміцин; - антимікроканальцієві агенти, такі як, зокрема, вінбластин, вінкристин, віндезин, вінорелбін, таксоїди (паклітаксел і доцетаксел); - антрацикліни, такі як, зокрема, доксорубіцин, даунорубіцин, ідарубіцин, епірубіцин, мітоксантрон, лозоксантрон; - інгібітори топоізомераз І і II груп, такі, як етопозид, теніпозид, амсакрин, іринотекан, топотекан і томудекс; - фторпіримідини, такі, як 5-фторурацил, UFT, флоксуридин; - аналоги цитидину, такі, як 5-азацитидин, цитарабін, гемцітабін, 6-меркаптомурин, 6-тіогуанін; - аналоги аденозину, такі, як пентостатин, цитарабін або флударабін-фосфат; - метотрексат і фолінову кислоту; - різні ферменти та сполуки, такі, як Lаспарагіназа, гідроксисечовина, транс-ретиноєва кислота, сурамін, дексразоксан, аміфостин, герцептин, а також естрогенні гормони, андрогенні гормони; - антиваскулярні агенти, такі, як похідні комбретастатину, наприклад, СА4Р, халконів або колхіцину, наприклад, ZD6126, і їх пролікарські форми; - антиангіогенні агенти, такі, як бевацизумаб, сорафеніб або сунітинібмалат; - терапевтичні агенти, інгібітори інших тирозинкіназ, такі, як іматиніб, гефітиніб і ерлотиніб. Коли сполуки згідно з даним винаходом поєднувати із іншою терапією або із променевою терапією, ці терапії тоді можуть бути здійснені одночасно, роздільно, послідовно. Терапія адаптується практикуючим лікарем залежно від захворювання, що підлягає лікуванню. Продукти відповідно до винаходу придатні як інгібітори реакції, яка каталізується однією або декількома кіназами. FAK, KDR і Тіе2 являють со 94417 16 бою кінази, у випадку яких продукти відповідно до винаходу є особливо придатними як інгібітори. Причини, з яких вибрані ці кінази, наводяться нижче: FAK FAK (фокальна адгезивна кіназа) являє собою цитоплазматичну тирозинкіназу, що грає важливу роль у трансдукції сигналу, трансльованого інтегринами, сімейства гетеродимерних рецепторів клітинної адгезії. FAK і інтегрини співлокалізовані в перимембранних структурах, що називаються адгезивними бляшками. У випадку численних типів клітин показано, що активація FAK, а також її фосфорилування за тирозиновими залишками і, особливо, її автофосфорилування за тирозином 397 залежать від зв'язування інтегринів з їх позаклітинними лігандами й, отже, індукуються під час клітинної адгезії [L. Kornberg та ін., J. Biol. Chem., 267(33), 23439-442 (1992)]. Автофосфорилування за тирозином 397 FAK виконує сайт зв'язування іншої тирозинкінази, Src, через її домен SH2 [Schaller та ін., Моl. Cell. Biol., 14, 1680-1688 (1994); Xing та ін., Mol. Cell. Biol., 5, 413-421 (1994)]. Src тоді може фосфорилувати FAK за тирозином 925, рекрутуючи в такий спосіб адаптивний білок Grb2 і індукуючи в деяких клітинах активацію шляху білка ras і МАР-кінази, що беруть участь у контролюванні клітинної проліферації [Schlaepfer та ін., Nature, 372, 786-791 (1994); Schlaepfer та ін., Prog. Biophy. Mol. Biol., 71, 435-478 (1999); Schlaepfer і Hunter, J. Biol. Chem., 272, 13189-13195 (1997)]. Активація FAK також може індукувати сигнальний шлях jun NH2-кінцевий кінази (JNK) і призводити до прогресування клітин до фази G1 клітинного циклу [Oktay та ін., J. Cell. Biol., 145, 1461-1469 (1999)]. Фосфатидилінозит-3-ОН-кіназа (Р13-кіназа) також зв'язується з FAK за тирозином 397 і ця взаємодія може бути необхідною для активації Р13-кінази {Chen і Guan, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 91, 10148-10152 (1994); Ling та ін., J. Cell.Biochem., 73, 533-544 (1999)]. Комплекс FAK/Src фосфорилує різні субстрати, як паксилін і p130CAS у фібробластах [Vuori та ін., Моl. Cell. Biol., 16, 2606-2613 (1996)]. Результати численних досліджень підтверджують гіпотезу, що інгібітори FAK можуть бути придатні при лікуванні раку. Дослідження наводять на думку, що FAK може відігравати важливу роль у проліферації і/або збереженні клітин in vitro. Наприклад, у випадку клітин СНО, деякими авторами показано, що суперекспресія p125FAK призводить до прискорення транзиції від G1 до S, що наводить на думку про те, що p125FAK сприяє клітинній проліферації {J.-H. Zhao та ін., J. Cell. Biol., 143, 1997-2008 (1998)]. Іншими авторами показано, що пухлинні клітини, оброблені антисмисловими олігонуклеотидами FAK, втрачають свою адгезію й піддаються апоптозу [Xu та ін., Cell Growth Differ., 4, 413-418 (1996)]. Також показано, що FAK промотує міграцію клітин in vitro. Так, дефіцитні для експресії FAK фібробласти («нокаутована» за FAK миша) мають округлу морфологію, дефіцити клітинної міграції у відповідь на хемотаксичні сигнали й ці дефіцити ліквідуються повторною експресією FAK [D.J. Sieg та ін., J. Cell Science, 112, 2677-2691 (1999)]. Суперекспресія С-термінального домену 17 FAK (FRNK) блокує «розтягування» адгезивних клітин і зменшує клітинну міграцію in vitro [A. Richardson i J.T. Parsons, Nature, 380, 538-540 (1996)]. Суперекспресія FAK у клітинах СНО, COS і в клітинах людської астроцитоми сприяє міграції клітин. Участь FAK у промотуванні проліферації і міграції клітин у випадку численних типів клітин in vitro наводить на думку про потенційну роль FAK у неопластичних процесах. Нещодавно проведене дослідження дійсно показало збільшення проліферації пухлинних клітин in vivo після індукції експресії FAK у клітинах людської астроцитоми [L.A. Саrу та ін., J. Cell Sci., 109, 1787-1794 (1996); D. Wang та ін, J. Cell Sci, 113, 4221-4230 (2000)]. Крім того, імуногістохімічні дослідження людських біопсій показали, що FAK суперекспресується в злоякісних пухлинах передміхурової залози, молочної залози, щитовидної залози, ободової кишки, меланоми, головного мозку й легенів, причому рівень експресії FAK прямо корелює з пухлинами, які мають найбільш агресивний фенотип [Т.М. Weiner та ін. Lancet, 342(8878), 1024-1025 (1993); Owens та ін. Cancer Research, 55, 2752-2755 (1995); K. Maung та ін., Oncogene, 18, 6824-6828 (1999); D. Wang та ін, J. Cell SCi, 113, 4221-4230 (2000)]. KDR KDR (рецептор з вбудованим кіназним доменом), який також називається VEGF-R2 (рецептор2 фактори васкулярного ендотеліального росту) експресується тільки в ендотеліальних клітинах. Цей рецептор фіксується на факторі ангіогенного росту VEGF і служить, таким чином, медіатором трансдукційного сигналу за рахунок активації його внутрішньоклітинного кіназного домену. Пряме інгібування кіназної активності VEGF-R2 дозволяє зменшувати феномен ангіогенезу в присутності екзогенного VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor: фактор васкулярного ендотеліального росту) (Strawn та ін., Cancer Research, 56, 3540-3545 (1996)). Цей процес наочно пояснений, зокрема, за допомогою мутантів VEGF-R2 (Millauer та ін., Cancer Research, 56, 1615-1620 (1996)). Рецептор VEGF-R2, очевидно, не виконує ніякої іншої функції у дорослого, ніж пов'язана з ангіогенною активністю VEGF. Отже, селективний інгібітор кіназної активності VEGF повинен виявляти токсичність тільки в незначному ступені. Крім цієї центральної ролі в динамічному ангіогенному процесі, нещодавно отримані результати наводять на думку, що експресія VEGF сприяє збереженню пухлинних клітин після хіміотерапії й променевої терапії, що підкреслює потенційний синергізм інгібіторів KDR з іншими агентами (Lee та ін., Cancer Research., 60, 5565-5570 (2000)). Тіе2 Тіе2 (ТЕК) є членом сімейства тирозинкіназних рецепторів, специфічним для ендотеліальних клітин. Тіе2 є першим рецептором з тирозинкіназною активністю, відомим одночасно як агоніст (ангіопоетин 1 або Ang1), що стимулює автофосфорилування рецептора й клітинну сигналізацію [S. Davis та ін., Cell, 87, 1161-1169 (1996)], і антагоніст (ангіопоетин 2 або Ang2)[P.C. Maisonpierre та ін., Science, 277, 55-60 (1997)]. Ангіопоетин 1 може давати синергічний ефект із VEGF на останніх 94417 18 стадіях неоангіогенезу [Т. Asahara, Circ. Res., 233240 (1998)]. Експерименти з «нокаутування» і трансгенні маніпуляції відносно експресії Тіе2 або Ang1 призводять до тварин, які мають дефіцити васкуляризації [D.J. Dumont та ін., Genes Dev., 8, 1897-1909 (1994); і С. Suri, Cell, 87, 1171-1180 (1996)]. Зв'язування Ang1 з його рецептором призводить до автофосфорилування кіназного домену Тіе2, що є суттєвим для неоваскуляризації, а також для рекрутмента та взаємодії судин з перицитами та гладком'язовими клітинами; ці явища сприяють дозріванню та стабільності новоутворених судин [P.C. Maisonpierre та ін., Science, 277, 55-60 (1997)]. Авторами Lin та ін., J. Clin. Invest., 100(8), 2072-2078 (1997), і Lin P., PNAS, 95, 88298834 (1998), показане інгібування пухлинного росту й пухлинної васкуляризації, а також зменшення метастаз легені під час аденовірусних інфекцій або ін'єкцій позаклітинного домену Тіе2 (Теk) у випадку моделей ксенотрансплантатів пухлини молочної залози й меланоми. З нижченаведених причин, інгібітори Тіе2 можуть бути використані у випадку станів, де неоваскуляризація або ангіогенез протікає невідповідним чином, тобто, взагалі у випадку ракових захворювань, однак, також у випадку конкретних ракових захворювань, таких, як саркома Калоші або інфантильна гемоангіома, ревматоїдний артрит, остеоартрит і/або асоційовані з ним болі, запальні захворювання кишечнику, такі, як виразковий неспецифічний коліт або хвороба Крона, патології ока, такі, як макулярна дегенерація, пов'язана з віком, діабетичні ретинопатії, хронічне запалення, псоріаз. Ангіогенез являє собою процес генерації нових капілярів з раніше існуючих судин. Пухлинний ангіогенез (утворення нових кровоносних судин), необхідний для пухлинного росту, також є одним з суттєвих факторів метастатичної дисемінації (Oncogene, 22(20), 3172-9 (2003, 19 травня); Nat. Med., 1(1), 27-31 (червень 1995)). Ця неоваскуляризація виникає внаслідок міграції, потім проліферації й диференціювання ендотеліальних клітин під впливом ангіогенних факторів, секретованих карциноматозними клітинами та клітинами строми (Recent Prog Horm Res., 55, 15-35; 35-6 (2000)). Система ангіопоетин 1/рецептор Тіе2 відіграє вирішальну роль у дозріванні судин, дозволяючи здійснюватися рекрутменту періендотеліальних клітин для стабілізації судини (Cell, 87(7), 1161-9 (1996, 27 грудня); Recent Prog Horm Res., 59, 51-71 (2004)). Так, було показано, що введення розчинної рекомбінантної форми позаклітинного домену рецептора Тіе2 (exTek) інгібує пухлинний ангіогенез у випадку моделей мишачих пухлин, а також розвиток метастаз (Рrос. Natl. Acad. Sci. USA, 95(15), 8829-34 (1998, 21 липня); Cancer Immunol. Immunother., 53(7), 600-8 (2004, липень)). В ендотеліальних клітинах, у вигляді культури, стимуляція Тіе-2 активує шлях Р13-кінази, шляхи р42/р44, що приймають участь у клітинній проліферації й міграції; шлях синтезу PAF (Cell Signal, 2006, 14 квітня; у пресі), що приймає участь у прозапальній активності. Стимуляція Тіе2 стимулює шлях Akt і 19 інгібує апоптоз (Exp. Cell Res., 298(1), 167-77 (2004, 1 серпня)), шлях трансдукції, відомий своєю значущістю в збереженні клітин. Додавання ExTek (розчинний рецептор Тіе2) інгібує утворення псевдоканальців ендотеліальних клітин у матригелі (Cancer Immunol. Immunother., 53(7), 600-8 (2004, липень)). Ці дослідження вказують на те, що система Тіе-2/ангіопоетин необхідна під час перших стадій утворення васкулярних зачатків у зрілих тканинах і що функцією рецептора Тіе-2 є підвищення збереження ендотеліальних клітин у процесі утворення кровоносних судин. Крім того, ангіопоетин-1 стимулює проліферацію лімфатичних ендотеліальних клітин, а також лімфангіогенез (розвиток нових лімфатичних судин), особливо придатний шлях доступу до розвитку метастаз (Blood., 105(12), 4649-56 (2005, 15 червня)). Процес ангіогенезу також відіграє вирішальну роль у прогресуванні численних солідних пухлин. Крім того, показано, що ймовірність появи метастаз дуже сильно збільшується з підвищенням васкуляризації первинної пухлини (Вr. J. Cancer, 86(10), 1566-77 (2002, 20 травня)). Також і порівняно нещодавно була підтверджена потенціальна роль проангіогенних агентів у випадку лейкозів і лімфом. Справді, як правило, повідомлялося, що клітинні клони у випадку цих патологій можуть бути або природним шляхом знищені імунною системою, або змінені в ангіогенному фенотипі, що сприяє їхньому збереженню, потім їхній проліферації. Це зміна фенотипу індукується суперекспресією ангіогенних факторів, зокрема, макрофагами, і/або мобілізацією цих факторів з позаклітинного матриксу (Thomas D.A., Glies F.J., Cortes J., Albitar Μ., Kantarjian H.M., Acta Haematol, 207, 106-190 (2001)). Існує кореляція між процесом ангіогенезу кісткового мозку й «екстрамедулярними захворюваннями» у випадку CML (хронічний моеломоноцитарний лейкоз). Різні дослідження показують, що інгібування ангіогенезу може являти собою вибрану терапію у випадку цієї патології (Leuk. Res., 30(1), 54-9 (2006, січень); Histol. Histopathol., 19(4), 1245-60 (2004, жовтень)). Крім того, це у високому ступені наводить на думку, що активація системи Тіе2/ангіопоетин бере участь у розвитку ангіогенезу кісткового мозку в пацієнтів, що страждають на множинну мієлому (Blood, 102(2), 638-45 (2003, 15 липня)). Ревматоїдний артрит (RA) являє собою хронічне захворювання з невідомою етіологією. Тоді як воно вражає численні органи, найбільш важкою формою RA є прогресуюче синовіальне запалення суглобів, що призводить до руйнування. Ангіогенез, очевидно, значним чином впливає на прогресування цієї патології. Так, було показано, що активація Тіе2 регулює ангіогенез у синовіальних тканинах, сприяючи розвитку ревматоїдного артриту (Arthritis Rheum., 48(9), 2461-71 (2003, вересень)). Також показана суперекспресія ангіопоетину 1 і Тіе2 у синовіальних тканинах пацієнтів, що страждають на остеоартрит, корельована з активною неоваскуляцією (Shahrara S. та ін., Arthritis Res., 94417 20 4(3) (2002)). Так, було показано, що, блокуючи активацію Тіе2 шляхом використання продукуючого ехТЕK (розчинний рецептор Тіе2) аденовірусу, досягають інгібування ангіогенезу, розвитку артрозу й захисту від руйнування кісток у випадку моделі миші, де артроз індукований колагеном (Arthritis Rheum., 52(5), 1346-8 (2005, травень)). Запальні захворювання травного тракту (IBD) включають дві форми хронічних хвороб кишечнику: UC (виразковий коліт) і хвороба Крона (CD). IBD характеризуються дисфункцією, яка стосується імунітету, що виражається в невідповідному продукуванні запальних цитокінів, що викликає появу локальної мікроваскулярної системи. Наслідком цього ангіогенезу запального походження є інтестинальна ішемія, що індукується вазоконстрикцією (Inflamm. Bowel Dis., 12(6), 515-23 (2006, червень)). Патології ока у зв'язку з явищами неоваскуляризації, як макулярна дегенерація, пов'язана з віком, є відповідальними в переважній більшості випадків сліпоти в розвинених країнах. Молекулярні фактори, які контролюють явища неоваскуляризації в оці, такі, як VEGFs або ангіопоетини, є вибраними мішенями у випадку цих патологій (Campochiaro P.A., Expert. Opin. Biol. Ther., 4(9) (2004, вересень)). Так, було показано, що блокуючи активацію Тіе2 шляхом використання продукуючого ехТЕK (розчинний рецептор Тіе2) аденовірусу, інгібують неоваскуляризацію, яка стосується сітчастої оболонки і власне судинній оболонці, що є найбільш частою причиною втрати зору (Hum. Gene Ther., 12(10), 1311-21 (2001, липень)). Визначення Термін «галоген» стосується елемента, що вибирається серед F, СІ, Вr і І. Термін «алкіл» стосується насиченого, лінійного або розгалуженого, вуглеводневого замісника з 1-12 атомами вуглецю. Прикладами алкільного замісника є замісники метил, етил, пропіл, 1метилетил, бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил, пентил, 1-метилбутил, 2метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 2,2-диметилпропіл, 1етилпропіл, гексил, 1-метилпентил, 2метилпентил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, 3,3диметилбутил, гептил, 1-етилпентил, октил, ноніл, децил, ундецил і додецил. Термін «алкілен» стосується лінійного або розгалуженого вуглеводневого замісника з одним або декількома ненасиченими зв'язками і з 2-12 атомами вуглецю. Прикладами алкіленового замісника є етиленіл, 1-метилетиленіл, проп-1-еніл, проп2-еніл, Z-1-метилпроп-1-еніл, Е-1-метилпроп-1еніл, Z-1,2-диметилпроп-1-еніл, Е-1,2диметилпроп-1-еніл, бут-1,3-дієніл, 1метиліденілпроп-2-еніл, 2-2-метилбут-1,3-дієніл, Е2-метилбут-1,3-дієніл, 2-метил-1-метиліденілпроп2-еніл, ундец-1-еніл і ундец-10-еніл. Термін «алкініл» стосується лінійного або розгалуженого вуглеводневого замісника щонайменше із двома ненасиченими зв'язками, які несе пара віцинальних атомів вуглецю, і з 2-12 атомами вуглецю. Прикладами алкінільного замісника є етиніл, проп-1-ініл, проп-2-ініл і бут-1-иніл. 21 94417 22 Термін «арил» стосується моно- або поліциклічного ароматичного замісника з 6-14 атомами вуглецю. Прикладами арильного замісника є феніл, нафт-1-ил, нафт-2-ил, антрацен-9-іл, 1,2,3,4тетрагідронафт-5-ил і 1,2,3,4-тетрагідронафт-6-ил. Термін «гетероарил» стосується моно- або поліциклічного гетероароматичного замісника з 113 атомами вуглецю й 1-4 гетероатомами. Прикладами гетероарильного замісника є пірол- 1-іл, пірол-2-іл, пірол-3-іл, фурил, тієніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, 1,2,4триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піримідил, піразиніл, 1,3,5-триазиніл, індоліл, бензо[b]фурил, бензо[b]тієніл, індазоліл, бензімідазоліл, азаіндоліл, хінолеїл, ізохінолеїл, карбазоліл і акридил. Термін «гетероатом» у даному контексті стосується щонайменше двовалентного атома, який відрізняється від атома вуглецю. Прикладами гетероатома є N, О, S і Se. Термін «циклоалкіл» стосується насиченого або частково ненасиченого циклічного вуглеводневого замісника з 3-12 атомами вуглецю. Прикладами циклоалкільного замісника є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклопентадієніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил, біцикло[2,2,1]гептил, циклооктил, біцикло[2,2,2]октил, адамантил і пергідронафтил. Термін «гетероцикліл» стосується насиченого або частково ненасиченого циклічного вуглевод невого замісника з 1-13 атомами вуглецю й 1-4 гетероатомами. Переважно, насичений або частково ненасичений циклічний вуглеводневий замісник є моноциклічним і включає 4 або 5 атомів вуглецю й 1-3 гетероатоми. Термін «заміщений» стосується одного або декількох замісників, які відрізняються від Н, таких як, наприклад, галоген, алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероцикліл, алкілен, алкініл, ОН, Оалкіл, алкіл-ОН, О-алкілен, О-арил, О-гетероарил, NH2, NH-алкіл, NH-арил, NH-гетероарил, N-алкілалкіл', SH, S-алкіл, S-арил, S(O2)H, S(О2)-алкіл, S(О2)-арил, SO3H, SО3-алкіл, SO3-арил, CHO, С(О)-алкіл, С(О)-арил, С(О)ОН, С(О)О-алкіл, С(О)О-арил, ОС(О)-алкіл, ОСО(О)-арил, C(O)NH2, С(О)NH-алкіл, С(О)NH-арил, NHCHO, NНС(О)алкіл, NHC(O)-арил, NH-циклоалкіл, NHгетероцикліл. Об'єктом даного винаходу є також способи одержання продуктів формули (l). Продукти відповідно до винаходу можуть бути отримані звичайними способами органічної хімії. Нижченаведена схема 1 ілюструє спосіб, що використовується для одержання сполук прикладів 1 і 3. На цій підставі, вона не являє собою обмеження обсягу охорони винаходу в тому, що стосується способів одержання сполук, що заявляються. Нижченаведена схема 2 ілюструє альтернативний спосіб, що використовується для одержання сполук прикладу 1. На цій підставі, вона не являє собою обмеження обсягу охорони винаходу в тому, що стосується способів одержання сполук, які заявляються. 23 94417 24 Нижченаведена схема 3 ілюструє спосіб, що використовується для одержання сполук прикладів 6-8, 20-21, 33-35 і 38-39. На цій підставі, вона не являє собою обмеження обсягу охорони винаходу в тому, що стосується способів одержання сполук, які заявляються. Нижченаведена схема 4 ілюструє спосіб, що використовується для одержання сполук прикладів 4, 9-19, 22-32, 36-37 і 44-62. На цій підставі, вона не являє собою обмеження обсягу охорони винаходу в тому, що стосується способів одержання сполук, які заявляються. 25 Нижченаведена схема 5 ілюструє спосіб, що використовується для одержання сполук прикладів 5 і 40-43. На цій підставі, вона не являє собою об 94417 26 меження обсягу охорони винаходу в тому, що стосується способів одержання сполук, які заявляються. 27 Фахівцеві в даній галузі зрозуміло, що для здійснення вищевказаних способів відповідно до винаходу, може виявитися необхідним введення захисних груп для функціональної аміногрупи, карбоксильної і спиртової функціональних груп з метою запобігання побічних реакцій. Ці групи являють собою такі, які можуть бути вилучені, не зачіпаючи іншої частини молекули. Як приклади захисних груп для функціональної аміногрупи можна назвати трет-бутилкарбамат, що може бути регенерований за допомогою трифтороцтової кислоти або йодтриметилсилану, ацетил, що може бути регенерований в кислому середовищі (наприклад, соляна кислота). Як захисні групи для функ 94417 28 ціональної карбоксильної групи можна назвати складні ефіри (наприклад, складний метоксиметиловий ефір, складний бензиловий ефір). Як захисні групи для функціональної спиртової групи можна назвати складні ефіри (наприклад, складний бензоиловий ефір), які можуть бути регенеровані в кислому середовищі або шляхом каталітичного гідрування. Інші використовувані захисні групи описуються T.W. GREENE та ін. у посібнику «Pronective Droups in Organic Synthesis», третє видання, 1999, Wiley-Interscience. Об'єктом даного винаходу є також продукти наступної загальної формули (II): 29 94417 в якій R'4 означає R4 або Н, -СООН або -СОО(С1-С6)-алкіл; R'3 означає Η, -ΝΗ2 або -NHCOтієніл; і R'6 означає атом галогену, групу -Ar-NH2, де Аr має вищевказане значення, або групу Ar-L-A, де Ar, L і А мають вищевказане значення, і продукти наступної загальної формули (III): , в якій R'4 означає R4 або Н, -СООН або -СОО(С1-С6)-алкіл; і R'6 означає атом галогену, групу Ar-NH2, де Аr має вищевказане значення, або групу Ar-L-A, де Ar, L і А мають вищевказане значення. Ці продукти придатні, зокрема, як проміжні продукти синтезу в способах одержання продуктів загальної формули (l). Сполуки формули (І) виділяють і вони можуть бути очищені звичайними відомими методами, такими як, наприклад, кристалізація, хроматографія або екстракція. Енантіомери, діастереоізомери сполук формули (І) також складають частину винаходу. Сполуки формули (І), що включають основний залишок, можуть бути, якщо буде потреба, перетворені на адитивні солі з неорганічною або органічною кислотою шляхом впливу такої кислоти в розчиннику, наприклад, органічному, такому, як спирт, кетон, простий ефір або хлорований розчинник. Сполуки формули (І), що включають кислотний залишок, якщо буде потреба, можуть бути перетворені на солі металів або на адитивні солі з азотовмісними основами згідно з окремо відомим способом. Ці солі можуть бути отримані шляхом впливу металовмісної основи (як, наприклад, лужний або лужноземельний метал), аміаку, аміну або солі аміну на сполуку формули (І) у розчиннику. Утворену сіль виділяють звичайними способами. Ці солі також складають частину даного винаходу. Коли продукт згідно з даним винаходом має щонайменше одну вільну основну функціональну групу, можуть бути отримані фармацевтично прийнятні солі шляхом реакції між вищевказаним продуктом і неорганічною або органічною кислотою. Фармацевтично прийнятні солі включають хлориди, нітрати, сульфати, гідросульфати, піросульфа 30 ти, бісульфати, сульфіти, бісульфіти, фосфати, моногідрофосфати, дигідрофосфати, метафосфати, пірофосфати, ацетати, пропіонати, акрилати, 4гідроксибутирати, каприлати, капроати, деканоати, оксалати, малонати, сукцинати, глутарати, адипати, пімелати, малеати, фумарати, цитрати, тартрати, лактати, фенілацетати, манделати, себацинати, суберати, бензоати, фталати, метансульфонати, п-толуолсульфонати, пропансульфонати, ксилолсульфонати, саліцилати, цинамати, глутамати, аспартати, глюкуронати, галактуронати. Коли продукт згідно з даним винаходом має щонайменше одну вільну кислотну функціональну групу, можуть бути отримані фармацевтично прийнятні солі шляхом реакції між вищевказаним продуктом і неорганічною або органічною основою. Фармацевтично прийнятні основи включають гідроксиди катіонів лужних або лужноземельних металів, таких, як Li, Na, K, Mg, Ca; основні аміносполуки, такі, як аміак, аргінін, гістидин, піперидин, морфолін, піперазин, триетиламін. Винахід також описується нижченаведеними прикладами, що наводять для пояснення винаходу. Аналізи шляхом LC/MS (рідинна хроматографія/мас-спектрометрія) здійснювали на приладі Micromass, модель LCT, що пов'язаний із пристроєм HP 1100. Відносний вміст продуктів визначали за допомогою діодного детектора HP G1315A у діапазоні довжин хвиль 200-600 нм і детектора з світлорозсіювання Sedex 65. Реєстрацію масспектрів (Mass spectra) здійснювали в діапазоні 180-800. Дані аналізували, використовуючи програмне забезпечення Micromass MassLynx. Розділення здійснювали на колонці Hypersil BDS С18, 3 мкм (50(4,6 мМ), елююючи лінійним градієнтом 590% ацетонітрилу, що містить 0,05% (об./об.) трифтороцтової кислоти (ТФОК), у воді, що містить 0,05% (об./об.) ТФОК, протягом 3,5 хвилин з витратою 1 мл/хв. Загальний час аналізу, включаючи період повторного врівноважування колонки, складає 7 хвилин. Мас-спектри одержували при використанні іо+ нізації електронним розпиленням (ES ) на приладі Platform II (Micromass). Описано виявлені основні іони. Температури плавлення вимірювали в капілярі на приладі Mettler FP62, у діапазоні від 30°С до 300°С, при підйомі на 2°С на хвилину. Очищення шляхом LC/MS Продукти можуть бути очищені шляхом LC/MS, використовуючи систему Waters FractionLynx, що складається із градієнтного насоса Waters, модель 600, регенераційного насоса Waters, модель 515, насоса для розведення Waters Reagent Manager, автоінжектора Waters, модель 2700, двох вентилів Rheodyne, модель LabPro, діодного детектора Waters, модель 996, мас-спектрометра Waters, модель ZMD, і збірника фракцій Gilson, модель 204. Система контролювалася програмним забезпеченням Waters FractionLynx. Розділення здійснювали альтернативно при використанні двох колонок Waters Symmetry (С18, 5 мкм, 1950 мМ, реєстраційний номер за каталогом 186000210), 31 причому одна колонка перебуває в процесі виконання регенерації за допомогою суміші вода/ацетонітрил у співвідношенні 95:5 (об./об.), що містить 0,07% (об./об.) трифтороцтової кислоти, у той час як інша колонка перебуває в процесі виконання розділення. Елюювання колонок здійснювали, використовуючи лінійний градієнт 5-95% ацетонітрилу, що містить 0,07% (об./об.) трифтороцтової кислоти, у воді, що містить 0,07% (об./об.) трифтороцтової кислоти, з витратою 10 мл/хв. На виході з розділюючої колонки, одну тисячну частину ефлюенту відокремлювали за допомогою LC Packing Accurate, розбавляли метиловим спиртом з витратою 0,5 мл/хв. і направляли до детекторів, з розрахунку 75% до діодного детектора, а інші 25% до мас-спектрометра. Іншу частину ефлюенту (999/1000) направляли до збірника фракцій, куди потік виводили, поки масу очікуваного продукту не детектували за допомогою програмного забезпечення FractionLynx. Молекулярні формули очікуваних продуктів одержували при використанні програмного забезпечення FractionLynx, відповідно до якого збір продукту починається тоді, коли сигнал детектуваної маси + + відповідає іону [М+Н] і/або [M+Na] . У деяких випадках, залежно від результатів аналітичного методу LC/MS, коли був визначений інтенсивний іон, ++ що відповідає [М+2Н] , також, при використанні програмного забезпечення FractionLynx, визначали значення, що відповідає половині розрахованої молекулярної маси (MW/2). У цих умовах, збір також починали, коли були визначені сигнал маси ++ ++ іона [М+2Н] і/або сигнал маси іона [M+Na+H] . Продукти збирали в таровані скляні пробірки. Після збору, розчинники випарювали в центрифугувальному випарному апараті Savant AES 2000 або Genevac HT8 і маси продуктів визначали шляхом зважування пробірок після випарювання розчинників. Приклад 1 1-[4-(3-аміно-1Н-піразоло[3,4-b]піридин-6іл)феніл1-3-(2-фтор-5трифторметилфеніл)сечовина 100 мг (0,44 ммоль) 6-(4-амінофеніл)-1Hпіразоло[3,4-b]піридин-3-іламіну частково розчиняють в 2,5 мл безводного ТГФ. Суміш після цього дегазують протягом 15 хвилин за допомогою аргону. Потім додають 61,55 мкл (44,93 мг, 0,44 ммоль, 1 екв.) триетиламіну. Розчин ще раз дегазують протягом 15 хвилин. Нарешті, додають по краплях 64,22 мкл (91 мг, 0,44 ммоль, 1 екв.) 2-фтор-5(трифторметил)фенілізоціанату. Суміш перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі в інертній атмосфері. По закінченні реакції суміш 94417 32 фільтрують. Фільтрат концентрують. Виділяють тверду речовину бежевого кольору. Цей сирий продукт потім очищають при використанні колонки з діоксидом кремнію (13 г), із С18 оберненою фазою, при використанні градієнта елюювання 5-95% ацетонітрилу у воді. Фракції, які містять очікуваний продукт, ліофілізують. Виділяють тверду речовину білого кольору (10 мг). + MC(ES) MH m/z=431. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м. ч.): 5,52 (уш.с, 2Н); 7,39 (г, 1H); 7,49 (частково схований г, 1Н); 7,52 (д, J=8,5 Гц, 1Н); 7,62 (уш.д, J=8,5 Гц, 2Н); 8,07 (уш.д, J = 8,5 Гц, 2Н); 8,13 (д, J=8,5 Гц, 1H); 8,60 (уш.д, J=7,5 Гц, 1H); 9,21 (уш.м, 1Н); 9,63 (уш.м, 1Н); 11,9 (уш.м, 1H). 6-(4-амінофеніл)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3іламін У мікрохвильовому реакторі відповідного розміру, 0,97 ммоль (222 мг) 6-(4-амінофеніл)-2хлорнікотиннітрилу суспендують в 3,3 мл 1пропанолу. Додають 0,28 мл (0,290 г, 5,80 ммоль, 6 екв.) гідразингідрату. Суспензію нагрівають протягом 45 хвилин при температурі 130°С у мікрохвильовій печі. Суміш фільтрують і тверду речовину висушують, одержуючи тверду речовину зеленого кольору (215 мг). + MC (іонізація електронним ударом (IE)) M : m/z =225 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м. ч.): 5,41 (уш.с, 4Н); 6,63 (д, J=8 Гц, 2Н); 7,37 (д, J=8 Гц, 1Н); 7,82 (д, J=8 Гц, 2Н); 8,02 (д, J=2 Гц, 1H). 6-(4-амінофеніл)-2-хлорнікотиннітрил 2,89 ммоль (500 мг) 2,6-дихлорнікотиннітрилу і 3,18 ммоль (551 мг, 1,1 екв.) 4амінофенілборонової кислоти розчиняють в інертній атмосфері, в 33,3 мл діоксану. Потім додають 680 мг (8,09 ммоль, 2,8 екв.) бікарбонату натрію, потім 8,3 мл води. Суміш перемішують протягом 5 хвилин в інертній атмосфері, потім додають 334 мг (0,29 ммоль, 0,1 екв.) тетракис(трифенілфосфін)паладію. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником (100°С) протягом 2 годин, після чого охолоджують до кімнатної температури. Реакційне середовище філь 33 трують, потім екстрагують чотири рази етилацетатом. Органічні фази поєднують, промивають двічі водним насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію й концентрують. Після цього одержують тверду речовину жовтого кольору. Цю сиру речовину очищають при використанні колонки з 90 г діоксиду кремнію, за допомогою градієнта елюювання від 20% до 50% етилацетату в гептані. Одержують очікуваний продукт у вигляді твердої речовини жовтого кольору (531 мг). + MC(ES) MH m/z=230. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м. ч.): 5,94 (уш.с, 2Н); 6,65 (д, J=8 Гц, 2Н); 7,89 (д, J=8 Гц, 2Н); 7,93 (д, J=8 Гц, 1Н); 8,27 (д, J=8 Гц, 1Н). Альтернативний шлях одержання 1-[4-(3аміно-1Н-піразоло[3,4-b]піридин-6-іл)феніл]-3-(2фтор-5-трифторметилфеніл)сечовини (схема 2): 0,46 ммоль (200 мг) 1-[4-(6-хлор-5ціанопіридин-2-іл)феніл]-3-(2-фтор-5трифторметилфеніл)сечовини суспендують в 3,2 мл 1-пропанолу. Додають 0,13 мл (0,14 г, 2,76 ммоль, 6 екв.) гідразингідрату. Суспензію нагрівають при температурі 80°С протягом 10 годин. Суміш фільтрують і тверду речовину висушують, одержуючи 140 мг очікуваного продукту. 1-[4-(6-хлор-5-ціанопіридин-2-іл)феніл]-3-(2фтор-5-трифторметилфеніл)сечовина 0,578 ммоль (100 мг) 2,6-дихлорнікотиннітрилу й 0,64 ммоль (270 мг, 1,1 екв.) 1-(2-фтор-5трифторметилфеніл)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]діоксоборолан-2-іл)феніл]сечовини розчиняють, в інертній атмосфері, в 6,6 мл діоксану. Потім додають 136 мг (1,62 ммоль, 2 екв.) бікарбонату натрію, потім 1,6 мл води. Суміш перемішують протягом 5 хвилин в інертній атмосфері, після чого додають 33,4 мг (0,029 ммоль, 0,05 екв.) тетракис(трифенілфосфін)паладію. Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником (100°С) протягом 2 годин, потім охолоджують до кімнатної температури. Реакційне середовище екстрагують двічі етилацетатом. Органічні фази поєднують, промивають двічі водним насиченим розчином хлориду натрію, потім сушать над сульфатом магнію й концентру 94417 34 ють. Тоді одержують тверду речовину жовтого кольору. Сиру речовину очищають при використанні колонки з 30 г діоксиду кремнію, за допомогою градієнта елюювання від 20% до 40% етилацетату в гептані. Одержують тверду речовину жовтого кольору (175 мг). + MC(ES) MH m/z=435. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м. ч.): 7,40 (г, 2Н); 7,49 (д, J=8 Гц, 2Н); 8,13 (д, J=8 Гц, 2Н); 8,16 (д, J=8 Гц, 1H); 8,45 (д, J=8 Гц, 1H); 8,56 (г, 1Н). 1-(2-фтор-5-трифторметилфеніл)-3-[4-(4,4,5,5тетраметил-[1,3,2]діоксоборолан-2іл)феніл]сечовину одержують відповідно до наступної методики: До розчину 1 г 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]діоксоборолан-2-іл)аніліну в 15 мл тетрагідрофурану при кімнатній температурі додають 936 мг 2-фтор-5-трифторметилфенілізоціанату, потім 0,64 мл триетиламіну. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин, після чого обробляють метанолом, і, нарешті, випарюють досуха при зниженому тиску. У такий спосіб отриманий залишок очищають хроматографією на діоксиді кремнію, використовуючи як елюент суміш дихлорметан/метанол (99,5:0,5, потім 90:10). Фракції, які містять очікуваний продукт, концентрують досуха, одержуючи 1,45 г 1-(2-фтор5-трифторметилфеніл)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]діоксоборолан-2-іл)феніл]сечовини у вигляді + твердої речовини білого кольору. MC(ES) МН m/z=425. Приклад 2 (6-{4-[3-(2-фтор-5трифторметилфеніл)іуреїдо]феніл}-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-3-іл)амід Розчин 1-[4-(3-аміно-1H-піразоло[3,4b]піридин-6-іл)феніл]-3-(2-фтор-5трифторметилфеніл)сечовини (80,0 мг, 0,186 ммоль) у піридині (2 мл) охолоджують до температури 5°С, в атмосфері аргону, і додають хлорангідрид тіофен-3-карбонової кислоти (27 мг, 0,186 ммоль, 1,0 екв.). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 5,5 годин. Додають інший еквівалент хлорангідриду тіофен-3-карбонової кислоти (27 мг, 0,186 ммоль) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш обробляють водою, потім екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають двічі сольовим розчином, сушать над сульфатом магнію й концентрують. Одержують тоді тверду речовину жовто-оранжевого кольору. Сирий продукт 35 94417 36 очищають при використанні колонки з діоксидом кремнію, за допомогою градієнта елюювання від 0% до 5% метанолу в дихлорметані. Одержують тверду речовину бежевого кольору: 13,5 мг. + MC(ES) MH m/z=541. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м. ч.): 7,40 (г, 1Н); 7,50 (г, 1H); 7,65 (уш.д, J=9,0 Гц, 2Н); 7,68 (частково схований дд, J=3,0 і 5,0 Гц, 1Н); 7,71-7,75 (г, 2Н); 8,15 (уш.д, J=9,0 Гц, 2Н); 8,39 (д, J=8,5 Гц, 1H); 8,50 (уш.д, J=3,0 Гц, 1H); 8,61 (дд, J=2,5 і 7,5 Гц, 1Н); 9,21 (уш.м, 1H); 9,67 (уш.м, 1Н); 10,9 (уш.м, 1Н); 13,3 (уш.м, 1H). Приклад 3 N-[4-(3-аміно-1Н-піразоло[3,4-b]піридин-6іл)феніл]-2,3-дихлорбензолсульфонамід 100 мг (0,44 ммоль) 6-(4-амінофеніл)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-3-іламіну розчиняють в 3 мл безводного диметилформаміду. Після цього розчин дегазують протягом 15 хвилин за допомогою аргону. Потім додають 123,8 мкл (89,9 мг, 0,89 ммоль, 2 екв.) триетиламіну. Розчин ще раз дегазують протягом 15 хвилин. Нарешті, додають 0,109 г (0,444 ммоль, 1 екв.) 2,3дихлорфенілсульфонілхлориду. Розчин перемішують при кімнатній температурі в атмосфері аргону протягом ночі. По закінченні реакції додають 10 мл води. Випадає осад жовто-коричневого кольору. Суміш фільтрують. Тверду речовину висушують і очищають при використанні колонки з 4 г діоксиду кремнію, за допомогою градієнта елюювання від 0% до 10% метанолу в дихлорметані. Виділяють тверду речовину бежевого кольору (11 мг). + MC(ES) MH m/z=434. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, 373 Κ) δ (м. ч.): 5,09 (уш.с, 2Н); 7,09 (уш.д, J=8,5 Гц, 2Н); 7,37 (д, J=8,5 Гц, 1H); 7,40 (уш.т, J=8,5 Hz, 1H); 7,69 (уш.д, J=8,5 Гц, 1Н); 7,85 (уш.д, J=8,5 Гц, 2Н); 8,02 (уш.д, J=8,5 Гц, 1H); 8,06 (д, J=8,5 Гц, 1H); 11,5 (уш.м, 1Н). Приклад 4 Трифторацетат(2-морфолін-4-ілетил)аміду 6{2-[3-(2-фтор-5-трифторметилфеніл)уреїдо]тіазол5-іл}-1Н-піразоло[3,4-b]піридин-4-карбонової кислоти Продукт прикладу 4 може бути отриманий способом, описаним вище на схемі 4. Синтез проміжного продукту 1: До розчину 2-амінотіазол-5-карбоксальдегіду (2,5 г, 19,5 ммоль) у диметилформаміді (120 мл) додають 2-фтор-(5-трифторметил)фенілізоціанат (4 г, 19,5 ммоль). Розчин нагрівають при температурі 70°С протягом 1 години, випарюють і очищають хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю гексан/етилацетату співвідношенні 1:1. Фракції, які містять проміжний продукт 1, поєднують і випарюють, одержуючи проміжний продукт 1 у вигляді твердої речовини жовтого кольору (4,28 г). Синтез проміжного продукту 2: До розчину проміжного продукту 1 (88 мг, 0,26 ммоль) у суміші етанол/диметилсульфоксид у співвідношенні 9:1 (2 мл) додають розчин 1Нпіразол-3-іламіну (22 мг, 0,26 ммоль) в 2 мл тієї ж суміші розчинників, що містить пірувінову кислоту (23 мг, 0,26 ммоль). Суміш нагрівають при температурі 75°С протягом 24 годин у присутності кисню, потім реакційну суміш випарюють досуха, одержуючи проміжний продукт 2 у вигляді твердої речовини оранжевого кольору, що використовують такою, який є, на наступній стадії. Одержання продукту прикладу 4: Проміжний продукт 2 розчиняють у безводному тетрагідрофурані (2 мл), додають HOBt (36 мг, 0,26 ммоль), потім DIC (42 мкл, 0,26 ммоль). Через 5 хвилин додають 2-морфолін-4-ілетиламін (39 мкл, 0,3 ммоль). Перемішування продовжують протягом 5 годин при кімнатній температурі, потім реакційне середовище випарюють при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю етилацетат/метанол/триетиламін у співвідношенні 94:5:1 при використанні градієнта етилацетат/метанол/триетиламін=90:9:1. Фракції, які містять продукт, поєднують і випарюють, потім очищають хроматографією LC/MS (обернена фаза), елююючи водою+0,1% трифтороцтової кислоти при використанні градієнта 25%-85% ацетонітрилу протягом проміжку часу 8 хвилин. Фракції, які містять очікуваний продукт, поєднують і випарюють при зниженому тиску, одержуючи продукт у вигляді твердої речовини жовтого кольору (10,6 мг). Приклад 5 37 N-[4-(3-aмiнo-4-мeтилaмiнoкapбoнiл-1Hпipaзoлo[3,4-b]пipидин-6-iл)феніл]-2,3дихлорбензолсульфонамід Продукт прикладу 5 може бути отриманий способом, описаним вище на схемі 5: Синтез проміжного продукту 1: 219 мг 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2діоксаборолан-2-іл)-аніліну разом з 245 мг (1 ммоль) 2,3-дихлорбензолсульфоніл-хлориду розчиняють в 2 мл дихлорметану і 120 мкл (1,5 мкмоль) піридину. Суміш перемішують протягом 6 годин при кімнатній температурі, потім висушують у вакуумі, одержуючи бажаний продукт у вигляді твердої речовини світло-червоного кольору. + MC(ES) MH m/z=428. Синтез проміжного продукту 2: 84 г натрієвої солі діетилового ефіру щавелевооцтової кислоти разом з 33,2 г 2-амінопіразолу розчиняють в 600 мл суміші оцтової кислоти й води (1:3). Суміш нагрівають протягом 6 годин при температурі 80°С. Продукт осаджується після охолодження, його відфільтровують і висушують у вакуумі (17,9 г). 1 Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ (м. ч.): 13,74 (с, 1H); 12,39 (с, 1Н); 8,22 (с, 1Н); 6,70 (с, 1H); 4,40 (кв, J=7,l Гц, 2Н); 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3Н). Синтез проміжного продукту 3: 2,07 г (10 ммоль) проміжного продукту 2, 20 мл толуолу і 2,87 г (10 ммоль) РОВr3 нагрівають на масляній бані при температурі 110°С і при перемішуванні. Суміш випарюють і очищують при вико 94417 38 ристанні колонки з діоксидом кремнію, елююючи сумішшю 20% етилацетату і 80% гексану, одержуючи (після випарювання) 300 мг шуканого продукту. 1 Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ (м. ч.): 14,45 (с, 1H); 8,41 (с, 1Н); 7,79 (с, 1Н); 4,49 (кв, J=7,1 Гц, 2Н); 1,46 (т, J=7,1 Гц, 3Н). Синтез проміжного продукту 4: 74 мкмоль проміжного продукту 3 (20 мг), 74 мкмоль проміжного продукту 1, 185 мкмоль карбонату цезію і 7,4 мкмоль Pd(PPh3)4 розчиняють у тетрагідрофурані і 20% Н2О (загальний об'єм 750 мкл). Суміш нагрівають при мікрохвильовому опроміненні протягом 25 хвилин при температурі 155°С (потужність 55 Вт). Продукт одержують випарюванням і очищають хроматографією LC/MS при використанні води з 0,1% трифтороцтової кислоти й градієнта від 25% до 95% ацетонітрилу протягом 9 хвилин. Продукт висушують у вакуумі. + MC(ES) MH m/z=463. Отримання продукту прикладу 5 Проміжний продукт 4 (20 мг, 43,3 мкмоль) разом з HOBt (14,6 мг, 108,25 мкмоль) і DIC (16,9 мкл, 108,25 мкмоль) розчиняють у диметилформаміді (0,5 мл). Додають 0,5 ммоль метиламіну (1М розчин у тетрагідрофурані, 0,5 мл). Суміш нагрівають при мікрохвильовому опроміненні протягом 20 хвилин при температурі 105°С (потужність 25 Вт). Продукт одержують випарюванням і очищають хроматографією LC/MS при використанні води з 0,1% трифтороцтової кислоти і градієнта від 25% до 95% ацетонітрилу протягом 9 хвилин. Продукт висушують у вакуумі, одержуючи тверду речовину світло-жовтого кольору. + MC(ES) MH m/z=476. 1 H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ (м. ч.): м. ч.: 13,79 (с, 1H), 11,13 (с, 1H), 8,35 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,13 (д, J=7,8 Гц, 2Н) 8,09 (д, J=8,27 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=8,05 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=4,31 Гц, 2Н), 2,88 (д, J=4,31 Гц, 3Н) 7,58 (кв, J=8,08 Гц, 1Н), 8,86 (т, J=4,43 Гц, 1Н). Приклади 6-62 Дотримуючись вищеописаних методик одержують продукти, вказані у нижченаведеній таблиці 1: 39 94417 40 41 94417 42 43 94417 44 45 94417 46 47 94417 48 49 94417 50 51 94417 52 53 94417 54 55 94417 56 57 94417 58 59 94417 60