Інгібітори амінотрансфераз, залежних від амінокислот з розгалуженим ланцюгом, і їх застосування в лікуванні діабетичної ретинопатії

1. Сполука формули IV 2 (19) 1 3 75572 4 нем; Х є NR5; Х є О; R6 є С1-С10-алкілом; R6 є бен(1-етиламінометилциклогексил)-оцтової кислоти зилом; R6 є ацетилом; R6 є феніл-С1-С10-алкілом; гідрохлорид; R6 є С3-С10-циклоалкілом, в якому принаймні один {1-[(циклопропілметиламіно)-метил]-циклогексил}кільцевий атом циклоалкілу може бути замінений оцтової кислоти гідрохлорид; гетероатомом, вибраним з О, S або NR2, де R2 має [1-(ізобутиламінометил]-циклогексил]-оцтової кисвказане вище значення; R6 є трифтор-С1-С10лоти гідрохлорид; алкілом; R6 є С1-С10-алкіл-С3-С10-циклоалкілом, в (1-пропіламінометилциклогексил)-оцтової кислоти якому принаймні один кільцевий атом циклоалкілу гідрохлорид; може бути замінений гетероатомом, вибраним з О, [1-(ізопропіламінометил)-циклогексил]-оцтової киS або NR2, де R2 має вказане вище значення; R6 є слоти гідрохлорид; С1-С10-алкоксигрупою і R6 є алілом, причому вка(1-циклогексиламінометилциклогексил]-оцтової зані групи можуть бути заміщені так, як вказано кислоти гідрохлорид; вище. [1-(бензиламінометил)-циклогексил]-оцтової кис3. Сполука за п. 1, де R2 і R4 є воднем, а R1 і R3 є лоти гідрохлорид; метилом; R1-R4 є воднем; R1 є метилом, а R2-R4 є ((1R,3R)-3-метил-1-пропіламінометилциклогексил)воднем; R5 є воднем; Х є NR5; R6 є С1-С10-алкілом; оцтової кислоти гідрохлорид; R6 є бензилом; R6 є феніл-С1-С10-алкілом; R6 є С3{1-[циклопентилметиламіно)-метил]-циклогексил}С10-циклоалкілом, в якому принаймні один кільцеоцтової кислоти гідрохлорид; вий атом циклоалкілу може бути замінений гете{1-[циклогексилметиламіно)-метил]-циклогексил}роатомом, вибраним з О, S або NR2, де R2 має оцтової кислоти гідрохлорид; вказане вище значення; R6 є трифтор-С1-С10[1-(трет-бутоксикарбоніламінометил)-циклогексил]алкілом; R6 є С1-С10-алкіл-С3-С10-циклоалкілом, в оцтову кислоту; якому принаймні один кільцевий атом циклоалкілу ((3R,5S)-1-циклобутиламінометил)-3,5може бути замінений гетероатомом, вибраним з О, диметилциклогексил]-оцтової кислоти гідрохлорид; S або NR2, де R2 має вказане вище значення; R6 є {(3R,5S)-3,5-диметил-1-[(2-метилбутиламіно)С1-С10-алкоксигрупою і R6 є алілом, причому вкаметил]-циклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; зані групи можуть бути заміщені так, як вказано {(3R,5S)-1-[(2,2-диметоксіетиламіно)-метил]-3,5вище. диметилциклогексил}-оцтової кислоти гідрохло4. Сполука за п. 1, де R2 і R4 є воднем, а R1 і R3 є рид; метилом; R1-R4 є воднем. {(3R,5S)-1-[(циклопентилметиламіно)-метил]-3,55. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що включає: диметилциклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; 1 ,3 ,5 -(3,5-диметил-1{(3R,5S)-1-[(циклогексилметиламіно)-метил]-3,5пропіламінометилциклогексил}-оцтової кислоти диметилциклогексил}-оцтової кислоти гідрохлогідрохлорид; рид; 1 ,3 ,5 -(1-етиламінометил-3,5((3R,5S)-1-циклогексиламінометил-3,5диметилциклогексил)-оцтової кислоти гідрохлодиметилциклогексил)-оцтової кислоти гідрохлорид; рид; 1 ,3 ,5 -[(1-бензиламінометил)-3,5(1-бутиламінометилциклогексил)-оцтової кислоти диметилциклогексил]-оцтової кислоти гідрохлорид; гідрохлорид; 1 ,3 ,5 -(1-диметиламінометил-3,5{1-[(2,2-диметоксіетиламіно)-метил]-циклогексил}диметилциклогексил)-оцтової кислоти гідрохлооцтової кислоти гідрохлорид; рид; (1-метиламінометилциклогексил)-оцтової кислоти 1 ,3 ,5 -(1-бутиламінометил-3,5гідрохлорид; диметилциклогексил)-оцтової кислоти гідрохло{1-[(бензилметиламіно)-метил]-циклогексил}рид; оцтової кислоти гідрохлорид; 1 ,3 ,5 -{1-[(бензилметиламіно)-метил]-3,5[1-[(фенетиламінометил)-циклогексил]-оцтової диметилциклогексил}-оцтової кислоти гідрохлокислоти гідрохлорид; рид; {1-[(3-фенілпропіламіно)-метил]-циклогексил}1 ,3 ,5 -(3,5-диметил-1оцтової кислоти гідрохлорид; метиламінометилциклогексил)-оцтової кислоти ((3R,5S)-1-етиламінометил-3,5гідрохлорид; диметилциклогексил)-оцтової кислоти гідрохло1 ,3 ,5 -[1-(ізобутиламінометил)-3,5рид; диметилциклогексил]-оцтової кислоти гідрохлорид; ((3R,5S)-3,5-диметил-11 ,3 ,5 -[3,5-диметил-1-(фенетиламінометил)пропіламінометилциклогексил)-оцтової кислоти циклогексил]-оцтової кислоти гідрохлорид; гідрохлорид; 1 ,3 ,5 -{3,5-диметил-1-[(3-фенілпропіламіно)[(1R,3R)-1-(бензиламінометил)-3метил]-циклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; метилциклогексил]-оцтової кислоти гідрохлорид; {1-[(циклобутилметиламіно)-метил]-циклогексил}{(1R,3R)-1-[(бензилметиламіно)-метил]-3оцтової кислоти гідрохлорид; метилциклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид 1 ,3 ,5 -[1-(ізопропіламінометил)-3,5або диметилциклогексил]-оцтової кислоти гідрохлорид; ((1R,3R)-3-метил-1-метиламінометилциклогексил){1-[(2-метилбутиламіно)-метил]-циклогексил}оцтової кислоти гідрохлорид. оцтової кислоти гідрохлорид; 6. Спосіб лікування діабетичної ретинопатії, який {1-[(4,4,4-трифторбутиламіно)-метил]включає стадію призначення терапевтично ефекциклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; тивної кількості сполуки формул I, II і/або III паціє 5 нту, що має в цьому потребу 75572 6 заміщеним так, як вказано вище, С1-С10-алкілом; а Х = NR14, причому HO2C R9 якщо існує більше, ніж 1 стереоізомер, то кожний X хіральний центр може незалежно бути R або S; (CH2)n (CH2)m або її фармацевтично прийнятної солі, ефіру або R8 R1 аміду. R7 R2 I 7. Спосіб за п. 6, де m і n є 1; Х є NR14; R9 є Н; R4 є R6 R3 метилом; R4 і R5 є метилом; R8 є метилом; R10 є R5 R4 метилом; R7 і R8 є метилом; R4 і R8 є метилом; R1, HO2C R8 і R10-R13 є Н; R9 є С1-С10-алкілом; R9 є бензиR9 лом; R14 є С1-С10-алкілом; R9 є С4-С9-арил-С1-С10X (CH2)n алкілом; R9 є С3-С10-циклоалкілом; R1-R8 є Н; R1-R8 (CH2)m і R10-R11 є Н; R1-R2 і R7-R8 є Н або R2 є метилом, R11 R1 R10 R2 причому вказані групи можуть бути заміщені так, II R8 R3 як описано вище. R7 R4 8. Спосіб за п. 6, де R3 є С1-С10-алкілом, R1-R2 і R4R5 R6 , R11 і R14 є воднем, m і n є 1, а Х є NR14; R3 і R11 є HO2C R9 С1-С10-алкілом, R1-R2 і R4-R10 і R14 є воднем, m і n є X 1, а Х є NR14; R3 і R11 є С1-С10-алкілом, R1-R2 і R4(CH2)n (CH2)m R10 і R14 є воднем, m і n є 1, R9 є С1-С10-алкілом, а R1 Х є NR14; і R1-R11 і R14 є воднем, m і n є 1, а Х є О, R13 R2 III причому вказані групи можуть бути заміщені так, R12 R3 R11 як описано вище. R10 R4 9. Спосіб за п. 6, де сполука вибрана з групи, що R5 R8 R7 R6 включає: , 1 ,3 ,5 -(1-амінометил-3,5-діетилциклогексил}де: оцтової кислоти гідрохлорид; R9 є Н, С1-С10-алкілом, С3-С10-циклоалкілом, в транс-(1R,3R)(1-амінометил-3-метилциклогексил)якому від 1 до 3 атомів вуглецю можуть бути заміоцтової кислоти гідрохлорид; нені гетероатомом, вибраним з О, S або NR2, де (1-амінометил-2-метилциклогексил)-оцтової кисR2 означає водень або С1-С10-алкіл, заміщеним С1лоти гідрохлорид; С10-алкілом, що містить галоген, аміном, С1-С10(1-амінометил-3,3-диметилциклогексил)-оцтової алкоксигрупою, С3-С10-циклоалкілом або гідроксикислоти гідрохлорид; лом, алілом, С2-С6-алкінілом, С1-С10-алканоїлом, (+/-) (транс)-(1-амінометил-3,4С1-С10-алкоксі-С1-С10-алканоїлом, сульфонілом, диметилциклопентил)-оцтової кислоти гідрохлофенілом; бензилом або С4-С9-арил-С1-С10-алкілом, рид; в якому від 1 до 4 кільцевих атомів арилу можуть (цис/транс)-(3R)-(1-амінометил-3бути замінені гетероатомом, вибраним з О, S або метилциклопентил)-оцтової кислоти гідрохлорид; N; причому вказані алкільні, алкоксильні, алкініль(+) (транс)-(1-амінометил-3,4ні, алканоїльні або алільні групи можуть бути задиметилциклопентил)-оцтової кислоти гідрохломіщені переважно 1-3 групами, вибраними з групи, рид; яка включає NR4R5, де R4 та R5 означають водень (+) (транс)-(1-амінометил-3,4або С1-С10-алкіл, незаміщений або заміщений федиметилциклопентил)-оцтової кислоти гідрохлоніл, тіо-С1-С6-алкіл, С1-С6-алкокси, гідрокси, карборид; кси, С1-С6-алкоксикарбоніл, галоген, нітрил, С3-С101 ,3 ,5 -(1-амінометил-3,5-диметилциклогексил}циклоалкіл, та 5- або 6-членне карбоциклічне кільоцтової кислоти гідрохлорид; це або гетероциклічне кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка включає азот, 1 ,3 ,5 -(3,5-диметил-1який, у свою чергу, може бути заміщеним С1-С6пропіламінометилциклогексил}-оцтової кислоти алкілом або незаміщеним або заміщеним галогегідрохлорид; ном (CH2)nфенілом, де n означає 1, 2 або 3, кисень 1 ,3 ,5 -(1-етиламінометил-3,5та сірку; та причому вказані циклоалкільні групи диметилциклогексил)-оцтової кислоти гідрохломожуть бути заміщені гідроксигрупою або кетогрурид; пою, а вказані арильні, фенільні та бензильні групи 1 ,3 ,5 -[(1-бензиламінометил)-3,5можуть бути заміщені 1, 2 або 3 групами, вибрадиметилциклогексил]-оцтової кислоти гідрохлорид; ними зі списку, який включає С1-С10-алкіл, можли1 ,3 ,5 -(1-диметиламінометил-3,5во заміщений так, як вказано вище, С1-С10диметилциклогексил)-оцтової кислоти гідрохлоалкоксил, можливо заміщений так, як вказано вирид; ще, тіогрупу, тіо-С1-С10-алкіл, гідрокси, карбоніл, 1 ,3 ,5 -(1-бутиламінометил-3,5групу формули –NR4R5, T(CH2)mQR4 або диметилциклогексил)-оцтової кислоти гідрохло4 T(CH2)mCO2R , де m означає від 1 до 6, T означає рид; 4 4 4 6 4 5 O, S, NR , N(O)R , NR R або CR R , Q означає O, 1 ,3 ,5 -{1-[(бензилметиламіно)-метил]-3,5S, NR5, N(O)R5 або NR5R6, де R4 та R5 визначені диметилциклогексил}-оцтової кислоти гідрохло6 так, як описано вище, а R означає незаміщений рид; або заміщений так, як вказано вище, С1-С10-алкіл; 1 ,3 ,5 -(3,5-диметил-1m і n є незалежним цілим число від 1 до 3; метиламінометилциклогексил)-оцтової кислоти R1-R8 і R10-R14 є незалежно Н, незаміщеним або 7 75572 8 гідрохлорид; {1-[(бензилметиламіно)-метил]-циклогексил}оцтової кислоти гідрохлорид; 1 ,3 ,5 -[1-(ізобутиламінометил)-3,5{1-[(3-фенілпропіламіно)-метил]-циклогексил}диметилциклогексил]-оцтової кислоти гідрохлорид; оцтової кислоти гідрохлорид; {1-[(циклобутилметиламіно)-метил]-циклогексил}((3R,5S)-1-етиламінометил-3,5оцтової кислоти гідрохлорид; диметилциклогексил)-оцтової кислоти гідрохло1 ,3 ,5 -[1-(ізопропіламінометил)-3,5рид; диметилциклогексил]-оцтової кислоти гідрохлорид; (1-амінометил-4-етилциклогексил)-оцтової кислоти 1-амінометил-1-циклогексаноцтову кислоту; гідрохлорид; 1-амінометил-1-циклопентаноцтову кислоту; (1-амінометил-4-пропілциклогексил)-оцтової кис1-амінометил-1-циклопентаноцтової кислоти налоти гідрохлорид або трієву сіль; ((3R,5S)-3,5-диметил-1{1-[(2-метилбутиламіно)-метил]-циклогексил}пропіламінометилциклогексил)-оцтової кислоти оцтової кислоти гідрохлорид; гідрохлорид. {1-[(4,4,4-трифторбутиламіно)-метил]10. Спосіб інгібування амінотрансфераз, залежних циклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; від амінокислот з розгалуженим ланцюгом, у паці(1-етиламінометилциклогексил)-оцтової кислоти єнтів, які мають в цьому потребу, який включає гідрохлорид; стадію призначення терапевтично ефективної кі{1-[(циклопропілметиламіно)-метил]-циклогексил}лькості сполуки формул I, II і/або III оцтової кислоти гідрохлорид; HO2C R9 {1-[(2-гідрокси-1-метилетиламіно)-метил]X циклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; (CH2)n (CH2)m [1-(ізобутиламінометил]-циклогексил]-оцтової кисR8 R1 лоти гідрохлорид; R7 R2 I (1-пропіламінометилциклогексил)-оцтової кислоти R6 R3 гідрохлорид; R5 R4 [1-(ізопропіламінометил)-циклогексил]-оцтової ки, HO2C слоти гідрохлорид; R9 (1-циклогексиламінометилциклогексил]-оцтової X (CH2)n кислоти гідрохлорид; (CH2)m [1-(бензиламінометил)-циклогексил]-оцтової кисR11 R1 R10 R2 лоти гідрохлорид; II ((1R,3R)-3-метил-1-пропіламінометилциклогексил)R8 R3 R7 R4 оцтової кислоти гідрохлорид; R6 R5 {1-[циклопентилметиламіно)-метил]-циклогексил}, HO2C оцтової кислоти гідрохлорид; R9 {1-[циклогексилметиламіно)-метил]-циклогексил}X (CH2)n оцтової кислоти гідрохлорид; (CH2)m [1-(трет-бутоксикарбоніламінометил)-циклогексил]R1 R13 R2 оцтову кислоту; III R12 R3 ((3R,5S)-1-циклобутиламінометил)-3,5R11 R10 R4 диметилциклогексил]-оцтової кислоти гідрохлорид; R5 R8 {(3R,5S)-3,5-диметил-1-[(2-метилбутиламіно)R7 R6 , метил]-циклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; де: {(3R,5S)-1-[(2-гідрокси-1-метилетиламіно)-метил]R9 є Н, С1-С10-алкілом, С3-С10-циклоалкілом, в 3,5-диметилциклогексил}-оцтової кислоти гідрохякому від 1 до 3 атомів вуглецю можуть бути замілорид; нені гетероатомом, вибраним з О, S або NR2, де {(3R,5S)-1-[(2,2-диметоксіетиламіно)-метил]-3,5R2 означає водень або С1-С10-алкіл, заміщеним С1диметилциклогексил}-оцтової кислоти гідрохлоС10-алкілом, що містить галоген, аміном, С1-С10рид; алкоксигрупою, С3-С10-циклоалкілом або гідрокси{(3R,5S)-1-[(циклопентилметиламіно)-метил]-3,5лом, алілом, С2-С6-алкінілом, С1-С10-алканоїлом, диметилциклогексил}-оцтової кислоти гідрохлоС1-С10-алкоксі-С1-С10-алканоїлом, сульфонілом, рид; фенілом, бензилом або С4-С9-арил-С1-С10-алкілом, {(3R,5S)-1-[(циклогексилметиламіно)-метил]-3,5в якому від 1 до 4 кільцевих атомів арилу можуть диметилциклогексил}-оцтової кислоти гідрохлобути замінені гетероатомом, вибраним з О, S або рид; N; причому вказані алкільні, алкоксильні, алкініль((3R,5S)-1-циклогексиламінометил-3,5ні, алканоїльні або алільні групи можуть бути задиметилциклогексил)-оцтової кислоти гідрохломіщені, переважно 1-3 групами, вибраними з грурид; пи, яка включає NR4R5, де R4 та R5 означають (1-диметиламінометилциклогексил)-оцтової кисловодень або С1-С10-алкіл, незаміщений або заміщети гідрохлорид; ний феніл, тіо-С1-С6-алкіл, С1-С6-алкокси, гідрокси, (1-бутиламінометилциклогексил)-оцтової кислоти карбокси, С1-С6-алкоксикарбоніл, галоген, нітрил, гідрохлорид; С3-С10-циклоалкіл, та 5- або 6-членне карбоцикліч{1-[(2,2-диметоксіетиламіно)-метил]-циклогексил}не кільце або гетероциклічне кільце, що містить 1 оцтової кислоти гідрохлорид; або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка включає (1-метиламінометилциклогексил)-оцтової кислоти азот, який, у свою чергу, може бути заміщеним С1гідрохлорид; 9 75572 10 С6-алкілом або незаміщеним або заміщеним галодиметилциклогексил)-оцтової кислоти гідрохлогеном (CH2)nфенілом, де n означає 1, 2 або 3, кирид; сень та сірку; та причому вказані циклоалкільні 1 ,3 ,5 -[(1-бензиламінометил)-3,5групи можуть бути заміщені гідроксигрупою або диметилциклогексил]-оцтової кислоти гідрохлорид; кетогрупою, а вказані арильні, фенільні та бензи1 ,3 ,5 -(1-диметиламінометил-3,5льні групи можуть бути заміщені 1, 2 або 3 групадиметилциклогексил)-оцтової кислоти гідрохломи, вибраними зі списку, що включає С1-С10-алкіл, рид; можливо заміщений так, як вказано вище, С1-С101 ,3 ,5 -(1-бутиламінометил-3,5алкоксил, можливо заміщений так, як вказано видиметилциклогексил)-оцтової кислоти гідрохлоще, тіогрупу, тіо-С1-С10-алкіл, гідрокси, карбоніл, рид; 4 5 4 групу формули –NR R , T(CH2)mQR або 1 ,3 ,5 -{1-[(бензилметиламіно)-метил]-3,5T(CH2)mCO2R4, де m означає от 1 до 6, T означає диметилциклогексил}-оцтової кислоти гідрохло4 4 4 6 4 5O, S, NR , N(O)R , NR R або CR R , Q означає O, рид; 5 5 5 6 4 5 S, NR , N(O)R або NR R , де R та R визначені 1 ,3 ,5 -(3,5-диметил-16 так, як вказано вище, а R означає незаміщений метиламінометилциклогексил)-оцтової кислоти або заміщений так, як вказано вище, С1-С10-алкіл; гідрохлорид; m і n є незалежним цілим числом від 1 до 3; 1 ,3 ,5 -[1-(ізобутиламінометил)-3,5R1-R8 і R10-R14 є незалежно Н, незаміщеним або диметилциклогексил]-оцтової кислоти гідрохлорид; заміщеним так, як вказано вище, С1-С10-алкілом; а {1-[(циклобутилметиламіно)-метил]-циклогексил}Х = NR14, причому, оцтової кислоти гідрохлорид; якщо існує більше, ніж один стереоізомер, кожний 1 ,3 ,5 -[1-(ізопропіламінометил)-3,5хіральний центр може незалежно бути R або S; диметилциклогексил]-оцтової кислоти гідрохлорид; або її фармацевтично прийнятної солі, ефіру або 1-амінометил-1-циклогексаноцтову кислоту; аміду. 1-амінометил-1-циклопентаноцтову кислоту; 11. Спосіб за п. 10, де m і n є 1; Х є NR14; R9 є Н; R4 1-амінометил-1-циклопентаноцтової кислоти нає метилом; R4 і R5 є метилом; R8 є метилом; R10 є трієву сіль; метилом; R7 і R8 є метилом; R4 і R8 є метилом; R1{1-[(2-метилбутиламіно)-метил]-циклогексил}R8 і R10-R13 є Н; R9 є алкілом; R9 є бензилом; R14 є оцтової кислоти гідрохлорид; С1-С10-алкілом; R9 є С4-С9-арил-С1-С10-алкілом; R9 {1-[(4,4,4-трифторбутиламіно)-метил]є С3-С10-циклоалкілом; R1-R8 є Н; R1-R8 і R10-R11 є циклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; Н; R1-R2 і R7-R8 є Н або R2 є метилом, причому (1-етиламінометилциклогексил)-оцтової кислоти вказані групи можуть бути заміщені так, як вказано гідрохлорид; вище. {1-[(циклопропілметиламіно)-метил]-циклогексил}12. Спосіб за п. 10, де R3 є алкілом, R1-R2 і R4-R11 і оцтової кислоти гідрохлорид; R14 є воднем, m і n є 1, а Х є NR14; R3 і R11 є С1-С10{1-[(2-гідрокси-1-метилетиламіно)-метил]алкілом, R1-R2 і R4-R10 і R14 є воднем, m і n є 1, а Х циклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; є NR14; R3 і R11 є алкілом, R1-R2 і R4-R10 і R14 є во[1-(ізобутиламінометил]-циклогексил]-оцтової кисднем, m і n є 1, R9 є С1-С10-алкілом, а Х є NR14; і лоти гідрохлорид; R1-R11 і R14 є воднем, m і n є 1, а Х є О, причому (1-пропіламінометилциклогексил)-оцтової кислоти вказані групи можуть бути заміщені так, як вказано гідрохлорид; вище. [1-(ізопропіламінометил)-циклогексил]-оцтової ки13. Спосіб за п. 10, де сполуки вибрані з групи, що слоти гідрохлорид; включає: (1-циклогексиламінометилциклогексил]-оцтової транс-(1R,3R)(1-амінометил-3-метилциклогексил)кислоти гідрохлорид; оцтової кислоти гідрохлорид; [1-(бензиламінометил)-циклогексил]-оцтової кис(1-амінометил-2-метилциклогексил)-оцтової кислоти гідрохлорид; лоти гідрохлорид; ((1R,3R)-3-метил-1-пропіламінометилциклогексил)(1-амінометил-3,3-диметилциклогексил)-оцтової оцтової кислоти гідрохлорид; кислоти гідрохлорид; {1-[циклопентилметиламіно)-метил]-циклогексил}(+/-) (транс)-(1-амінометил-3,4оцтової кислоти гідрохлорид; диметилциклопентил)-оцтової кислоти гідрохло{1-[циклогексилметиламіно)-метил]-циклогексил}рид; оцтової кислоти гідрохлорид; (цис/транс)-(3R)-(1-амінометил-3[1-(трет-бутоксикарбоніламінометил)-циклогексил]метилциклопентил)-оцтової кислоти гідрохлорид; оцтову кислоту; (+) (транс)-(1-амінометил-3,4((3R,5S)-1-циклобутиламінометил)-3,5диметилциклопентил)-оцтової кислоти гідрохлодиметилциклогексил]-оцтової кислоти гідрохлорид; рид; {(3R,5S)-3,5-диметил-1-[(2-метилбутиламіно)(+) (транс)-(1-амінометил-3,4метил]-циклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; диметилциклопентил)-оцтової кислоти гідрохло{(3R,5S)-1-[(2-гідрокси-1-метилетиламіно)-метил]рид; 3,5-диметилциклогексил}-оцтової кислоти гідрох1 ,3 ,5 -(1-амінометил-3,5-диметилциклогексил)лорид; оцтової кислоти гідрохлорид; {(3R,5S)-1-[(2,2-диметоксіетиламіно)-метил]-3,51 ,3 ,5 -(3,5-диметил-1диметилциклогексил}-оцтової кислоти гідрохлопропіламінометилциклогексил)-оцтової кислоти рид; гідрохлорид; {(3R,5S)-1-[(циклопентилметиламіно)-метил]-3,51 ,3 ,5 -(1-етиламінометил-3,5диметилциклогексил}-оцтової кислоти гідрохло 11 75572 12 рид; R5 є воднем або С1-С10-алкілом, {(3R,5S)-1-[(циклогексилметиламіно)-метил]-3,5R6 є С1-С10-алкілом, бензилом, С4-С9-арил-С1-С10диметилциклогексил}-оцтової кислоти гідрохлоалкілом, в якому від 1 до 4 кільцевих атомів арилу рид; можуть бути замінені гетероатомом, вибраним з О, ((3R,5S)-1-циклогексиламінометил-3,5S або N, С1-С10-алкоксигрупою, С3-С10диметилциклогексил)-оцтової кислоти гідрохлоциклоалкілом, в якому від 1 до 3 атомів вуглецю рид; можуть бути замінені гетероатомом, вибраним з О, (1-диметиламінометилциклогексил)-оцтової кислоS або NR2, де R2 означає водень або С1-С10-алкіл, ти гідрохлорид; алілом, С1-С10-алкіл-С3-С10-циклоалкілом, в якому (1-бутиламінометилциклогексил)-оцтової кислоти від 1 до 3 кільцевих атомів циклоалкілу можуть гідрохлорид; бути замінені гетероатомом, вибраним з О, S або {1-[(2,2-диметоксіетиламіно)-метил]-циклогексил}NR2, де R2 має вказане вище значення, тризаміоцтової кислоти гідрохлорид; щеним галоген-С1-С10-алкілом, причому вказані (1-метиламінометилциклогексил)-оцтової кислоти алкільні, алкоксильні, алільні групи можуть бути гідрохлорид; заміщені, переважно 1-3 групами, вибраними з {1-[(бензилметиламіно)-метил]-циклогексил}групи, яка включає NR4R5, де R4 та R5 означають оцтової кислоти гідрохлорид; водень або С1-С10-алкіл, незаміщений або заміще((3R,5S)-1-етиламінометил-3,5ний феніл, тіо-С1-С6-алкіл, С1-С6-алкокси, гідрокси, диметилциклогексил)-оцтової кислоти гідрохлокарбокси, С1-С6-алкоксикарбоніл, галоген, нітрил, рид; С3-С10-циклоалкіл, та 5- або 6-членне карбоцикліч(1-амінометил-4-етилциклогексил)-оцтової кислоти не кільце або гетероциклічне кільце, що містить 1 гідрохлорид; або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка включає (1-амінометил-4-пропілциклогексил)-оцтової кисазот, який, у свою чергу, може бути заміщений С1лоти гідрохлорид або С6-алкілом або незаміщеним або заміщеним гало((3R,5S)-3,5-диметил-1геном (CH2)nфенілом, де n означає 1, 2 або 3, кипропіламінометилциклогексил)-оцтової кислоти сень та сірку; та причому вказані циклоалкільні гідрохлорид. групи можуть бути заміщені гідроксигрупою або 14. Спосіб лікування неврологічних розладів, декетогрупою, а вказані арильні та бензильні групи пресії, тривожного стану, панічного стану, манії, можуть бути заміщені 1, 2 або 3 групами, вибрабіполярних розладів, запальних захворювань, гланими зі списку, що включає С1-С10-алкіл, можливо укоми, болю або шлунково-кишкових порушень, заміщений так, як вказано вище, С1-С10-алкоксил, який включає стадію призначення терапевтично можливо заміщений так, як вказано вище, тіогруефективної кількості сполуки формули IV пацієнту, пу, тіо-С1-С10-алкіл, гідрокси, карбоніл, групу форщо має в цьому потребу, мули –NR4R5, T(CH2)mQR4 або T(CH2)mCO2R4, де m R6 означає від 1 до 6, T означає O, S, NR4, N(O)R4, CO2 H X NR4R6 або CR4R5, Q означає O, S, NR5, N(O)R5 або NR5R6, де R4 та R5 визначені так, як вказано вище, IV а R6 означає незаміщений або заміщений так, як R4 R1 вказано вище, С1-С10-алкіл; R3 R2 і якщо R1-R4 кожний є воднем, то R6 не є метилом; , або її фармацевтично прийнятної солі, ефіру або де: аміду. R -R є воднем або С -С -алкілом; 1 4 Х є NR5; 1 10 Більше 14 мільйонів людей страждають діабетом у Сполучених Штатах. Усі хворі діабетом знаходяться в групі ризику з ускладненням на сітківці ока. Однак, хворі діабетом типу І, тобто інсулінзалежним діабетом, у набагато більшому ступені ризикують втратити зір, ніж хворі діабетом типу II, тобто інсулін-незалежним діабетом. Ретинопатією називають будь-яке незапальне захворювання сітківки ока. Діабетичною ретинопатією називають будь-яку ретинопатію, пов'язану з будь-якою формою цукрового діабету. Спочатку високий рівень глюкози в крові у діабетичних хворих викликає підвищення активності факторів росту в їх очах. Цей стан відомий як "попередня стадія діабетичної ретинопатії" і може привести до повного діабетичної ретинопатії при відсутності профілактичного лікування. Ретинопатія охоплює більшість діабетичних хворих практично протягом усього їх життя. В да ний час це основна причина сліпоти у американців у віці від 20 до 74 років і приблизно близько третини діабетичних хворих у Сполучених Штатах страждає погіршенням зору. За рік у Сполучених Штатах виявляється до 40000 нових випадків сліпоти серед хворих діабетом (CDC, неопубліковані дані, 1993). Хворі діабетом у 25 разів частіше сліпнуть від ретинопатії, ніж інша популяція людей. Протікання діабетичної ретинопатії включає двох-етапну непроліферативну стадію, що звичайно настає першою, і проліферативну стадію. Непроліферативна стадія, відома також як "фонова діабетична ретинопатія", характеризується стовщенням базальної мембрани, втратою ретинальних перицитів, порушеннями в капілярах, інтраретинальними аневризмами, ретинальними крововиливами (також відомими як "плямисті" крововиливи), ретинальними набряками, зокрема, діабетичним макулярним набряком, закупоркою 13 75572 14 капілярів, пов'язаною з ретинальною ішемією або Формули IV поганою ретинальною перфузією (тобто, поганим розвитком судин), і м'якими або твердими ексудатами. Проліферативна стадія, що охоплює орієнV товно 700000 американців [Chen et al., J. Miss. State Med. Assoc. 36(7): 201-208 (1995)], характеризується неоваскулярними процесами і фиброваскулярним ростом (тобто, рубцювання, що вклюде чає гліальні і фіброзні елементи) з сітківки або R1-R4 є воднем або алкілом; оптичного нерва через внутрішню поверхню сітківX означає NR5 або О; ки або диска або всередину порожнини склоподібR5 означає водень або алкіл, ного тіла. R6 означає водень, алкіл, бензил, алканоїл, Проліферативна стадія може привести до коалкоксиалканоїл, арилалкіл, алкокси-групу, циклоревої або неоваскулярної глаукоми. Макулярний алкіл, аліл, алкілциклоалкіл, тризаміщений галогенабряк може проявитися на будь-якій стадії і, раноалкіл, і якщо R1-R4 кожний є воднем, то R6 не є зом з ускладненнями, пов'язаними з неоваскулярводнем або метилом; або його фармацевтично ними процесами в сітківці, вони є двома основниприйнятна сіль, ефір, проліки або амід. Як і сполуми ретинальними проблемами, що викликають ки Формул І, II і III, ці сполуки застосовні для провтрату зору, пов'язану з діабетом. філактичного і терапевтичного лікування діабетичХоча патологічні стадії діабетичної ретинопатії ної ретинопатії, включаючи лікування попередньої добре описані, молекулярні поди, що лежать у її стадії діабетичної ретинопатії, непроліферативної основі, зрозумілі не цілком. Почасти це пов'язано з стадії діабетичної ретинопатії, і проліферативної тим, що хвороба розвивається протягом 10-30 стадії діабетичної ретинопатії. років, у залежності від персональних особливосКращими є ті сполуки Формули IV, де R2 і R4 є тей. воднем, a R1 і R3 є алкілом; R2 і R4 є воднем, a R1 і Строгий контроль глікемії і гіпертензії й офтаR3 є метилом; R1-R4 є воднем; R1 є алкілом, a R2льмологічні спостереження хворих діабетом дають R4 є воднем; R1 є метилом, a R2-R4 є воднем; R5 є результати в запобіганні захворювання. Сучасні воднем; X є NR6; X є О; R6 є алкілом; R6 є бензиспособи лікування мають на увазі спостерігання у лом; R6 є ацетилом; R6 є фенілалкілом; R6 є цикофтальмолога, лазерну фотокоагуляцію і висіченлоалкілом; R6 є трифтороалкілом; R6 є алкілцикня склоподібного тіла. лоалкілом; R6 є алкокси-групою і R6 є алілом. Погрозу макулярного набряку або поразки маІншими переважними сполуками Формули IV є кулярного центра лікують за допомогою фокальної ті, де R2 і R4 є воднем, a R1 і R3 є метилом; R1-R4 є макулярної фотокоагуляції. Це невеликі (50 міліміводнем; R1 є метилом, a R2-R4 є воднем; R5 є водкрон у діаметрі) припікання низькоінтенсивним нем; X є NR6; R6 є алкілом; R6 є бензилом; R6 є лазером у районах витоку на жовтій плямі (Murphy, ацетилом; R6 є фенілалкілом; R6 є циклоалкілом; Amer. Family Physician 51 (4): 785-796 (1995)). ЯкR6 є трифтороалкілом; R6 є алкілциклоалкілом; R6 що макулярний набряк виникає знову, може виниє алкокси-групою і R6 є алілом. кнути необхідність повторного лікування. Особливо переважні сполуки вибрані з переліПацієнтів з інтенсивною і дуже інтенсивною ку: непроліферативною ретинопатією і пацієнтів з (1-Аліламінометил-циклогексил)-оцтова кисловисоким ризиком проліферативної ретинопатії або та; з ранньою або розвитою проліферативною рети(1-Проп-2-ініламінометил-циклогексил)-оцтова нопатією лікують за допомогою розсіяної або панкислота; ретинальної фотокоагуляції. Панретинальна фо{1-[(2,2,2-Трифтор-етиламіно)-метил]токоагуляція має на увазі 1500 -2000 лазерних циклогексил}-оцтова кислота; припікань, кожне в діаметрі близько 500 мілімікрон {1-[(3,3,3-Трифтор-пропіламіно)-метил]у середньопериферичній або периферичній часциклогексил}-оцтова кислота; тини сітківки (Murphy (1995), див. вище). 1α,3β,5β-(1-Аліламінометил-3,5-диметилЩонайкраще описаним біохімічним механізциклогексил)-оцтова кислота; мом розвитку мікросудинних ускладнень 1α,3β,5β-(3,5-Диметил-1-проп-2Сполуки Формули В: ініламінометил-циклогексил)-оцтова кислота; 1α,3β,5β-{3,5-Диметил-1-[(2,2,2-трифторетиламіно)-метил]-циклогексил}-оцтова кислота; 1α,3β,5β-{3,5-Диметил-1-[(3,3,3-трифторпропіламіно)-метил]-циклогексил}-оцтова кислота; діабету є метаболічний шлях сорбіту. У метаабо їх фармацевтично прийнятні солі, де R1 боличному шляху сорбіту фермент альдозоредукозначає лінійну або розгалужену алкільну групу з тази каталізує перетворення глюкози в сорбіт і кількістю вуглецевих атомів від 1 до 6, феніл або галактози в галактит. Альдозоредуктаза має низьциклоалкіл з кількістю вуглецевих атомів від 3 до ку субстратну специфічність по відношенню до 6; R2 означає водень або метил; R3 означає воглюкози. Тому, коли концентрація глюкози нормадень або карбоксил, відомі [по Патенту США льна, цей метаболічний шлях неактивний. При №5563175] і виділеним з нього патентам. Ці патегіперглікемії він стає активним. Активація метабонти включені тут у вигляді посилань. лічного шляху сорбіту важлива, наприклад, для Даний винахід також стосується нових сполук 15 75572 16 ретинальних перицитів, яким не потрібен інсулін або його фармацевтично прийнятною сіллю, для поглинання глюкози. Також клітини капілярів ефіром, проліками або амідом. сітківки показують вміст істотної кількості альдозоЦя сполука може мати один або більше асиредуктази (Ferris, Hospital Practice: 79-89 (May 15, метричних атомів вуглецю і кожний з центрів аси1993). метрії може бути рацемічним (R і S) або хіральним Беручи до уваги поширеність діабетичної ре(R або S). тинопатії, стає очевидною необхідність ефективКращими сполуками формул І, II або III є ті, де ного профілактичного і терапевтичного лікування m і n є 1; X є NR14; R9 є Η; R4 є метилом; R4 і R5 є цього захворювання. Тому основним об'єктом даметилом; R8 є метилом; R10 є метилом; R7 і R8 є ного винаходу є спосіб профілактичного і терапевметилом; R4 і R8 є метилом; R1-R8 і R10-R13 є Η; R9 тичного лікування діабетичної ретинопатії, вклює алкілом; R9 є бензилом; R14 є алкілом; R9 є аралчаючи лікування попередньої стадії діабетичної кілом; R9 є циклоалкілом; R1-R8 є Н; R1-R8 і R10-R11 ретинопатії, непроліферативної стадії діабетичної є Η; R1-R2 і R7-R8 є Н або R2 є метилом. ретинопатії, і проліферативної стадії діабетичної Більш кращими сполуками є сполуки формули ретинопатії. Цей і інший об'єкти даного винаходу II, де R3 є алкілом, R1-R2 і R4-R11 і R14 є воднем, m і стануть очевидними з докладного опису, приведеn є 1, а X є NR14; R3 і R11 є алкілом, R1-R2 і R4-R10 і ного нижче. R14 є воднем, m i n є 1, а X є NR14; R3 і R11 є алкіДаний винахід стосується способу профілаклом, R1-R2 і R4-R10 є воднем, m і n є 1, а X є NR14; тичного і терапевтичного лікування діабетичної R3 і R11 є алкілом, R1-R2 і R4-R10 і R14 є воднем, m і ретинопатії, включаючи лікування попередньої n є 1, R9 є алкілом, а X є NR14; і R1-R11 і R14 є водстадії діабетичної ретинопатії, непроліферативної нем, m i n є 1,а Х є О. стадії діабетичної ретинопатії, і проліферативної Особливо кращі сполуки вивибрані з: стадії діабетичної ретинопатії. Спосіб включає (1-Аліламінометил-циклогексил)-оцтова киспризначення інгібітора метаболічних шляхів, контлота; рольованих амінотрансферазами, залежними від (1-Проп-2-ініламінометил-циклогексил)-оцтова амінокислот з розгалуженим ланцюгом. Переважкислота; но, інгібітор метаболічних шляхів, контрольованих {1-[(2,2,2-Трифтор-етиламіно)-метил]амінотрансферазами, залежними від амінокислот циклогексил}-оцтова кислота; з розгалуженим ланцюгом (ВСАТ) є сполукою фо{1-[(3,3,3-Трифтор-пропіламіно)-метил]рмул І, II і/або III: циклогексил}-оцтова кислота; 1α,3β,5β-(1-Аліламінометил-3,5-диметилциклогексил)-оцтова кислота; 1α,3β,5β-(3,5-Диметил-1-проп-2ініламінометил-циклогексил)-оцтова кислота; l 1α,3β,5β-{3,5-Диметил-1-[(2,2,2-трифторетиламіно)-метил]-циклогексил}-оцтова кислота; 1α,3β,5β-{3,5-Диметил-1-[(3,3,3-трифторпропіламіно)-метил]-циклогексил}-оцтова кислота; транс-((1R,3R)-1-Аліламінометил-3-метилциклогексил)-оцтова кислота; транс-((1R,3R)-3-Метил-1-проп-2ініламінометил-циклогексил)-оцтова кислота; ll транс-{(1R,3R)-3-Метил-1-[(2,2,2-трифторетиламіно)-метил]-циклогексил}-оцтова кислота; транс-{(1R,3R)-3-Метил-1-[(3,3,3-трифторпропіламіно)-метил]-циклогексил}-оцтова кислота; транс-{(1R,3R)-3-Метил-1-[(4,4,4-трифторбутиламіно)-метил]-циклогексил}-оцтова кислота; 1α,3β,5β-{3,5-Диметил-1-[(4,4,4-трифторбутиламіно)-метил]-циклогексил}-оцтова кислота; 1α,3β,5β-(1-[(Циклопропілметил-аміно)-метил]lll 3,5-диметил-циклогексил}-оцтова кислота; транс-{(1R,3R)-1-[(Циклопропілметил-аміно)метил]-3-метил-циклогексил}-оцтова кислота; транс-((1R,3R)-3-Метил-1-метиламінометилде: циклогексил)-оцтова кислота; R9 є Η; алкілом; циклоалкілом; заміщеним алтранс-((1R,3R)-1-Етиламінометил-3-метилкілом, що містить галоген, аміном, алкокси-групою, циклогексил)-оцтова кислота; циклоалкілом або гідроксилом; алілом; алкінілом; транс-((1R,3R)-3-Метил-1-пропіламінометилалканоїлом; алкоксиалканоїлом; сульфонілом; циклогексил)-оцтова кислота; фенілом; бензилом або аралкілом; транс-((1R,3R)-1-Бутиламінометил-3-метилm i n є незалежними цілими числами від 1 циклогексил)-оцтова кислота; до 3; транс-((1R,3R)-1-Гідроксиметил-3-метилR1-R8 i R10-R14 є незалежно Н, алкілом або зациклогексил)-оцтова кислота; міщеним алкілом; а 1α,3β,5β-{1-[(Гідоксиметил-аміно)-метил]-3,5Χ=NR14, Ο або S диметил-циклогексил}-оцтова кислота; 17 75572 18 1α,3β,5β-(1-Амінометил-3,5-діетил(1-Пропіламінометил-циклогексил)-оцтової кициклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; слоти гідрохлорид; транс-(1R,3R)(1-Амінометил-3-метил[1-(Ізопропіламіно-метил)-циклогексил]-оцтової циклогексил)-оцтової кислоти гідрохлорид; кислоти гідрохлорид; (1-Амінометил-2-метил-циклогексил)-оцтової (1-Циклогексиламінометил-циклогексил]кислоти гідрохлорид; оцтової кислоти гідрохлорид; (1-Амінометил-3,3-диметил-циклогексил)[1-(Бензиламіно-метил)-циклогексил]-оцтової оцтової кислоти гідрохлорид; кислоти гідрохлорид; (+/-) (транс)-(1-Амінометил-3,4-диметил((1R,3R)-3-Метил-1-пропіламінометилциклопентил)-оцтової кислоти гідрохлорид; циклогексил)-оцтової кислоти гідрохлорид; (цис/транс)-(3R)-(1-Амінометил-3-метил{1-[Циклопентилметил-аміно)-метил]циклопентил)-оцтової кислоти гідрохлорид; циклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; (+) (транс)-(1-Амінометил-3,4-диметил{1-[Циклогексилметил-аміно)-метил]циклопентил)-оцтової кислоти гідрохлорид; циклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; (+) (транс)-(1-Амінометил-3,4-диметил[1-(трет-Бутоксикарбоніламіно-метил)циклопентил)-оцтової кислоти гідрохлорид; циклогексил]-оцтова кислота; 1α,3β,5β-(1-Амінометил-3,5-диметил[1-(Ацетиламіно-метил)-циклогексил]-оцтова циклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; кислота; 1α,3β,5β-(3,5-Диметил-1-пропіламінометил((3R,5S)-1-Циклобутиламінометил)-3,5циклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; диметил-циклогексил]-оцтової кислоти гідро1α,3β,5β-(1-Етиламінометил-3,5-диметилхлорид; циклогексил)-оцтової кислоти гідрохлорид; {(3R,5S)-3,5-Диметил-1-[(2-метил-бутиламіно)1α,3β,5β-[(1-Бензиламіно-метил)-3,5-диметилметил]-циклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; циклогексил]-оцтової кислоти гідрохлорид; {(3R,5S)-1-[(2-Гідрокси-1-метил-етиламіно)1α,3β,5β-(1-Диметиламінометил-3,5-диметилметил]-3,5-диметил-циклогексил}-оцтової кислоти циклогексил)-оцтової кислоти гідрохлорид; гідрохлорид; 1α,3β,5β-(1-Бутиламінометил-3,5-диметил{(3R,5S)-1-[(2,2-Диметокси-етиламіно)-метил]циклогексил)-оцтової кислоти гідрохлорид; 3,5-диметил-циклогексил}-оцтової кислоти гідрох1α,3β,5β-{1-[(Бeнзил-мeтил-aмiнo)-мeтил]-3,5лорид; димeтил-циклoгeкcил}-oцтoвoї кислоти гідрохло{(3R,5S)-1-[(Циклопентилметил-аміно)-метил]рид; 3,5-диметил-циклогексил}-оцтової кислоти гідрох1α,3β,5β-(3,5-Диметил-1-метиламінометиллорид; циклогексил)-оцтової кислоти гідрохлорид; -{(3R,5S)-1-[(Циклогексилметил-аміно)-метил]1α,3β,5β-[1-(Ацетиламіно-метил)-3,5-диметил3,5-диметил-циклогексил}-оцтової кислоти гідрохциклогексил]-оцтова кислота; лорид; 1α,3β,5β-[1-(lзoбyтилaмiнo-мeтил)-3,5((3R,5S)-1-Циклогексиламінометил-3,5димeтил-циклoгeкcил]-oцтoвoї кислоти гідродиметил-циклогексил)-оцтової кислоти гідрохлорид; хлорид; 1α,3β,5β-[3,5-Диметил-1-(фенетиламіно((3R,5S)-1-Карбоксиметил-3,5-диметилметил)-циклогексил]-оцтової кислоти гідрохлорид; циклогексил)-оцтова кислота; 1α,3β,5β-{3,5-Диметил-1-[(3-фенілтранс-((3R,5S)-1-Гідроксиметил-3,5-диметилпропіламіно)-метил]-циклогексил}-оцтової кислоти циклогексил)-оцтової кислоти гідрохлорид; гідрохлорид; цис-((3R,5S)-1-Гідроксиметил-3,5-диметил{1-[(Циклобутилметил-аміно)-метил]циклогексил)-оцтової кислоти гідрохлорид; циклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; (1-Диметиламінометил-циклогексил)-оцтової 1α,3β,5β-[1-(Ізопропіламіно-метил)-3,5кислоти гідрохлорид; диметил-циклогексил]-оцтової кислоти гідро(1-Бутиламінометил-циклогексил)-оцтової кисхлорид; лоти гідрохлорид; 1-Амінометил-1-циклогексан-оцтова кислота; {1-[(2,2-Диметокси-етиламіно)-метил]1-Амінометил-1-циклопентан-оцтова кислота; циклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; 1-Амінометил-1-циклопентан-оцтової кислоти (1-Метиламінометил-циклогексил)-оцтової кинатрієва сіль; слоти гідрохлорид; 1-(Гідроксиметил)циклогексан-оцтової кислоти {1-[(Бензил-метил-аміно)-метил]-циклогексил}натрієва сіль; оцтової кислоти гідрохлорид; {1-[(2-Метил-бутиламіно)-метил]-циклогексил}[1-[(Фенетиламіно-метил)-циклогексил]оцтової кислоти гідрохлорид; оцтової кислоти гідрохлорид; {1-[(4,4,4-Трифтор-бутиламіно)-метил]{1-[(3-Феніл-пропіламіно)-метил]-циклогексил}циклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; оцтової кислоти гідрохлорид; (1-Етиламінометил-циклогексил)-оцтової кис((3R,5S)-1-Гідроксиметил-3,5-диметиллоти гідрохлорид; циклогексил)-оцтової кислоти натрієва сіль; {1-[(Циклопропілметил-аміно)-метил]((3R,5S)-1-Етиламінометил-3,5-диметилциклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; циклогексил)-оцтової кислоти гідрохлорид; {1-[(2-Гідрокси-1-метил-етиламіно)-метил](1-Амінометил-4-етил-циклогексил)-оцтової циклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; кислоти гідрохлорид; [1-(Ізобутиламіно-метил]-циклогексил]-оцтової (1-Амінометил-4-пропіл-циклогексил)-оцтової кислоти гідрохлорид; кислоти гідрохлорид; 19 75572 20 ((3R,5S)-3,5-Диметил-1-пропіламінометилдиметил-циклогексил}-оцтової кислоти гідроциклогексил)-оцтової кислоти гідрохлорид; хлорид; [(1R,3R)-1-(Бензиламіно-метил)-3-метил1α,3β,5β-(3,5-Диметил-1-метиламінометилциклогексил]-оцтової кислоти гідрохлорид; циклогексил)-оцтової кислоти гідрохлорид; {(1R,3R)-1-[(Бензил-метил-аміно)-метил]-31α,3β,5β-[1 -(Ацетиламіно-метил)-3,5-диметилметил-циклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; циклогексил]-оцтова кислота; або 1α,3β,5β-[1-(Ізобутиламіно-метил)-3,5((1R,3R)-3-Метил-1-метиламінометилдиметил-циклогексил]-оцтової кислоти гідрохлоциклогексил)-оцтової кислоти гідрохлорид; рид; Кілька сполук, описуваних формулами І, II і III 1α,3β,5β-[3,5-Диметил-1-(фенетиламіновідомі. Сполуки Формули А: метил)-циклогексил]-оцтової кислоти гідрохлорид; 1α,3β,5β-{3,5-Диметил-1-[(3-фенілA пропіламіно)-метил]-циклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; де R1 є воднем або нижчим алкільним радика{1-[(Циклобутилметил-аміно)-метил]лом, а n означає 4, 5 або 6, відомі [з Патенту США циклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; №4024175] і виділеного з нього [Патенту США 1α,3β,5β-[1-(Ізопропіламіно-метил)-3,5№4087544]. Описані там сполуки мають такі якості: диметил-циклогексил]-оцтової кислоти гідрозахисний ефект від спазмів, викликаних тіосемихлорид; карбазидом, захисна дія від кардіазольних спаз{1-[(2-Метил-бутиламіно)-метил]-циклогексил}мів, церебральних захворювань, епілепсії, нападів оцтової кислоти гідрохлорид; слабкості, гіпокінезії і черепних травм, поліпшення {1-[(4,4,4-Трифтор-бутиламіно)-метил]церебральних функцій. Ці сполуки корисні для циклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; геріатричних пацієнтів. Згадані патенти включені (1-Етиламінометил-циклогексил)-оцтової кистут у вигляді посилань. лоти гідрохлорид; транс-((1R,3R)-1-Аліламінометил-3-метил{1-[(Циклопропілметил-аміно)-метил]циклогексил)-оцтова кислота; циклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; транс-((1R,3R)-3-Метил-1-проп-2{1-[(2-Гідрокси-1-метил-етиламіно)-метил]ініламінометил-циклогексил)-оцтова кислота; циклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; транс-{(1R,3R)-3-Метил-1-[(2,2,2-трифтор[1-(Ізобутиламіно-метил]-циклогексил]-оцтової етиламіно)-метил]-циклогексил}-оцтова кислота; кислоти гідрохлорид; транс-{(1R,3R)-3-Метил-1-[(3,3,3-трифтор(1-Пропіламінометил-циклогексил)-оцтової кипропіламіно)-метил]-циклогексил}-оцтова кислота; слоти гідрохлорид; транс-{(1R,3R)-3-Метил-1-[(4,4,4-трифтор[1-(Ізопропіламіно-метил)-циклогексил]-оцтової бутиламіно)-метил]-циклогексил}-оцтова кислота; кислоти гідрохлорид; 1α,3β,5β-{3,5-Диметил-1-[(4І4,4-трифтор(1-Циклогексиламінометил-циклогексил]бутиламіно)-метил]-циклогексил}-оцтова кислота; оцтової кислоти гідрохлорид; 1α,3β,5β-(1-[(Циклопропілметил-аміно)-метил][1-(Бензиламіно-метил)-циклогексил]-оцтової 3,5-диметил-циклогексил}-оцтова кислота; кислоти гідрохлорид; транс-{(1R,3R)-1-[(Циклопропілметил-аміно)((1R,3R)-3-Метил-1-пропіламінометилметил]-3-метил-циклогексил}-оцтова кислота; циклогексил)-оцтової кислоти гідрохлорид; транс-((1R,3R)-3-Метил-1-метиламінометил{1-[Циклопентилметил-аміно)-метиліциклогексил)-оцтова кислота; циклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; транс-((1R,3R)-1-Етиламінометил-3-метил{1-[Циклогексилметил-аміно)-метил]циклогексил)-оцтова кислота; циклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; транс-((1R,3R)-3-Метил-1-пропіламінометил[1-(трет-Бутоксикарбоніламіно-метил)циклогексил)-оцтова кислота; циклогексил]-оцтова кислота; транс-((1R,3R)-1-Бутиламінометил-3-метил[1-(Ацетиламіно-метил)-циклогексил]-оцтова циклогексил)-оцтова кислота; кислота; транс-((1R,3R)-1-Гідроксиметил-3-метил((3R,5S)-1-Циклобутиламінометил)-3,5циклогексил)-оцтова кислота; диметил-циклогексил]-оцтової кислоти гідрохло1α,3β,5β-{1-[(Гідроксиметил-аміно)-метил]-3,5рид; диметил-циклогексил}-оцтова кислота; {(3R,5S)-3,5-Диметил-1-[(2-метил-бутиламіно)1α,3β,5β-(1-Амінометил-3,5-діетилметил]-циклогексил}-оцтової кислоти гідріохлорид; циклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; {(3R,5S)-1-[(2-Гідрокси-1-метил-етиламіно)1α,3β,5β-(3,5-Диметил-1-пропіламінометилметил]-3,5-диметил-циклогексил}-оцтової кислоти циклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; гідрохлорид; 1α,3β,5β-(1-Етиламінометил-3,5-диметил{(3R,5S)-1-[(2,2-Диметокси-етиламіно)-метил]циклогексил)-оцтової кислоти гідрохлорид; 3,5-диметил-циклогексил}-оцтової кислоти гідрох1α,3β,5β-[(1-Бензиламіно-метил)-3,5-диметиллорид; циклогексил]-оцтової кислоти гідрохлорид; {(3R,5S)-1-[(Циклопентилметил-аміно)-метил]1α,3β,5β-(1-Диметиламінометил-3,5-диметил3,5-диметил-циклогексил}-оцтової кислоти гідрохциклогексил)-оцтової кислоти гідрохлорид; лорид; 1α,3β,5β-(1-Бутиламінометил-3,5-диметил{(3R,5S)-1-[(Циклогексилметил-аміно)-метил]циклогексил)-оцтової кислоти гідрохлорид; 3,5-диметил-циклогексил}-оцтової кислоти гідрох1α,3β,5β-{1-[(Бензил-метил-аміно)-метил]-3,5лорид; 21 75572 22 ((3R,5S)-1-Циклогексиламінометил-3,5у сітківці. Виділено нормальні шляхи, які* показудиметил-циклогексил)-оцтової кислоти гідроють, як амінокислоти з розгалуженим ланцюгом у хлорид; глії можуть трансамінувати α-кетоглутарат з утво((3R,5S)-1-Карбоксиметил-3,5-диметилренням глутамату. Продукт ВСКА дифундує через циклогексил)-оцтова кислота; інтерстиціум (показаний сірим) до нейронів, де він транс-((3R,5S)-1-Гідроксиметил-3,5-диметилзнову перетворюється в амінокислоту з розгалуциклогексил)-оцтової кислоти гідрохлорид; женим ланцюгом шляхом трансамінування глутацис-((3R,5S)-1-Гідроксиметил-3,5-диметилматом за допомогою ВСАТс. Абревіатури є такициклогексил)-оцтової кислоти гідрохлорид; ми: ВСАА - амінокислота з розгалуженим (1-Диметиламінометил-циклогексил)-оцтової ланцюгом; GLU - глутамат, GLN - глутамін; кислоти гідрохлорид; GLN'ase - глутамінуза; руr - піруват; PC - піруват(1-Бутиламінометил-циклогексил)-оцтової кискарбоксилаза; αKG - сс-кетоглутарат; ВСАТm лоти гідрохлорид; мітохондриальна ВСАТ; ВСАТс - цитозольна {1-[(2,2-Диметокси-етиламіно)-метил]ВСАТ; ВСКА - кетокислота з розгалуженим ланцюциклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; гом; GDH -глутаматдегідрогеназа. (1-Метиламінометил-циклогексил)-оцтової киФіг.2. Дія концентрації пірувату на включення слоти гідрохлорид; Н14СО3 у сумарний глутамат/глутамін (А) і сумар{1-[(Бензил-метил-аміно)-метил]-циклогексил}ний піруват/лактат (В) у сітківці ex vivo. Препарат оцтової кислоти гідрохлорид; гемі-ретину інкубували при 37°С у стандартних [1-[(Фенетиламіно-метил)-циклогексил]умовах з 25мМ Н14СО3 протягом 20 хвилин. Піруоцтової кислоти гідрохлорид; вату в середовищі було або 0.2, або 5мм. Зазна{1-[(3-Феніл-пропіл-аміно)-метил]чено середні величини з урахуванням (+/-) стандациклогексил}-оцтової кислоти гідрохлорид; ртної погрішності середнього (СПС, n=4, *р