С7 ефірзаміщені таксани, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти) та спосіб інгібування росту пухлин (варіанти)

1. Таксан, що має формулу: 2 (19) 1 3 75573 4 14. Таксан за п. 2, в якому R14 є гідридо, а R9 є незаміщений C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – кето. C8 алкініл. 15. Таксан за п. 14, в якому X3 є 2-фурил, 3-фурил, 33. Таксан за п. 30, в якому X5 є -COX10, а X10 є 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 алкініл. 34. Таксан за п. 30, в якому R14 є гідридо. 16. Таксан за п. 14, в якому X5 є -COX10, а X10 є 35. Таксан за п. 34, в якому X3 є 2-фурил, 3-фурил, заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 32-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 алкініл. піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 36. Таксан за п. 34, в якому X5 є -COX10, а X10 є алкініл, або X5 є -COOX10, а X10 є заміщений чи заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3незаміщений C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4C8 алкініл. піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 17. Таксан за п. 14, в якому X5 є -COX10, а X10 є алкініл, або X5 є -COOX10, а X10 є заміщений чи феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. незаміщений C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – 18. Таксан за п. 2, в якому R2 є бензоїлокси, а R9 є C8 алкініл. кето. 37. Таксан за п. 34, в якому X5 є -COX10, а X10 є 19. Таксан за п. 18, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 38. Таксан за п. 30, в якому R2 є бензоїлокси. C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 алкініл. 39. Таксан за п. 38, в якому X3 є 2-фурил, 3-фурил, 20. Таксан за п. 18, в якому X5 є -COX10, а X10 є 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 алкініл. фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 440. Таксан за п. 38, в якому X5 є -COX10, а X10 є піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3алкініл, або X5 є -COOX10, а X10 є заміщений чи фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4незаміщений C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 C8 алкініл. алкініл, або X5 є -COOX10, а X10 є заміщений чи 21. Таксан за п. 18, в якому X5 є -COX10, а X10 є незаміщений C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. C8 алкініл. 22. Таксан за п. 2, в якому R14 є гідридо, а R2 є 41. Таксан за п. 38, в якому X5 є -COX10, а X10 є бензоїлокси. феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. 23. Таксан за п. 22, в якому X3 є 2-фурил, 3-фурил, 42. Таксан за п. 30, в якому R14 є гідридо, а R9 є 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, кето. C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 алкініл. 43. Таксан за п. 42, в якому X3 є 2-фурил, 3-фурил, 24. Таксан за п. 22, в якому X5 є -COX10, а X10 є 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 алкініл. фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 444. Таксан за п. 42, в якому X5 є -COX10, а X10 є піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3алкініл, або X5 є -COOX10, а X10 є заміщений чи фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4незаміщений C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 C8 алкініл. алкініл, або X5 є -COOX10, а X10 є заміщений чи 25. Таксан за п. 22, в якому X5 є -COX10, а X10 є незаміщений C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. C8 алкініл. 26. Таксан за п. 2, в якому R14 є гідридо, R9 є кето, 45. Таксан за п. 42, в якому X5 є -COX10, а X10 є а R2 є бензоїлокси. феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. 27. Таксан за п. 26, в якому X3 є 2-фурил, 3-фурил, 46. Таксан за п. 30, в якому R2 є бензоїлокси, а R9 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, є кето. C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 алкініл. 47. Таксан за п. 46, в якому X3 є 2-фурил, 3-фурил, 28. Таксан за п. 26, в якому X5 є -COX10, а X10 є 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 алкініл. фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 448. Таксан за п. 46, в якому X5 є -COX10, а X10 є піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3алкініл, або X5 є -COOX10, а X10 є заміщений чи фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4незаміщений C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 C8 алкініл. алкініл, або X5 є -COOX10, а X10 є заміщений чи 29. Таксан за п. 26, в якому X5 є -COX10, а X10 є незаміщений C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. C8 алкініл. 30. Таксан за п. 1, в якому R7a є C2 – C8 алкіл. 49. Таксан за п. 46, в якому X5 є -COX10, а X10 є 31. Таксан за п. 30, в якому X3 є 2-фурил, 3-фурил, феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 50. Таксан за п. 30, в якому R14 є гідридо, а R2 є C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 алкініл. бензоїлокси. 32. Таксан за п. 30, в якому X5 є -COX10, а X10 є 51. Таксан за п. 50, в якому X3 є 2-фурил, 3-фурил, заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 32-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 алкініл. піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 52. Таксан за п. 50, в якому X5 є -COX10, а X10 є алкініл, або X5 є -COOX10, а X10 є заміщений чи заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4 5 75573 6 піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4алкініл, або X5 є -COOX10, а X10 є заміщений чи піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 незаміщений C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – алкініл, або X5 є -COOX10, а X10 є заміщений чи C8 алкініл. незаміщений C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – 53. Таксан за п. 50, в якому X5 є -COX10, а X10 є C8 алкініл. феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. 73. Таксан за п. 70, в якому X5 є -COX10, а X10 є 54. Таксан за п. 30, в якому R14 є гідридо, R9 є кефеніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. то, а R2 є бензоїлокси. 74. Таксан за п. 58, в якому R2 є бензоїлокси, а R9 55. Таксан за п. 54, в якому X3 є 2-фурил, 3-фурил, є кето. 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 75. Таксан за п. 74, в якому X3 є 2-фурил, 3-фурил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 алкініл. 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 56. Таксан за п. 54, в якому X5 є -COX10, а X10 є C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 алкініл. заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 376. Таксан за п. 74, в якому X5 є -COX10, а X10 є фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4алкініл, або X5 є -COOX10, а X10 є заміщений чи піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 незаміщений C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – алкініл, або X5 є -COOX10, а X10 є заміщений чи C8 алкініл. незаміщений C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – 57. Таксан за п. 54, в якому X5 є -COX10, а X10 є C8 алкініл. феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. 77. Таксан за п. 74, в якому X5 є -COX10, а X10 є 58. Таксан за п. 1, в якому R7a є етил. феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. 59. Таксан за п. 58, в якому X3 є 2-фурил, 3-фурил, 78. Таксан за п. 58, в якому R14 є гідридо, а R2 є 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, бензоїлокси. C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 алкініл. 79. Таксан за п. 78, в якому X3 є 2-фурил, 3-фурил, 60. Таксан за п. 58, в якому X5 є -COX10, а X10 є 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 алкініл. фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 480. Таксан за п. 78, в якому X5 є -COX10, а X10 є піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3алкініл, або X5 є -COOX10, а X10 є заміщений чи фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4незаміщений C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 C8 алкініл. алкініл, або X5 є -COOX10, а X10 є заміщений чи 61. Таксан за п. 58, в якому X5 є -COX10, а X10 є незаміщений C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. C8 алкініл. 62. Таксан за п. 58, в якому R14 є гідридо. 81. Таксан за п. 78, в якому X5 є -COX10, а X10 є 63. Таксан за п. 62, в якому X3 є 2-фурил, 3-фурил, феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 82. Таксан за п. 58, в якому R14 є гідридо, R9 є кеC1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 алкініл. то, а R2 є бензоїлокси. 64. Таксан за п. 62, в якому X5 є -COX10, а X10 є 83. Таксан за п. 82, в якому X3 є 2-фурил, 3-фурил, заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 32-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 алкініл. піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 84. Таксан за п. 82, в якому X5 є -COX10, а X10 є алкініл, або X5 є -COOX10, а X10 є заміщений чи заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3незаміщений C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4C8 алкініл. піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 65. Таксан за п. 62, в якому X5 є -COX10, а X10 є алкініл, або X5 є -COOX10, а X10 є заміщений чи феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. незаміщений C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – 66. Таксан за п. 58, в якому R2 є бензоїлокси. C8 алкініл. 67. Таксан за п. 66, в якому X3 є 2-фурил, 3-фурил, 85. Таксан за п. 82, в якому X5 є -COX10, а X10 є 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, фенил, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 алкініл. 86. Таксан за п. 82, в якому X5 є -COOX10, а X10 є 68. Таксан за п. 66, в якому X5 є -COX10, а X10 є трет-бутил. заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 387. Таксан за п. 86, в якому X3 є 2-фурил, 3-фурил, фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 42-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи С2 – C8 C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 алкініл. алкініл, або X5 є -COOX10, а X10 є заміщений чи 88. Таксан за п. 86, в якому X3 є фурил чи тієніл. незаміщений C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – 89. Таксан за п. 86, в якому X3 є 2-фурил. C8 алкініл. 90. Таксан за п. 86, в якому X3 є 2-тієніл. 69. Таксан за п. 66, в якому X5 є -COX10, а X10 є 91. Таксан за п. 86, в якому X3 є циклоалкіл. феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. 92. Таксан, що має формулу 70. Таксан за п. 58, в якому R14 є гідридо, а R9 є кето. 71. Таксан за п. 70, в якому X3 є 2-фурил, 3-фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 алкініл. 72. Таксан за п. 70, в якому X5 є -COX10, а X10 є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3 7 75573 8 алкініл, або X5 є -COOX10, а X10 є заміщений чи незаміщений C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 алкініл. 104. Таксан за п. 102, в якому X5 є -COX10, а X10 є феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. 105. Таксан за п. 92, в якому R7a є етил чи пропіл. 106. Таксан за п. 105, в якому X3 є 2-фурил, 3фурил, 2-тієніл, 3- тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл , чи C2 – C8 алкініл. де R2 є бензоїлокси; 107. Таксан за п. 106, в якому X5 є -COX10, а X10 є R7 є R7aCOO-; заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3R10 є гідрокси; фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4X3 є заміщений чи незаміщений алкіл, алкеніл або піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 алкініл чи гетероцикло; алкініл, або X5 є -COOX10, а X10 є заміщений чи Х5 є -COX10, -COOX10 або -CONHX10; незаміщений C1 - C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – X10 є гідрокарбіл, заміщений гідрокарбіл чи гетеC8 алкініл. роцикло; а 108. Таксан за п. 106, в якому X5 є -COX10, а X10 є R7a є гідрокарбіл, заміщений гідрокарбіл чи гетефеніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. роцикло, причому вказаний гідрокарбіл чи заміще109. Таксан за п. 105, в якому X3 є фурил чи тієніл. ний гідрокарбіл містить атоми вуглецю в альфа- та 110. Таксан за п. 109, в якому X5 є -COX10, а X10 є бета- положеннях відносно атома вуглецю, замісзаміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3ником якого є R7a, а заміщений гідрокарбіл є заміфурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4щеним групою, що вибрана з галогену, гетероцикпіридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 ло, алкокси, алкенокси, алкінокси, арилокси, алкініл, або X5 є -COOX10, а X10 є заміщений чи гідрокси, захищеного гідрокси, ацилокси, нітро, незаміщений C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – ціано, тіолу, кеталей, ацеталей та ефірів; та C8 алкініл. Ac є ацетил. 111. Таксан за п. 109, в якому X5 є -COX10, а X10 є 93. Таксан за п. 92, в якому X3 є 2-фурил, 3-фурил, феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. 2-тієніл, 3- тієніл, 2-піридил, 112. Таксан за п. 105, в якому X3 є циклоалкіл. 3-піридил, 4-піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл 113. Таксан за п. 112, в якому X5 є -COX10, а X10 є чи C2 – C8 алкініл. заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 394. Таксан за п. 93, в якому X5 є -COX10, а X10 є фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4алкініл, або X5 є -COOX10, а X10 є заміщений чи піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 незаміщений C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – алкініл, або X5 є -COOX10, а X10 є заміщений чи C8 алкініл. незаміщений C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – 114. Таксан за п. 112, в якому X5 є -COX10, а X10 є C8 алкініл. феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. 95. Таксан за п. 93, в якому X5 є -COX10, а X10 є 115. Таксан за п. 105, в якому X3 є ізобутеніл. феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. 116. Таксан за п. 115, в якому X5 є -COX10, а X10 є 96. Таксан за п. 92, в якому X3 є фурил чи тієніл. заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 397. Таксан за п. 96, в якому X5 є -COX10, а X10 є фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4алкініл, або X5 є -COOX10, а X10 є заміщений чи піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 незаміщений C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – алкініл, або X5 є -COOX10, а X10 є заміщений чи C8 алкініл. незаміщений C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – 117. Таксан за п. 115, в якому X5 є -COX10, а X10 є C8 алкініл. феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. 98. Таксан за п. 96, в якому X5 є -COX10, а X10 є 118. Таксан за п. 92, в якому X3 є фурил чи тієніл, феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. R7a є етил, X5 є -COX10, а X10 є феніл, або X5 є 99. Таксан за п. 93, в якому X3 є циклоалкіл. COOX10, а X10 є трет-бутил. 100. Таксан за п. 99, в якому X5 є -COX10, а X10 є 119. Таксан за п. 92, в якому X3 є заміщений чи заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3незаміщений фурил, R7a є етил, X5 є -COX10, а X10 фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4є феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. піридил, C1 – C8 алкіл, 120. Таксан за п. 92, в якому X3 є заміщений чи C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 алкініл, або X5 є незаміщений тієніл, R7a є етил, X5 є -COX10, а X10 є COOX10, а X10 є заміщений чи незаміщений C1 – C8 феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 алкініл. 121. Таксан за п. 92, в якому X3 є ізобутеніл, R7a є 101. Таксан за п. 99, в якому X5 є -COX10, а X10 є етил, X5 є -COX10, а X10 є феніл, або X5 є -COOX10, феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. а X10 є трет-бутил. 102. Таксан за п. 93, в якому X3 є ізобутеніл. 122. Таксан за п. 92, в якому X3 є алкіл, R7a є етил, 103. Таксан за п. 102, в якому X5 є -COX10, а X10 є X5 є -COX10, а X10 є феніл, або X5 є -COOX10, а X10 заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3є трет-бутил. фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4123. Таксан за п. 92, в якому X3 є 2-фурил чи 2піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 тієніл, R7a є етил, X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. 9 75573 10 124. Таксан за п. 92, в якому X3 є 2-фурил, R7a є 143. Фармацевтична композиція за п. 129, в якій X3 етил, X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. є 2-тієніл, R7a є етил, X5 є -COОX10 , а X10 є трет125. Таксан за п. 92, в якому X3 є 2-тієніл, R7a є бутил. етил, X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. 144. Фармацевтична композиція за п. 129, в якій X3 126. Таксан за п. 92, в якому X3 є ізобутеніл, X5 є є ізобутеніл, X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. COOX10, а X10 є трет-бутил. 145. Фармацевтична композиція за п. 129, в якій X3 127. Таксан за п. 92, в якому X3 є циклоалкіл, R7a є є циклоалкіл, R7a є етил, X5 є -COOX10, а X10 є трететил, X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. бутил. 128. Фармацевтична композиція, яка відрізняється 146. Композиція для перорального застосування, тим, що містить таксан за п. 1 та, принаймні, один яка відрізняється тим, що містить таксан за п. 1 та, фармацевтично прийнятний носій. принаймні, один фармацевтично прийнятний но129. Фармацевтична композиція за п. 128, в якій X3 сій. є 2-фурил, 3-фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3147. Композиція за п. 146, в якій X3 є 2-фурил, 3піридил, 4-піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4чи C2 – C8 алкініл. піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 130. Фармацевтична композиція за п. 129, в якій X5 алкініл. є -COX10, а X10 є заміщений чи незаміщений феніл, 148. Композиція за п. 146, в якій X5 є -COX10 , а X10 2-фурил, 3-фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3є феніл, або X5 є -COОХ10, а X10 є трет-бутил. піридил, 4-піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл 149. Композиція за п. 146, в якій R7a є етил чи прочи C2 – C8 алкініл, або X5 є -COOX10, а X10 є заміпіл. щений чи незаміщений C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алке150. Композиція за п. 149, в якій X3 є 2-фурил, 3ніл чи C2 – C8 алкініл. фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4131. Фармацевтична композиція за п. 129, в якій X5 піридил, C2 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 є -COX10 , а X10 є феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є алкініл. трет-бутил. 151. Композиція за п. 150, в якій X5 є -COX10 , а X10 132. Фармацевтична композиція за п. 128, в якій є феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. R7a є етил чи пропіл. 152. Композиція за п. 150, в якій X3 є фурил, тієніл 133. Фармацевтична композиція за п. 132, в якій X3 чи ізобутеніл, R7a є етил, а X5 є -COX10 , де X10 є є 2-фурил, 3-фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3феніл, або X5 є -COOX10, де X10 є трет-бутил. піридил, 4-піридил, C2 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл 153. Композиція за п. 146, в якій X3 є алкіл, R7a є чи C2 – C8 алкініл. етил, X5 є -COX10 , а X10 є феніл, або X5 є -COOX10, 134. Фармацевтична композиція за п. 133, в якій X5 а X10 є трет-бутил. є -COX10, а X10 є заміщений чи незаміщений феніл, 154. Композиція за п. 152, в якій X3 є 2-фурил чи 22-фурил, 3-фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3тієніл, R7a є етил, X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил, піридил, 4-піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл або X5 є -COX10 , а X10 є феніл. чи C2 – C8 алкініл, або X5 є -COOX10, а X10 є замі155. Композиція за п. 154, в якій X3 є 2-фурил, R7a є щений чи незаміщений C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеетил, X5 є -COX10 , а X10 є феніл. ніл чи C2 – C8 алкініл. 156. Композиція за п. 154, в якій X3 є 2-тієніл, R7a є 135.Фармацевтична композиція за п. 133, в якій X5 етил, X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. є -COX10 , а X10 є феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є 157. Композиція за п. 152, в якій X3 є ізобутеніл, трет-бутил. R7a є етил, X5 є -COX10 , а X10 є феніл, або X5 є 136. Фармацевтична композиція за п. 129, в якій X3 COOX10, а X10 є трет-бутил. є фурил чи тієніл, R7a є етил, X5 є -СOX10 , а X10 є 158. Композиція за п. 157, в якій X3 є ізобутеніл, R7a феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. є етил, X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. 137.Фармацевтична композиція за п. 129, в якій X3 159. Спосіб інгібування росту пухлин у ссавця, що є заміщений чи незаміщений фурил, R7a є етил, X5 передбачає пероральне застосування терапевтиє -COX10 , а X10 є феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є чно ефективної кількості фармацевтичної компотрет-бутил. зиції, який відрізняється тим, що застосовують 138. Фармацевтична композиція за п. 129, в якій X3 композицію, яка містить таксан за п. 1 та, принайє заміщений чи незаміщений тієніл, R7a є етил, X5 є мні, один фармацевтично прийнятний носій. -COX10 , а X10 є феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є 160. Спосіб за п. 159, в якому X3 є 2-фурил, 3трет-бутил. фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4139. Фармацевтична композиція за п. 129, в якій X3 піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи C2 – C8 є ізобутеніл, R7a є етил, X5 є -COX10 , а X10 є феніл, алкініл. або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. 161. Спосіб за п. 160, в якому X5 є -COX10 , а X10 є 140. Фармацевтична композиція за п. 129, в якій X3 феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. є алкіл, R7a є етил, X5 є -COX10 , а X10 є феніл, або 162. Спосіб за п. 159, в якому R7a є етил чи пропіл. X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. 163. Спосіб за п.162, в якому X3 є 2-фурил, 3141.Фармацевтична композиція за п. 129, в якій X3 фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4є 2-фурил чи 2-тієніл, R7a є етил, X5 є -COОX10 , а піридил, C1 – C8 алкіл, C2 – C8 алкеніл чи С2 – C8 X10 є трет-бутил. алкініл. 142. Фармацевтична композиція за п. 129, в якій X3 164. Спосіб за п. 163, в якому X5 є -COX10 , а X10 є є 2-фурил, R7a є етил, X5 є -CОOX10 , а X10 є третфеніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. бутил. 165. Спосіб за п. 159, в якому X3 є фурил, тієніл чи ізобутеніл, R7a є етил, X5 є -COX10 , а X10 є феніл, або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. 11 75573 12 166. Спосіб за п. 165, в якому X3 є алкіл, R7a є етил, 172. Спосіб інгібування росту пухлин у ссавця, що X5 є -COX10 , а X10 є феніл, або X5 є -COOX10, а X10 передбачає пероральне застосування терапевтиє трет-бутил. чно ефективної кількості фармацевтичної компо167. Спосіб за п. 165, в якому X3 є 2-фурил чи 2зиції, який відрізняється тим, що застосовують тієніл, R7a є етил, X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил, композицію, яка містить таксан за п. 92 та, приабо X5 є -COX10 , а X10 є феніл. наймні, один фармацевтично прийнятний носій. 168. Спосіб за п. 167, в якому X3 є 2-фурил, R7a є 173. Спосіб за п. 172, в якому X3 є ізобутеніл, фуетил, X5 є -COX10 , а X10 є феніл. рил чи тієніл, R7a є етил, X5 є -COX10, а X10 є феніл, 169. Спосіб за п. 165, в якому X3 є 2-тієніл, R7a є або X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. етил, X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. 174. Фармацевтична композиція, яка відрізняється 170. Спосіб за п. 165, в якому X3 є ізобутеніл, R7a є тим, що містить таксан за п. 92 та, принаймні, один етил, X5 є -COX10 , а X10 є феніл, або X5 є -COOX10, фармацевтично прийнятний носій. а X10 є трет-бутил. 175. Фармацевтична композиція, яка відрізняється 171. Спосіб за п. 170, в якому X3 є ізобутеніл, R7a є тим, що містить таксан за п. 96 та, принаймні, один етил, X5 є -COOX10, а X10 є трет-бутил. фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід стосується нових таксанів, що мають виняткову корисність як протипухлинні агенти. Таксани сімейства терпенів, до якого належать бакатин ІІІ та таксол, є предметом значного інтересу як з біологічної, так і з хімічної точки зору. Таксол, зокрема, використовується як протираковий хіміотерапевтичний агент з широким діапазоном пухлинно-інгібуючої активності. Таксол має конфігурацію 2'R, 3'S та наступну структурну формулу: де Ас є ацетилом Колін (Colin) та інші в описі до патенту США №4814470 повідомляють, що деякі аналоги таксолу мають активність, що значно перевищує активність таксолу. Один із таких аналогів, що звичайно відомий як доцетаксел, має наступну структурну формулу: Незважаючи на те, що таксол і доцетаксел є придатними хіміотерапевтичними препаратами, існує межа їхньої ефективності, в тому числі обмеженою є їхня ефективність проти деяких типів раку, та має місце токсичність для суб'єктів при застосуванні їх у різних дозах. Тому залишається потреба у додаткових хіміотерапевтичних препаратах з підвищеною ефективністю та з меншою токсичністю. Таким чином, однією з задач даного винаходу є запровадження таксанів, що вигідно відрізняються від таксолу та доцетакселу в плані їх ефективності як протипухлинних агентів та в плані токсичності. Загалом, ці таксани мають ефірний замісник при С-7, відмінний від форміату, ацетату та гетерозаміщеного ацетату, гідрокси замісник при С-10, та ряд замісників при С-3'. Отже, даний винахід стосується таксанової композиції, по суті, фармацевтичних композицій, що містять таксан і фармацевтично прийнятний носій, та способів їх застосування. Інші задачі та переваги даного винаходу будуть частково очевидними, а частково будуть вказані далі. В одному з втілень даного винаходу таксани згідно з винаходом, що пропонується, відповідають структурі (1): де R2 є ацилокси; R7 є R7aCOO-; R7a є гідрокарбіл, заміщений гідрокарбіл, чи гетероцикло, причому гідрокарбіл чи заміщений гідрокарбіл містить атоми вуглецю в альфа та бета положеннях відносно до, вуглецю, замісником якого є R7a; R9 є кето, гідрокси, чи ацилокси; R10 є гідрокси; R14 є гідридо чи гідрокси; Х5 є заміщений чи незаміщений алкіл, алкеніл, алкініл, феніл, чи гетероцикло; Х5 є -СОХ10, -СООХ10, чи -CONHX10; Х10 є гідрокарбіл, заміщений гідрокарбіл, чи гетероцикло; Ас є ацетил; а R7, R9 та R10 незалежно один від одного мають альфа чи бета стереохімічну конфігурацію. В одному з втілень винаходу R2 є складним ефіром (R2aC(O)O-), карбаматом (R2aR2bNC(O)O-), 13 75573 14 карбонатом (R2aOC(O)O-), чи тіокарбаматом лужений чи циклічний). В іншому втіленні винаходу (R2aSC(O)O-), де R2a та R2b незалежно один від R9 є (R9aC(O)O-), де R9a є заміщений метил, заміодного є воднем, гідрокарбілом, заміщеним гідрощений етил, заміщений пропіл (лінійний, розгалукарбілом чи гетероцикло. В кращому втіленні вижений чи циклічний), заміщений бутил (лінійний, находу R2 є складним ефіром (R2aC(O)O-), де R2a є розгалужений чи циклічний), заміщений пентил арилом чи гетероароматичною групою. В іншому (лінійний, розгалужений чи циклічний), чи заміщекращому втіленні винаходу R2 є складним ефіром ний гексил (лінійний, розгалужений чи циклічний), (R2aC(O)O-), де R2a є заміщеним чи незаміщеним причому замісник(и) вибраний/вибрані з групи, що фенілом, фурилом, тієнілом чи піридилом. В одскладається з гетероцикло, алкокси, алкенокси, ному з кращих втілень винаходу R2a є бензоїлокси. алкінокси, арилокси, гідрокси, захищеної гідрокси, В одному з втілень винаходу R7 є R7aOCOO-, кето, ацилокси, нітро, аміно, амідо, тіолу, кеталю, де R7a є (і) заміщений чи незаміщений С2 до С8 ацеталю, складноефірних та простих ефірних груп, алкіл (лінійний, розгалужений чи циклічний), такий але не з фосфоровмісних груп. як етил, пропіл, бутил, пентил, чи гексил; (іі) заміТипові Х3 замісники включають заміщений чи щений чи незаміщений С2 до C8 алкеніл (лінійний, незаміщений С2 до С8 алкіл, заміщений чи незамірозгалужений чи циклічний), такий як етеніл, прощений С2 до C8 алкеніл, заміщений чи незаміщепеніл, бутеніл, пентеніл, чи гексеніл; (ііі) заміщений ний С2 до C8 алкініл, заміщені чи незаміщені п'ятичи незаміщений С2 до C8 алкініл (лінійний чи розабо шестичленні гетероароматичні групи, та замігалужений), такий як етиніл, пропиніл, бутиніл, щений чи незаміщений феніл. Кращі типові Х3 запентиніл, чи гексиніл; (iv) заміщений чи незаміщемісники містять заміщений чи незаміщений етил, ний феніл; або (ν) заміщену чи незаміщену гетепропіл, бутил, циклопропіл, циклобутил, циклогекроароматичну групу, таку як фурил, тієніл, чи пірисил, ізобутеніл, фурил, тієніл та піридил. дил. Замісниками можуть бути гідрокарбіл або Типові Х5 замісники включають -СОХ10, будь-які інші замісники, що містять гетероатом, які СООХ10 чи -CONX10, де Х10 є заміщений чи незаідентифікуються будь-де в цьому описі як заміщеміщений алкіл, алкеніл, феніл або гетероароматиний гідрокарбіл. В кращому втіленні винаходу R7a є чна група. Кращі типові Х5 замісники включають етил, лінійний, розгалужений чи циклічний пропіл, СОХ10, -СООХ10 чи -CONX10, де Х10 є (і) заміщений лінійний, розгалужений чи циклічний бутил, лінійчи незаміщений С1 до C8 алкіл, такий як замішений ний, розгалужений чи циклічний пентил, лінійний, чи незаміщений метил, етил, пропіл (лінійний, розрозгалужений чи циклічний гексил, лінійний чи галужений чи циклічний), бутил (лінійний, розгалурозгалужений пропеніл, ізобутеніл, фурил чи тієжений чи циклічний), пентил (лінійний, розгалуженіл. В іншому втіленні винаходу R7a є заміщений ний чи циклічний), чи гексил (лінійний, етил, заміщений пропіл (лінійний, розгалужений чи розгалужений чи циклічний); (іі) заміщений чи нециклічний), заміщений пропеніл (лінійний чи роззаміщений С2 до С8 алкеніл, такий як заміщений чи галужений), заміщений ізобутеніл, заміщений фунезаміщений етеніл, пропеніл (лінійний, розгалурил чи заміщений тієніл, де замісник(и) вибражений чи циклічний), бутеніл (лінійний, розгалужений/вибрані з групи, що складається з ний чи циклічний), пентеніл (лінійний, розгалужегетероцикло, алкокси, алкенокси, алкінокси, ариний чи циклічний), чи гексеніл (лінійний, локси, гідрокси, захищеної гідрокси, кето, ацилокрозгалужений чи циклічний); (ііі) заміщений чи неси, нітро, аміно, амідо, тіолу, кеталю, ацеталю, заміщений С2 до С8 алкініл, такий як заміщений чи складноефірних та простих ефірних груп, але не з незаміщений етиніл, пропиніл (лінійний чи розгафосфоровмісних груп. лужений), бутиніл (лінійний чи розгалужений), пенТимчасом, як в одному з втілень даного винатиніл (лінійний чи розгалужений), чи гексиніл (ліходу R9 є кето, в інших втіленнях винаходу R9 монійний чи розгалужений), (iv) заміщений чи же мати альфа чи бета стереохімічну конфігуранезаміщений феніл, або (ν) заміщена чи незаміцію, краще бета стереохімічну конфігурацію, та щена гетероароматична група, така як фурил, тієніл, чи піридил, причому замісник(и) вибраможе бути, наприклад, - чи -гідрокси, або - чи ний/вибрані з групи, що складається з -ацилокси. Наприклад, коли R9 є ацилокси, це гетероцикло, алкокси, алкенокси, алкінокси, ариможе бути складний ефір (R9aC(O)O-), карбамат локси, гідрокси, захищеної гідрокси, кето, ацилок(R9aR9bNC(O)O-), карбонат (R9aOC(O)O-), чи тіокаси, нітро, аміно, амідо, тіолу, кеталю, ацеталю, рбамат (R9aSC(O)O-), де R9a та R9b незалежно складноефірних та простих ефірних груп, але не з один від одного є воднем, гідрокарбілом, заміщефосфоровмісних груп. ним гідрокарбілом, чи гетероцикло. Якщо R9 є В одному з кращих втілень винаходу таксани складний ефір (R9aC(O)O-), R9a є заміщений чи згідно з винаходом, що пропонується, відповіданезаміщений алкіл, заміщений чи незаміщений ють структурі (2): алкеніл, заміщений чи незаміщений арил, або заміщена чи незаміщена гетероароматична група. Ще краще, якщо R9 є складний ефір (R9aC(O)O-), де R9a є заміщений чи незаміщений феніл, заміщений чи незаміщений фурил, заміщений чи незаміщений тієніл, або заміщений чи незаміщений піридил. В одному з втілень винаходу R9 є (R9aC(O)O-), де R9a є метил, етил, пропіл (лінійний, розгалужений чи циклічний), бутил (лінійний, розгалужений чи циклічний), пентил (лінійний, розгаде R7 є R7aCOO-; лужений чи циклічний), чи гексил (лінійний, розгаR10 є гідрокси; 15 75573 16 Х3 є заміщений чи незаміщений алкіл, алкеніл, бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, алкініл, чи гетероцикло; краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи третХ5 є -СОХ10, -СООХ10, чи -CONHX10; та амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; Х10 є гідрокарбіл, заміщений гідрокарбіл, чи геR2 є бензоїл, R9 є гідрокси і R14 є гідрокси. В іншій тероцикло; альтернативі цього втілення Х3 є гетероцикло; Х5 є R7a є гідрокарбіл, заміщений гідрокарбіл, чи бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, гетероцикло, причому гідрокарбіл чи заміщений краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи третгідрокарбіл містять атоми вуглецю в альфа та беамілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; та положеннях відносно до вуглецю, замісником R2 є бензоїл, R9 є гідрокси, a R14 є гідридо. В іншій якого є R7a; альтернативі цього втілення Х3 є гетероцикло; Х5 є Bz є бензоїл; а бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, Ас є ацетил. краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи третНаприклад, в одному кращому втіленні винаамілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; ходу, де таксан відповідає структурі (2), R7a може R2 є бензоїл, R9 є ацилокси, a R14 є гідрокси. В бути заміщеним чи незаміщеним етилом, пропілом іншій альтернативі цього втілення Х3 є гетероцикчи бутилом, краще заміщеним чи незаміщеним ло; X5 є бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклоетилом чи пропілом, ще краще заміщеним чи некарбоніл, краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи заміщеним етилом. Якщо R7a вибрано з перелічетрет-амілоксикарбоніл, ще краще третних груп, в одному з втілень винаходу Х3 є вибрабутоксикарбоніл, R2 є бензоїл, R9 є ацилокси, a R14 ний з заміщених чи незаміщених алкілу, алкенілу, є гідридо. В кожній з альтернатив цього втілення, фенілу чи гетероцикло, краще з заміщених чи неколи таксан має структуру 1, R7 та R1 можуть мати заміщених алкенілу, фенілу чи гетероцикло, ще бета-стереохімічну конфігурацію, R7 та R10 можуть краще з заміщених чи незаміщених фенілу чи гемати альфа-стереохімічну конфігурацію, R7 може тероцикло, ще краще з гетероцикло, такого як фумати альфа-стереохімічну конфігурацію, коли R10 рил, тієніл чи піридил. Якщо R7а та Х3 вибрані з має бета-стереохімічну конфігурацію, або R7 мoжe перелічених груп, в одному з втілень винаходу Х5 є мати бета-стереохімічну конфігурацію, коли R10 вибраний з -СОХ10, де Х10 є феніл, алкіл чи гетемає альфа-стереохімічну конфігурацію. роцикл, краще феніл. Альтернативно, якщо R7a та Також, згідно з кращими втіленнями винаходу Х3 є вибрані з перелічених груп, в одному з втілень таксани відповідають структурі 1 або 2, в яких R7 є винаходу X5 є вибраний з -СОХ10, де Х10 є феніл, R7aOCOO-, де R7a є пропіл. У цьому разі Х3 є краалкіл чи гетероцикло, краще феніл, або Х5 є ще циклоалкіл, ізобутеніл, феніл, заміщений феСООХ10, де Х10 є алкіл, краще трет-бутил. Згідно зі ніл, такий як п-нітрофеніл, або гетероцикло, ще втіленням винаходу, якому надається ще більша краще гетероцикло, найкраще фурил, тієніл чи перевага, таксани відповідають структурі 2, в якій піридил; а X5 є краще бензоїл, алкоксикарбоніл чи (і) Х5 є -СООХ10, де Х10 є трет-бутил, або Х5 є гетероциклокарбоніл, ще краще бензоїл, третСОХ10, де Х10 є феніл, (іі) Х3 є заміщений чи незабутоксикарбоніл чи трет-амілоксикарбоніл. В одній міщений циклоалкіл, алкеніл, феніл чи гетероцикз альтернатив цього втілення Х3 є гетероцикло, Х5 ло, краще заміщений чи незаміщений ізобутеніл, є бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбофеніл, фурил, тієніл чи піридил, ще краще незамініл, краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи третщений ізобутеніл, фурил, тієніл чи піридил, та (ііі) амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл, R7a є незаміщений етил чи пропіл, краще етил. R2 є бензоїл, R9 є кето, a R14 є гідридо В іншій альОтже, згідно з кращими втіленнями винаходу тернативі цього втілення Х3 є гетероцикло, Х5 є таксани відповідають структурі 1 або 2, в яких R7 є бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, R7aOCOO-, де R7a є етил. У цьому разі Х3 є краще краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи третциклоалкіл, ізобутеніл, феніл, заміщений феніл, амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл, такий як п-нітрофеніл, або гетероцикло, ще краще R2 є бензоїл, R9 є кето, a R14 є гідридо В іншій альгетероцикло, найкраще фурил, тієніл чи піридил; а тернативі цього втілення Х3 є гетероцикло, Х5 є Х5 є краще бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероцикбензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, локарбоніл, ще краще бензоїл, треткраще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи третбутоксикарбоніл чи трет-амілоксикарбоніл. В одній амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл, з альтернатив цього втілення Х3 є гетероцикло; X5 R2 є бензоїл, R9 є кето, a R14 є гідрокси. В іншій є бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоальтернативі цього втілення Х3 є гетероцикло, X5 є ніл, краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи третбензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи третR2 є бензоїл, R9 є кето, a R14 є гідридо. В іншій амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл, альтернативі цього втілення Х3 є гетероцикло; X5 є R2 є бензоїл, R9 є гідрокси і R14 є гідрокси В іншій бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, альтернативі цього втілення Х3 є гетероцикло, Х5 є краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи третбензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи третR2 є бензоїл, R9 є кето, a R14 є гідридо. В іншій амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл, альтернативі цього втілення Х3 є гетероцикло; Х5 є R2 є бензоїл, R9 є гідрокси, a R14 є гідридо. В іншій бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, альтернативі цього втілення Х3 є гетероцикло, X5 є краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи третбензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи третR2 є бензоїл, R9 є кето, a R14 є гідрокси. В іншій амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл, альтернативі цього втілення Х3 є гетероцикло; Х5 є R2 є бензоїл, R9 є ацилокси, a R14 є гідрокси. В 17 75573 18 іншій альтернативі цього втілення Х3 є гетероцикталів, такі як літієво-амідні каталізатори, взагалі, ло, Х5 є бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклота гексаметилдисілазид літію, зокрема, є кращими. карбоніл, краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи Кращим розчинником для селективної силілувальтрет-амілоксикарбоніл, ще краще третної реакції є ефірний розчинник, такий як тетрагідбутоксикарбоніл, R2 є бензоїл, R9 є ацилокси, a R14 рофуран. Однак, проте можуть використовуватись є гідридо. В кожній з альтернатив цього втілення, і інші розчинники, такі як простий ефір або диметоколи таксан має структуру 1, R7 та R10 можуть максиетан. Температура, з якою відбувається селекти бета-стереохімічну конфігурацію, R7 та R10 мотивне силілування при С(10), не є визначальною. жуть мати альфа-стереохімічну конфігурацію, R7 Проте, загалом, воно відбувається при температуможе мати альфа-стереохімічну конфігурацію, рі 0°С або вищій. коли R10 має бета-стереохімічну конфігурацію, або Селективна естерифікація С(7) гідроксильної R7 може мати бета-стереохімічну конфігурацію, групи захищеного при С(10) таксану може відбуваколи R10 має альфа-стереохімічну конфігурацію. тись з використанням різноманітних звичайних Таксани, що мають загальну формулу 1, моацилюючих агентів, включаючи, але не обмежуючись цим вичерпно, заміщені чи незаміщені похідні жуть бути одержані шляхом оброблення -лактаму карболової кислоти, наприклад, галогеніди, ангідалкоксидом, що має таксанове тетрациклічне ядро риди, дикарбонати, ізоціанати та гало форміати. та оксид металу як замісник при С-13, з утворенВзагалі, ацилювання С(7) гідроксильної групи заням сполук, які мають -амідоефірний замісник хищеного при С(10) таксану, є більш ефективним і при С-13 [як описано більш докладно в патенті більш селективним, ніж С(7) ацилювання 7,10Холтона(Ноltоn) США №5466834], з наступним дигідрокси таксану, такого як 10-DAB, інакше кажувідщепленням гідрокси-захисних груп. -лактам чи, коли С(10) гідроксильна група буває захищемає наступну структурну формулу (3) ною, це суттєво різнить реакційну здатність гідроксильних груп, що залишаються при С(7), С(13) та С(1). Такі реакції ацилювання можуть проводитись як у присутності, так і у відсутності амінової основи. Похідні 10-деацетилбакатину IIІ, що мають альтернативні замісники при С(2), С(9) та С(14), як і способи їх одержання, відомі спеціалістам. Похіде Р2 є гідрокси-захисною групою, Х3 та X5 є дні таксану, що мають при С(2) ацилокси заміснитакими, як визначено раніше, а алкоксид має струки, відмінні від бензоїлокси, можуть бути одержані ктурну формулу (4) так, як описано, наприклад, у патенті Холтона та інш. (Holton et al.) США №5728725 або у патенті Кінгстона та інш. (Kingston et al.) США №6002023. Таксани, що мають при С(9) замість кето ацилокси або гідрокси замісники, можуть бути одержані так, як описано, наприклад, у патенті Холтона та інш. (Holton et al.) США №6011056 або у патенті Гунавардена та інш (Gunawardana et al.) США №5352806. Таксани, що мають при С(14) бетагідрокси замісник, можуть бути одержані з природде Μ є металом або амонієм, Р10 є гідроксиного 14-гідрокси-10-деацетилбакатину III. захисною групою, a R2, R9, R7 та R14 є такими, як Процеси одержання та розділення визначено раніше. лактамового вихідного матеріалу, загалом, добре Алкоксид (4) може бути одержаний із 10відомі. Наприклад, -лактам може бути одержадеацетилбакатину III (або його похідного) шляхом ний, як описано Холтоном та інш (Holton et al.) у селективного захисту С-10 гідроксильної групи, патенті США №5430160, а утворені в результаті наступної естерифікації С-7 гідроксильної групи та енатіомерні суміші -лактамів можуть бути роздіз наступною обробкою амідом металу В одному з лені шляхом стереоселективного гідролізу з виковтілень даного винаходу С(10) гідроксильна група ристанням ліпази чи ензиму, як описано, напри10-деацетилбакатину ІІІ селективно захищена сиклад, у патентах Пателя (Patel) США №5879929 та лільною групою з використанням, наприклад, силі№5567614, або гомогенату печінки, як описано, ламіду чи бісиліламіду як силілувального агента. наприклад, у міжнародній патентній заявці РСТ Кращі силілувальні агенти включають №00/41204 У варіанті, якому надається перевага, три(гідрокарбіл)силіл-трифлуорометилацетаміди де -лактам є заміщеним у положенні С(4) фурита біс три(гідрокарбіл)силілтрифлуорометилацетаміди (в яких гідрокарлом, -лактам може бути одержано, як показано більною групою є заміщений чи незаміщений алкіл на наступній схемі реакції: або арил), такі як Ν,Ο-біс(триметилсиліл)трифлуороацетамід, N,О-біс(триетилсиліл(трифлуороацетамід, N-метил-Nтриетилсилілтрифлуороацетамід, та N,О-біс(третбутилдиметилсиліл)трифлуороацетамід. Силілувальні агенти можуть використовуватись окремо чи в комбінації з каталітичною кількістю основи, такої як основа лужного металу Аміди лужних ме 19 де Ас є ацетилом, Net3 є триетиламіном, CAN є церистим амонієвим нітратом, a p-TsOH є паратолуолсульфоновою кислотою. Розщеплення яловичої печінки може провадитись, наприклад, комбінуванням енатіомерної -лактамової суміші з суспензією яловичої печінки (що одержана, наприклад, уведенням 20г замороженої яловичої печінки до змішувача з наступним додаванням буфера рН 8 до загального об'єму 1л). Сполуки формули 1 даного винаходу є придатними для інгібування росту пухлин у ссавців, включаючи людей, і застосовуються переважно у формі фармацевтичних композицій; що містять ефективну протипухлинну кількість сполуки згідно з даним винаходом у комбінації з, принаймні, одним фармацевтично чи фармакологічно прийнятним носієм. Носій, відомий також спеціалістам як наповнювач, розріджувач, допоміжний засіб, ад'ювант або розчинник, являє собою речовину, яка є фармацевтично інертною, надає відповідну консистенцію чи форму даній композиції, та не послабляє терапевтичної ефективності протипухлинних сполук. Носій є "фармацевтично чи фармакологічно прийнятним", якщо він не викликає несприятливих, алергічних або інших небажаних реакцій, коли вживається за призначенням ссавцем або людиною. Фармацевтичні композиції, що містять протипухлинні сполуки згідно з даним винаходом, можуть бути складені у будь-який звичайний спосіб. Відповідний рецепт залежить від обраної схеми їх введення. Композиції згідно з даним винаходом можуть призначатися для будь-якої схеми їх введення у такій мірі, наскільки доступною при цьому є потрібна тканина. Придатні схеми введення включають, але не обмежуються цим вичерпно, пероральне, парентеральне (наприклад, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, підшкірне, ректальне, внутрішньом'язове, внутрішньоорбітальне, внутрішньокапсулярне, внутрішньоспінальне, внутрішньоперитонеальне чи внутрішньогрудне), місцеве (назальне, черезшкірне, внутрішньоочне), внутрішньоміхурове, внутрішньооболонкове, ентеральне, легеневе, внутрішньолімфатичне, внутрішньопорожнинне, вагінальне, трансуретральне, внутрішньошкірне, вушне, інтрамамарне, трансбукальне, ортотопічне, внутрішньосуглобове, внутрішньотрахеальне, черезранове, черезшкірне, ендоскопічне, через слизову оболонку, під'язичне та кишкове введення. 75573 20 Фармацевтично прийнятні носії для застосування в композиціях згідно з даним винаходом добре відомі звичайним спеціалістам і вибираються з урахуванням багатьох факторів особливості використовуваної протипухлинної сполуки, її концентрація, стабільність та наперед призначена біологічна придатність, захворювання, розлад чи стан, що будуть лікуватися цією композицією, суб'єкт, його вік, розміри та загальний стан, схема введення ліків Придатні носії легко визначаються звичайним спеціалістом [див, наприклад, J.G.Nairn, в Remington's Pharmaceutical Science (A.Gennaro, ed.), Mack Publishing Co., Easton, Pa., (1985) pp.1492-1517, зміст якої приєднується до цього посиланням]. Композиції переважно призначаються як таблетки, дисперсні порошки, пілюлі, капсули, гелеві капсули, гелі, ліпосоми, гранули, мікстури, суспензії, емульсії, сиропи, еліксири, драже або інші дозовані форми, які можуть застосовуватись для перорального прийому. Технічні прийоми та складові для виготовлення пероральних дозованих форм, що можуть бути використані в даному винаході, описані в таких публікаціях: [7 Modern Pharmaceutics. Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979), Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms Tablets (1981); and Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976)]. Згідно з винаходом композиції для перорального застосування містять ефективну кількість протипухлинної сполуки згідно з винаходом у фармацевтично прийнятному носієві. Придатні носії для твердих дозованих форм містять цукри, крохмалі та інші загальноприйнятні речовини, в тому числі лактозу, тальк, сахарозу, желатин, карбоксиметилцелюлозу, агар, манітол, сорбітол, фосфат кальцію, карбонат кальцію, карбонат натрію, каолін, альгінову кислоту, акацієву смолу, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, натрієвий сахарин, карбонат магнію, трагакант, мікрокристалічну целюлозу, колоїдний діоксид кремнію, кроскармелоз натрію, стеарат магнію та стеаринову кислоту. Крім того, такі тверді дозовані форми можуть бути як не покритими оболонками, так і покритими з використанням відомих технічних прийомів; наприклад, щоб затримати дезінтеграцію та абсорбцію. Протипухлинні сполуки згідно з даним винаходом також переважно призначаються для парентерального застосування, наприклад, для ін'єкції через внутрішньовенний, внутрішньоартеріальний, підшкірний, ректальний, внутрішньом'язовий, внутрішньоорбітальний, внутрішньокапсулярний, внутрішньоспінальний, внутрішньоперитонеальний чи внутрішньогрудний шляхи. Композиції згідно з винаходом для парентерального застосування містять ефективну кількість протипухлинної сполуки згідно з винаходом у фармацевтично прийнятному носієві. Дозовані форми, придатні для парентерального застосування містять мікстури, суспензії, дісперсії, емільсії або інші дозовані форми, які можуть застосовуватись для парентерального введення. Технічні прийоми та складові для приготування парентеральних дозованих форм відомі спеціалістам. 21 75573 22 Придатні носії, що використовуються для суміш з С4-С22 жирною кислотою (кислотами) (наутворення рідких дозованих форм для пероральприклад, насичені жирні кислоти, такі як каприлова ного або парентерального введення, містять безкислота, лауринова кислота, міристинова кислота, водні фармацевтично прийнятні полярні розчиннипальмітинова кислота та стеаринова кислота, і ки, такі як олії, спирти, аміди, прості ефіри, складні ненасичені жирні кислоти, такі як пальмітолеїнова ефіри, кетони, вуглеводні та їхні суміші, а також кислота, олеїнова кислота, елаїдинова кислота, воду, фізіологічні розчини, розчини декстрози (наерукова кислота та лінолеїлова кислота), або степриклад, 5%-ний), електролітні розчини або будьроїдні ефіри); алкілові, арилові або циклічні ефіри, яку іншу водну, фармацевтично прийнятну рідину. що містять 2-30 атомів вуглецю (наприклад, діетиПридатні безводні, фармацевтично прийнятні ловий ефір, тетрагідрофуран, диметиловий ізосополярні розчинники включають, але не обмежурбід, діетиленгліколь моноетиловий ефір); глікофурол (поліетиленгліколевий ефір ються цим вичерпно, алкоголі (наприклад, тетрагідрофурфурилового спирту); кетони, що гліцеролформаль, -гліцеролформаль, 1,3містять 3-30 атомів вуглецю (наприклад, ацетон, бутиленгліколь, аліфатичні або ароматичні спирти, метил-етиловий кетон, метил-ізобутиловий кетон); що мають 2-30 атомів вуглецю, таких як метанол, аліфатичні, циклоаліфатичні або ароматичні вугетанол, пропанол, ізопропанол, бутанол, третлеводні, що містять 4-30 атомів вуглецю (наприбутанол, гексанол, октанол, амілен-гідрат, бензиклад, бензен, циклогексан, дихлорометан, діоксоловий спирт, гліцерин (гліцерол), гліколь, гексилелани, гексан, n-декан, n-додекан, n-гексан, нгліколь, тетрагідрофурфуриловий спирт, лаурисульфолан, тетраметиленсульфон, толуен, димеловий спирт, цетиловий спирт, чи стеариловий тилсульфоксид (ДМСО) або тетраметиленовий спирт, складні ефіри жирних кислот або жирних сульфоксид); мінеральні масла, рослинні олії, тваспиртів, такі як поліалкіленгліколі (наприклад, поринні жири, ефірні олії та синтетичні масла (наліпропіленгліколь, поліетиленгліколь), сорбітан, приклад, мінеральні масла, такі як аліфатичні вугсахароза та холестерол), аміди (наприклад, димелеводні або вуглеводні на парафінофій основі, тилацетамід (ДМА), бензилбензоат ДМА, диметиароматичні вуглеводні, змішані аліфатичні та аролформамід, N- -гідроксиетил)-лактамід, Ν,Νматичні вуглеводні, та рафіноване парафінове диметилацетамід, 2-піролідінон, 1-метил-2масло, рослинні олії, такі як льняна, тунгова, сафпіролідинон або полівінілпіролідон). складні ефіри лорова, соєва, рицинова, бавовняна, свиріпова, (наприклад, 1-метил-2-піролідинон, 2-піролідинон, кокосова, пальмова, маслинова, кукурудзяна, кунацетатні ефіри, такі як моноацетин, діацетин та жутова, персикова та арахісова олія, та гліцериди, триацетин, аліфатичні та ароматичні ефіри, такі як такі як моно-, ди- або тригліцериди, тваринні жири, етилкаприлат або етилоктаноат, алкілолеат, бентакі як риб'ячий жир, жири морських тварин, сперзилбензоат, бензилацетат, диметилсульфоксид мацетовий жир, жир з печінки тріски, сквален, (ДМСО), гліцеринові ефіри, такі як моно-, ди- або сквалан та жир з печінки акули, олеїнові олії, політригліцерил цитрати чи тартрати, етилбензоат, оксиетилована рицинова олія), алкілові або ариетилацетат, етилкарбонат, етиллактат, етилолеат, лові галогеніди, що містять 1-30 атомів вуглецю та складні ефіри жирних кислот сорбітану, складні факультативно більш ніж один галоген-замісник; ефіри ПЕГ жирних кислот, гліцерилмоностеарат, метиленхлорид; моноетаноломід; нафтовий бенгліцеридові ефіридакі як моно-, ди- або тригліцезин; троламін; омега-3 поліненасичені жирні кисриди, складні ефіри жирних кислот, такі як ізопролоти (наприклад, альфа-лінолева кислота, ейкозапилміристат, складні ефіри ПЕГ жирних кислот, пентаєнова кислота, докозапентаенова кислота такі як ПЕГ-гідроксиолеат та ПЕГ-гідроксистеарат, або докозагексаєнова кислота); полігліколевий N-метилпіролідинон, плюронік 60, поліоксиетилен ефір 12-гідроксистеаринової кислоти та поліетисорбітол олеїнові поліефіри, такі як поленгліколь (солютол (Solutol ) HS-15 фірми BASF, лі(етоксилований)30-60 сорбітол полі(олеат)2-4, поЛюдвігсгафен, Німеччина), поліоксиетиленгліцелі(оксиетилен)15-20 моноолеат, полі(оксиетилен)15роль, лаурат натрію, олеат натрію або сорбітан 20 моно 12-гідроксистеарат та полі(оксиетилен)15-20 моно олеат. монорицинолеат, поліокси сорбітанові складні Інші фармацевтично прийнятні розчинники для ефіри, такі як поліокси-етилен сорбітан моноолеат, застосування у винаході добре відомі звичайним поліоксиетилен сорбітан монопальмітат, поліоксиспеціалістам та ідентифіковані в [The етилен сорбітан монолаурат, поліокси-етилен сорChemotherapy Source Book (Williams & Wilkens бітан моностеарат та полісорбат (Polysorbate ) 20, Publishing), The Handbook of Pharmaceutical 40, 60 або 80 фірми ICI Americas, Wilmington, DE, Excipients, (American Pharmaceutical Association, полівінілпіролідон, модифіковані алкіленоксидами Washington, D.С., and The Pharmaceutical Society of складні ефіри жирних кислот, такі як гідрогенізоваGreat Britain, London, England, 1968), Modern на поліоксилом 40 рицинова олія та поліоксиетиPharmaceutics. (G. Banker et al., eds., 3d ed.) ловані рицинові олії (наприклад, розчин Кремофо(Marcel Dekker, Inc., New York, 1995), The ру EL (Cremophor EL) або розчин Кремофору RH Pharmacological Basis of Therapeutics, (Goodman & 40(Cremophor RH)), складні ефіри сахаридів жирGilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical них кислот (серед яких конденсований продукт Dosage Forms, (H. Lieberman et al., eds.) (Marcel моносахариду (наприклад, пентози, такі як рибоза, Dekker, Inc., New York, 1980), Remington's рибулоза, арабіноза, ксилоза, ліксоза та ксилулоPharmaceutical Sciences (A. Gennaro, ed., 19th ed.) за, гексози, такі як глюкоза, фруктоза, галактоза, (Mack Publishing, Easton, PA, 1995), The United маноза та сорбоза,тріози, тетрози, гептози та окStates Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, този), дисахариди (наприклад, сукроза, мальтоза, (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000), A.J. лактоза та трегалоза) або олігосахарид чи його 23 75573 24 Spiegel et al., та Use of Nonaqueuous Solvents in кислота, цетиловий спирт, стеариловий спирт, Parenteral Products, Journal of Pharmaceutical гуарова камедь, метилцелюлоза, гідроксипропіл Sciences, Vol.52, No.10, pp.917-927 (1963)]. целюлоза, тристеарин, цетиловий ефір, поліетиКращими розчинниками є ті, що відомі як сталенгліколь), барвники, розріджувачі, нелетючі сибілізатори протипухлинних сполук, такі як олії, балікони (наприклад, циклометикон), глини (напригаті на тригліцериди, наприклад, сафлорова олія, клад, бентоніти), адгезиви, нагромаджувачі, соєва олія або їхні суміші, та модифіковані алкілеароматизуючі речовини, підсолоджувачі, адсорбеноксидами складні ефіри жирних кислот, такі як нти, наповнювачі (наприклад, цукри, такі як лактогідрогенізована поліоксилом 40 рицинова олія та за, цукроза, маніт або сорбіт, целюлоза або сульполіоксиетиловані рицинові олії (наприклад, розфат кальцію), розріджувачі (наприклад, вода, фізіологічний розчин, електролітні розчини), зв'ячин Кремофору EL (Cremophor EL) або розчин зуючі речовини (наприклад, крохмалі, такі як маїКремофору RH 40(Cremophor RH) Комерційно совий крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий досяжні тригліцериди включають емульговану сокрохмаль або картопляний крохмаль, желатин, єву олію Інтраліпід (Intralipid Kabi-Pharmacia Inc., трагакант, метилцелюлоза, гідроксипропілметилStockholm, Sweden), емульсію Нутраліпід целюлоза, натрій-карбоксиметилцелюлоза, поліві(Nutralipid ) (McGaw, Irvine, California), 20% емульнілпіролідон, цукри, полімери, камедь акацієвого сія Ліпозин II (Liposyn II) (20% розчин жирової дерева), дезінтегратори (наприклад, крохмалі, такі емульсії, яка містить 100мг сафлорової олії, 100мг як кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, соєвої олії, 12мг фосфатидів яєчного жовтка та рисовий крохмаль, картопляний крохмаль або ка25мг гліцерину на 1мл розчину, Abbott рбоксиметиловий крохмаль, зшитий полівінілпіроLaboratories, Chicago, Illinois), 2% емульсія Ліпозин лідон, агар, альгінова кислота або її сіль, така як III (Liposin III) (2% розчин жирової емульсії, яка альгінат натрію, кроскармелоза натрію або кросмістить 100мг сафлорової олії, 100мг соєвої олії, повідон), мастила (наприклад, кремнезем, тальк, 12мг фосфатидів яєчного жовтка та 25мг гліцерину стеаринова кислота або її солі, такі як стеарат мана 1мл розчину, Abbott Laboratories, Chicago, гнію або поліетиленгліколь), оболонкові речовини Illinois), похідні натурального або синтетичного (наприклад, концентровані цукрові розчини, вклюгліцеролу, які містять докозагексаєнольну групу на чаючи гуміарабік, тальк, полівініл піролідон, каррівні між 25% та 100% по масі від загального вмісбопол гель, поліетиленгліколь або діоксид титану), ту жирної кислоти (Dhasco (фірми Martek та антиоксиданти (наприклад, метабісульфіт наBiosciences Corp., Columbia, MD), DHA Maguro трію, бісульфіт натрію, сульфіт натрію, декстроза, (Datio Enterprises, Los Angeles, CA), Soyacal та феноли та тіофеноли). Travemulsion . Етанол є кращим розчинником для В кращому втіленні винаходу фармацевтична застосування при розчинянні протипухлинних спокомпозиція згідно з винаходом містить, принаймні, лук у форму розчинів, емульсій і тому подібне. один безводний фармацевтично прийнятний розДодаткові другорядні компоненти, які можуть чинник та протипухлинну сполуку з розчинністю в бути включені в композиції згідно з винаходом для етанолі, принаймні, приблизно 100, 200, 300, 400, різноманітних цілей, добре відомі у фармацевтич500, 600, 700 або 800мг/мл. Хоча для цього немає ному виробництві. Ці компоненти здебільшого натеоретичного підґрунтя , все ж вважається., що дають властивостей, які покращують збереження етанолова розчинність протипухлинної сполуки протипухлинної сполуки в місцеположенні введенбезпосередньо пов'язана з її ефективністю. Проня, захищають стабільність композиції, регулюють типухлинна сполука може також бути здатною до рН, полегшують приведення протипухлинної спокристалізації з розчину. Інакше кажучи, кристалічлуки до фармацевтичних форм і тому подібне. на протипухлинна сполука, така як сполука 1393, Краще, коли кожен з цих компонентів є окремо може бути розчинена в розчиннику до стану розприсутнім в кількості менш ніж приблизно 15 масочину, а потім рекристалізована шляхом випаровувих % від загальної кількості композиції, ще краще вання розчинника, не утворюючи ніякої аморфної - менш ніж приблизно 5 масових % та найкраще протипухлинної сполуки. Є також перевага, яка менш ніж приблизно 0,5 масових %. Деякі компополягає в тому, що протипухлинна сполука має ненти, такі як наповнювачі або розріджувачі, мозначення показника ІД50 (тобто концентрація ліків, жуть становити до 90 масових % від загальної кіяка викликає 50% інгібування колонії) принаймні в лькості композиції, як це добре відомо в 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 разів менше, ніж у паклітакрецептурній справі. Ці домішки включають кріозасела, що показали виміри, які проводились згідно з хисні речовини для запобігання репреципітації протоколом, що представлені далі в робочих притаксану, поверхнево-активні, рідкі або емульсовані кладах. речовини (наприклад, лецитин, полісорбат-80, Твін Застосування дозованої форми може бути 80 (Tween 80), плюронік 60, поліоксиетиленовий безперервним або переривчатим в залежності, стеарат), запобіжники (наприклад, етил-пнаприклад, від фізіологічного стану пацієнта, від гідробензоат), протимікробні запобіжники (напритого, чи є мета застосування терапевтичною або клад, бензиловий спирт, фенол, м-крезол, хлоропрофілактичною, та від інших факторів, добре вібутанол, сорбієва кислота, тимеросал та парабен), домих кваліфікованим професіоналам. речовини для регулювання рН або буферні речоДозування та схеми застосування фармацеввини (наприклад, кислоти, основи, ацетат натрію, тичних композицій згідно з винаходом можуть бути сорбітан монолаурат), речовини для регулювання легко визначені тими, хто має досвід звичайного осмолярності (наприклад, гліцерин), загусники лікування раку. Зрозуміло, що доза протипухлин(наприклад, моностеарат алюмінію, стеаринова ної сполуки залежатиме від віку, статі, стану здо 25 75573 26 ров'я та ваги реципієнта, виду іншого одночасного дається перевага, бо протипухлинна сполука є лікування, частоти лікування та природи бажаного найбільш розчинною в розчинах з низькою конценефекту. При будь-якому способі застосування фатрацією. Концентрація протипухлинної сполуки у ктична кількість протипухлинної сполуки, що призтвердій фармацевтичній композиції для пероральначається, також як і схема дозування, необхідна ного застосування є переважно поміж приблизно 5 для досягнення сприятливих ефектів, описаних масових % та приблизно 50 масових % по віднотут, повинні залежати, зокрема, від таких факторів, шенню до загальної ваги композиції, краще між як біопридатність протипухлинної сполуки, розлад, приблизно 8 масових % та приблизно 40 масових що потребує лікування, бажана терапевтична доза %, та ще краще між приблизно 10 масових % та та інші фактори, очевидні для професіоналів. Доприблизно 30 масових %. за, що застосовується для тварин, і особливо при Згідно з одним втіленням винаходу, мікстури лікуванні людей, в контексті даного винаходу подля перорального застосування готують шляхом винна бути достатньою для того, щоб викликати розчинення протипухлинної сполуки в будь-якому бажану терапевтичну відповідь у тварини протяфармацевтично прийнятному розчиннику (напригом поміркованого періоду часу. Краще, якщо ефеклад, етанолі чи метиленхлориді), здатному розктивна кількість протипухлинної сполуки, котра чинити сполуку з утворенням розчину. Відповідну застосовується пероральним чи іншим шляхом, є кількість носія у формі розчину, такого як розчин такою кількістю, яка призведе до бажаної терапевКремофор EL (Cremophor EL), додають до розчитичної відповіді, коли вона буде застосована таким ну при помішуванні з утворенням фармацевтично шляхом. Краще, коли композиції для перорального прийнятної мікстури для перорального застосузастосування приготовані в такий спосіб, що поовання пацієнтом. При бажанні, ці мікстури можуть динока доза в тому чи іншому з пероральних пребути утворені так, щоб вони містили мінімальну паратів містить, принаймні, 20мг протипухлинної кількість етанолу або щоб вони взагалі були вільсполуки на 1м2 площі поверхні тіла пацієнта або, ними від етанолу, який, як відомо спеціалістам, принаймні, 50, 100, 150, 200, 300, 400 чи 500мг призводить до несприятливих фізіологічних реакпротипухлинної сполуки на 1м2 площі поверхні тіла цій, коли вживається в певних концентраціях в пацієнта, причому в середньому площа поверхні пероральних формах. тіла людини сягає 1,8м. Краще, якщо поодинока В іншому втіленні винаходу порошки або табдоза композиції для перорального застосування летки для перорального вживання готують шляхом містить від приблизно 20мг до приблизно 600мг розчинення протипухлинної сполуки у будь-якому протипухлинної сполуки на 1м2 площі поверхні тіла фармацевтично прийнятному розчиннику (наприпацієнта, ще краще від приблизно 25 до приблизклад, в етанолі чи метиленхлориді), здатному роз2 но 400мг/м , також краще від приблизно 40 до чинити сполуку з утворенням розчину. Розчинник приблизно 300мг/м2 та ще краще від приблизно 50 факультативно може бути здатен випаровуватись, до приблизно 200мг/м2. Краще, коли композиції коли розчин сушиться у вакуумі Додатковий носій, для парентерального застосування приготовані в такий як розчин Кремофор EL (Cremophor EL), такий спосіб, що поодинока доза містить, принайможе бути доданий до розчину перед сушінням. мні, 20мг протипухлинної сполуки на 1м2 площі Розчин, одержаний таким чином, висушують у ваповерхні тіла пацієнта або, принаймні, 40, 50. 100, куумі до утворення склистої маси. Цю масу змішу150, 200, 300, 400 чи 500мг протипухлинної сполують потім зі зв'язуючим для утворення порошку. ки на 1м2 площі поверхні тіла пацієнта. Краще, Порошок може бути змішаний з наповнювачами якщо поодинока доза в одному чи більше паренабо з іншими загальноприйнятими таблетуючими теральних препаратах містить від приблизно 20мг речовинами та оброблений у форму таблеток для до приблизно 500мг протипухлинної сполуки на перорального застосування пацієнтом. Порошок 1м2 площі поверхні тіла пацієнта, ще краще від може бути також додано до будь-якого рідкого приблизно 40 до приблизно 400мг/м2 та ще краще носія, що був описаний раніше, щоб утворити роз2 від приблизно 60 до приблизно 350мг/м . Проте, чин, емульсію, суспензію чи тому подібне для педозування може змінюватись в залежності від рорального застосування. схеми дозування, яка може бути встановлена як Емульсії для парентерального застосування необхідна для досягнення бажаного терапевтичноможуть бути приготовлені шляхом розчинення го ефекту. Потрібно звернути увагу на те, що діапротипухлинної сполуки у будь-якому фармацевпазони ефективних доз, що передбачені тут, не тично прийнятному розчиннику (наприклад, в етапризначені до обмеження винаходу і репрезентунолі чи метиленхлориді), здатному розчинити споють діапазони доз, яким віддається перевага. луку з утворенням розчину. Відповідну кількість Найбільш сприятливе дозування повинно бути носія в формі емульсії, такої як емульсія Ліпозин II пристосоване до індивідуального суб'єкта, як це (Liposyn II) або Ліпозин III (Liposyn III), додають розуміє і визначає кожен з обізнаних у справі фадо розчину при помішуванні для утворенням фархівців без непідхожого експериментування. мацевтично прийнятної емульсії для парентеральКонцентрація протипухлинної сполуки в рідкій ного застосування пацієнтом. При бажанні, ці емуфармацевтичній композиції знаходиться переважльсії можуть бути утворені так, щоб вони містили но поміж приблизно 0,01мг та приблизно 10мг на мінімальну кількість або щоб вони взагалі були 1мл композиції, краще між приблизно 0,1мг та вільними від етанолу чи розчину Кремофор приблизно 7мг на 1мл, ще краще між приблизно (Cremophor ), які, як відомо спеціалістам, призво0,5мг та приблизно 5мг на 1мл, та найкраще між дять до несприятливих фізіологічних реакцій, коли приблизно 1,5мг та приблизно 4мг на 1мл. Відносзастосовуються в певних концентраціях у паренно низькі концентрації є взагалі такими, яким натеральних формах. 27 75573 28 Розчини для парентерального застосування факультативно з атомом водню, причому гетероаможуть бути приготовані шляхом розчинення протомом, наприклад, може бути атом азоту, кисню, типухлинної сполуки у будь-якому фармацевтично силіцію, фосфору, бору, міді або галогену. Гетероприйнятному розчиннику (наприклад, в етанолі чи атом, в свою чергу, може бути заміщений іншими метиленхлориді), здатному розчинити сполуку з атомами в формі гетероцикло, алкокси, алкенокси, утворенням розчину. Відповідну кількість носія у алкінокси, арилокси, гідокси, захищеної гідрокси, формі розчину, такого як розчин Кремофор окси, ацилокси, нітро, аміно, амідо, тіолу, кеталей, ацеталей, складних ефірів або простої ефірної (Cremophor ), додають до розчину при помішувангрупи. ні для утворення фармацевтично прийнятного Якщо не вказано інше, алкільні групи, що опирозчину для парентерального застосування пацієсані тут, є переважно нижчим алкілом, який міснтом. При бажанні, ці розчини можуть бути утвотить від одного до восьми атомів вуглецю в головрені так, щоб вони містили мінімальну кількість ному ланцюзі та до 20 атомів вуглецю. Вони або щоб вони взагалі були вільними від етанолу можуть являти собою лінійний чи розгалужений чи розчину Кремофор (Cremophor ), які, як відомо ланцюг або цикл і включають метил, етил, ізопроспеціалістам, призводять до несприятливих фізіопіл, бутил, гексил і тому подібне. логічних реакцій, коли застосовуються в певних Якщо не вказано інше, алкенільні групи, що концентраціях в парентеральних формах. описані тут, є переважно нижчим алкенілом, який При бажанні, описані вище емульсії або розмістить від двох до восьми атомів вуглецю в голочини для перорального чи парентерального застовному ланцюзі та до 20 атомів вуглецю. Вони мосування можуть бути впаковані в ампули, пляшечжуть являти собою лінійний чи розгалужений ланки або інші звичайні контейнери в концентрованій цюг або цикл і включають етеніл, пропеніл, формі та розбавлені будь-якою фармацевтично ізопропеніл, бутеніл, ізобутеніл, гексеніл і тому прийнятною рідиною, такою як сольовий розчин, у подібне. форму з прийнятною для застосування концентЯкщо не вказано інше, алкінільні групи, що рацією таксану, як це відомо спеціалістам. описані тут, є переважно нижчим алкінілом, який Визначення містить від двох до восьми атомів вуглецю в голоТерміни "вуглеводень" та "гідрокарбіл", як вовному ланцюзі та до 20 атомів вуглецю. Вони мони тут вживаються, характеризують органічні спожуть являти собою лінійний чи розгалужений ланлуки та радикали, що складаються виключно з цюг або цикл і включають етиніл, пропиніл, атомів вуглецю та водню. Вони включають алкіли, бутиніл, ізобутиніл, гексиніл і тому подібне. алкеніли, алкініли та арили. Вони включають таТерміни "арил" або "ар", які вживаються у дакож алкільні, алкенільні, алкінільні та арильні груному тексті окремо або як частина назви іншої пи, заміщені іншими аліфатичними або циклічними групи, означають заміщені, при потребі, гомоциклівуглеводневими групами, такими як алкарил, алчні ароматичні групи, краще моноциклічні або бікенарил та алкінарил. Якщо не вказано інше, ці циклічні групи, що містять від 6 до 12 атомів вуггрупи переважно містять від 1 до 20 атомів вуглелецю в кільці, такі як феніл, біфеніл, нафтил, цю. заміщений феніл, заміщений біфеніл або заміще"Заміщені гідрокарбільні" групи, що представний нафтил. Феніл та заміщений феніл є арилами, лені в даному описі, є гідрокарбільними групами, яким надається більша перевага. які заміщені принаймні одним атомом, відмінним Терміни "галоген" або "гало", які тут вживавід вуглецю, включаючи групи, в яких атом вуглеються окремо або як частина назви іншої групи, цевого ланцюга заміщено гетероатомом, таким як стосуються хлору, брому, фтору та йоду. атом азоту, кисню, кремнію, фосфору, бору, сірки Терміни "гетероцикло" або "гетероциклічний", або атом галогену. Ці замісники включають галоякі тут вживаються окремо або як частина назви ген, гетероцикло, алкокси, алкенокси, алкінокси, іншої групи, означають заміщені чи незаміщені, арилокси, гідрокси, захищену гідрокси, кето, ацил, цілком насичені чи ненасичені, моноциклічні чи ацилокси, нітро, аміно, амідо, ціано, тіол, кеталі, біциклічні, ароматичні чи неароматичні групи, що ацеталі, прості ефіри та складні ефіри. мають, принаймні, один гетероатом у, принаймні, Термін "гетероатом" означає атоми інші, ніж одному кільці, та краще від 5 до 6 атомів в кожноатоми вуглецю та водню. му кільці. Гетероциклічна група переважно має 1 "Гетерозаміщені метальні" групи, що предстаабо 2 атоми кисню, 1 або 2 атоми сірки, та/або від влені в даному описі, характеризують метильні 1 до 4 атомів азоту в кільці, та може бути зв'язана групи, в яких атом вуглецю є ковалентно поєдназ залишком молекули через атом вуглецю або ний з принаймні одним гетероатомом та факульгетероатом. Типові гетероцикло включають гететативно з атомом водню, причому гетероатомом, роароматичні групи, такі як фурил, тієніл, піридил, наприклад, може бути атом азоту, кисню, силіцію, оксазоліл, піроліл, індоліл, хінолініл чи ізохінолініл фосфору, бору, міді або галогену. Гетероатом, в і тому подібне. Типові замісники включають одну свою чергу, може бути заміщений іншими атомами або більше з наступних груп: гідрокарбіл, заміщев формі гетероцикло, алкокси, алкенокси, алкінокний гідрокарбіл, кето, гідрокси, захищену гідрокси, си, арилокси, гідрокси, захищеної гідрокси, окси, ацил, ацилокси, алкокси, алкенокси, алкінокси, ацилокси, нітро, аміно, амідо, тіолу, кеталей, ацеарилокси, галоген, амідо, аміно, нітро, ціано, тіол, талей, складних ефірів або простої ефірної групи. кеталі, ацеталі, прості ефіри та складні ефіри. "Гетерозаміщені ацетатні" групи, що предстаТермін "гетероароматична група", який тут влені в даному описі, характеризують ацетатні вживається окремо або як частина назви іншої групи, в яких вуглець метальної групи є ковалентгрупи, означає заміщені чи незаміщені ароматичні но поєднаний з принаймні одним гетероатомом та 29 75573 30 групи, що мають, принаймні, один гетероатом у, ти, наприклад, 2,2,2-трихлорометилкарбамат або принаймні, одному кільці, та краще від 5 до 6 атотретбутилкарбамат, "захищена гідрокси група" мів в кожному кільці. Гетероароматична група пеозначає -ОР, де Ρ є гідрокси-захисна група, реважно має 1 або 2 атоми кисню, 1 або 2 атоми "PhCO" означає фенілкарбоніл, "tBuOCO" та "Вос" сірки, та/або від 1 до 4 атомів азоту в кільці, та означають трет-бутоксикарбоніл. "tAmOCO" ознаможе бути зв'язана з залишком молекули через чає трет-амілоксикарбоніл, "2-FuCO" означає 2атом вуглецю або гетероатом. Типові гетероарофурилкарбоніл, "2-ThCO" означає 2-тієнілкарбоніл, матичні групи включають фурил, тієніл, піридил, "2-РуСО" означає 2-піридилкарбоніл, "3-РуСО" оксазоліл, піроліл, індоліл, хінолініл чи ізохінолініл означає 3-піридилкарбоніл, "4-РуСО" означає 4і тому подібне. Типові замісники включають одну піридилкарбоніл, "С4Н7СО" означає бутенілкарбоабо більше з наступних груп: гідрокарбіл, заміщеніл, "tC3H5CO" означає транс-пропенілкарбоніл, ний гідрокарбіл, кето, гідрокси, захищену гідрокси, "EtOCO" означає етоксикарбоніл, "ibueCO" ознаацил, ацилокси, алкокси, алкенокси, алкінокси, чає ізобутенілкарбоніл, "іВuСО" означає ізобутиларилокси, галоген, амідо, аміно, нітро, ціано, тіол, карбоніл, "іВuОСО" означає ізобутоксикарбоніл, кеталі, ацеталі, прості ефіри та складні ефіри. "іРrОСО" означає ізопропілоксикарбоніл, "nРrOСО" Термін "ацил", який тут вживається окремо або означає н-пропілоксикарбоніл, "nРrСO" означає няк частина назви іншої групи, означає групу, утвопропілкарбоніл, "ibue" означає ізобутеніл, "THF" рену шляхом видалення гідроксильної групи з груозначає тетрагідрофуран, "DMAP" означає 4пи -СООН органічної карбонової кислоти, напридиметиламіно піридин; "LHMDS" означає літію клад, RC(O)-, де R є R1, R1O-, R1R2N- або R1S-, R1 гексаметилдисилазанід. є гідрокарбілом, гетерозаміщеним гідрокарбілом, Наступні приклади ілюструють винахід. або гетероцикло, a R2 є воднем, гідрокарбілом або Приклад 1 заміщеним гідрокарбілом. Термін "ацилокси", який тут вживається окремо або як частина назви іншої групи, означає ацильну групу, зв'язану, як було описано вище, через кисневий зв'язок (--О--), наприклад, RC(O)O-, де R є таким, що визначений стосовно з терміном "ацил". Якщо не вказано інше, описані тут алкоксикарбонілокси-групи включають нижчий вуглеводень, 10-Триетилсиліл-10-деацетил бакатин III. До або заміщений вуглеводень, або заміщені вуглерозчину, який містить 1,0г (1,84ммоль) 10водневі групи. деацетил бакатину III в 50мл THF при температурі Якщо не вказано інше, описані тут карбамоіло-10°С в атмосфері азоту, було додано 0,857мл кси-групи є похідними карбамінової кислоти, в якій (2,76ммоль, 1,5моль екв.) N,О-(біс)-ТЕSодин чи обидва атоми водню аміно-групи є замітрифлуороацетаміду протягом 3 хвилин. Після нені, при потребі, гідрокарбілом, заміщеним гідроцього додали 0,062мл розчину карбілом або гетероцикло. біс(триметилсілил)аміду літію (0,055ммоль, Терміни "гідроксил-захисна група" та "гідрокси0,03моль екв.) в 0,89М THF. Через 10 хвилин дозахисна група", які тут вживаються, означають дали 0,038мл (0,92ммоль, 0,5моль екв.) метанолу, групу, що здатна захистити вільну гідроксильну а ще через 5 хвилин додали 4мл (0,055ммоль, групу ("захищений гідроксил"), яка, внаслідок про0,03моль екв.) оцтової кислоти. Розчин розбавили ведення реакції для її захисту, може бути видале300мл етилацетату та двічі промили 100мл насина без порушення залишку молекули. Різновиди ченого водного розчину бікарбонату натрію. Об'єзахисних груп для гідроксильної групи та їх синтез днані водні шари екстрагували з 100мл етилацетаможна знайти в книзі ["Захисні групи в органічному ту, а об'єднані органічні шари промили сольовим синтезі" ("Рrоteсtive Grups in Organic Synthesis" by розчином, висушили над сульфатом натрію та Τ.W.Greene, John Wiley and Sons, 1981, or зконцентрували під зниженим тиском. До залишку Fieser&Fieser)]. Типові гідроксил-захисні групи додали 100мл гексану і сухий залишок (1,23г, включають метоксиметил, 1-етоксиетил, бензило101%) зібрали фільтрацією. Рекристалізація сухоксиметил, (бета-триметилсилілетокси)метил, тетго залишку шляхом розчинення в киплячому етирагідропіраніл, 2,2,2-трихлорометоксикарбоніл, лацетаті (20мл, 17мг/л) та охолодження до кімнаттрет-бутил(дифеніл)силіл, триалкілсиліл, трихлоної температури дали 1,132г (94%) білого рометоксикарбоніл та 2,2,2-трихлороетоксиметил. порошку. Тпл 242°С; [a]D25-60,4 (с 0,7, СНСІ3); 1Н Як тут вживається, "Ас" означає ацетил, "Bz" NMR (СНСІ3, 400МГц) (р.р.m): 8,10 (2Н, d, означає бензоїл, "Et" означає етил, "Me" означає Jm=7,5Гц, Bzo); 7,60 (1H, t, Jo=7,5Гц, Bzp); 7,47 метил, "Ph" означає феніл, "Рг" означає пропіл, (2H, t, Jo=7,5Гц, Bzm); 5,64 (1Н, d, J3=6,9Гц, Н2); "Ви" означає бутил, "Am" означає аміл, "срrо" 5,26 (1Н, s, Н10); 4,97 (1Н, dd, J6 =2,2Гц, означає циклопропіл, "іРr" означає ізопропіл, "tBu" J6 =9,9Гц, Н5); 4,85 (1Н, dd, J14 =8,9Гц, та "t-Bu" означають трет-бутил, "R" означає нижJ6 =8,9Гц, Н13); 4,30 (1Н, d, J20 =8,5Гц, Н20 ); чий алкіл, якщо не вказано інше, "Ру" означає пі4,23 (1Н, ddd, J7ОН=4,5Гц, J6 =6,6Гц, J6 =11,0Гц, ридин або піридил, "TES" означає триетилсиліл, Н7); 4,15 (1Н, d, J20 =8,5Гц, Η20 ); 4,00(1Η, d, "TMS" означає триметилсиліл, "LAH" означає J2=6,9Гц, Н3); 2,58 (1Н, ddd, J7=6,6Гц, J5=9,9Гц, алюмогідрид літію, "10-DAB" означає 10J6 =14,5Гц, Н6 ); 2,28-2,25 (5Н, m, 4Ас, Н14 , дезацетилбакатин III, "аміно-захисна група" вклюΗ14 ); 2,02 (3Н, s, 18Ме); 1,97 (1Н, d, J7=4,5Гц, чає, але не обмежується цим вичерпно, карбама 31 75573 32 Н7ОН); 1,78 (1Н, ddd, J7=11,0Гц, J5=2,2Гц, 2'-О-МОР-3'-десфеніл-3'-(2-фурил)-10триетилсиліл-7-пропіоніл таксотер. До розчину, J6 =14,5Гц, Η6 ); 1,68 (3Н, s, 19Ме); 1,56 (1Н, s, який містить 493мг (0,690ммоль) 10-триетилсилілOH1); 1,32 (1Н, d, J13=8,8Гц, ОН13); 1,18 (3Н, s, 10-деацетил-7-пропіоніл бакатину III в 4мл безво17Ме); 1,06 (3Н, s, 16Ме); 0,98 (9Н, t, дного THF при температурі -45°С в атмосфері азоJCH2(TES)=7,3Гц, CH3(TES)); 0,65 (6Н, dq, ту, додали 0,72мл (0,72ммоль) 1М розчину JCH3(TES)=7,3Гц, CH2(TES)) LiHMDS в THF. Через 0,5 години додали розчин 263мг (0,814ммоль) b-Лактаму (висушеного перед тим, як було вказано раніше) в 2мл безводного THF. Суміш нагріли до температури 0°С і через 2 години додали 0,5мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Суміш розвели в 50мл етилацетату та двічі промили 50-ма мл сольового розчину. Органічну фазу висушили над сульфатом 10-Триетилсиліл-10-деацетил-7-пропіоніл банатрію та зконцентрували під зниженим тиском до катин III. До розчину, який містить 1,0г отримання жовтуватого сухого залишку. Сухий (1,517ммоль) 10-триетилсиліл-10-деацетил баказалишок рекристалізовали шляхом розчинення тину III та 37,0г (0,303ммоль) DMAP в 20мл дихлойого при кип'ятінні в 12мл суміші 1:5 етилацетату рометану при кімнатній температурі в атмосфері та гексану з наступним охолодженням до кімнатної азоту, додали 0,920мл (11,381ммоль) піридину та температури, що дало вихід 627мг (88%) білого 0,329мл (3,794ммоль, 2,5моль екв.) хлористого кристалічного порошку. Випарювання маточного пропіонілу в указаній послідовності. Суміш витрирозчину дало 96мг матеріалу, який рекристалізумали 6 годин при кімнатній температурі, розвели з вали, як вказано вище, в 2мл суміші 1:5 етил аце350мл етилацетату та екстрагували з 50мл 10% тату та гексану, що дало додатково 46мг (6%) біводного розчину сульфату міді. Органічний шар лого кристалічного порошку. Загальний вихід після промили 50-ма мл насиченого водного розчину рекристалізації був 94%. Випарювання маточного бікарбонату натрію, 50-ма мл сольового розчину, розчину дало 46мг матеріалу, який очистили коловисушли над сульфатом натрію та зконцентрували нчатою хроматографією на силікагелі, що дало під зниженим тиском. Напівфабрикат розчинили в додатково 20мг (3%) продукту. Тпл 207-209°С; 75мл етилацетату, додали 100мг активованого [a]D25 -30,0 (с 5,0, метанол); 1Н NMR (СНСІ3, вугілля (Norit А), суміш профільтрували та зконце400МГц) d (ppm.): 8,09-8,11 (m, 2H); 7,58-7,61 (m, нтрували під зниженим тиском. Рекристалізація з 1H); 7,47-7,51 (m, 2H); 7,39 (d, J=0,8Гц, 1Н); 6,34 етилацетат/гексанами (розчинення в 6,5мл кипля(dd, J=3,2; 1,6Гц, 1H); 6,26 (d, J=3,2Гц); 6,14 (dd, чого етилацетату з наступним додаванням 25мл J=8,8; 8,8Гц, 1Н); 5,71 (d, J=6,8Гц, 1Н); 5,47 (dd, гексанів, охолодження до кімнатної температури J=10,0; 7,2Гц, 1H); 5,30-5,36 (m, 2H); 5,28 (s, 1H); та витримування протягом 17 годин) дала вихід 4,95 (d, J=7,6Гц, 1Н); 4,33 (d, J=8,0Гц, 1H); 4,19 (d, 787мг (72,5%) білого кристалічного порошку. ПоJ=8,4Гц, 1H); 4,03 (d, J=6,8Гц, 1H); 2,83 (s, 3H); вторна рекристалізація (розчинення приблизно 2,55 (ddd, J=17,2; 9,6; 7,6Гц, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,20340мг матеріалу в 2мл киплячого етилацетату з 2,40 (m, 2H); 2,28 (q, J=7,6Гц, 2H); 1,95 (s, 3H); 1,84 наступним додавання 10мл гексанів, охолодження (ddd, J=14,8; 10,8; 2Гц); 1,80 (s, 3H); 1,67 (s, 1H); до кімнатної температури та витримування протя1,39 (s, 9H); 1,32 (s, 3H); 1,21 (s, 3H); 1,20 (s, 3H); гом 17 годин) дала вихід 181мг (16,7%) білого кри1,74 (s, 3h); 1,09 (t, J=7,6Гц, 3H), 0,93-0,99 (m, 9H); сталічного порошку. Об'єднаний вихід після рекри0,50-0,65 (m, 6H). 25 сталізації був 89,2%. Тпл 129°С; [a]D -47,9 (с 1,0, 1 СНСІ3); NMR Н (СНСІ3, 300МГц) (ppm.): 8,10 (2Н, d, Jm=7,4Гц, Bzo); 7,60 (1Н, t, Jm=7,4Гц, Bzp); 7,48 (2H, dd, Jo=7,4Гц, Jp=7,4Гц, Bzm); 5,64 (1H, d, J3=7,4Гц, H2); 5,47 (1H, dd, J6 =7,4Гц, J6 =10,1Гц, Η7); 5,28 (1Н, s, H10); 4,94 (1Н, d, J6 =9,4Гц, Н5); 4,80-4,90 (1Н, m, H13); 4,31 (1Н, d, J20 =8,1Гц, 3'-Десфеніл-3'-(2-фурил)-7-пропіоніл таксотер. Η20 ); 4,16 (1Н, d, J20 =8,1Гц, Η20 ); 4,06 (1Н, d, (1393) До розчину, який містить 206мг J2=7,4Гц, Н3); 2,55 (1Н, ddd, J7=7,4Гц, J5=9,4Гц, (0,199ммоль) 2'-О-МОР-3'-десфеніл-3'-(2-фурил)J6 =14,8Гц, Н6 ); 2,28 (3Н, s, 4Ас); 2,23-2,32 (4Н, 10-триетилсиліл-7-пропіоніл таксотеру в 1,7мл m, 7СН2, Н14 , Η14 ); 2,07 (3Н, s, 18Me), 2,02 (1Н, піридину та 5,4мл ацетонітрилу при 0°С, додали d, J13=4,7Гц, ОН13); 1,76-1,87 (4Н, m, Η6 , 19Ме); 0,80мл (2,0ммоль) водного розчину, що містить 1,60 (1Н, s, OH1); 1,17 (3Н, s, 17Ме), 1,09 (3Н, t, 49% THF. Суміш витримали в нагрітому до кімнатJ7СН2=7,4Гц, 7СН3); 1,04 (3Н, s, 16Ме), 0,96 (9Н, t, ної температури стані протягом 14 годин, після JCH2(TES)=8,0Гц, CH3(TES)); 0,52-0,62 (6Н, m, чого розбавили 20-ма мл етилацетату та тричі CH2(TES)). промили 2мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію, а потім 8мл сольового розчину. Органічну фазу висушили над сульфатом натрію та зконцентрували під зниженим тиском, що дало 170мг (100%) білого порошку. Напівфабрикат кристалізували в 2мл розчину (СН2СІ2:гексан=1:1,7) з виходом 155мг (90,5%) білих кристалів. Концентрування маточного розчину під зниженим тиском 33 75573 34 дало 15мг матеріалу, який рекристалізували з виJ=8,5Гц, 1H); 4,21(d, J=8,5Гц, 1Н); 4,01 (d, J=6,5Гц, користанням 0,2мл суміші 1:1,7 хлористого мети1Н); 3,97 (d, J=1,5Гц, 1Н); 3,30 (d, J=5,5Гц, 1H); летилену та гексану, що дало додатково 11мг 2,54 (add, J=16,5; 9,5; 7,0Гц, 1Н); 2,41 (s, 3H0; 2,37 (7,5%) білих кристалів. Загальний вихід після рек(dd, J=15,0; 9,0Гц, 1Н); 2,30 (dd, J=17,5; 9,5Гц, 1H); ристалізації був 98%. Тпл=150-152°С; [a]D25 -27,0 (с 2,25 (q, J=7,5Гц, 2H); 1,96 (s, 3H); 1,93 (ddd, J=14,5; 5,0, метанол); Анал. розраховано для 11,0; 2,5Гц); 1,85 (s, 3H); 1,64 (s, 1H); 1,36 (s, 9H); C44H55NO16·0,5H2O: C, 61,18; Η, 6,48. Виявлено: С, 1,23 (s, 3H); 1,10 (t, J=7,5Гц, 3Н). 61,40; Η, 6,65. 1Н NMR (СНСІ3, 500МГц) d (ppm): Приклад 2 8,11 (d, J=7,5Гц, 2Н); 7,61 (dd, J=7,5; 7,5Гц, 1Н); Процедури, описані в Прикладі 1, були повто7,50 (dd, J=8,0; 7,5Гц, 2Н); 7,41 (d, J=1,0Гц, 1Н); рені, але -лактам Прикладу 1 було заміщено ін6,38 (dd, J=3,0; 2,0Гц, 1Н); 6,33 (d, J=3,5Гц); 6,22 шими відповідно захищеними -лактамами, щоб (dd, J=9,5; 9,5Гц, 1Н); 5,69 (d, J=7,0Гц, 1Н); 5,49 приготувати серію сполук, які мають структурну (dd, J=11,0; 7,5Гц, 1Н); 5,35 (d, J=9,5Гц, 1Н); 5,33 формулу (13) та комбінації замісників, що наведені (d, J=1,5Гц, 1Н); 5,25 (d, J=9,5Гц, 1Н); 4,94 (d, в наступній таблиці. J=8,5Гц, 1Н); 4,71 (dd, J=5,5; 2,0Гц, 1Н); 4,33 (d, Сполука 1351 1364 1372 1386 1393 1401 1418 1424 1434 1447 1458 3069 3082 3171 3196 3232 3327 3388 3444 3479 3555 3560 3611 3629 3632 3708 3713 4017 4044 4106 4135 4175 4219 4256 4283 4290 4312 4388 Х5 tBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCO2FuCOІРrOСОnPrCOiBuOCOiBuOCOnPrCOPhCOІРrOСО2-ThCOC4H7COtC3H5COEtOCO2-FuCO2-ThCOtC3H5COC4H7COPhCOEtOCO3-PyCOiPrOCOPhCO2-FuCOtBuOCOibueCOiBuOCOibueCO2-ThCO Х3 ibue 2-піридил 3-піридил 4-піридил 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл ізопропіл циклобутил феніл 2-тієніл 2-тієніл 2-фурил 2-фурил 2-тієніл 2-тієніл 3-тієніл 2-фурил 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл R7 EtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOPrCOOPrCOOPrCOOPrCOOPrCOOPrCOOEtCOOPrCOO 35 4394 4406 4446 4499 4544 4600 4616 4737 4757 6171 6131 5989 6141 6181 6040 6121 6424 6212 6282 6252 6343 6272 6202 4454 4414 6333 6686 6363 4787 4828 4898 4939 5020 5030 5191 5202 5070 5080 5121 5131 75573 3-фурил ізобутеніл 3-тієніл 2-фурил 3-тієніл 3-тієніл 2-фурил 2-фурил 2-тієніл 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-тієніл 2-тісніл 2-тієніл 2-тієніл 2-тіазол 3-фурил 3-фурил 3-фурил 3-фурил 3-тієніл 3-тієніл срrо срrо срrо срrо ibue ibue tBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOtC3H5COtC3H5COibueOCOibueOCOibueOCOibueOCOibueOCOibuOCOiPrCOtAmOCOtAmOCOtAmOCOtAmOCOtAmOCOtAmOCOtC3H5CO2-ThCOPhCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOiBuOCOiBuOCOtC3H5COtC3H5COtC3H5COtC3H5COiBuOCOiBuOCOtBuOCOtBuOCOiBuOCOiBuOCO Приклад 3 Способами, що описані в Прикладі 1 та будьде в цьому описі, можуть бути приготовані наступні специфічні таксани, що мають структурну формулу 14, де R7 є таким, як це раніше визначено, включно і таким, де R7 є R7aOCOO-, a R7a є (і) заміщений чи незаміщений С2 до С8 алкіл (лінійний, розгалужений або циклічний), такий як метил, етил, пропіл, бутил, пентил, чи гексил, (іі) заміщений чи незаміщений С2 до С8 алкеніл (лінійний, розгалужений або циклічний), такий як етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, чи гексеніл; (ііі) замі X5 Х3 R7 36 PrCOOPrCOOPrCOOPrCOOEtCOOPrCOOPrCOOPrCOOPrCOOEtCOOiBuCOOiPrCOOnBuCOOnPrCOOibueCOOiPrCOOEtCOOEtCOOiBuCOOІРrOСОnВuСООnРrСООiРrСООnРrСООnРrСООіРrСООtC3H5COOEtCOOEtCOOnPrCOOEtCOOnPrCOOEtCOOnPrCOOEtCOOnPrCOOEtCOOnPrCOOEtCOOnPrCOO щений чи незаміщений С2 до С8 алкініл (лінійний або розгалужений), такий як етиніл, пропиніл, бутиніл, пентиніл, чи гексиніл; (iv) заміщений чи незаміщений феніл; або (ν) заміщена чи незаміщена гетероароматична група, така як фурил, тієніл чи піридил. Замісниками можуть гідрокарбіл або будь-який із замісників, що містять гетероатом, які вибрані з групи, що включає гетероцикло, алкокси, алкенокси, алкінокси, арилокси, гідрокси, захищену гідрокси, кето, ацилокси, нітро, аміно, амідо, тіол, кеталь, ацеталь, сладноефірні та прості ефірні групи, але не фосфоровмісні групи. tBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCO 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл RaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOO tBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOбензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл 2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO 37 ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-ТІЄНІЛ 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 75573 RaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOO 3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCOC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCO 38 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл RaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOO iBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiРrOСОiРrOСОiРrOСОiРrOСОiРrOСОiРrOСОiРrOСОiРrOСОiРrOСОiРrOСОiРrOСОiРrOСОiРrOСОnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCO 39 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл 75573 RaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOORaCOO nPrCOnPrCOnPrCOnPrCOtBuOCOбензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл 2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO 40 циклопропіл циклобутил циклопентил феніл циклопентил 3-фурил 2-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 3-фурил 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 3-фурил 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил RaCOORaCOORaCOORaCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOO 3-PyCO3-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCOC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCO 41 циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 3-фурил 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 3-фурил 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил 75573 EtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOO iBuCOiBuCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiPrOCOiРrOСОiPrOCOiРrOСОiРrOСОiPrOCOiPrOCOiPrOCOiРrOСОiPrOCOiРrOСОnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCO 42 циклопентил феніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 3-фурил 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 3-фурил 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл EtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOO Приклад 4 Способами, що описані в Прикладі 1 та будьде в цьому описі, можуть бути приготовані наступні специфічні таксани, що мають структурну формулу 15, де в кожній із серій (тобто кожна з серій від "А" до "K") R10 є гідрокси, a R7 є таким, як раніше визначено, в тому числі R7 є R7aOCOO-, a R7a є (і) заміщений чи незаміщений, переважно незаміщений, С2 до С8 алкіл (лінійний, розгалужений чи циклічний), такий як етил, пропіл, бутил, пентил, чи гексил; (іі) заміщений чи незаміщений, переважно незаміщений, С2 до С8 алкеніл (лінійний, розгалужений чи циклічний), такий як етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, чи гексеніл; (ііі) заміщений чи незаміщений, переважно незаміщений, С2 до С8 алкініл (лінійний чи розгалужений), такий як етиніл, 43 75573 44 пропиніл, бутиніл, пентиніл, чи гексиніл; (iv) заміжно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл пірищений чи незаміщений, переважно незаміщений, дил, феніл, чи нижчий алкіл (наприклад, третфеніл; або (ν) заміщена чи незаміщена, переважно бутил), R2a є переважно заміщений чи незаміщенезаміщена, гетероароматична група, така як фуний фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл, рил, тієніл, чи піридил. a R7, R9 та R10 кожен мають бета стереохімічну В сполуках серій "А", якщо не вказано інше, конфігурацію. Х10 є таким, як раніше визначено. Краще, якщо В сполуках серій "Н", якщо не вказано інше, гетероцикло є заміщений чи незаміщений фурил, Х10 є таким, як раніше визначено. Краще, якщо тієніл, чи піридил, Х10 є заміщений чи незаміщений гетероцикло є переважно замішений чи незаміщефурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл (наний фурил, тієніл, чи піридил, Х10 є переважно приклад, трет-бутил), a R7 та R10 кожен мають безаміщений чи незаміщений фурил, тієніл, піридил, та стереохімічну конфігурацію. феніл, чи нижчий алкіл (наприклад, трет-бутил), В сполуках серій "В", якщо не вказано інше, R2a є переважно заміщений чи незаміщений фуХ10 та R2a є такими, як раніше визначено. Краще, рил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл, a R7 якщо гетероцикло є переважно заміщений чи нета R10 кожен мають бета стереохімічну конфігуразаміщений фурил, тієніл, чи піридил, Х10 є перевацію. жно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, піВ сполуках серій "І", якщо не вказано інше, Х10 ридил, феніл, чи нижчий алкіл (наприклад, третта R2a є такими, як раніше визначено. Краще, якщо бутил), R2a, є переважно заміщений чи незаміщегетероцикло є переважно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл, ний фурил, тієніл, чи піридил, Х10 є переважно a R7 та R10 кожен мають бета стереохімічну конфізаміщений чи незаміщений фурил, тієніл, піридил, гурацію. феніл, чи нижчий алкіл (наприклад, трет-бутил), В сполуках серій "С", якщо не вказано інше, R2a є переважно заміщений чи незаміщений фуХ10 та R9a є такими, як раніше визначено. Краще, рил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл, a R7 якщо гетероцикло є переважно заміщений чи нета R10 кожен мають бета стереохімічну конфігуразаміщений фурил, тієніл, чи піридил, Х10 є перевацію. жно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, піВ сполуках серій "J", якщо не вказано інше, Х10 ридил, феніл, чи нижчий алкіл (наприклад, третта R2a є такими, як раніше визначено. Краще, якщо бутил), R9a є переважно заміщений чи незаміщегетероцикло є переважно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл, ний фурил, тієніл, чи піридил, Х10 є переважно a R7, R9 та R10 кожен мають бета стереохімічну заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, піридил, конфігурацію. феніл, чи нижчий алкіл (наприклад, трет-бутил), В сполуках серій "D" та "Е", якщо не вказано R2a є переважно заміщений чи незаміщений фуінше, Х10 та є таким, як раніше визначено. Краще, рил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл, a R7, якщо гетероцикло є переважно заміщений чи неR9 та R10 кожен мають бета стереохімічну конфігузаміщений фурил, тієніл, чи піридил, Х10 є переварацію. жно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, піВ сполуках серій "K", якщо не вказано інше, ридил, феніл, чи нижчий алкіл (наприклад, третХ10, R2a та R9a є такими, як раніше визначено. бутил), a R7, R9 (тільки серії "D") та R10 кожен маКраще, якщо гетероцикло є переважно заміщений ють бета стереохімічну конфігурацію. чи незаміщений фурил, тієніл, чи піридил, Х10 є В сполуках серій "F", якщо не вказано інше, переважно заміщений чи незаміщений фурил, тієХ10, R2a та R9a є такими, як раніше визначено. ніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл (наприклад, Краще, якщо гетероцикло є переважно заміщений трет-бутил), R2a є переважно заміщений чи незачи незаміщений фурил, тієніл, чи піридил, Х10 є міщений фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий переважно заміщений чи незаміщений фурил, тієалкіл, a R7, R9 та R10 кожен мають бета стереохімініл, піридил, феніл чи нижчий алкіл (наприклад, чну конфігурацію. трет-бутил), R2a є переважно заміщений чи незаБудь-якими замісниками кожного з Х3, Х5, R2, міщений фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий R7 та R9 можуть бути гідрокарбіл або будь-які заалкіл, a R7, R9 та R10 кожен мають бета стереохімімісники, що містять гетероатом, вибрані з групи, чну конфігурацію. яка включає гетероцикло, алкокси, алкенокси, алВ сполуках серій "G", якщо не вказано інше, кінокси, арилокси, гідрокси, захищену гідрокси, Х10 та R2a є такими, як раніше визначено. Краще, кето, ацилокси, нітро, аміно, амідо, тіол, кеталь, якщо гетероцикло є переважно заміщений чи неацеталь, прості ефірні та складноефірні групи, але заміщений фурил, тієніл, чи піридил, Х10 є переване фосфоровмісні групи. Серії X5 Α1 -СООХ10 А2 -COX10 Х3 гетероцикло гетероцикло R7 R7aCOOR7aCOO R2 C6H5COO- O C6H5COO- O R9 R14 Η Η A3 А4 А5 А6 А7 А8 А9 А10 A11 A12 B1 B2 B3 B4 B5 B6 B7 B8 В9 Β10 В11 В12 С1 С2 C3 С4 С5 С6 С7 С8 С9 С10 С11 С12 D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7 D8 D9 D10 D11 D12 E1 E2 E3 E4 E5 E6 E7 E8 E9 Е10 E11 Е12 F1 F2 F3 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -COX10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -COX10 -CONHX10 -СООХ10 -COX10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -COX10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -COX10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -COX10 -CONHX10 45 75573 гетероцикло заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 aлкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл гетероцикло гетероцикло гетероцикло заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл гетероцикло гетероцикло гетероцикло заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл гетероцикло гетероцикло гетероцикло заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл гетероцикло гетероцикло гетероцикло заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл гетероцикло гетероцикло гетероцикло R7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOO 46 C6H5COOC6H5COOС6Н5СООC6H5COOС6Н5СООС6Н5СООс6н5СООС6Н5СООС6Н5СООс6н5СООR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOC6H5COOC6H5COOC6H5COOC6H5COOС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООC6H5COOC6H5COOC6H5COOС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООC6H5COOC6H5COOC6H5COOС6Н5СООС6Н5СООR2aCOOR2aCOOR2aCOO O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O R9aCOOR9aCOOR9aCOOR9aCOOR9aCOOR9aCOOR9aCOOR9aCOOR9aCOOR9aCOOR9aCOOR9aCOOОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН О О О О О О О О О О О О R9aCOOR9aCOOR9aCOO Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η H Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН OH OH OH OH OH Η Η Η F4 F5 F6 F7 F8 F9 F10 F11 F12 G1 G2 G3 G4 G5 G6 G7 G8 G9 G10 G11 G12 H1 H2 H3 H4 H5 H6 H7 H8 Н9 Н10 Н11 Н12 l1 l2 l3 l4 l5 l6 l7 l8 l9 l10 l11 l12 J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 J8 J9 J10 J11 J12 K1 K2 K3 K4 -СООХ10 -COX10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -COX10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХю -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -COX10 -CONHX10 -СООХ10 -COX10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 47 75573 заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл гетероцикло гетероцикло гетероцикло заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 aлкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл гетероцикло гетероцикло гетероцикло заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 aлкініл гетероцикло гетероцикло гетероцикло заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл гетероцикло гетероцикло гетероцикло заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкенiл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл гетероцикло гетероцикло гетероцикло заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл R7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOOR7aCOO 48 R2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOC6H5COOC6H5COOC6H5COOС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООC6H5COOC6H5COOC6H5COOC6H5COOC6H5COOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOO R9aCOOR9aCOOR9aCOOR9aCOOR9aCOOR9aCOOR9aCOOR9aCOOR9aCOOОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН OH OH OH OH OH О О О О О О О О О О О О OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH R9aCOOR9aCOOR9aCOOR9aCOO Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH K5 K6 K7 K8 Κ9 Κ10 Κ11 Κ12 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -COX10 -CONHX10 -СООХ10 -COX10 -CONHX10 49 75573 заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений C2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл Приклад 5 Цитотоксичний тест формування колонії клітин пробірним аналізом in Vitro Чотириста клітин лінії НСТ 116 помістили в 60ти міліметрові чашки Петрі з 2,7мл живильного середовища (модифіковане середовище МакКоя 5а, що містить 10% ембріональної сироватки теляти та 100одиниць/мл пеніциліну і 100г/мл стрептоміцину). Клітини інкубували в СО2 інкубаторі при температурі 37°С протягом 5 годин для прикріплення до дна чашок Петрі. Сполуки, визначені в Прикладі 2, були свіжоприготовлені в середовищі з десятикратною остаточною концентрацією, після чого 0,3мл розчину цього матеріалу добавили до Сполука таксол доцетаксел 1351 1364 1372 1386 1393 1401 1418 1424 1434 1447 1458 3069 3082 3171 3196 3232 3327 3388 3444 3479 3555 3560 3611 3629 3632 3708 3713 4017 4044 4106 4135 4175 4219 4256 4283 IN VITRO ІД50 (нм) НСТ116 2,1 0,6