Способи лікування із контрольованим дозуванням клопідогрелю і інгібуванням шлункової кислоти

Реферат: Винахід стосується способу проведення антитромбоцитарної терапії пацієнту, який потребує цього, що включає введення: (a) складу, що містить аспірин із ентеросолюбільною оболонкою і омепразол швидкого вивільнення; і (b) складу клопідогрелю, де (а) і (b) дозують щонайменше із різницею 10 годин один від одного. UA 115315 C2 (12) UA 115315 C2 UA 115315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ОПИС РІВЕНЬ ТЕХНІКИ У даній заявці запитується пріоритет попередньої заявки на патент США № 61/534666, поданої 14 вересня 2011 р., яка в повному обсязі включена в дану заявку за допомогою посилання. 1. Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід належить до галузі біології, медицини і фармакології. Зокрема, в даному винаході пропонуються нові склади клопідогрелю і інгібітору шлункової кислоти, необов'язково разом із нестероїдним протизапальним засобом (NSAID), і способи їх використання. 2. Опис попереднього рівня техніки Подвійна антитромбоцитарна терапія (DAPT) із використанням клопідогрелю і аспірину є ефективною стратегією для зниження імовірності розвитку ішемічного ускладнення у пацієнтів, яким проведена операція з установки стентів коронарних артерій за наявності або за відсутності гострого коронарного синдрому (ACS), однак DAPT пов'язана із підвищеним ризиком виникнення небезпечних кровотеч у шлунково-кишковому тракті (GIB) (King et al., 2008; Moukarbel et al., 2009); GIB приводить до передчасного припинення DAPT терапії і в ~2,5 рази підвищує ризик смерті у пацієнтів, яким призначають подібні схеми лікування (Moukarbel et al., 2009; Bhatt et al., 2008). Як наслідок, використання інгібіторів протонної помпи (PPI) рекомендоване і широко застосовується для пацієнтів із ризиком (факторами ризику) виникнення кровотеч із верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, яким призначають DAPT (Bhatt et al., 2008). Порівняно з застосуванням препаратів клопідогрелю без використання PPI, застосування препаратів клопідогрелю в поєднанні із PPI пов'язане із послабленим фармакодинамічною дією клопідогрелю і із потенційним зниженням клінічних переваг клопідогрелю після ACS (Gurbel et al., 2010; Gurbel and Tantry, 2011; Angiolillo et al., 2011; Ferreiro et al., 2010). Проте, інші дослідження не підтвердили вплив PPI на основні серцево-судинні результати у пацієнтів, які отримували лікування із використанням клопідогрелю (Gurbel and Tantry, 2011). Незважаючи на відсутність узгодженості відносно клінічної значущості взаємодії вказаного лікарського засобу, як Федеральне управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських засобів США, так і Європейське агентство з лікарських засобах випустили повідомлення про подібну взаємодію і скоректували інформацію про фармацевтичний препарат. Хоч точна причина фармакодинамічної взаємодії клопідогрелю і PPI, покритих ентеросолюбільною оболонкою, не відома, повідомлення, які є, свідчать про те, що недостатня генерація активних метаболітів клопідогрелю є наслідком конкуренції PPI і клопідогрелю за обмін речовин із цитохромом Р450(CYP)2С19 (Angiolillo et al., 2011). Вказане спостереження примушує передбачити, що розділення дозування клопідогрелю і дозування PPI здатне знизити кількість омепразолу, конкуруючого за ту ж ділянку ферменту, що і клопідогрель (Laine and Hennekens, 2010). Проте, у декількох дослідженнях повідомлялося, що розділення дозування клопідогрелю і дозування омепразолу, покритого ентеросолюбільною оболонкою (ЕС), у здорових добровольців не приводить до зменшення взаємодії (Angiolillo et al., 2011; Ferreiro et al., 2010). Експериментальний лікарський склад, PA32540 (Pozen Inc., Chapel Hill, NC), містить омепразол і аспірин із ентеросолюбільною оболонкою. Проте, механізми вивільнення PA32540 пов'язані із істотно іншим фармакокінетичним профілем омепразолу, порівняно з комерційно доступним омепразолом (покритим ентеросолюбільною оболонкою), і вплив PA32540 на антитромботичну дію клопідогрелю в даний час невідомий (Gurbel et al., 2009). Таким чином, зберігається необхідність в пошуку нових підходів до доставки клопідогрелю потребуючим цього пацієнтам. СУТЬ ВИНАХОДУ Даний винахід направлений на розробку нових методів антитромбоцитарної терапії, зокрема таких методів, які забезпечують лікування пацієнтів із ризиком розвитку повторних серцевосудинних ускладнень. Лікування передбачає доставку PPI, таких, як омепразол, і клопідогрелю або у вигляді сумісного складу, або у вигляді окремих складів, які одночасно приймаються. Крім того, даний винахід передбачає доставку клопідогрелю у вигляді окремих імпульсів або хвиль таким чином, щоб повна доза утворила фазу/розподілилася протягом часу, і, переважно, у поєднанні із омепразолом з тим, щоб звести до мінімуму конфліктуючий вплив, який указані два лікарські засоби можуть здійснювати один на одного. Крім того, в даному винаході пропонується також послідовна (впорядкована) доставка клопідогрелю і PPI і необов'язково аспірину, яка дозволяє здійснити доставку і метаболізм спочатку для клопідогрелю, потім PPI, а потім, при необхідності, для аспірину. Конкретний спосіб здійснення даного винаходу включає комбінацію клопідогрелю у вигляді спільного складу із омепразолом негайного вивільнення + аспірином, 1 UA 115315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 покритим ентеросолюбільною оболонкою. Пацієнт може страждати від або піддаватися ризику інсульту, інфаркту, артеріального стенозу або атеросклерозу, або ж йому могла бути проведена або йому має бути здійснено пересадку трансплантата вени або розміщення стента. Таким чином, згідно із даним винаходом, пропонується спосіб антитромбоцитарної терапії пацієнту, який потребує цього, який включає спільне введення вказаному пацієнту інгібітору протонної помпи (PPI) і клопідогрелю таким чином, що (a) вказаний клопідогрель і вказаний омепразол доставляються послідовно, (b) вказаний клопідогрель вивільняється (i) до або (ii) до і після вказаного PPI, і (с) вказаний PPI досягає пікової концентрації у плазмі щонайменше через 1 годину після першої пікової концентрації клопідогрелю у плазмі. Клопідогрель може доставлятися у декілька імпульсів, наприклад, в 2, 3 або 4 приймання. PPI може досягнути пікової концентрації у плазмі щонайменше за 2 години до другого, третього або четвертого імпульсу клопідогрелю, щонайменше за 4 години до другого, третього або четвертого імпульсу клопідогрелю або щонайменше за 6 годин до другого, третього або четвертого імпульсу клопідогрелю. Пацієнту може додатково призначатися аспірин, наприклад аспірин, приготовлений у вигляді ентеросолюбільного складу. Клопідогрель і PPI можуть бути спільно приготовлені у вигляді однієї лікарської композиції, яка може додатково включати аспірин. Подібна потрійна комбінація може містити серцевину із аспірину, PPI-шар, що оточує вказану серцевину із аспірину, і шар клопідогрелю, який оточує вказаний PPI-шар. Як альтернатива, клопідогрель і PPI можуть бути приготовлені у вигляді окремих складів, але вводять їх в один і той же час. Пацієнт може страждати від або піддаватися ризику інсульту, інфаркту, артеріального стенозу або атеросклерозу, або ж йому могла бути проведена або йому має бути здійснено пересадку трансплантата вени або розміщення стента. PPI може досягнути пікової концентрації у плазмі щонайменше через 2 години після першого піка концентрації клопідогрелю у плазмі або може досягнути пікової концентрації у плазмі приблизно через 2-6 годин після першого піка концентрації клопідогрелю у плазмі. Клопідогрель може доставлятися у вигляді двох імпульсів приблизно по 37,5 мг за один імпульс або доставлятися три рази приблизно по 25 мг за один імпульс. PPI може бути вибраний із групи, яка складається із омепразолу, лансопразолу, пантопразолу, езомепразолу, рабепразолу і декслансопразолу. У випадку омепразолу аспірин може входити до складу спільної композиції із вказаним омепразолом, і вказаний омепразол може бути доставлений до вказаного аспірину. У іншому варіанті здійснення даного винаходу запропонований лікарський склад, який містить (a) клопідогрель, при цьому клопідогрель вивільняється негайно; і (b) інгібітор протонної помпи (PPI), при цьому вказаний PPI вивільняється після вказаного клопідогрелю. Лікарський склад може додатково містити аспірин, зокрема аспірин, який вивільняється в кишечнику, і, як приклад, де лікарський склад містить серцевину із аспірину, PPI-шар, який оточує вказану серцевину із аспірину, і шар клопідогрелю, який оточує вказаний PPI-шар. PPI може досягнути пікової концентрації у плазмі щонайменше за 2 години до другого, третього або четвертого імпульсу клопідогрелю або може досягнути пікової концентрації у плазмі щонайменше за 4 години до другого, третього або четвертого імпульсу клопідогрелю, або може досягнути пікової концентрація у плазмі щонайменше за 6 годин до другого, третього або четвертого імпульсу клопідогрелю. PPI може досягнути пікової концентрації у плазмі щонайменше через 2 години після першої пікової концентрації клопідогрелю або може досягнути пікової концентрації у плазмі приблизно через 2-6 годин після першої пікової концентрації клопідогрелю у плазмі. Клопідогрель може доставлятися в послідовності приймань, такій як 2, 3 або 4 приймання. Клопідогрель може призначатися в два приймання приблизно по37,5 мг за одне приймання або призначатися три рази приблизно по 25 мг за одне приймання. Загальна доза клопідогрелю протягом 24 годин становить 75-300 мг. PPI може бути вибраний із групи, яка складається із омепразолу, лансопразолу, пантопразолу, езомепразолу, рабепразолу і декслансопразолу. Доза омепразолу може становити 20-40 мг. Аспірин може входити в один склад із вказаним омепразолом, при цьому вказаний омепразол доставляється до вказаного аспірину. У ще одному варіанті здійснення даного винаходу запропонований спосіб введення інгібітору протонної помпи PPI і другого агента пацієнту таким чином, що (a) вказаний PPI доставляється щонайменше у вигляді двох імпульсів; і (b) вказаний другий агент доставляється щонайменше до другого імпульсу PPI, при цьому вказаний другий агент взаємодіє із CYP2C19. Другий агент може являти собою антидепресант, барбітурат, інгібітор протонної помпи, протималярійний препарат або протипухлинний препарат. Перший імпульс PPI може бути доставлений негайно. Пацієнт може страждати від або піддаватися ризику інсульту, інфаркту, артеріального стенозу або атеросклерозу, або ж йому могла бути проведена або йому має бути здійснено пересадку трансплантата вени або розміщення стента. Другий агент може бути вибраний із групи, яка включає клопідогрель, фенітоїн, тамоксифен, толбутамід, торсемід, 2 UA 115315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 флувастатин, варфарин, гепарин, ардепарин, дальтепарин, данапароїд, еноксапарин, тинзапарин, аністреплаз, дипіридамол, стрептокіназу, тиклопідин і урокіназу. Другий агент може являти собою антидепресант, барбітурат, інгібітор протонної помпи, протималярійний препарат або протипухлинний препарат. PPI вибирають із групи, яка включає омепразол, лансопразол, пантопразол, езомепразол, рабепразол і декслансопразол. Зокрема, PPI може являти собою омепразол, а другий агент може являти собою клопідогрель, при цьому необов'язково (a) омепразол доставляється у вигляді двох імпульсів по 20 мг, а клопідогрель доставляється у вигляді одного імпульсу 75 мг, і/або (b) вказаний омепразол доставляється у вигляді двох імпульсів, при цьому один доставляється негайно, а інший в основному доставляється через 2 години, а вказаний клопідогрель доставляється протягом приблизно 2 годин після введення. Другий агент може бути в основному доставлений протягом 2 годин, а другий імпульс вказаного PPI може бути в основному доставлений через 2 години. Спосіб може додатково включати введення аспірину вказаному пацієнту. Ще один варіант здійснення даного винаходу включає лікарський склад, який містить (a) PPI, який доставляється щонайменше у вигляді двох імпульсів; і (b) другий агент, який доставляється щонайменше до другого імпульсу PPI, при цьому вказаний другий агент взаємодіє із CYP2C19. Вказаний склад лікарського препарату може негайно доставити перший імпульс вказаного PPI. Вказаний лікарський склад може доставити PPI у вигляді двох імпульсів, при цьому один імпульс доставляється негайно, а один імпульс доставляється в основному через 2 години, і склад лікарського препарату може доставити клопідогрель протягом приблизно 2 годин після введення. Другий агент може бути вибраний із групи, яка включає клопідогрель, фенітоїн, тамоксифен, толбутамід, торсемід, флувастатин, варфарин, гепарин, ардепарин, дальтепарин, данапароїд, еноксапарин, тинзапарин, аністреплазу, дипіридамол, стрептокіназу, тиклопідин і урокіназу. Другий агент може являти собою антидепресант, барбітурат, інгібітор протонної помпи, протималярійний препарат або протипухлинний препарат. PPI може бути вибраний із групи, яка складається із омепразолу, лансопразолу, пантопразолу, езомепразолу, рабепразолу і декслансопразолу. У окремому випадку, PPI являє собою омепразол, а другим агентом є клопідогрель. Омепразол вводять у склад для доставки у вигляді двох імпульсів по 20 мг, а клопідогрель вводять у склад для доставки у вигляді одного імпульсу 75 мг, і/або омепразол доставляється у вигляді двох імпульсів, при цьому один імпульс доставлений негайно, а інший надається в основному через 2 години, а вказаний клопідогрель доставляється протягом приблизно 2 годин після введення. Склад може доставити другий агент в основному протягом 2 годин, і вказаний склад може в основному доставити другий імпульс вказаного PPI через 2 години. Склад лікарського препарату може додатково містити аспірин, зокрема аспірин, приготовлений для доставки в кишечник. У ще одному варіанті здійснення даного винаходу запропонований спосіб лікування пацієнта із використанням антитромбоцитарної терапії, який включає введення вказаному пацієнту (a) покритого ентеросолюбільною оболонкою аспірину, який готують у вигляді єдиного складу із омепразолом швидкого вивільнення; і (b) клопідогрелю, де дозування (a) і (b) вводять щонайменше з інтервалом в 10 годин один від одного. Аспірин може вводитися із дозою в 325 мг, а омепразол вводять із дозою 20-40 мг. Доза клопідогрелю може бути введена після аспірину/омепразолу і/або може вводитися доза 75-300 мг. Пацієнт може отримувати лікування щодня як із використанням (a), так і (b). Пропонується також використання PPI, таких, як омепразол, і клопідогрелю або у вигляді єдиного складу, або у вигляді окремих складів, які одночасно доставляються, для проведення антитромбоцитарної терапії, наприклад, у випадку захворювань, які включають повторні серцево-судинні ускладнення, як описано в кожному із вказаних вище способів. Потрібно розуміти, що наведені в прикладах варіанти здійснення даного винаходу являють собою варіанти здійснення винаходу, які застосовні до всіх аспектів даного винаходу. Термін "або" в формулі винаходу використовується в значенні "і/або", якщо явно не указано, що він стосується тільки альтернатив або альтернативи є взаємовиключними, хоча даний опис підтримує визначення, яке стосується тільки альтернатив і "і/або". У даній заявці на винахід термін "приблизно" використовується для вказівки того, що значення включає стандартну помилку для пристрою або способу, який використовують для визначення значення. Згідно із патентним законодавством, яке історично склалося, єдина форма слів при використанні у поєднанні із словом "який містить" у формулі або в описі винаходу, якщо спеціально не вказане інше, означає один або декілька. Інші об'єкти, ознаки і переваги даного винаходу стануть очевидними із нижченаведеного докладного опису. Слід однак розуміти, що докладний опис і конкретні приклади, хоч вони і 3 UA 115315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вказують на конкретні варіанти здійснення даного винаходу, наведені лише як ілюстрації, оскільки із вказаного докладного опису фахівцям в даній галузі техніки стануть очевидні різні зміни і модифікації, які не суперечать суті і, які не виходять за рамки даного винаходу. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ Наступні креслення становлять частину даного опису і включені для додаткової демонстрації деяких аспектів даного винаходу. Винахід може бути краще зрозумілий із посиланням на один або декілька із вказаних креслень в поєднанні із докладним описом представлених тут конкретних варіантів здійснення даного винаходу. Фіг. 1. Компоненти таблетки PA32540. Фіг. 2. План SPACING експерименту. ECASA = аспірин із ентеросолюбільним покриттям, С = клопідогрель. Фіг. 3. ΔPA20max за часом і за типом лікування. Фіг. 4. ΔPA5max за часом і за типом лікування. Фіг. 5. ΔPRU за часом і за типом лікування. Фіг. 6. ΔPRI за часом і за типом лікування. Фіг. 7. Фармакокінетичний профіль стандарту клопідогрелю відносно двох і трьох імпульсів клопідогрелю. ОПИС ІЛЮСТРАТИВНИХ ВАРІАНТІВ ЗДІЙСНЕННЯ ДАНОГО ВИНАХОДУ Клопідогрель є широко використовуваним антитромбоцитарним препаратом, який застосовують для запобігання судинним ішемічним ускладненням, інших гострих захворювань коронарних судин і при операціях на коронарних судинах. Клопідогрель діє шляхом безповоротного зв'язування/блокування специфічних рецепторів ADP на циркулюючих у крові тромбоцитах, які, своєю чергою, перешкоджають агрегації і перехресному зшиванню. Тромбоцити безперервно регенеруються і, отже, одноразове швидке вивільнення дози клопідогрелю втрачає свій фармакологічний ефект, як тільки рівень активного лікарського засобу у плазмі знижується. Клопідогрель є проліками і метаболізується ферментами печінки у його фармакологічно активний компонент. Як повідомляється, фармакологічний ефект клопідогрелю знижується, якщо приймати його із іншими препаратами, які слідують в печінці по тому ж самому метаболічному шляху. Таким чином, у даній галузі техніки усвідомлюється проблема, пов'язана із несприятливою взаємодією клопідогрелю і PPI. Даний винахід направлений на розв'язання вказаної проблеми щонайменше одним із трьох способів або їх комбінації. По-перше, шляхом затримки вивільнення клопідогрелю, який необов'язково може бути приготовлений у вигляді складу для негайної доставки, відносно PPI можна розділити доставку кожного препарату і зменшити явну конкуренцію за CYP2C19. По-друге, можна доставити клопідогрель у вигляді імпульсів або хвиль, тим самим досягаючи декількох пікових його надходжень у плазму і при цьому знижуючи пікові концентрації клопідогрелю у плазмі в будь-який момент часу. І в цьому випадку доставку можна об'єднати зі швидким вивільненням PPI. Необов'язково можна включити спільну доставку аспірину. По-третє, при спільній доставці із PPI можна першим доставити клопідогрель і тим самим дозволити ферментам печінки спочатку впливати на клопідогрель раніше, ніж вони будуть взаємодіяти із конкуруючим PPI. Як обговорюється в наведених нижче прикладах, експериментальний препарат, який містить аспірин і омепразол, який позначають як PA32540 (Pozen Inc., Chapel Hill NC), є об'єктом SPACING (Spaced PA32540 with Clopidogrel INteraction Gauging (SPACING)) дослідження. Дане дослідження було розроблене з метою оцінки, чи не заважає інгібування тромбоцитів при здійсненні подвійної антитромбоцитарної терапії із використанням PA32540 і клопідогрелю (Plavix®, Sanofi-Aventis U.S., Bridgewater NJ), які вводять синхронно або із тимчасовим інтервалом 10 годин один від одного, стратегії синхронного введення 325 мг аспірину, покритого ентеросолюбільною оболонкою, і клопідогрелю. Як пояснюється нижче, препарат дійсно не заважає. Таким чином, з метою подолання вищезгаданих обмежень спільної доставки клопідогрелю і PPI, у даному винаході пропонуються тверді лікарські форми, які здатні доставити дві або декілька менших доз клопідогрелю із тією ж самої загальною дозою, що і комерційно доступні препарати, але досить розділені один від одного, щоб уникнути несприятливих взаємодій клопідогрелю і PPI між собою. Крім того, в даному винаході пропонуються тверді лікарські форми, які здатні послідовно доставити клопідогрель, омепразол і аспірин. Ці і інші аспекти даного винаходу детально описані нижче. I. Клопідогрель Клопідогрель являє собою пероральний антитромбоцитарний агент класу тієнопіридинів, який застосовують для запобігання утворенню згустків крові при захворюванні коронарних 4 UA 115315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 артерій, захворюванні периферичних судин і серцево-судинному захворюванні. Він продається компаніями Bristol-Myers Squibb і Sanofi-Aventis під торговою мазкою Plavix®. Побічні ефекти включають кровотечу, важку нейтропенію і тромбоцитопенічний акроангіотромбоз (TTP). Клопідогрель є проліками, дія яких може бути пов'язана із рецептором аденозиндифосфату (АДФ) на мембранах клітин тромбоцитів. Вказаний препарат специфічно і безповоротно інгібує підтип P2Y12 рецептора АДФ, який грає важливу роль у агрегації тромбоцитів і їх зшиванні білком фібрином. Блокада вказаного рецептора інгібує агрегацію тромбоцитів шляхом блокування активації метаболічного шляху глікопротеїн IIB/IIIa. Комплекс IIB/IIIa функціонує як рецептор в основному для фібриногену і вітронектину, але і для фібронектину і фактора фон Віллебранда. Активація даного рецепторного комплексу являє собою "кінцевий загальний шлях" для агрегації тромбоцитів і грає важливу роль при зшиванні тромбоцитів фібрином. Щонайменше деяке інгібування тромбоцитів може бути продемонстровано через дві години після введення перорально одноразової дози клопідогрелю, однак початок протікає повільно так, що звичайно призначають ударну дозу 300-600 мг лікарського засобу. Завдяки розкриттю тіофенового циклу, хімічна структура метаболіту має три місця хіральності, що в загальній складності дає вісім можливих ізомерів. До них належать: (a) стереоцентр при С4 (приєднаний до тіольної групи -SH), (b) стереозв'язок при подвійному зв'язку С3-С16 і (с) початковий стереоцентр при С7. Лише одна із восьми структур є активним антитромбоцитарним лікарським засобом. Вона має наступну конфігурацію; Z-конфігурація при подвійному зв'язку С3-С16, початкова S-конфігурація стереоцентра при С7, і хоч стереоцентр при С4 не можна визначити безпосередньо (тіольна група дуже реакційноздатна), досвід використання активного метаболіту спорідненого лікарського засобу Prasugrel примушує передбачити, що R-конфігурація групи С4 критична для P2Y12 і інгібуючої активності відносно тромбоцитів. Клопідогрель призначається: - для запобігання судинним ішемічним ускладненням у пацієнтів із симптоматичним атеросклерозом; - при гострому коронарному синдромі без підйому сегмента ST (NSTEMI); - при інфаркті міокарда із підйомом сегмента ST (STEMI). Його також використовують разом із аспірином для запобігання тромбозу після розміщення інтракоронарного стента або як альтернативний антитромбоцитарний препарат для пацієнтів, які не переносять аспірин. Клопідогрель продається як бісульфат клопідогрелю (гідросульфат клопідогрелю), частіше за все під торговою маркою Plavix у вигляді пероральних таблеток 75 мг. Після декількох пероральних доз по 75 мг клопідогрелю (основа) в межах двох годин після приймання препарату концентрації у плазмі початкового з'єднання, яке не має інгібуючої дії відносно тромбоцитів, дуже низькі і, як правило, знаходяться нижче межі виявлення (0,000258 мг/л). У 14 людини після пероральної дози клопідогрелю, який містить С -мітку, приблизно 50 % виводиться із сечею і приблизно 46 % із калом протягом п'яти днів після приймання препарату. Введення бісульфату клопідогрелю із їжею не суттєво змінює біодоступність клопідогрелю, що визначають шляхом фармакокінетичних досліджень основного циркулюючого в крові метаболіту. Клопідогрель швидко вбирається після перорального введення повторних доз 75 мг клопідогрелю (основи), при цьому пікові рівні у плазмі (приблизно 3 мг/л) головного циркулюючого в крові метаболіту спостерігаються приблизно через годину після приймання препарату. Фармакокінетика основного циркулюючого в крові метаболіту лінійна (концентрації у плазмі збільшуються пропорційно дозі) в діапазоні доз від 50 до 150 мг клопідогрелю. Абсорбція щонайменше на 50 % засновується на екскреції із сечею пов'язаних із клопідогрелем метаболітів. Клопідогрель і основний циркулюючий в крові метаболіт оборотно зв'язуються в умовах in vitro із білками плазми людини (98 % і 94 %, відповідно). Зв'язування не має насичення в умовах in vitro аж до концентрації 110 мкг/мл. У умовах in vitro і in vivo клопідогрель піддається швидкому гідролізу в його похідне карбонової кислоти. У плазмі і сечі спостерігається також глюкуронід похідного карбонової кислоти. Клопідогрель є проліками, які активуються в печінці ферментами цитохрому P450, зокрема CYP2C19. Активний метаболіт має період напіввиведення приблизно вісім годин і діє, утворюючи дисульфідний місток із рецептором АДФ тромбоцитів. Декілька нещодавно проведених досліджень за результатами лікування залежно від вираженості терапевтичної відповіді довели важливість генотипування CYP2C19 при лікуванні за допомогою клопідогрелю або Plavix. У березні 2010 року Федеральне управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських засобів (FDA) США випустило особливе попередження для пацієнтів, які приймають Plavix, і для медичних працівників про те, що для пацієнтів і повільним метаболізмом CYP2C19, 5 UA 115315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 які складають до 14 % від загальної кількості пацієнтів, великий ризик невдалого лікування і, що тестування доступне. Дослідники виявили, що пацієнти із варіантами в цитохромі Р-450 2C19 (CYP2C19) мають більш низький рівень активного метаболіту клопідогрелю, більш низьке інгібування тромбоцитів і для них в 3,58 разу вище ризик розвитку несприятливих серцевосудинних ускладнень, таких, як смерть, інфаркт і інсульт; ризик найбільш високий для пацієнтів із поганим метаболізмом CYP2C19. CYP2C19 є важливим ферментом, який метаболізує лікарські засоби, який каталізує біотрансформацію багатьох клінічно придатних ліків, включаючи антидепресанти, барбітурати, інгібітори протонної помпи, протималярійні і протипухлинні препарати. Клопідогрель є одним із лікарських засобів, які метаболізують вказаний фермент. Важкі побічні реакції, пов'язані із лікуванням із використанням клопідогрелю, включають: - важку нейтропенію (низький рівень білих кров'яних клітин) (частота виникнення: 1/2000); - тромбоцитопенічний акроангіотромбоз (TTP) (частота виникнення: 4/1000000 підданих лікуванню пацієнтів); - крововилив (щорічна частота виникнення крововиливів може збільшитися при спільному введенні аспірину); - шлунково-кишкові кровотечі (частота виникнення: 2,0 % в рік); - крововилив в мозок (частота виникнення: від 0,1 до 0,4 % в рік). Використання нестероїдних протизапальних препаратів не рекомендується тим, хто приймає клопідогрель, у зв'язку із підвищеним ризиком кровотечі в шлунково-кишковому тракті (Diener et al, Lancet 364-331-7, 2004). Клопідогрель взаємодіє із наступними лікарськими препаратами: інгібіторами протонної помпи, фенітоїном (Dilantin); тамоксифеном (Nolvadex); толбутамідом (Orinase); торсемідом (Demadex); флувастатином (Lescol); антикоагулянтами, такими як, варфарин (Coumadin), гепарин, ардепарин (Normiflo), дальтепарин (Fragmin), данапароїд (Orgaran), еноксапарин (Lovenox) або тинзапарин (Innohep); тканинним активатором плазміногена (Activase), аністреплазою (Eminase), дипіридамолом (Persantine), стрептокіназою (Kabikinase, Streptase), тиклопідином (Ticlid) і урокіназою (Abbokinase). У листопаді 2009 року FDA оголосило, що клопідогрель не треба приймати із інгібіторами CYP2C19, такими як омепразол і езомепразол. Клопідогрель є ефективним засобом зменшення серцево-судинних ускладнень у людей, які знаходяться в групі високого ризику внаслідок попередніх серцево-судинних ускладнень. Клопідогрель ефективний для зниження комбінованого результату важких серцево-судинних ускладнень (інфаркт міокарда, ішемічний інсульт, смерть від судинного захворювання) у людей із інфарктом міокарда, інсультом або захворюванням периферичних артерій. Тієнопіридини, подібні клопідогрелю, порівняно з аспірином, можуть зменшити шлунково-кишкову кровотечу, але підвищують ризик виникнення шкірного висипу або діареї. У одному із досліджень, проведеному на 19185 людях із історією інфаркту міокарда, інсульту або захворювання периферичних артерій, порівнювали клопідогрель (75 мг за добу) із аспірином (325 мг в день) і виявили, що клопідогрель значно знижує ризик важких серцево-судинних ускладнень (таких, як ішемічний інсульт, інфаркт міокарда або смерть від судинного захворювання: середня кількість 5 % в рік (939 випадків/17636 пацієнтів у рік у групі ризику) із клопідогрелем; 6 % (1021 випадків/17519 пацієнтів у рік у групі ризику) із аспірином; RRR 8,7 %, 95 % CI від 0,30 % до 16,5 %, р=0,04). Інше дослідження показало, що тиклопідин або клопідогрель незначно, але важливо за показниками, зменшує серцево-судинні ускладнення, порівняно з аспірином (OR 0,91, 95 % CI 0,84 до 0,98; в середньому 11 попереджених ускладнень на 1000 осіб, які отримували тієнопіридин замість аспірину протягом 2 років, 95 % CI; від 2 попереджених ускладнень на 1000 осіб до 19 запобігання ускладненням на 1000 осіб, які отримували лікування). II. Інгібітор протонної помпи/Склади нестероїдних протизапальних засобів А. PPI Інгібітори протонної помпи (PPI) являють собою лікарські засоби, основна дія яких полягає в явно вираженому і тривалому зниженні продукції шлункової кислоти. Вони є найбільш дієвими із доступних в даний час інгібіторів секреції кислоти. Потім пішла група препаратів, яка значною мірою замінила іншу групу лікарських засобів із подібними ефектами, але із іншим способом впливу, що отримали назву "антагоністи Н2-рецептора". PPI є одними із лікарських препаратів, що найбільш широко продаються в світі і в загальному випадку вважаються ефективними. Переважною більшістю із цих препаратів є похідні бензимідазолу; однак нові багатообіцяючі дослідження показують, що похідні імідазопіридину можуть виявитися більш ефективним засобом лікування. Великі дози або тривале застосування PPI може привести до можливого підвищеного ризику переломів кісток. PPI застосовують при лікуванні багатьох захворювань, таких, як: 6 UA 115315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - диспепсія; - виразкова хвороба (PUD); - гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (GORD/GERD); - гортанно-глотковий рефлюкс; - виразка стравоходу Баррета; - профілактика стресового гастриту; - гастринома і інші стани, які викликають підвищену секрецію кислоти; - синдром Золлінгера-Еллісона. Інгібітори протонної помпи надають свою дію шляхом безповоротного блокування системи + + водень/калій ферменту аденозинтрифосфатаза (Н /K АТФаза, або, як більш прийнято називати, шлункова протонна помпа) парієтальних клітин слизової оболонки шлунка. Протонна помпа є заключною стадією секреції шлункової кислоти, оскільки вона безпосередньо + відповідає за секреції іонів Н у порожнину шлунка, що робить її ідеальною мішенню для інгібування секреції кислоти. "Безповоротність" стосується ефекту малокопійного ферменту; вплив на всю травну систему людини оборотний, оскільки ферменти, природним чином руйнуються і замінюються. Націлювання на кінцевий етап продукції кислоти, а також безповоротний характер інгібування приводить до класу лікарських засобів, які значно більш ефективні, ніж H2 антагоністи, і знижують секрецію шлункової кислоти аж до 99 %. Більш високе значення рН у шлунку завдяки терапії із використанням PPI допомагає при зціленні раку дванадцятипалої кишки, а також знижує біль, викликаний розладом травлення і печією, яка може посилюватися шлунковою кислотою. Однак відсутність шлункової кислоти також називають гіпохлоргідрією, тобто відсутністю достатньої кількості хлористоводневої кислоти, або HCl. Хлористоводнева кислота необхідна для засвоєння білків і поглинання поживних речовин, зокрема, вітаміну В12 і кальцію. Інгібітори протонної помпи призначають в неактивній формі. Неактивна форма заряджена нейтрально (ліпофільна) і легко проникає через клітинні мембрани у внутрішньоклітинні компартменти (такі, як канальці парієтальних клітин), які знаходяться в кислому середовищі. У кислому середовищі неактивний препарат протонується і перебудовується в свою активну форму. Як указано вище, активна форма ковалентноі безповоротно зв'язується із шлунковою протонною помпою і інактивує її. У загальному випадку, на абсорбцію інгібіторів протонної помпи не впливає спільне приймання із їжею. Однак швидкість абсорбції омепразолу меншає при супутньому прийманні їжі. Крім того, їжа зменшує і затримує абсорбцію лансопразолу і езомепразолу, однак було висловлене припущення, що вказані фармакокінетичні ефекти суттєво не впливають на ефективність. Період напіввиведення інгібіторів протонної помпи становить 0,5-2 години, однак ефект одноразової дози на секрецію кислоти звичайно зберігається до 2-3 днів. Це пов'язано із накопиченням лікарського засобу у канальцах парієтальних клітин і безповоротним характером інгібування протонної помпи. Клінічно використовувані інгібітори протонної помпи: - омепразол (Losec®, Prilosec®, Zegerid®, Lomac®, Omepral®, Omez®); - лансопразол (Prevacid®, Zoton®, Inhibitol®, Levant®, Lupizole®); - декслансопразол (Kapidex®, Dexilant®); - езомепразол (Nexium®, Esotrex®); - пантопразол (Protonix®, Somac®, Pantoloc®, Pantozol®, Zurcal®, Zentro®, Pan®); - рабепразол (Zechin®, Rabecid®, Nzole-D®, AcipHex®, Pariet®, Rabeloc®). У загальному випадку інгібітори протонної помпи добре переносяться, і короткострокові побічні ефекти спостерігаються порівняно рідко. Діапазон і виникнення побічних ефектів схожі для всіх інгібіторів протонної помпи, хоч частіше вони реєструвалися для омепразолу. Це може бути пов'язане із його доступністю протягом більш тривалого часу і, отже, великим наколінним клінічним досвідом. Загальні побічні ефекти включають: головний біль, нудоту, діарею, біль у животі, втому і запаморочення. У недавніх дослідженнях було також висловлене припущення, що інгібітори протонної помпи значно знижують ефект клопідогрелю на тромбоцити при перевірці VASP фосфорилування. Клінічний вплив вказаних результатів повинен бути оцінений шляхом проведення подальших досліджень, однак без формальних ознак лікування із використанням PPI не повинне додаватися до подвійної антитромбоцитарної терапії. В. Аспірин Нестероїдні протизапальні лікарські засоби (NSAID) являють собою препарати, які мають анальгезуючу і антипіретичну (жарознижуючу) дію, і які в більш високих дозах здійснюють протизапальну дію. Термін "нестероїдні" використовується для того, щоб відрізнити вказані 7 UA 115315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 лікарські засоби від стероїдів, які, крім широкого кола інших ефектів, мають аналогічну ейкозаноїд-переважну, протизапальну дію. Як анальгетики NSAID незвичайні тим, що вони не мають наркотичної дії. Більшість NSAID діє як неселективні інгібітори ферменту циклооксигенази (СОХ), і вони здатні інгібувати обидва ізоферменти - циклооксигеназу-1 (СОХ-1) і циклооксигеназу-2 (COX-2). COX каталізує утворення простагландинів і тромбоксану із арахідонової кислоти (яка, своєю чергою, утвориться із подвійного клітинного фосфоліпідного шару під дією фосфоліпази А2). Простагландини діють (крім всього іншого) як молекули, які передають сигнали у процесі запалення. Багато які аспекти механізму дії NSAID залишаються невиясненими, і з цієї причини передбачені інші метаболічні шляхи COX. Як вважають, шлях COX-3 заповнює деякі пробіли, однак останні відкриття доводять малу імовірність того, що він грає істотну роль в організмі людини, і для пояснення були запропоновані альтернативні моделі. Широке використання NSAID привело до того, що несприятливі ефекти цих препаратів стають все більш поширеними. Дві основні небажані лікарські реакції (ADR), пов'язані із NSAID стосуються їх впливу на шлунково-кишковий (GI) тракт і нирки. Вказані ефекти залежать від дози, і у багатьох випадках виявляються досить важкими, щоб викликати ризик прориву виразки, кровотечі у верхньому відділі шлунково-кишкового тракту і смерті, що обмежує терапію із використанням NSAID. За оцінками, 10-20 % пацієнтів, які приймають NSAID, відчувають розлад травлення, і, за оцінками, пов'язані із NSAID несприятливі ускладнення у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту приводять до 103000 випадків госпіталізації і 16500 смертей в рік в Сполучених Штатах і становлять 43 % випадків екстреного звернення до лікаря, пов'язаних із лікарськими засобами. Як і всі інші лікарські засоби, NSAID можуть взаємодіяти з іншими ліками. Наприклад, одночасне застосування NSAID і хінолонів може підвищити ризик побічних ефектів, які надаються хінолонами на центральну нервову систему, включаючи епілептичні припадки. Відомо також, що у людей із виявленими захворюваннями судин аспірин приблизно на чверть знижує виникнення не фатального інфаркту міокарда, не фатального інсульту і смерті від судинного захворювання. Було показано, що аспірин приводить до зменшення коронарних ускладнень і знижує ризик ішемічного інсульту. Аспірин не тільки знижує імовірність повторної появи судинних катастроф, але, ймовірно, також приводить до зниження рівня смертності. На жаль, аспірин також підвищує ризик розвитку виразки шлунка. Вказаний ефект присутній в первинних і повторних профілактичних випробуваннях. Більшість пацієнтів із ризиком розвитку серцево-судинних захворювань отримують аспірин не тільки для повторного запобігання судинним захворюванням, але і для здійснення інших заходів, таких, як ліки для контролю артеріального тиску і статини. Передбачається, що досвідчений фармаколог зможе регулювати кількість аспірину у фармацевтичній композиції або кількість, яку вводять пацієнту, за допомогою стандартних методик, добре відомих в даній галузі техніки. Проте, аспірин звичайно присутній в таблетках або капсулах у кількості в діапазоні від приблизно 50 мг до 1000 мг, зокрема 75 мг, 81,25 мг, 100 мг, 150 мг, 162,5 мг, 250 мг, 300 мг, 325 мг, 400 мг, 500 мг, 650 мг, 800 мг і 1000 мг. Типові добові дози складають від 500 мг до приблизно 10 г для лікування аналгезії або запалення, і в кількості в інтервалі від 50 мг до 500 мг для запобігання повторним серцево-судинним захворюванням. С. Комбінації NSAID/PPI У патенті США №6926907, який включений в даний опис за допомогою посилання, описується вдала спільна композиція NSAID і PPI. Зокрема, винахід, який розглядається у вказаному патенті, направлений на лікарські форми, які вивільняють агент, який підвищує рН шлунково-кишкового тракту пацієнта, наприклад, PPI, із подальшим вивільненням нестероїдного протизапального лікарського засобу. Лікарська форма розроблена таким чином, що NSAID не вивільняється доти, поки величина рН всередині шлунка не підвищиться до безпечного рівня. Вказаний винахід охоплює також способи лікування пацієнтів шляхом введення вказаної стандартної лікарської форми, яка координує вивільнення гастрозахисної комбінації, із метою послаблення болю і симптомів, і яка знижує ризик розвитку ураження шлунково-кишкового тракту, такого як виразки, ерозії і крововиливи. Конкретна форма вказаної комбінації має назву Vimovo®, яку постачає на ринок компанія Astrazenca. Vimovo® являє собою комбінований продукт, який містить напроксен і езомепразол. Він показаний для застосування у випадку ознак і симптомів остеоартриту, ревматоїдного артриту і анкілозивного спондиліту і при цьому знижує ризик розвитку пов'язаних із NSAID ускладнень у шлунку. Особливим аспектом дії Vimovo® є уповільнене вивільнення напроксену. Він пропонується у вигляді двох пероральних форм: 8 UA 115315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - 375 мг напроксену із ентеросолюбільним покриттям і 20 мг езомепразолу (у вигляді магнійгідрату); або - 500 мг напроксену із ентеросолюбільним покриттям і 20 мг езомепразолу (у вигляді магнійгідрату). Іншою конкретною формою подібної комбінації є композиція PA32540 (Pozen Inc., Chapel Hill, NC) у вигляді таблетки, яка містить 325 мг аспірину, покритого ентеросолюбільною оболонкою (ЕС), і 40 мг омепразолу. Вона призначена для зниження пов'язаної із аспірином шлунковокишкової токсичності і при цьому забезпечує біоеквівалентну дозу аспірину. Унікальність вказаної таблетки полягає в тому, що омепразол не має ентеросолюбільної оболонки (приготовлений у вигляді композиції із уповільненим вивільненням) або буферних добавок, як в інших препаратах на основі PPI (Grubel et al., 2009). Замість цього омепразол міститься у зовнішньому шарі таблетки PA32540 в формі, яка швидко вивільняється, доступній для негайного розчинення (фіг. 1). Його терапевтична активність виявляється швидко і спостерігається до розчинення компонента аспірину, який міститься в ядрі багатошарової таблетки (Grubel et al., 2009 р.). Щоб додатково забезпечити послідовну доставку двох вказаних компонентів, серцевина із аспірину покрита полімерами, які запобігають розчиненню доти, поки рН оточуючого середовища >5,5. Дослідження біоеквівалентності (PA32540-104) показало, що, порівняно з фармакокінетикою саліцилової кислоти, PA32540 біоеквівалентний 325 мг комерційно доступного аспірину EC (Fort et al., 2008). Порівняно з 81 мг аспірину ЕС, в умовах in vivo PA32540 показує більше пригнічення генерування тромбоксану і не викликає помітного пошкодження верхніх ділянок шлунково-кишкового тракту за шкалою Ланца (Grubel et al., 2009). III. СКЛАДИ А. Системи подвійної доставки Відповідно до першого підходу, можна використовувати різні лікарські форми із тим, щоб одночасно доставляти пацієнту клопідогрель і PPI. У загальному випадку мета полягає в тому, щоб розподілити доставку клопідогрелю за часом на період від приблизно 1 до 12 годин і отримати декілька імпульсів клопідогрелю у плазмі (визначають як декілька піків рівнів концентрації у плазмі, віддалених один від одного) окремо від PPI, який раніше вивільнився. Це збільшує тривалість інгібування тромбоцитів за рахунок подовження часу знаходження клопідогрелю у плазмі, при цьому одночасно меншає здатність клопідогрелю, який піддавався метаболічному впливу зі сторони CYP2C19, до взаємодії із PPI, за рахунок зниження початкової дози клопідогрелю. Подальші дози піддаються дії ферментів печінки приблизно через 1-12 годин після початкової дози і, таким чином, уникають конкуренції із PPI. Вказані склади можна із успіхом використовувати із композиціями лікарських засобів, описаних в патенті США № 6926907, і, зокрема, тих, які обговорювалися вище, таких, як Vimovo® і PA32540. У подібних ситуаціях лікарські засоби і дози готують таким чином, щоб добитися розділення PPI і одного або декількох піків вивільнення клопідогрелю на 3 або більше години, на 6 або більше годин, на 9 або більше годин, на 10 годин або більше, на 11 або більше годин або приблизно на 12 годин, включаючи такі діапазони, як 3-6 годин, 6-9 годин, 9-12 годин, 6-12 годин, 3-9 годин і 3-12 годин. Порівняння багатоімпульсної доставки клопідогрелю із стандартною доставкою клопідогрелю наведене на фіг. 7. Нижче обговорюються різні склади клопідогрелю, які дозволяють досягнути вищезгаданих цілей, не обмежуючи можливі композиції. 1. Таблетка в таблетці/Багатошарові таблетки За однією із версій композиція використовує лікарську форму типу "таблетка в таблетці" або "багатошарова таблетка". Вона містить клопідогрель у серцевині, яка покрита ентеросолюбільним полімером, чутливим до величини рН. У загальному випадку необхідний діапазон вивільнення складає приблизно рН 5-7,5. Наприклад, Eudragit (метилакрилова кислота) L30D-55 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 5, Aquoat (ацетатсукцинат гіпермелози) класифікації М дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 6 і Eudragit (метилакрилова кислота) FS 30D або S-100 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 7. Порцію швидкого вивільнення, яка містить клопідогрель, спресовують навколо серцевини із нанесеним покриттям. На покриту клопідогрелем серцевину потім методом розпилення наносять у вигляді покриття порцію швидкого вивільнення, яка містить омепразол. 2. Мультитаблетна капсула Підхід до мультитаблетної капсули можна почати із декількох таблеток, які мають серцевину із клопідогрелем швидкого вивільнення, кожна із яких покрита певним ентеросолюбільним полімером, чутливим до величини рН. Наприклад, Eudragit (метилакрилова кислота) L30D-55 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 5, Aquoat (ацетат-сукцинат гіпермелози) класифікації М дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 6 і Eudragit (метилакрилова 9 UA 115315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кислота) FS 30D або S-100 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 7. Дві або декілька різних таблеток клопідогрелю, які мають різні профілі вивільнення, потім інкапсулюють разом із таблеткою омепразолу швидкого вивільнення. 3. Капсули, які містять множину відокремлених частинок Множину кульок клопідогрелю і омепразолу вміщують в капсулу, де гранули покривають певними ентеросолюбільними полімерами. Наприклад, Eudragit (метилакрилова кислота) L30D55 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 5, Aquoat (ацетат-сукцинат гіпермелози) класифікації М дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 6 і Eudragit (метилакрилова кислота) FS 30D або S-100 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 7. Імпульсну доставку клопідогрелю із омепразолом швидкого вивільнення можна здійснити шляхом інкапсулювання двох або декількох типів кульок клопідогрелю (ентеросолюбільний препарат швидкого вивільнення) разом із кульками омепразолу швидкого вивільнення. 4. Таблетки, які містять множину відокремлених частинок Таблетки, які містять множину частинок, включають в себе множину кульок клопідогрелю і омепразолу, спресованих в таблетку, де кожна кулька покрита певним ентеросолюбільним полімером. Наприклад, Eudragit (метилакрилова кислота) L30D-55 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 5, Aquoat (ацетат-сукцинат гіпермелози) класифікації М дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 6 і Eudragit (метилакрилова кислота) FS 30D або S-100 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 7. Імпульсну доставку клопідогрелю із омепразолом швидкого вивільнення можна здійснити шляхом пресування в одну таблетку двох або декількох типів кульок клопідогрелю всередині матриці із порошку клопідогрелю і омепразолу швидкого вивільнення і/або суміші гранул. В. Комбінації трьох лікарських препаратів У іншому варіанті здійснення даний винахід охоплює нові лікарські склади, які дозволяють здійснити одночасне дозування клопідогрелю із доставкою NSAID/PPI. Як указано вище, мета полягає в тому, щоб розподілити доставку клопідогрелю на період часу від приблизно від 1 до 12 годин і отримати декілька імпульсів концентрації клопідогрелю у плазмі, розділених один від одного і від PPI, який раніше вивільнився. Це збільшує тривалість інгібування тромбоцитів за рахунок збільшення часу знаходження клопідогрелю у плазмі, при цьому одночасно меншає здатність клопідогрелю до взаємодії із PPI, який зазнав метаболічної дії із сторони CYP2C19, за рахунок зниження початкової дози клопідогрелю. Подальші дози піддають дії ферментів печінки приблизно через 1-12 годин після початкової дози і, таким чином, уникають конкуренції із PPI. Вказані склади дозволяють розділити PPI і одне або декілька пікових вивільнень клопідогрелю на 3 або більше годин, на 6 або більше годин, на 9 або більше годин, на 10 годин або більше, на 11 або більше годин або приблизно на 12 годин, включаючи такі діапазони, як 3-6 годин, 6-9 годин, 9-12 годин, 6-12 годин, 3-9 годин і 3-12 годин. Нижче обговорюються різні склади, які можуть досягнути вищезгаданих цілей, не обмежуючи можливі склади. 1. Концентрована спресована таблетка Серцевину клопідогрелю покривають шляхом пресування аспірином, можливо, розділяючи обидві речовини плівковою оболонкою. Отриману комбіновану серцевину потім покривають ентеросолюбільним полімером, який чутливий до величини рН. Наприклад, Eudragit (метилакрилова кислота) L30D-55 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 5, Aquoat (ацетат-сукцинат гіпермелози) класифікації М дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 6 і Eudragit (метилакрилова кислота) FS 30D або S-100 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 7. Потім PPI розпилюють на таблетки у вигляді плівкової оболонки, або наносять на таблетки шляхом пресування. 2. Таблетка із двошаровим покриттям Двошарову таблетку, спресовану із клопідогрелю і аспірину, покривають ентеросолюбільним полімером, який чутливий до величини рН. Наприклад, Eudragit (метилакрилова кислота) L30D55 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 5, Aquoat (ацетат-сукцинат гіпермелози) класифікації М дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 6 і Eudragit (метилакрилова кислота) FS 30D або S-100 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 7. PPI потім наносять розпиленням або пресуванням на зовнішню частину таблетки. 3. Капсула, яка містить множину відокремлених частинок Множину частинок або кульок клопідогрелю і аспірину покривають певним ентеросолюбільним полімером. Наприклад, Eudragit (метилакрилова кислота) L30D-55 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 5, Aquoat (ацетат-сукцинат гіпермелози) класифікації М дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 6 і Eudragit (метилакрилова кислота) FS 30D або S-100 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 7. Потім їх 10 UA 115315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 розміщують в капсулу, яка містить кульки швидкого вивільнення, частинки або гранули омепразолу. 4. Мультитаблетна капсула Підхід у вигляді мультитаблетної капсули включає таблетки із клопідогрелем швидкого вивільнення, аспірин і омепразол. Серцевини із клопідогрелю і аспірину покривають певним ентеросолюбільним полімером, який чутливий до величини рН. Наприклад, Eudragit (метилакрилова кислота) L30D-55 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 5, Aquoat (ацетат-сукцинат гіпермелози) класифікації М дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 6 і Eudragit (метилакрилова кислота) FS 30D або S-100 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 7. Сердцевини із клопідогрелю із ентеросолюбільним покриттям, аспірину із ентеросолюбільним покриттям і омепразолу швидкого вивільнення потім вміщують в одну капсулу. 5. Таблетка, яка містить множину відокремлених частинок Підхід до таблетки, яка містить множину відокремлених частинок, можна почати із кульок клопідогрелю швидкого вивільнення і аспірину. Кульки клопідогрелю і аспірину покривають певним ентеросолюбільним полімером, який чутливий до величини рН. Наприклад, Eudragit (метилакрилова кислота) L30D-55 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 5, Aquoat (ацетат-сукцинат гіпермелози) класифікації М дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 6 і Eudragit (метилакрилова кислота) FS 30D або S-100 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 7. Потім можна спресувати у вигляді однієї таблетки кульки клопідогрелю із ентеросолюбільним покриттям і кульки аспірину із ентеросолюбільним покриттям в матриці порошку швидкого вивільнення і/або суміші гранул. С. Комбіновані трикомпонентні таблетки послідовного вивільнення У іншому варіанті його здійснення даний винахід охоплює нові лікарські композиції, які дозволяють здійснити одночасне дозування клопідогрелю разом із доставкою NSAID і PPI. Мета полягає в тому, щоб доставити всю дозу клопідогрелю відразу ж після приймання комбінованої трикомпонентної таблетки. Крім негайного вивільнення клопідогрелю, комбінована трикомпонентна таблетка дозволяє послідовно доставити дозу PPI швидкого вивільнення після того, як доставлена велика частина дози клопідогрелю. Аспірин буде доставлений після того, як послідовно доставлені клопідогрель і PPI із вказаної комбінованої трикомпонентної таблетки. Вказана послідовна доставка дозволяє клопідогрелю першому потрапити під дію ферменту CYP2C19, а тому метаболізму клопідогрелю ніщо не перешкоджає або ж можлива мінімальна конкуренція зі сторони омепразолу. Вказана комбінована трикомпонентна таблетка забезпечує звільнення клопідогрелю і PPI від взаємної конкуренції за ферменти печінки. Нижче обговорюються різні склади, які дозволяють досягнути вищезгаданих цілей, не обмежуючи можливі композиції. 1. Багатошарова таблетка Серцевина із аспірину покривається ентеросолюбільною оболонкою. Потім на таблетку із аспірином, покритим ентеросолюбільною оболонкою, розпиленням наносять шар омепразолу швидкого вивільнення. Далі поверх шару омепразолу розпиленням наносять шар клопідогрелю швидкого вивільнення, при цьому можливе нанесення контролюючих розділових шарів, перешкоджаючих негайному вивільненню. Даний препарат дозволяє здійснити послідовну доставку клопідогрелю, омепразолу і аспірину. 2. Двошарова таблетка із покриттям Двошарова таблетка, яка складається із омепразолу і аспірину, покрита ентеросолюбільним полімером, який чутливий до величини рН. Наприклад, Eudragit (метилакрилова кислота) L30D55 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 5, Aquoat (ацетат-сукцинат гіпермелози) класифікації М дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 6 і Eudragit (метилакрилова кислота) FS 30D або S-100 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 7. Потім на зовнішню частину таблетки методом розпилення або пресуванням наносять шар клопідогрелю. 3. Концентрована спресована таблетка На серцевину із аспірину пресуванням наносять шар омепразолу, при цьому вказані речовини можуть бути розділені одна від одної за допомогою плівкової оболонки. Вказану комбіновану серцевину потім покривають зовнішнім шаром клопідогрелю швидкого вивільнення. Даний препарат дозволяє здійснити послідовну доставку клопідогрелю і омепразолу/аспірину. IV. Хворобливі стани Склади за даним винаходом призначені загалом для антитромбоцитарної (AP) терапії. AP терапія знаходить застосування при різних ситуаціях із можливим розвитком серцево-судинних захворювань, таких, як інсульт, інфаркт, артеріальний стеноз, при розміщенні венозних 11 UA 115315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 трансплантатів, при атеросклерозі і при встановленні стента. Нижче наводиться коротке обговорення вказаних станів. А. Інсульт Інсульт, також відомий як гостре порушення мозкового кровообігу (CVA), являє собою втрату функції(ій) мозку, яка швидко розвивається, внаслідок порушення кровопостачання головного мозку. Воно може бути пов'язане із ішемією (відсутністю кровотоку) внаслідок закупорення (тромбозу, артеріальної емболії) або крововиливу (витоки крові). У результаті уражена ділянка мозку не в змозі виконувати свої функції, що приводить до нездатності рухати однією або декількома кінцівками на одній стороні тіла, нездатність розуміти або формулювати мову або нездатність бачити одну із сторін поля зору. Інсульт є станом, який представляє небезпеку для життя і, який вимагає термінової медичної допомоги, і може привести до безповоротного неврологічного ураження, ускладнень і до смерті. Він є основною причиною втрати працездатності дорослого населення в Сполучених Штатах і Європі і другою по значущості причиною смерті у всьому світі. Факторами ризику для інсульту є немолодий вік, артеріальна гіпертензія (високий кров'яний тиск), раніше перенесений інсульт або транзиторна ішемічна атака (TIA), діабет, високий рівень холестерину, паління і фібриляції передсердь. Високий кров'яний тиск є найбільш важливим фактором ризику інсульту, який піддається зміні. Ішемічний інсульт іноді можна вилікувати в лікарні за допомогою тромболізису (відомого також як "застосування тромболітиків"), а у випадку деяких геморагічних інсультів можна скористатися нейрохірургією. Лікування із метою відновлення якої-небудь із втрачених функцій являє собою реабілітацію після інсульту в інсультному відділенні і із участю різних фахівців в таких галузях медицини, як логопедія, фізіотерапія і реабілітаційна терапія. Запобігання рецидивам може включати призначення антитромбоцитарних препаратів, таких, як аспірин і дипіридамол, контролювання і зниження гіпертензії, а також використання статинів. Окремим пацієнтам може виявитися корисним застосування каротидної ендартеректомії і використання антикоагулянтів. Інсульти можна поділити на дві основних категорії: ішемічні і геморагічні інсульти. Ішемічними інсультами є ті, які викликані перериванням кровопостачання, в той час як геморагічними інсультами є ті, які виникають в результаті розриву кровоносної судини або ненормальної будови судини. Приблизно 87 % інсультів викликані ішемією, а інші викликані крововиливом. Деякі крововиливи розвиваються всередині області ішемії ("геморагічна трансформація"). Невідомо, скільки крововиливів насправді починаються як ішемічний інсульт. В. Інфаркт міокарда Інфаркт міокарда (MI) або гострий інфаркт міокарда (AMI), звичайно відомий як серцевий напад, являє собою переривання кровопостачання до частини серця, в результаті чого клітини серця відмирають. Частіше за все він виникає внаслідок оклюзії (закупорення) коронарної артерії із подальшим відривом чутливої атеросклеротичної бляшки, яка являє собою нестійке скупчення ліпідів (жирних кислот) і білих кров'яних тілець (зокрема, макрофагів) на стінці артерії. Виникаюча ішемія (обмеження в кровопостачанні) і дефіцит кисню, якщо її не лікувати протягом достатнього періоду часу, може привести до пошкодження або загибелі (інфаркту) тканин серцевого м'яза (міокарда). Класичні симптоми гострого інфаркту міокарда включають раптовий біль у грудях (який звичайно віддається в ліву руку або ліву частину шиї), задишку, нудоту, блювання, прискорене серцебиття, пітливість і тривогу (що часто описується як почуття приреченості). Діагностичними методами, доступними для виявлення пошкодження серцевого м'яза, є електрокардіограми (ЕКГ), ехокардіографія, а також різні аналізи крові. Найчастіше використовуваними маркерами є фракція креатинкіназа-MB (CK-MB) і рівні тропоніну. Негайне лікування при підозрі на гострий інфаркт міокарда включає застосування кисню, аспірину і нітрогліцерину сублінгвально. Серцеві напади є головною причиною смерті як серед чоловіків, так і серед жінок у всьому світі. Важливі фактори ризику включають попередні серцево-судинні захворювання, немолодий вік, тютюнопаління, високі рівні в крові певних ліпідів (тригліцеридів, ліпопротеїнів низької щільності) і низькі рівні ліпопротеїнів високої щільності (HDL), цукровий діабет, високий кров'яний тиск, ожиріння, хронічні хвороби нирок, серцеву недостатність, надмірне споживання алкоголю, зловживання деякими наркотиками (наприклад, кокаїном і метамфетаміном) і хронічні високі рівні стресу. Існують два основні типи гострого інфаркту міокарда. Трансмуральні інфаркти пов'язані із атеросклерозом, який зачіпає великі коронарні артерії. Його можна поділити на передній, задній або нижній. Трансмуральні інфаркти тягнуться через всю товщину серцевого м'яза і звичайно приводять до повної оклюзії кровопостачання якої-небудь області. Субендокардіальні інфаркти 12 UA 115315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включають невелику площу субендокардіальної стінки лівого шлуночка, міжшлункової перегородки або папілярних м'язів. Як вважають, субендокардіальні інфаркти є результатом локального зниження кровопостачання, можливо, наслідком звуження коронарних артерій. Субендокардіальна область найбільш віддалена від кровопостачання серця і більш сприйнятлива до даного типу патології. Клінічно на основі змін ЕКГ інфаркт міокарда можна додатково поділити на інфаркт міокарда із підйомом сегмента ST (STEMI) порівняно з інфарктом міокарда без підйому сегмента ST (відмінний від STEMI). Узгоджений висновок 2007 року розділяє інфаркт міокарда на п'ять основних типів: тип 1 - спонтанний інфаркт міокарда, пов'язаний із ішемією, яка викликана первинним коронарним ускладненням, таким, як ерозія і/або розрив атеросклеротичних бляшок, розтріскування або розсічення; тип 2 - інфаркт міокарда, повторний відносно ішемії, внаслідок або підвищеної потреби в кисні, або зниження його надходження, наприклад, спазм коронарних артерій, емболія коронарних артерій, анемія, аритмія, артеріальна гіпертензія або гіпотензія; тип 3 - раптова серцева смерть, зокрема зупинка серця, часто із симптомами, які вказують на ішемію міокарда, яка приблизно супроводжується новим підйомом сегмента ST або новим LBBB, або виявлення тромбу, який знову утворився, в коронарній артерії методом ангіографії і/або при розтині, але смерть наступає до того, як можна отримати зразки крові або перш, ніж в крові з'являються серцеві біомаркери; тип 4 - інфаркт міокарда, пов'язаний із коронарною ангіопластикою або стентами; тип 4a - інфаркт міокарда, пов'язаний із черезшкірним коронарним втручанням; тип 4b - інфаркт міокарда, пов'язаний із тромбозом стента, який підтверджений ангіограією або при розтині; тип 5 - інфаркт міокарда, пов'язаний із аортокоронарним шунтуванням. С. Артеріальний стеноз 1. Стеноз сонної артерії Стеноз сонної артерії являє собою звуження або перетяжку внутрішньої поверхні (порожнини) сонної артерії, що звичайно викликається атеросклерозом. Сонна артерія є великою артерією, пульс якої може відчуватися із обох сторін шиї під щелепою. Вона починається від аорти як загальна сонна артерія, а в горлі вона розгалужується на внутрішню сонну артерію і зовнішню сонну артерію. Внутрішня сонна артерія забезпечує головний мозок, а зовнішня сонна артерія забезпечує кров'ю обличчя. Вказане розгалуження є звичайним місцем для розвитку атеросклерозу, запального накопичення атеросклеротичних бляшок, які можуть звузити загальну артерію або внутрішню артерію. Атеросклеротична бляшка може бути стабільною і безсимптомною або ж вона може бути джерелом емболізації. Емболи (тверді шматочки) відриваються від атеросклеротичної бляшки і подорожують разом із циркулюючою кров'ю по кровоносних судинах головного мозку. В міру того, як судина стає все меншою, атеросклеротичні бляшки можуть осідати на стінці судини і обмежити притік крові до тієї частини мозку, яку забезпечує судина. Вказана ішемія може бути або тимчасовою і приводити до транзиторної ішемічної атаки, або постійною, яка викликає тромбоемболічний шок. Транзиторні ішемічні атаки (TIA) є попереджувальним знаком і часто супроводжуються важкими постійними порушеннями мозкового кровообігу, особливо протягом перших двох днів. TIA по визначенню продовжуються менше 24 годин (а звичайно тривають декілька хвилин) і звичайно виявляються у вигляді слабості або втрати чутливості кінцівки або тулуба на одній стороні тіла або втрати зору (тимчасового вимкнення зору) на одне око. Менш поширеними симптомами є артеріальні звуки (шуми) або дзвін у вухах (шуми у вухах). 2. Нирковий стеноз Стеноз ниркової артерії являє собою звуження ниркової артерії, що частіше за все викликається атеросклерозом або фібром'язовою дисплазією. Вказане звуження ниркової артерії може утруднювати притік крові до нирки, яка розглядається. Гіпертензія і атрофія ураженої нирки можуть виникати внаслідок стенозу ниркової артерії і, зрештою, якщо не проводити лікування, приводять до ниркової недостатності. Атеросклероз є основною причиною стенозу ниркової артерії у більшості пацієнтів, як правило, у пацієнтів із раптовим розвитком гіпертензії у віці 50 років або старше. Фібром'язова дисплазія є основною причиною стенозу ниркової артерії у молодих пацієнтів, як правило, у жінок молодше 40 років. Існує множина інших причин. До них належать артеріїт, аневризма ниркової артерії, зовнішнє стиснення (наприклад, пухлини), неврофіброматоз і фіброзні зв'язки. D. Венозний/артеріальний трансплантат 13 UA 115315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Вени і артерії використовуються судинними хірургами для аутотрансплантації при проведенні операцій аортокоронарного шунтування. При таких операціях однією із основних проблем є післяопераційне запалення, стеноз і закупорення. Незважаючи на те, що можуть знадобитися артеріальні трансплантати, венозні трансплантати є більш поширеними і переважними в тому випадку, коли необхідно використовувати множину трансплантатів, наприклад, при потрійному шунтуванні або почетвереному шунтуванні. Велика підшкірна вена ноги (GSV) являє собою велику (підшкірну) поверхневу вену ноги і стегна. Велика підшкірна вена ноги є ділянкою судини, яку судинні хірурги вибирають, якщо це можливо, для проведення операцій шунтування периферійних артерій, оскільки вона здатна зберігатися у відкритому стані значно більше часу, порівняно з синтетичними трансплантатами, трансплантатами пупкової вени людини або біосинтетичними трансплантатами. Часто її використовують in situ після перев'язки дрібних венозних гілок і видалення клапанів. Е. Атеросклероз Атеросклероз (також відомий як артеріосклеротичне захворювання судин, або ASVD) являє собою стан, при якому стінка артерії потовщується внаслідок накопичення жироподібних речовин, таких, як холестерин. Атеросклероз являє собою синдром, який впливає на артеріальні кровоносні судини, на хронічну запальну відповідь у стінках артерій, значною мірою внаслідок накопичення білих кров'яних клітин макрофагів, якому сприяють ліпопротеїни низької щільності (білки плазми, які переносять холестерин і тригліцериди) без адекватного видалення жирів і холестерину із макрофагів функціональними ліпопротеїнами високої щільності (HDL). Атеросклерозом звичайно називають отвердіння або обростання артерій. Він зумовлений утворенням множинних бляшок всередині артерій. Атеросклероз є хронічним захворюванням, яке залишається безсимптомним протягом багатьох десятиріч. Атеросклеротична бляшка розділяється на три окремих компоненти: - атерому, яка являє собою накопичення включень сферичної форми із м'яких пластівчастих речовин жовтуватого кольору в центрі великих бляшок, які складаються із макрофагів, в найближчому просвіті артерії; - нижчі області кристалів холестерину; - кальцифікацію зовнішньої основи із більш старих/більш запущених патологічних змін. Атеросклеротичні ураження або атеросклеротичні бляшки розділяють на дві великі категорії: стійкі і нестійкі (які також називаються чутливими). Патобіологія атеросклеротичних уражень дуже складна, але в загальному випадку стабільні атеросклеротичні бляшки, які, як правило, є безсимптомними, включають в себе велику кількість позаклітинного матриксу і клітин гладкої мускулатури, в той час, як нестабільні атеросклеротичні бляшки включають велику кількість макрофагів і пінистих клітин, і позаклітинний матрикс, який відділяє ураження від просвіту артерії (його також називають фіброзним потовщенням), як правило, неміцний і виявляє тенденцію до розриву. Розриви фіброзного потовщення оголяють тромбогенні речовини, такі, як колаген, дії кровотоку і, зрештою, приводять до утворення тромбів у просвіті артерії. При їх утворенні внутрішньопросвітні тромби можуть закупорювати відкриту артерію (тобто викликати коронарну оклюзію), але частіше за все вони відділяються, рухаються разом із кровотоком і, зрештою, закупорюють більш глибоко розташовані дрібні гілки судин, викликаючи тромбоемболію (зокрема, інсульт часто є причиною утворення тромбів у сонних артеріях). Крім тромбоемболії, хронічне розширення атеросклеротичних уражень може привести до повного закриття просвіту артерії. Треба зазначити, що хронічне поширення осередків ураження часто протікає безсимптомно доти, поки стеноз просвіту не стає настільки серйозним, що кровопостачання до глибоко розташованих тканин не стає недостатнім, що приводить до ішемії. Вказані ускладнення, які викликаються запущеним атеросклерозом, є хронічними, повільно прогресуючими і накопичувальними. Частіше за все, м'яка атеросклеротична бляшка раптово розривається (див. чутливі атеросклеротичні бляшки), спричиняючи утворення тромбу, який швидко уповільнює або зупиняє потік крові, що протягом 5 хвилин приводить до загибелі тканин, які живляться артерією. Вказане катастрофічне ускладнення називають інфарктом. Один із найбільш поширених відомих сценаріїв називається коронарним тромбозом коронарної артерії, який приводить до інфаркту міокарда. Ще більш гірші наслідки має той же самий процес у артерії головного мозку, який звичайно називають інсультом. Іншим поширеним сценарієм дуже запущених стадій захворювання є переміжна кульгавість, викликана недостатнім кровопостачання ніг, як правило, через поєднання стенозу і сегментів аневризми, звужених згустками. Оскільки атеросклероз є процесом, який протікає по всьому організму, подібні ускладнення відбуваються також в артеріях головного мозку, кишечнику, нирок, ніг і т. д. Багато які інфаркти охоплюють лише дуже невелику кількість тканини і їх називають безсимптомними, 14 UA 115315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 оскільки людина із інфарктом не помічає проблему, не звертається за медичною допомогою або ж, коли вона звертається до лікаря, то лікар не розпізнає, що сталося. F. Встановлення стента У галузі медицини стентом називають штучну трубку або муфту, якувставляють у природній прохід/канал в організмі із тим, щоб запобігти або протидіяти локальному звуженню потоку, що викликає захворювання. Вказаний термін може також стосуватися трубки, яку використовують для тимчасового збереження подібного природного каналу у відкритому стані із тим, щоб забезпечити доступ при проведенні хірургічної операції. Коронарний стент являє собою трубку, яку розміщують у коронарних артеріях, які постачають кров'ю серце, щоб зберегти артерії відкритими при лікуванні коронарної хвороби серця. Його використовуються при проведенні операції, званої черезшкірним коронарним втручанням (PCI). Стенти зменшують біль у грудях, однак не було доведено, що вони сприяють виживанню, за винятком випадків гострого інфаркту міокарда. Аналогічні стенти і операції застосовують для некоронарних судин, наприклад, у ногах при захворюваннях периферичних артерій. При лікуванні заблокованої ("звуженої") коронарної артерії за допомогою стента йдуть тим же шляхом, що і при проведенні інших операцій ангіопластики, за винятком декількох важливих відмінностей. Інтервенційний кардіолог використовує ангіографію, щоб знайти місцеположення і оцінити розмір закупорення ("ураження") шляхом введення контрастної речовини через напрямний катетер і спостереження за кровотоком нижче за течією від коронарних артерій. Внутрішньосудинне ультразвукове дослідження (IVUS) може бути використане для оцінки товщини і твердості ("кальцифікації") ураження. Кардіолог використовує цю інформацію, щоб вирішити, чи потрібно лікувати ураження за допомогою стента, і, якщо так, то який тип і розмір стента використати. Стент, який виділяє лікарський засіб, найчастіше продається як пристрій, у якому стент в стислому вигляді прикріплений до зовнішньої частини балонного катетера. За межами США, лікарі можуть виконувати "пряме стентування", при якому стент просовують через ураження і розширюють. Звичайною практикою в США є попереднє розширення закупорення перед установкою стента. Попереднє розширення здійснюють, просовуючи через ураження звичайний балонний катетер і розширюючи судину до його початкового діаметра. Лікар виймає вказаний катетер і просовує стент, надітий на балонний катетер, через ураження. Лікар розширює балон, який деформує металевий стент до його розширеного розміру. Використовуючи IVUS для керівництва роботою, кардіолог може "настроїти" підгонку стента відповідно до форми кровоносної судини. Стенти коронарних артерій, як правило, у вигляді металевої конструкції можуть розміщуватися всередині артерії, щоб підтримувати її у відкритому стані. Однак стент є стороннім предметом (не спорідненим організму), і він збуджує імунну відповідь. Вказане може привести до того, що на стенті буде швидко наростати рубцева тканина (проліферація клітин). Крім того, спостерігається сильна тенденція до утворення згустків крові на ділянці, де стент ушкоджує артерії. Оскільки тромбоцити беруть участь у процесі згортання крові, то пацієнти повинні потім пройти подвійну антитромбоцитарну терапію, як правило, із використанням клопідогрелю і аспірину протягом одного року і аспірину на невизначений час. Для того, щоб зменшити об'єм лікування, були розроблені стенти нового покоління, які виготовляються із біорозкладуваного полімеру. Проте, подвійна антитромбоцитарна терапія може виявитися неефективною для повного запобігання утворенню згустків крові, що може привести до тромбозу стента; вказане явище і проліферація клітин може привести до того, що стандартні ("із голого металу") стенти блокуються (рестеноз). Щоб зменшити цю проблему, були розроблені стенти, які виділяють лікарський засіб; вивільняючи антипроліферативні ліки (лікарські засоби, які звичайно використовуються проти раку або як імунодепресанти), вони можуть допомогти уникнути вказаного внутрішньостентового рестенозу (повторного звуження). G. Комбінації У тих випадках, коли для будь-якого із вказаних вище хворобливих станів доступні стандартні методи лікування, можна застосувати подібні стандартні терапії у поєднанні із розкритими в даному винаході складами лікарських засобів, включаючи, однак цим не обмежуючись, клопідогрель, аспірин/PPI або їх комбінації. V. ПРИКЛАДИ Наступні приклади включені для демонстрації переважних варіантів здійснення даного винаходу. Фахівцям в даній галузі техніки повинно бути зрозуміло, що методи, описані в наведених прикладах, являють собою методики, які, як встановили автори даного винаходу, добре працюють при здійсненні даного винаходу, і, таким чином, їх можна розглядати як переважні способи його здійснення. Проте, у світлі даного опису, фахівцям повинно бути 15 UA 115315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зрозуміло, що в конкретні варіанти здійснення даного винаходу можуть бути внесені багато які зміни, які розкриті і, які дозволяють отримати схожий або аналогічний результат без відхилення від суті і обсягу даного винаходу. Приклад 1 - Речовини і способи, які використовуються для проведення дослідження 1 План клінічного дослідження і об'єкти. Дослідження SPACING являло собою рандомізоване, відкрите, одноцентрове, перехресне дослідження, проведене на здорових добровольцях у віці 40 років і старше. Дослідження проводили відповідно до стандартних етичних принципів; узгодженість у письмовій формі була отримана від всіх пацієнтів. Критеріями для виключення були пацієнти із геморагічним діатезом або із історією шлунково-кишкової кровотечі, геморагічного інсульту, зловживання забороненими ліками або алкоголем, із коагулопатією, із порожнинною операцією протягом 6 тижнів перед рандомізацією, із кількістю тромбоцитів 3 90 % потужності для виявлення середньої різниці в 10 інгібування агрегації тромбоцитів (IPA) між PA32540 плюс клопідогрель, які дозували окремо, і 81 мг аспірину ЕС плюс 40 мг омепразолу EC плюс клопідогрель, які дозували одночасно, із використанням t-тесту із 5 % двостороннім рівнем значущості для двох зразків, приймаючи, що середнє значення IPA для PA32540 плюс клопідогрель, які дозували окремо, становить 40, а стандартне відхилення різниці лікування дорівнює 14. Аналіз агрегації тромбоцитів. Кінцеву точку вимірювали як IPA(%)=[1-PA7/PA0]×100, де PA7 дорівнює агрегації тромбоцитів (PA) на 7-й день, а PA0 дорівнює агрегації тромбоцитів у початковому стані. IPA аналізували за допомогою дисперсійного аналізу (ANOVA). Модель ANOVA включала послідовність, період і лікування як фіксовані ефекти, а суб'єктів у послідовності, як випадковий ефект. Середні відмінності варіантів лікування були перевірені і встановлені р-значення. Відмінності між лікуваннями і 95 %-і довірчі інтервали були розраховані за межами середніх значень (LS). Аналіз безпеки. Кодування побічним ефектам привласнювали за допомогою MedDRA (Медичний словник термінології регулятивної діяльності) і узагальнювали для кожного варіанту 24 UA 115315 C2 5 10 лікування за стандартом лікування і відповідно до переважних термінів. Представлені таблиці і списки значень для життєво важливих функцій і клінічних лабораторних досліджень. Приклад 5 - Результати дослідження 2 Як показують наведені нижче дані, PA32450 (325 мг аспірину із ентеросолюбільною оболонкою і 40 мг омепразолу швидкого вивільнення) приймали в поєднанні із клопідогрелем, які дозували із різницею щонайменше 10 годин один від одного, що приводило до значно кращого пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, порівняно з сучасним стандартом лікування (81 мг аспірину із ентеросолюбільною оболонкою, 40 мг омепразолу із ентеросолюбільною оболонкою і клопідогрель). Поліпшення становило приблизно 20 %. У таблицях 4-27 наведені деталі проведеного дослідження. Таблиця 4 Розподіл учасників клінічного дослідження Всі рандомізовані суб'єкти Закінчення дослідження Вибірка для оцінки безпеки ITT популяція PP популяція Завершили дослідження Виключені із дослідження достроково Основна причина для виключення із дослідження Несприятливі ускладнення Втрачений контакт для спостереження за пацієнтом Дослідження припинене спонсором Узгодження про відкликання узгодженості Відсутність ефективності Інше Загальна кількість (N=30) 30 (100 %) 30 (100 %) 29 (97 %) 29 (97 %) 1 (3 %) 1 (3 %) 0 0 0 0 0 Таблиця 5 Демографія Вибірка для оцінки безпеки Вік (років) Стать Раса Етнічне походження N Середнє значення (стандартне відхилення) Медіана Мінімальний - максимальний Загальна кількість (N=30) 30 49,3 (5,7) 49,5 40-62 N Чоловіки Жінки 30 13 (43 %) 17 (57 %) N Білі Чорні/Афроамериканці Азіати Американські індійці або аборигени Аляски Аборигени Гавайських островів або жителі інших тихоокеанських островів 30 23 (77 %) 6 (20 %) 1 (3 %) 0 N=30 Іспанці або латиноамериканці Відмінні від іспанців або латиноамериканців 25 0 0 30 (100 %) UA 115315 C2 Таблиця 6 Демографія Вибірка для оцінки безпеки N Середнє значення (стандартне відхилення) Медіана Мінімальний - максимальний Ріст (см) Загальна кількість (N=30) 30 171,96 (10,05) 170,82 154,9-193,0 N Середнє значення (стандартне відхилення) Медіана Мінімальний - максимальний Вага (кг) 2 Індекс маси тіла (кг/м ) 30 79,38 (15,93) 77,11 50,8-115,7 N Середнє значення (стандартне відхилення) Медіана Мінімальний - максимальний 30 26,675 (3,696) 26,345 19,22–32,00 Таблиця 7 Історія хвороби Вибірка для оцінки безпеки Захворювання Розлади кровоносної або лімфатичної системи Серцево-судинні розлади Вроджені, сімейні або генетичні розлади Захворювання вуха і розлади лабіринту вуха Розлади ендокринної системи Захворювання очей Шлунково-кишкові розлади Гепатобіліарні розлади Розлади імунної системи Інфекції і інвазії Рана, отруєння або процедурні ускладнення Розлади обміну речовин і порушення харчування М'язово-скелетні розлади і розлади з'єднувальних тканин Новоутворення доброякісні, злоякісні і не специфіковані (включаючи кисти і поліпи) Розлади нервової системи Психіатричні розлади Ниркові розлади і розлади сечовивідних шляхів Розлади репродуктивної системи і молочних залоз Респіраторні, торакальні і середостінні розлади Захворювання шкіри і підшкірних тканин Хірургічні і терапевтичні процедури Захворювання судин 26 Поточний стан Минулий стан (N=30) (N=30) 0 0 3 (10 %) 0 0 0 0 0 8 (27 %) 3 (10 %) 0 0 0 2 (7 %) 0 1 (3 %) 5 (17 %) 0 1 (3 %) 1 (3 %) 1 (3 %) 6 (20 %) 1 (3 %) 0 2 (7 %) 1 (3 %) 0 1 (3 %) 3 (10 %) 2 (7 %) 1 (3 %) 0 2 (7 %) 0 0 1 (3 %) 0 0 0 2 (7 %) 1 (3 %) 0 19 (63 %) 1 (3 %) UA 115315 C2 Таблиця 8 ЕКГ при відборі Вибірка для оцінки безпеки Результат Нормальний Аномальний, клінічно незначний Аномальний, клінічно значний Загальна кількість (N=30) 22 (73 %) 8 (27 %) 0 Таблиця 9 Супутні лікарські препарати Вибірка для оцінки безпеки Загальна кількість (N=30) 9 (30 %) 3 (10 %) 1 (3 %) 1 (3 %) 1 (3 %) 1 (3 %) 1 (3 %) 3 (10 %) 3 (10 %) Клас органа організму/Переважний термін Суб'єкти із будь-якими супутніми лікарськими препаратами Антидепресанти Бупропіон Циталопраму гідробромід Флуоксетин Пароксетину гідрохлорид Тразодон Інші анальгетики і жарознижуючі засоби Парацетамол Тиреоїдні препарати Левотироксин натрій 2 (7 %) 2 (7 %) Антигістамінні лікарські засоби для системного використання Цетиризину гідрохлорид 1 (3 %) 1 (3 %) Анксіолітики Лоразепам 1 (3 %) 1 (3 %) Засоби від кашлю за виключенням комбінацій із відхаркувальними засобами Кодеїн Лікарські засоби, які впливають на кісткову структуру і мінералізацію 1 (3 %) 1 (3 %) 1 (3 %) Таблиця 10 Супутні препарати Вибірка для оцінки безпеки Клас органа організму/Переважний термін Фосаванс Інші урологічні препарати, включаючи антиспазматичні засоби Дарифенацин Психостимулятори, засоби, які застосовуються при лікуванні синдрому дефіциту уваги із гіперактивністю, і ноотропні засоби Метилфенідату гідрохлорид Вітамін A і D, включаючи комбінацію обох Вітамін D неуточнений 27 Загальна кількість (N=30) 1 (3 %) 1 (3 %) 1 (3 %) 1 (3 %) 1 (3 %) 1 (3 %) 1 (3 %) UA 115315 C2 Таблиця 11 Аналіз процента інгібування агрегації тромбоцитів (IPA) на 7-й день між процедурами А і В із урахування призначеного лікування КінЛікуцева вання точка 2 мМ A АА B 20 мкМ A ADP B N Середнє значення Стандартне відхилення Медіана Поточне значення Мінімум Максимум 29 93,74 1,71 94,51 2 90,00 96,20 30 90,09 20,48 95,12 23 0,00 98,78 29 46,58 19,99 39,26 43 22,03 89,22 30 39,37 19,38 38,62 49 4,94 74,59 Включаючи базове значення моделі. A=PA32540+клопідогрель (дози вводять із різницею в 10 годин одна від одної). B=81 мг аспірину EC+40 мг омепразолу EC + клопідогрель. Таблиця 13 Аналіз процента інгібування агрегації тромбоцитів (IPA) на 7-й день між процедурами А і В із урахуванням в PP популяції Кінцева Лікуточка вання 2 мМ АА A B 20 мкМ A ADP B 29 29 Середнє значення 93,74 89,95 Стандартне відхилення 1,71 20,83 29 46,58 29 39,89 N 94,51 95,24 Поточне значення 2 23 19,99 39,26 43 22,03 89,22 19,51 39,55 49 4,94 74,59 Медіана Мінімум Максимум 90,00 0,00 96,20 98,78 Включаючи базове значення моделі. A=PA32540+клопідогрель (дози вводять із різницею в 10 годин одна від одної). B=81 мг аспірину EC+40 мг омепразолу EC + клопідогрель. 5 28