Похідні імідазопіридину, які інгібують секрецію шлункової кислоти

1. Сполука формули І

 (І)

чи її фармацевтично прийнятна сіль, де

R1 -

(a) Н,

(b) СН3 чи

(c) СН2ОН;

R2 -

(a) СН3 чи

(b) СН2СН3;

R3 -

(a) Н,

(b) С1-6алкіл,

(c) гідроксилований С1-6алкіл чи

(d) галоген;

R4 -

(a) Н,

(b) С1-6алкіл,

(c) гідроксилований С1-6алкіл чи

(d) галоген;

R5 -

(a) Н чи

(b) галоген;

R6 та R7 - незалежно вибрані замісники, що включають С, Н, N, О, S, Se, P чи атоми галогену, що дає сполуки формули І з молекулярною масою  600, за умови, що щонайменше один з R6 та R7 не може бути Н, С1-6алкілом, гідроксилованим С1-6алкілом чи заміщеним С1-6алкоксилом С1-6алкілом, а

X -

(a) NH чи

(b) О.

2. Сполука згідно з формулою 1 за п. 1, яка відрізняється тим, що R1 - СН3 чи СH2ОН, R2 - СН3 чи СH2СН3, R3 - СН3 чи СН2СН3, R4 - СН3 чи СН2СНз, R5 - Н, Вr, Сl чи F, R6 та R7, незалежно (за умови, що щонайменше один з R6 та R7 не може бути Н, С1-6алкілом, гідроксилованим С1-6алкілом чи заміщеним С1-6алкоксилом С1-6алкілом), представляють

(a) Н,

(b) С1-6алкіл,

(c) гідроксилований С1-6алкіл,

(d) заміщений С1-6алкоксилом С1-6алкіл,

(e) С2-6алкеніл,

(f) С2-6алкініл,

(g) галогенований С1-6алкіл,

(h) С3-8циклоалкіл,

(і) заміщений С1-6алкілом циклоалкіл,

(j) арил, в якому арил - феніл, піридил, тієніл, імідазоліл, індоліл, нафтил чи фураніл, що необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, які вибрано з галогену, С1-6алкілу, С1-6алкоксилу, СF3, ОН, нітрогрупи, аміногрупи, С1-6алкіл-NН-, (C1-6алкіл)2-N- або CN чи NH2SО2,

(k) заміщений С1-6алкілом арил, в якому арил - феніл, піридил, тієніл, імідазоліл, індоліл, нафтил чи фураніл, що необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, які вибрані з галогену, С1-6алкілу, С1-6алкоксилу, СF3, ОН, нітрогрупи, аміногрупи, С1-6алкіл-NН-, (C1-6алкіл)2-N-, CN чи NH2SО2,

(l) R8С1-6алкіл-, де R8 - NH2C=O-, C1-6алкіл-NHC=О-, (C1-6алкіл)2NC=О-, С1-6алкіл-ООС-, NH2SО2, C1-6алкіл-SО2NH-, ArSО2NH-, ціаногрупа, С1-6алкіл-CO-NH-, С1-6алкіл-OOCNH-, С1-6алкіл-О-, С7-С12алкіл-О-, С1-6алкіл-SO-, С1-6алкіл-S-, С1-6алкіл-SO2-, С1-6алкіл-С=O-, NH2-, С1-6алкіл-NH-, (C1-6алкіл)2N-, ArCONH-, Ar(C1-6алкіл)CONH, ArNHSО2-, (Ar)2-N-SО2-, C1-6алкіл-NHSО2-, ArS-, ArSO-, ArSО2-, ArC=О-, NH2CONH-, С1-6алкіл-NHCONH-, (С1-6алкіл)2-NСОNН-, ArNHCONH-, (C1-6алкіл)2-N-SО2-, Ar-О-, Ar-NH-, Аr(С1-6алкіл)N-, гідроксилований С1-6алкіл-О- чи морфолініл; де Аr - феніл, піридил, тієніл, імідазоліл, індоліл, нафтил чи фураніл, що необов'язково заміщені одним чи більше замісниками, які вибрані з галогену, С1-6алкілу, С1-6алкоксилу, СF3, ОН, CN, нітрогрупи, аміногрупи, С1-6алкіл-NH- або (С1-6алкіл)2N-,

(m) С7-С12алкіл,

(n) ОН, O-С1-6алкіл чи O-гідроксилований С1-6алкіл,

(о) , де R9 та R10, незалежно, - Н чи С1-6алкіл,

(р) R11(С1-6)алкіл-СОО-(С1-6)алкіл-, де R11 - НООС-, С1-6алкіл-ООС- чи амінокарбонільна група формули

 ,

де R12, R13, однакові чи різні, - Н чи С1-6алкіл,

R6 та R7, разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють насичене чи ненасичене кільце, що необов'язково містить один чи більше інших гетероатомів (наприклад морфолін, піперазин, піролідин, піперидин) і необов'язково заміщене одним чи більше замісниками, що вибрані з галогену, С1-6алкілу, С1-6алкоксилу, СF3, ОН, нітрогрупи, аміногрупи, С1-6алкіл-NН-, (С1-6алкіл)2-N-, CN, NH2SO2, фенілу, NH2CO-, С1-6алкіл-СО-, кільце може бути конденсованим з ароматичним кільцем (як-то тетрагідрохінолін),

чи її фармацевтично прийнятна сіль.

3. Сполука за пп. 1 чи 2, яка відрізняється тим, що R1 - СН3 чи CH2OH, R2 - СН3, R3 - СН3 чи СН2СН3, R4 - СН3 чи СН2СН3, R5 - Н, Br, Сl чи F, R6 та R7, незалежно (за умови, що щонайменше один з R6 та R7 не може бути Н, С1-6алкілом, гідроксилованим С1-6алкілом чи заміщеним С1-6алкоксилом С1-6алкілом), представляють

(a) Н,

(b) С1-6алкіл,

(c) гідроксилований C1-6алкіл,

(d) заміщений С1-6алкоксилом С1-6алкіл,

(e) галогенований С1-6алкіл,

(f) арил, в якому арил - феніл, піридил, імідазоліл, індоліл чи нафтил, що необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, які вибрано з галогену, С1-6алкілу, С1-6алкоксилу, СF3, ОН, С1-6алкіл-NН-, (С1-6алкіл)2-N- або CN,

(g) арил, що заміщений С1-6алкілом, де арил - феніл, піридил, імідазоліл, індоліл чи нафтил, що необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, які вибрано з галогену, С1-6алкілу, С1-6алкоксилу, СF3 чи ОН,

(h) R8C1-6алкіл-, де R8 - NH2C=O-, С1-6алкіл-NНС=O-, (С1-6алкіл)2-NС=O-, С1-6алкіл-ООС-, ціаногрупа, С1-6алкіл-CO-NH-, С1-6алкіл-OOCNH-, С1-6алкіл-О-, С7-С12алкіл-O-, С1-6алкіл-SО-, С1-6алкіл-S-, С1-6алкіл-С=O-, -ArCONH-, Аr(С1-6алкіл)СОNН, ArC=O-, NH2CONH- С1-2алкіл-NHCONH-, (С1-6алкіл)2-NСОNН-, ArNHCONH-, гідроксилований С1-6алкіл-O- чи морфолініл; де Аr - феніл, піридил, імідазоліл, індоліл чи нафтил, що необов'язково заміщені одним чи більше замісниками, які вибрані з галогену, С1-6алкілу, С1-6алкоксилу, СF3, ОН, CN,

(і) С7-С12алкіл,

(j) ОН,

(k) R11-(С1-6)алкіл-СОО-(С1-6)алкіл, - де R11 - НООС- чи С1-6алкіл-ООС,

R6 та R7 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють насичене чи ненасичене кільце, що необов'язково містить один чи більше інших гетероатомів (наприклад морфолін, піперазин, піролідин, піперидин) і необов'язково заміщене одним чи більше замісниками, що вибрані з галогену, С1-6алкілу, С1-6алкоксилу, СF3, ОН, нітрогрупи, аміногрупи, CN, NH2SO2, фенілу, NH2CO-, С1-6алкіл-СО-, кільце може бути конденсованим з ароматичним кільцем (як-то тетрагідрохінолін).

4. Сполука за пп. 1-3, яка відрізняється тим, що вона:

2,3-диметил-8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-6-(морфолінокарбоніл)-імідазо[1,2-а]піридин,

N-(4-етоксифеніл)-8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-2,3-диметилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід,

N-[2-(диметиламін)-2-оксоетил]-8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-N,2,3-триметилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід,

(8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-2,3-диметилімідазо[1,2-а]піридиніл)(4-метилпіперазино)метанон,

1-((8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-2,3-диметилімідазо[1,2-а]піридин-6-іл)карбоніл)-2-(s)-піролідинкарбоксамід,

8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-N-гідрокси-2,3-диметилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід,

(2-етил-6-метилбензиламіно)-N-(2-(2-гідроксіетоксі)етил)-2,3-диметилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід,

(8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-2,3-диметилімідазо[1,2-а]піридин-6-іл)(3-гідрокси-1-піролідиніл)метанон,

N-(3,4-дигідроксифенетил)-8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-2,3-диметилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід,

8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-3-(гідроксиметил)-2-метил-6-(морфолінокарбоніл)імідазо[1,2-а]піридин,

N-((8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-2,3-диметилімідазо[1,2-а]піридин-6-іл)карбоніл)гуанідин,

4-(2-(((8-(2-етил-6-метилбензиламіно)-2,3-диметилімідазо[1,2-а]піридин-6-іл)карбоніл)аміно)етоксі)-4-оксобутанова кислота,

або її фармацевтично прийнятна сіль.

5. Сполука за будь-яким з пп.1-4, яка відрізняється тим, що є гідрохлоридом чи мезилатом.

6. Продукти, що містять сполуку за будь-яким з пп. 1-5 та щонайменше один антимікробний засіб як комбінований препарат для одночасного, окремого чи послідовного застосування при лікуванні чи профілактиці шлунково-кишкових запальних хвороб.

7. Продукти, що містять сполуку за будь-яким з пп. 1-5 та щонайменше один інгібітор протонного насосу як комбінований препарат для одночасного, окремого чи послідовного застосування при лікуванні чи профілактиці шлунково-кишкових запальних хвороб.

8. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-5, при якому здійснюють:

а) гідроліз сполуки формули II

, (ІІ)

де R1, R2, R3, R4, R5 та Х визначені в п. 1, в стандартних умовах до відповідної сполуки карбонової кислоти формули III

, (ІІІ)

(b) реакцію сполуки формули III з аміносполукою формули IV

, (IV)

де R6 тa R7 визначені в п. 1, у присутності сполучного реагенту в інертному розчиннику в стандартних умовах з утворенням відповідної амідосполуки.

9. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-5, де Х - NH і R1 - Н чи СН3, при якому здійснюють:

а) реакцію сполуки формули V

 (V)

зі спиртовою сполукою загальної формули R10-OH, де R10 - алкіл, в стандартних умовах з утворенням сполуки формули XI

, (XI)

b) реакцію сполуки формули XI, де R10 - алкіл, в інертному розчиннику в стандартних умовах з аміаком з утворенням сполуки формули XII

, (XII)

с) відновлення сполуки формули XII, де R10 - алкіл, в інертному розчиннику в стандартних умовах до сполуки формули XIII

, (XIII)

d) реакцію сполуки формули XIII, де R10 - алкіл, зі сполукою формули XIV

, (XIV)

де R2 визначено в п. 1, Z - група, що відщеплюється, а R11 - Н чи СН3, в інертному розчиннику у присутності основи чи без неї з утворенням сполуки формули XV

, (XV)

е) реакцію сполуки формули XV, де R10 - алкіл, R2 визначено в п. 1, а R11 - Н чи СН3, зі сполукою формули ІХ

, (IX)

де R3, R4 та R5 визначені в п. 1, a Y - група, що відщеплюється, в інертному розчиннику у присутності основи чи без неї з утворенням сполуки формули XVI

, (XVI)

f) реакцію сполуки формули XVI, де R2, R3, R4 та R5 визначені в п. 1, R10- алкіл, а R11 - Н чи СН3, зі сполукою формули IV

, (IV)

де R6 та R7 визначені в п. 1, в стандартних умовах з утворенням сполуки формули І, в якій R1 - Н чи СН3,a X - NH.

10. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-5, при якому здійснюють:

а) обробку сполуки формули XVII

, (XVII)

де R1, R2, R3, R4, R5 та X визначені в п. 1, a R10- алкіл, кислотою чи основою в стандартних умовах з утворенням сполуки формули XVIII

, (XVIII)

b) реакцію сполуки формули XVIII, де R1, R2, R3, R4, R5 тa X визначені в п. 1, зі сполукою формули IV

, (IV)

де R6 тa R7 визначені в п.1, у присутності сполучного реагенту в інертному розчиннику в стандартних умовах з утворенням сполуки формули І.

11. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що призначена для використання в терапії.

12. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт сполуку за будь-яким з пп. 1-5 у комбінації з фармацевтично прийнятним розріджувачем чи носієм.

13. Сполука за будь-яким з пп.1-5, яка відрізняється тим, що її використовують у виробництві медикаментів для інгібування секреції шлункової кислоти.

14. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що її використовують у виробництві медикаментів для лікування шлунково-кишкових запальних хвороб.

15. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що її використовують у виробництві медикаментів для лікування чи профілактики станів, що включають інфікування Helicobacter pylori слизової шлунка людини, причому вказана сіль є адаптованою для застосування у комбінації із щонайменше одним антимікробним засобом.

16. Спосіб інгібування секреції шлункової кислоти, який включає застосування ссавцем, включаючи людину, що потребує такого інгібування, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп.1-5.

17. Спосіб для лікування шлунково-кишкових запальних хвороб, який включає застосування ссавцем, включаючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-5.

18. Спосіб для лікування чи профілактики станів, що включають інфікування Helicobacfer pylori слизової шлунка людини, який включає застосування ссавцем, включаючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-5, причому вказану сіль застосовують у комбінації із щонайменше одним антимікробним засобом.

19. Фармацевтична композиція для використання при інгібуванні секреції шлункової кислоти, де активним інгредієнтом є сполука за будь-яким з пп. 1-5.

20. Фармацевтична композиція для використання при лікуванні шлунково-кишкових запальних хвороб, де активним інгредієнтом є сполука за будь-яким з пп. 1-5.

21. Фармацевтична композиція для використання при лікуванні чи профілактиці станів, що включають інфікування Helicobacter pylori слизової шлунка людини, де активним інгредієнтом є сполука за будь-яким з пп. 1-5 у комбінації для одночасного, окремого чи послідовного застосування або разом із щонайменше одним антимікробним засобом.

22. Сполука формули VIII

, (VIII)

де R2, R6 тa R7 визначені в п. 1, a R9 - Н, СН3 чи естерна група.

23. Сполука формули Х

, (X)

де R2, R3, R4, R5, R6 та R7 визначені в п. 1, a R9 - естерна група.

24. Сполука формули XVIII

, (XVIII)

де R1, R2, R3, R4, R5 та Х визначені в п. 1.