Похідні 6-арилпіридо[2,3-d]піримідини та -нафтирідини, фармацевтична композиція, яка має інгібуючу дію клітинної проліферації, що викликана протеїновою тиразинкіназою, та спосіб інгібування клітинної проліферації
Номер патенту: 61047
Опубліковано: 17.11.2003
Автори: Хамбей Джеймс Маріно, Шовольтер Ховард Деніель Холліс, Коннелі Кліо, Шредер Мел Конрад, Доерті Аннете Меріен, Панек Роберт Лі, Бланклей Кліфтон Джон
Формула / Реферат
1. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина общей формулы (І):
,
где Х означает метиновую группу или азот;
В означает группу NR3R4;
R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода или остаток Аr', причем алкильные группы могут быть замещены группой NR5R6, где R5 и R6 независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода или группу
,
и каждая из вышеуказанных алкильных групп может быть замещена гидроксилом или пяти- или шестичленным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбираемых среди азота и кислорода;
R7, R8, R9 и R10 независимо друг от друга означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкоксил с 1-8 атомами углерода, тиоалкил с 1-8 атомами углерода;
n означает 0, 1, 2 или 3; или
R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать цикл с 3-6 атомами углерода, возможно содержащий гетероатом, выбираемый среди азота и кислорода; или
R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, и R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, также могут означать группу -N=С(Н, СН3 или NH2)-R11, где R11 имеет нижеуказанное значение, или
R1 и R3 могут означать группу, выбираемую из
,
где R11 означает алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой NR5R6, где R5 и R6 имеют вышеуказанные значения, или группу NR5R6, где R5 и R6 имеют вышеуказанное значение;
Аr и Аr' означают незамещенные или замещенные ароматические или гетероароматические группы, выбираемые из фенила, пиридила, нафтила, где заместителями являются вышеуказанные R7, R8, R9, R10;
и их фармацевтически приемлемые соли, получаемые путем присоединения кислоты или основания;
при условии, что, если Х означает азот, то один из радикалов R3 и R4 имеет значение, отличное от водорода, и соединение формулы (I), где Х означает азот, Аr - 2,6-дихлорфенил, В - группа –NНСОСН3 и остаток NR1R2 - группа –NНСОСН3, исключено из притязаний.
2. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина общей формулы (I) по п. 1, где X означает метиновую группу или азот;
R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой NR5R6, где R5 и R6 независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода или группу
и каждая из алкильных групп может быть замещена пяти- или шестичленным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбираемых среди азота и кислорода;
R7, R8 и R9 независимо друг от друга означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксил с 1-6 атомами углерода, тиоалкил с 1-6 атомами углерода;
n означает 0,1, 2 или 3; или
R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать цикл с 3-6 атомами углерода, возможно содержащий гетероатом, выбираемый среди азота и кислорода; или
R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, и R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, также могут означать -N=С(Н, СН3 или NH2)-R11, где R11 имеет нижеуказанное значение; или
R1 и R3 могут означать группу, выбираемую из
где R11 означает алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой NR5R6, или группу NR5R6, где R5 и R6 имеют указанные в п. 1 значения;
Аr означает незамещенную или замещенную ароматическую или гетероароматическую группу, выбираемую из фенила, пиридила, нафтила, где заместителями являются вышеуказанные R7, R8 и R9;
и их фармацевтически приемлемые соли, получаемые путем присоединения кислоты или основания;
при условии, что, если Х означает азот, то один из радикалов R3 и R4 имеет значение, отличное от водорода, и соединение, у которого Х означает азот, Аr - 2,6-дихлорфенил, В - группа –NHСОСН3 и остаток NR1R2-группa –NHCOCH3, исключено из притязаний.
3. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина общей формулы (I) по п.1, где Х означает метин.
4. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 3, где Аr означает возможно замещенное фенильное кольцо формулы:
5. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 4, где R2 и R4 означают водород.
6. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 5, где R1 и R3 независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, группы
7. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 6, где R11 означает алкил с 1-6 атомами углерода, -NR5R6 или алкил-NR5R6 с 1-6 атомами углерода в алкильной части.
8. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 7, где R5 и R6 независимо друг от друга означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода.
9. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]нафтиридина по п. 6, представляющие собой 3-о-толил[1,6]нафтиридин-2,7-диамин.
10. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]нафтиридина по п. 6, представляющие собой 3-(2-хлорфенил)[1,6]нафтиридин-2,7-диамин.
11. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 3, где Аr означает возможно замещенное гетероароматическое кольцо, выбранное из группы: пиридил и нафтил.
12. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 1, где Х означает азот, а Ar означает возможно замещенное фенильное кольцо формулы:
13. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 12, где R2 и R4 означают водород.
14. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 13, где R1 и R3 независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода,
или .
15. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 14, где R11 означает алкил с 1-6 атомами углерода, -NR5R6 или алкил –NR5R6 с 1-6 атомами углерода в алкильной части.
16. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина по п. 15, где R5 означает водород, a R6 означает алкил с 1-6 атомами углерода.
17. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 16, выбранные из группы:
1-трет.-бутил-3-[7-(3-трет.-бутилуреидо)-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]мочевина,
1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевина,
1-трет.-бутил-3-[7-(3-трет.-бутилуреидо)-6-о-толилпиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]мочевина,
1-[2-амино-6-о-толилпиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевина,
1-[2-амино-6-(2,6-диметилфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевина,
N7-бyтил-6-фeнилпиpидo[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин,
1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-этилмочевина,
N2,N7-димeтил-6-фeнилпиpидo[2,3-d]пиpимидин-2,7-диaмин,
1-[2-амино-6-(2,3-дихлорфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевина,
1-[2-амино-6-(2,6-дифторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевина,
1-[2-амино-6-(2,6-дибромфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевина,
1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-изопропилмочевина,
1-[2-амино-6-фенилпиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевина,
1-[2-амино-6-(2,3-диметилфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевина,
1-[2-амино-6-(3,5-диметилфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевина,
1-[2-амино-6-(2-метоксифенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевина,
1-[2-амино-6-(3-метоксифенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевина и
1-[2-амино-6-(2-бром-6-хлорфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевина.
18. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина общей формулы (I) по п. 1,
где Х означает атом азота, В - группа -NН-С1-С6-алкил-NR5R6, а Ar - группа формулы
где R5, R6, R7 и R8 имеют указанные в п. 1 значения.
19. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина формулы (I) по п. 1, где Х означает атом азота, группа –NR1R2 означает остаток -NH-C1-С6-алкил-NR5R6, а Аr - группа
,
где R3, R4, R5, R6, R7 и R8 имеют указанные в п. 1 значения.
20. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 19, где R3 означает COR11 и R4 означает водород.
21. Производные 6-арилпиридо[2,3-а]пиримидина и -нафтиридина по п. 20, представляющие собой:
1-трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламинопропиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину,
1-трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диметиламинопропиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину,
1-трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диметиламино-2,2-диметилпропиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину,
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламинобутиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-фенилмочевину,
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламинобутиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-этилмочевину,
гидрохлорид 1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламинобутиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-этилмочевины,
1-циклогексил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламинобутиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину,
1-трет.-бутил-3-[6-(2,6-дибромфенил)-2-(3-диэтиламинопропиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину,
1-трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(2-диэтиламиноэтиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину,
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(2-диэтиламиноэтиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-этилмочевину,
1-трет.-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[(3-диметиламинопропил)метиламино]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину,
1-трет.-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[(3-диметиламинопропил)метиламино]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину,
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламинопропиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-этилмочевину,
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламинопропиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-изопропилмочевину,
1-[2-(3-диметиламинопропиламино)-6-(2,6-диметилфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-этилмочевину,
1-трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламинобутиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину и
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламинобутиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-этилмочевину.
22. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 20, где В означает группу
Аr означает группу
,
а группа –NR1R2 означает остаток формулы
,
где R7, R8 и R11 имеют указанные в п. 1 значения.
23. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 22, представляющие собой:
1-трет-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутиламино]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину,
1-циклогексил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину,
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-изопропилмочевину,
1-бензил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину,
1-аллил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину,
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-(4-метоксифенил)мочевину,
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-(3-метоксифенил)мочевину,
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-(2-метоксифенил)мочевину,
1-(4-бромфенил)-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину,
1-(4-хлорфенил)-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину,
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-п-толилмочевину,
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-октилмочевину,
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-(4-трифторметилфенил)мочевину,
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-этилмочевину,
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3,3-диэтилмочевину,
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-нафталин-1-илмочевину,
1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}-3-фенилмочевину,
1-трет.-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину и
1-трет.-бутил-3-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-6-(2,3,5,6-тетраметилфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину.
24. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина формулы (I) по п. 1, где Х означает атом азота, В означает группу -NH-С1С6-алкил, а Аr означает группу
где R7 и R8 имеют указанные в п. 1 значения.
25. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 24, представляющие собой 6-(4-метоксифенил)-N7-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин.
26. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина формулы (I) по п. 1, где Х означает атом азота, а В означает группу
27. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 26, представляющие собой 2-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]амино-4,5-дигидрооксазол и 6-(2,6-дихлорфенил)-N2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-N7-(5,6-дигидро-4Н[1,3]оксазин-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2,7-диамин.
28. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина формулы (I) по п. 1, где X означает атом азота, В означает группу
,
Аr означает группу
,
где R7 и R8 имеют указанные в п.1 значения.
29. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 28, представляющие собой:
1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-(3-морфолин-4-илпропил)тиомочевину,
1-бутил-3-[7-(3-бутилуреидо)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-
2-ил]мочевину,
1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-пропилмочевину,
1-трет.-бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-морфолин-4-илпропиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]мочевину,
1-трет.-бутил-3{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}тиомочевину,
1-тpeт.-бyтил-3-{6-(2,6-диxлopфeнил)-2-[N-(3-димeтилaминoпpoпил)-N-мeтиламино]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину,
1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-диэтиламинобутиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-(3-морфолин-4-илпропил)тиомочевину и
1-трет.-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину.
30. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина формулы (I) по п. 1, где Х означает атом азота, а Аr означает группу
.
31. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 30, представляющие собой:
1-[2-амино-6-(пиридин-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевину,
1-[2-амино-6-(пиридин-3-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевину,
1-[2-амино-6-(пиридин-4-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевину.
32. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина общей формулы (I) по п. 1, где Х означает атом азота, а группа –NR1R2 означает остаток
,
или же В означает группу
,
где R11 имеет указанное в п. 1 значение.
33. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 32, представляющие собой:
N-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламинопропиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-N"-этилгуанидин,
N'-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-{3-(диэтиламино)пропиламино}пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-N,N-диметилформамидин,
N'-[6-(2,6-дихлорфенил)-7-[(диметиламино)метиленамино]пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]-N,N-диметилформамидин и
N'-[7-(3-трет.-бутилуреидо)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]-N,N-диметилформамидин.
34. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина общей формулы (I) по п. 1, где Х означает атом азота, Аr означает группу
а группа NR1R2 представляет собой остаток
,
где R7, R8 и Аr имеют указанные в п. 1 значения.
35. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 34, представляющие собой 1-трет.-бутил-3-{[6-(2,6-дихлорфенил)-2-фениламино]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}мочевину.
36. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина общей формулы (I) по п. 1, где Х означает атом азота, а Аr означает группу
,
где R7 - R10 имеют указанные в п. 1 значения.
37. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина по п. 36, представляющие собой:
1-[2-амино-6-(2,3,5,6-тетраметилфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевину,
1-[2-амино-6-(2,4,6-триметилфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевину и
1-[2-амино-6-(2,3,6-трихлорфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-трет.-бутилмочевину.
38. Производные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина общей формулы (I'):
где Х означает метиновую группу или азот;
В' означает галоген или гидроксил;
R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода или остаток Аr', причем алкильные группы могут быть замещены группой NR5R6, где R5 и R6 независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода или группу
,
и каждая из вышеуказанных алкильных групп может быть замещена гидроксилом или пяти- или шестичленным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбираемых среди азота и кислорода;
R7, R8, R9 и R10 независимо друг от друга означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкоксил с 1-8 атомами углерода, тиоалкил с 1-8 атомами углерода;
n означает 0, 1, 2 или 3; или
R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать цикл с 3-6 атомами углерода, возможно содержащий гетероатом, выбираемый среди азота и кислорода; или
R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, и R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, также могут означать группу -N=С(Н, СН3 или NH2)-R11, где R11 имеет нижеуказанное значение, или
R1 и R3 могут означать группу, выбираемую из
,
где R11 означает алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой NR5R6, где R5 и R6 имеют вышеуказанные значения, или группу NR5R6, где R5 и R6 имеют вышеуказанные значения,
Аr и Аr' означают незамещенные или замещенные ароматические или гетероароматические группы, выбираемые из группы: фенил, пиридил, нафтил, где заместителями являются вышеуказанные R7, R9, R10;
и их фармацевтически приемлемые соли, получаемые путем присоединения кислоты или основания, представляющие собой промежуточные продукты для получения соединений формулы (I) по п. 1.
39. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием на протеиновую тирозинкиназу, вызывающую клеточную пролиферацию, содержащая активное вещество и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит соединение общей формулы (I)
,
где
Х означает метиновую группу или азот;
В означает NR3R4;
R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода или остаток Аr', причем алкильные группы могут быть замещены группой NR5R6, где R5 и R6 независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода или группу
,
и каждая из вышеуказанных алкильных групп может быть замещена гидроксилом или пяти- или шестичленным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбираемых среди азота и кислорода;
R7, R8, R9 и R10 независимо друг от друга означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкоксил с 1-8 атомами углерода, тиоалкил с 1-8 атомами углерода;
n означает 0, 1, 2 или 3; или
R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать цикл с 3-6 атомами углерода, возможно содержащий гетероатом, выбираемый среди азота и кислорода; или
R1 и R2 вместе в атомом азота, с которым они связаны, и R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, также могут означать группу -N=С(Н, СН3 или NH2)-R11, где R11 имеет нижеуказанное значение, или
R1 и R3 могут означать группу, выбираемую из
,
где R11 означает алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой NR5R6, где R5 и R6 имеют вышеуказанные значения, или группу NR5R6, где R5 и R6 имеют вышеуказанные значения;
Аr и Аr' означают незамещенные или замещенные ароматические или гетероароматические группы, выбираемые из группы: фенил, пиридил, нафтил, где заместителями являются вышеуказанные R7, R9, R10;
при условии, что, если Х означает азот, то один из радикалов R3 и R4 имеет значение, отличное от водорода, и соединение формулы (I), у которого Х означает азот, Аr - 2,6-дихлорфенил, В - группа –NHCOCH3 и остаток NR1R2 - группа –NHCOCH3, исключено из притязаний,
или его фармацевтически приемлемую соль, получаемую путем присоединения кислоты или основания, в эффективном количестве.
40. Фармацевтическая композиция по п. 39, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I), где Х означает метин.
41. Фармацевтическая композиция по п. 39, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I), где Аr означает возможно замещенное фенильное кольцо формулы
42. Фармацевтическая композиция по п. 41, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I), где R2 и R4 означают водород, a R1 и R3 независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода,
где R11 означает алкил с 1-6 атомами углерода или –NR5R6.
43. Фармацевтическая композиция по п. 39, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I), где X означает азот.
44. Фармацевтическая композиция по п. 43, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I), где Аr означает возможно замещенное фенильное кольцо формулы
45. Фармацевтическая композиция по п. 44, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I), где R2 и R4 означают водород, a R1 и R3 независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода,
где R11 означает алкил с 1-6 атомами углерода или –NR5R6.
46. Способ ингибирования клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тирозинкиназой, путем введения пациенту активного вещества, отличающийся тем, что пациенту вводят эффективное количество соединения формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Текст
1 Производные 6-арилпиридо[2,3d]rmpHMHflHHa и -нафтиридина общей формулы (I) 2 и каждая из вышеуказанных алкильных групп может быть замещена гидроксилом или пяти- или шестичленным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбираемых среди азота и кислорода, R7, Rs, R9 и R-іо независимо друг от друга означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкоксил с 1-8 атомами углерода, тиоалкил с 1-8 атомами углерода, п означает 0, 1, 2 или 3, или Rs и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать цикл с 3-6 атомами углерода, возможно содержащий гетероатом, выбираемый среди азота и кислорода, или Ri и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, и R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, также могут означать группу -N=C(H, СНз или NH2)-Rii, где Rn имеет нижеуказанное значение, или Ri и R3 могут означать группу, выбираемую из О где X означает метиновую группу или азот, В означает группу NR3R4, R-i, R2, R3 и R4 независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода или остаток Аг', причем алкильные группы могут быть замещены группой NR5R6, где Rs и R6 независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода или группу S [1 !1 -R с N H , -/ R > О — S - -R , о где Rn означает алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой NR5R6, где Rs и R6 имеют вышеуказанные значения, или группу NR5R6, где Rs и R6 имеют вышеуказанное значение, Аг и Аг' означают незамещенные или замещенные ароматические или гетероа ром этические группы, выбираемые из фенила, пиридила, нафтила, где заместителями являются вышеуказанные R7, Rs, О О (О З 61047 R9, Rio, притязании и их фармацевтически приемлемые соли, полу3 Производные 6-арилпиридо[2,3-сі]пиримидина и чаемые путем присоединения кислоты или осно-нафтиридина общей формулы (I) по п 1 , где X вания, означает метин при условии, что, если X означает азот, то один из 4 Производные 6-арилпиридо[2,3-сі]пиримидина и радикалов R3 и R4 имеет значение, отличное от -нафтиридина по п 3, где Аг означает возможно водорода, и соединение формулы (I), где X озназамещенное фенильное кольцо формулы чает азот, Аг - 2,6-дихлорфенил, В - группа ІЧНСОСНз и остаток NRiR 2 - группа -NHCOCH3, исключено из притязаний 2 Производные 6-арилпиридо[2,3-с1]пиримидина и -нафтиридина общей формулы (І) по п 1, где X означает метиновую группу или азот, 5 Производные 6-эрилпиридо[2,3-с1]пиримидинэ и R-i, R2, R3 и R4 независимо друг от друга означают -нэфтиридинэ по п 4, где R2 и R4 ознэчэют водоводород или алкил с 1-6 атомами углерода, незарод мещенный или замещенный группой NR5R6, где Rs 6 Производные 6-эрилпиридо[2,3-с1]пиримидинэ и и R6 независимо друг от друга означают водород, -нэфтиридинэ по п 5, где Ri и R3 незэвисимо друг алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атоот другэ ознэчэют водород, элкил с 1-6 этомэми мами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углероуглеродэ, группы да или группу S О или и каждая из алкильных групп может быть замещена пяти- или шестичленным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбираемых среди азота и кислорода, R7, Rs и Rg независимо друг от друга означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксил с 1-6 атомами углерода, тиоалкил с 1-6 атомами углерода, п означает 0,1, 2 или 3, или Rs и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать цикл с 3-6 атомами углерода, возможно содержащий гетероатом, выбираемый среди азота и кислорода, или Ri и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, и R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, также могут означать -N=C(H, CH3 или NH2)-Rii, где Rn имеет нижеуказанное значение, или Ri и R3 могут означать группу, выбираемую из 0 C - R NH s н и ї і И l 1 ( I' U K 11' 0 11 — S - R и 0 где Rn означает алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой NR5R6, или группу NR5R6, где Rs и R6 имеют указанные в п 1 значения, Аг означает незамещенную или замещенную ароматическую или гетероа ром этическую группу, выбираемую из фенила, пиридила, нафтила, где заместителями являются вышеуказанные R7, Rs и Rg, и их фармацевтически приемлемые соли, получаемые путем присоединения кислоты или основания, при условии, что, если X означает азот, то один из радикалов R3 и R4 имеет значение, отличное от водорода, и соединение, у которого X означает азот, Аг - 2,6-дихлорфенил, В - группа -ЫНСОСНз и остаток NRiR2-rpynna -NHCOCH3, исключено из "С R, 7 Производные 6-арилпиридо[2,3-сі]пиримидина и -нафтиридина по п 6, где Rn означает алкил с 1-6 атомами углерода, -NR5R6 или anKnn-NRsR6 с 1-6 атомами углерода в алкильной части 8 Производные 6-арилпиридо[2,3-сі]пиримидина и -нафтиридина по п 7, где Rs и R6 независимо друг от друга означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода 9 Производные 6-арилпиридо[2,3-сі]нафтиридина по п 6, представляющие собой З-отолил[1,6]нафтиридин-2,7-диамин 10 Производные 6-арилпиридо[2,3с^нэфтиридинэ по п 6, представляющие собой 3(2-хлорфенил)[1,6]нафтиридин-2,7-диамин 11 Производные 6-арилпиридо[2,3-сі]пиримидина и -нафтиридина по п 3, где Аг означает возможно замещенное гетероа ром этическое кольцо, выбранное из группы пиридил и нэфтил 12 Производные 6-эрилпиридо[2,3-с!]пиримидинэ и -нэфтиридинэ по п 1, где X ознэчэет эзот, э Аг ознэчэет возможно зэмещенное фенильное кольцо формулы FL 13 Производные 6-эрилпиридо[2,3-с!]пиримидинэ и -нэфтиридинэ по п 12, где R2 и R4 ознэчэют водород 14 Производные 6-эрилпиридо[2,3-с!]пиримидинэ и -нэфтиридинэ по п 13, где Ri и R3 незэвисимо друг от другэ ознэчэют водород, элкил с 1-6 этомэми углеродэ, S О -C-R, -C-R, или 15 Производные 6-эрилпиридо[2,3-с!]пиримидинэ и -нэфтиридинэ по п 14, где Rn ознэчэет элкил с 1-6 ЭТОМЭМИ уГЛерОДЭ, -NR5R6 ИЛИ ЭЛКИЛ - N R 5 R 6 С 1-6 этомэми углеродэ в элкильной чэсти 61047 20 Производные 6-арилпиридо[2,3-сі]пиримидина по п 19, где R3 означает CORn и R4 означает водород 21 Производные 6-арилпиридо[2,3-а]пиримидина и -нафтиридина по п 20, представляющие собой 1 -трет -бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3диэтиламинопропиламино)пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил]мочевину, 1 -трет -бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3диметиламинопропиламино)пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил]мочевину, 1 -трет -бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3диметиламино-2,2диметилпропиламино)пиридо[2,3-сі]пиримидин-7ил]мочевину, 1 -[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4дизтиламинобутиламино)пиридо[2,3-сі]пиримидин7-ил]-3-фенил мочевину, 1 -[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4диэтиламинобутиламино)пиридо[2,3-с!]пиримидин7-ил]-3-этил мочевину, гидрохлорид 1-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4дизтиламинобутиламино)пиридо[2,3-сі]пиримидин7-ил]-3-этил мочевины, 1-циклогексил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4дизтиламинобутиламино)пиридо[2,3-сі]пиримидин7-ил]мочевину, 1 -трет -бутил-3-[6-(2,6-дибромфенил)-2-(3диэтиламинопропиламино)пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил]мочевину, 1 -трет -бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(2диэтиламиноэтиламино)пиридо[2,3-с!]пиримидин7-ил]мочевину, 1 -[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(2дизтиламинозтиламино)пиридо[2,3-сі]пиримидин7-ил]-3-этил мочевину, 1-трет -бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[(3диметиламинопропил)метиламино]пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил}мочевину, 1-трет -бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[(3диметиламинопропил)метиламино]пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил}мочевину, 1 -[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3диэтиламинопропиламино)пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил]-3-зтил мочевину, 1 -[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3диэтиламинопропиламино)пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил]-3-изопроп ил мочевину, 1-[2-(3-диметиламинопропиламино)-6-(2,6диметилфенил)пиридо[2,3-сі]пиримидин-7-ил]-3этилмочевину, 1 -трет -бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4диэтиламинобутиламино)пиридо[2,3-с!]пиримидингде R5, R6, R7 и Rs имеют указанные в п 1 значе7-ил]мочевину и ния 1 -[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(419 Производные 6-арилпиридо[2,3-сі]пиримидина диэтиламинобутиламино)пиридо[2,3-с!]пиримидинформулы (І) по п 1, где X означает атом азота, 7-ил]-3-этил мочевину группа -NR1R2 означает остаток -NH-Ci-Сб-алкил22 Производные 6-арилпиридо[2,3-сі]пиримидина NR5R6, а Аг - группа по п 20, где В означает группу 16 Производные 6-арилпиридо[2,3-с!]пиримидина и -нафтиридина по п 15, где Rs означает водород, a F 6 означает алкил с 1-6 атомами углерода ? 17 Производные 6-арилпиридо[2,3-с!]пиримидина поп 16, выбранные из группы 1-трет -бутил-3-[7-(3-трет -бутилуреидо)-6-(2,6дихлорфенил)-пиридо[2,3-сі]пиримидин-2ил]мочевина, 1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил]-3-трет -бутилмочевина, 1-трет -бутил-3-[7-(3-трет -бутилуреидо)-6-отолилпиридо[2,3-сі]пиримидин-2-ил]мочевина, 1-[2-амино-6-о-толилпиридо[2,3-сі]пиримидин-7ил]-3-трет -бутилмочевина, 1-[2-амино-6-(2,6-диметилфенил)пиридо[2,3сЛпиримидин-7-ил]-3-трет -бутилмочевина, N -бутил-6-фенилпиридо[2,3-сі]пиримидин-2,7диамин, 1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3с!]пиримидин-7-ил]-3-этил мочевина, N2,N -диметил-6-фенилпиридо[2,3-сі]пиримидин2,7-диамин, 1-[2-амино-6-(2,3-дихлорфенил)пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил]-3-трет -бутилмочевина, 1-[2-амино-6-(2,6-дифторфенил)пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил]-3-трет -бутилмочевина, 1-[2-амино-6-(2,6-дибромфенил)пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил]-3-трет -бутилмочевина, 1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил]-3-изопроп ил мочевина, 1-[2-амино-6-фенилпиридо[2,3-с1]пиримидин-7-ил]3-трет -бутилмочевина, 1-[2-амино-6-(2,3-диметилфенил)пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил]-3-трет -бутилмочевина, 1-[2-амино-6-(3,5-диметилфенил)пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил]-3-трет -бутилмочевина, 1-[2-амино-6-(2-метоксифенил)пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил]-3-трет -бутилмочевина, 1-[2-амино-6-(3-метоксифенил)пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил]-3-трет -бутилмочевина и 1-[2-амино-6-(2-бром-6-хлорфенил)пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил]-3-трет -бутилмочевина 18 Производные 6-арилпиридо[2,3-сі]пиримидина общей формулы (I) по п 1, где X означает атом азота, В - группа -NH-C-i-СбRsR6, а Аг - группа формулы -NHC-R,,. где R3, R4, R5, R6, R7 и Rs имеют указанные в п 1 значения О Аг означает группу а группа -NR1R2 означает остаток формулы H3C-N N—С«-Сй алкил-NH где R7, Rs и Rn имеют указанные в п 1 значения 23 Производные 6-арилпиридо[2,3-сі]пиримидина поп 22, представляющие собой 1-трет-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[4-(4метилпиперазин-1-ил)бутиламино]пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил}мочевину, 1-циклогексил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4метилпиперазин-1-ил)пропиламино]пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил}мочевину, 1 -{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1 ил)пропиламино]пиридо[2,3-сі]пиримидин-7-ил}-3изопропил мочевину, 1-бензил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4метилпиперазин-1-ил)пропиламино]пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил}мочевину, 1-аллил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4метилпиперазин-1-ил)пропиламино]пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил}мочевину, 1 -{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1 ил)пропиламино]пиридо[2,3-сі]пиримидин-7-ил}-3(4-метоксифенил)мочевину, 1 -{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1 ил)пропиламино]пиридо[2,3-сі]пиримидин-7-ил}-3(З-метоксифенил)мочевину, 1 -{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1 ил)пропиламино]пиридо[2,3-сі]пиримидин-7-ил}-3(2-метоксифенил)мочевину, 1-(4-бромфенил)-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4метилпиперазин-1-ил)пропиламино]пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил}мочевину, 1-(4-хлорфенил)-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4метилпиперазин-1-ил)пропиламино]пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил}мочевину, 1 -{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1 ил)пропиламино]пиридо[2,3-сі]пиримидин-7-ил}-3п-толилмочевину, 1 -{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1 ил)пропиламино]пиридо[2,3-сі]пиримидин-7-ил}-3октилмочевину, 1 -{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1 ил)пропиламино]пиридо[2,3-сі]пиримидин-7-ил}-3(4-трифторметилфенил)мочевину, 1 -{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1 ил)пропиламино]пиридо[2,3-сі]пиримидин-7-ил}-3этилмочевину, 1 -{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1 ил)пропиламино]пиридо[2,3-сі]пиримидин-7-ил}3,3-диэтил мочевину, 1 -{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1 ил)пропиламино]пиридо[2,3-сі]пиримидин-7-ил}-3нафталин-1-илмочевину, 1 -{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1 ил)пропиламино]пиридо[2,3-сі]пиримидин-7-ил}-3фенилмочевину, 1-трет-бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4метилпиперазин-1-ил)пропиламино]пиридо[2,3 61047 8 сі]пиримидин-7-ил}мочевину и 1-трет -бутил-3-{2-[3-(4-метилпиперазин-1ил)пропиламино]-6-(2,3,5,6тетраметилфенил)пиридо[2,3-сі]пиримидин-7ил}мочевину 24 Производные 6-арилпиридо[2,3-сі]пиримидина формулы (I) по п 1, где X означает атом азота, В означает группу -NH-СіСб-алкил, а Аг означает группу где R7 и Rs имеют указанные в п 1 значения 25 Производные 6-арилпиридо[2,3-сі]пиримидина по п 24, представляющие собой 6-(4метоксифенил)-Ы -метилпиридо[2,3-сі]пиримидин2,7-диамин 26 Производные 6-арилпиридо[2,3-сі]пиримидина формулы (I) по п 1, где X означает атом азота, а В означает группу О 27 Производные 6-арилпиридо[2,3-сі]пиримидина по п 26, представляющие собой 2-[2-амино-6-(2,6дихлорфенил)пиридо[2,3-с!]пиримидин-7ил]амино-4,5-дигидрооксазол и 6-(2,6дихлорфенил)-1\12-[3-(4-метилпиперазин-1ил)пропил]-Ы -(5,6-дигидро-4Н[1,3]оксазин-2ил)пиридо[2,3-сі]пиримидин-2,7-диамин 28 Производные 6-арилпиридо[2,3-сі]пиримидина формулы (I) по п 1, где X означает атом азота, В означает группу МОП D S (или О) Аг означает группу где R7 и Rs имеют указанные в п 1 значения 29 Производные 6-арилпиридо[2,3-сі]пиримидина поп 28, представляющие собой 1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил]-3-(3-морфолин-4илпропил)тиомочевину, 1-бутил-3-[7-(3-бутилуреидо)-6-(2,6дихлорфенил)пиридо[2,3-сі]пиримидин2-ил]мочевину, 1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил]-3-проп ил мочевину, 1 -трет -бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3морфолин-4-илпропиламино)пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил]мочевину, 1-трет - бутил-3 {6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4метилпиперазин-1-ил)пропиламино]пиридо[2,3 61047 с!]пиримидин-7-ил}тиомочевину, 1 -трет -бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[І\І-(3диметиламинопропил)-І\І-метиламино]пиридо[2,3с!]пиримидин-7-ил}мочевину, 1 -[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4диэтиламинобутиламино)пиридо[2,3-с!]пиримидин7-ил]-3-(3-морфолин-4-илпропил)тиомочевину и 1 -трет -бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[І\І-(3диметиламинопропил)-І\І-метиламино]пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил}мочевину ЗО Производные 6-арилпиридо[2,3-сі]пиримидина формулы (І) по п 1, где X означает атом азота, а Аг означает группу 31 Производные 6-арилпиридо[2,3-сі]пиримидина поп 30, представляющие собой 1-[2-амино-6-(пиридин-2-ил)пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил]-3-трет -бутилмочевину, 1-[2-амино-6-(пиридин-3-ил)пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил]-3-трет -бутилмочевину, 1-[2-амино-6-(пиридин-4-ил)пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил]-3-трет -бутилмочевину 32 Производные 6-арилпиридо[2,3-сі]пиримидина общей формулы (І) по п 1, где X означает атом азота, а группа -NR1R2 означает остаток 10 -NH і Аг где R7, Rs и Аг имеют указанные в п 1 значения 35 Производные 6-арилпиридо[2,3-сі]пиримидина по п 34, представляющие собой 1-трет-бутил-3{[6-(2,6-дихлорфенил)-2-фениламино]пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил}мочевину 36 Производные 6-арилпиридо[2,3-сі]пиримидина общей формулы (І) по п 1, где X означает атом азота, а Аг означает группу где R7 - R-іо имеют указанные в п 1 значения 37 Производные 6-арилпиридо[2,3-сі]пиримидина поп 36, представляющие собой 1-[2-амино-6-(2,3,5,6тетраметилфенил)пиридо[2,3-сі]пиримидин-7-ил]3-трет -бутилмочевину, 1-[2-амино-6-(2,4,6-триметилфенил)пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил]-3-трет -бутилмочевину и 1-[2-амино-6-(2,3,6-трихлорфенил)пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил]-3-трет -бутилмочевину 38 Производные 6-арилпиридо[2,3-сі]пиримидина и -нафтиридина общей формулы (Г) (Н, СН3, илиЫН2) или же В означает группу Ґ (Н, СН3, илиЫН2) где Rn имеет указанное в п 1 значение 33 Производные 6-арилпиридо[2,3-сі]пиримидина поп 32, представляющие собой |\|-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3диэтиламинопропиламино)пиридо[2,3с!]пиримидин-7-ил]-М"-этилгуанидин, |\Г-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-{3(диэтиламино)пропиламино}пиридо[2,3Ь]пиримидин-7-ил]-г\І,І\І-диметилформамидин, |\Г-[6-(2,6-дихлорфенил)-7[(диметиламино)метиленамино]пиридо[2,3с1]пиримидин-2-ил]-М,М-диметилформамидин и М'-[7-(3-трет-бутилуреидо)-6-(2,6дихлорфенил)пиридо[2,3-сі]пиримидин-2-ил]-М,Мдиметилформамидин 34 Производные 6-арилпиридо[2,3-сі]пиримидина общей формулы (І) по п 1, где X означает атом азота, Аг означает группу а группа NR1R2 представляет собой остаток где X означает метиновую группу или азот, В' означает галоген или гидроксил, R-i, R2, R3 и R4 независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода или остаток Аг', причем алкильные группы могут быть замещены группой NR5R6, где Rs и R6 независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода или группу (снг)пи каждая из вышеуказанных алкильных групп может быть замещена гидроксилом или пяти- или шестичленным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбираемых среди азота и кислорода, R7, Rs, R9 и R-іо независимо друг от друга означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкоксил с 1-8 атомами углерода, тиоалкил с 1-8 атомами углерода, п означает 0, 1, 2 или 3, или Rs и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать цикл с 3-6 атомами углерода, возможно содержащий гетероатом, выбираемый среди азота и кислорода, или Ri и R2 вместе с атомом азота, с которым они свя 11 61047 12 заны, и F 3 и F 4 вместе с атомом азота, с которым ? ? зэны, могут обрэзовывэть цикл с 3-6 этомэми угони связаны, также могут означать группу -N=C(H, леродэ, возможно содержэщий гетероэтом, выбиСНз или NH2)-Rii, где Rn имеет нижеуказанное рэемый среди эзотэ и кислородэ, или значение, или Ri и R2 вместе в этомом эзотэ, с которым они свяRi и R3 могут означать группу, выбираемую из зэны, и R3 и R4 вместе с этомом эзотэ, с которым они связэны, тэкже могут ознэчэть группу -N=C(H, СНз или NH2)-Rii, где Rn имеет нижеукэзэнное s N H II знэчение, или T V —C-R,, •(СН ), . Ri и R3 могут ознэчэть группу, выбирэемую из г где Rn ознэчэет элкил с 1-8 этомэми углеродэ, НеЗЭМещеННЫЙ ИЛИ ЗЭМещеННЫЙ ГРУППОЙ NR5R6, где Rs и R6 имеют вышеукэзэнные знэчения, или группу NR5R6, где Rs и R6 имеют вышеукэзэнные знэчения, Аг и Аг' ознэчэют незэмещенные или зэмещенные эромэтические или гетероэромэтические группы, выбирэемые из группы фенил, пиридил, нэфтил, где зэместителями являются вышеукэзэнные R7, R9, Rio, и их фэрмэцевтически приемлемые соли, получэемые путем присоединения кислоты или основэния, предстэвляющие собой промежуточные продукты для получения соединений формулы (I) по п 1 39 Фэрмэцевтическэя композиция, облэдэющэя ингибирующим действием нэ протеиновую тирозинкинэзу, вызывэющую клеточную пролиферэцию, содержэщэя эктивное вещество и по меньшей мере один фэрмэцевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в кэчестве эктивного веществэ онэ содержит соединение общей формулы (I) .Аг R, X N' где X означает метиновую группу или азот, В означает NR3R4, R-і, R2, R3 и R4 независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода или остаток Аг', причем алкильные группы могут быть замещены группой NR5R6, где Rs и R6 независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода или группу R, О il С—О S I' — — Г4 NH I' „ — Г-._ В 11 11 О " _ . Г? 1: / f ; —.. | ^ ц ГЛПГЇ 11 / N -(СН,). о ' где Rn означает алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный группойNR5R6, где Rs и R6 имеют вышеуказанные значения, или группу NR5R6, где Rs и R6 имеют вышеуказанные значения, Аг и Аг' означают незамещенные или замещенные ароматические или гетероа ром этические группы, выбираемые из группы фенил, пиридил, нэфтил, где зэместителями являются вышеукэзэнные R7, R9, Rio, при условии, что, если X ознэчэет эзот, то один из рэдикэлов R3 и R4 имеет знэчение, отличное от водородэ, и соединение формулы (І), у которого X ознэчэет эзот, Аг - 2,6-дихлорфенил, В - группэ ІЧНСОСНз и остаток NRiR2 - группэ -NHCOCH3, исключено из притязэний, или его фэрмэцевтически приемлемую соль, получэемую путем присоединения кислоты или основэния, в эффективном количестве 40 Фэрмэцевтическэя композиция по п 39, отличающаяся тем, что онэ содержит соединение формулы (I), где X ознэчэет метин 41 Фэрмэцевтическэя композиция по п 39, отличающаяся тем, что онэ содержит соединение формулы (I), где Аг ознэчэет возможно зэмещенное фенильное кольцо формулы 42 Фэрмэцевтическэя композиция по п 41, отличающаяся тем, что онэ содержит соединение формулы (I), где R2 и R4 ознэчэют водород, э Ri и R3 незэвисимо друг от другэ ознэчэют водород, элкил с 1-6 этомэми углеродэ, О S С R,, ИЛИ —С—R,,, (СН2) где Rn ознэчэет элкил с 1-6 этомэми углеродэ ИЛИ - N R 5 R 6 и каждая из вышеуказанных алкильных групп может быть замещена гидроксилом или пяти- или шестичленным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбираемых среди азота и кислорода, R7, Rs, R9 и R-іо независимо друг от друга означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкоксил с 1-8 атомами углерода, тиоалкил с 1-8 атомами углерода, п означает 0, 1, 2 или 3, или Rs и R6 вместе с атомом азота, с которым они свя 43 Фэрмэцевтическэя композиция по п 39, отличающаяся тем, что онэ содержит соединение формулы (I), где X ознэчэет эзот 44 Фэрмэцевтическэя композиция по п 43, отличающаяся тем, что онэ содержит соединение формулы (I), где Аг ознэчэет возможно зэмещенное фенильное кольцо формулы 13 И —C-R, 14 где Rn означает алкил с 1-6 атомами углерода 61047 45 Фармацевтическая композиция по п 44, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I), где F 2 и R4 означают водород, a Ri и ? R3 независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, S ИЛИ Настоящее изобретение относится к ингибированию клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тирозинкиназой Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым пиридо-[2,3-с!]пиримидинам и нафтиридинам, фармацевтической композиции обладающей ингибирующим действием клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тирозинкиназой, и способу ингибирования клеточной пролиферации Некоторые пиридо[2,3-с!]пиримвдины и нафтиридины известны Например, в патенте США 3 534 039 описывается рад 2,7-диамино-6-арилпиридо[2,3-с!]пиримидинов в качестве диуретических агентов, в патенте США 4 271 164 описывается ряд замещенных в положении 6 арилпиридо[2,3-сі]пиримидин-7-аминов и производных в качестве гипотензивных агентов, в европейской заявке на патент 0 537 463 А2 описывается ряд замещенных пиридо-[2,3-сі]пиримидинов, пригодных в качестве гербицидов, в патенте США 4 771 054 описываются некоторые нафтиридины в качестве антибиотиков В статье С John Blankley at al J Med Chem vol 26, 403-411 описываются производные 6-арилпиридо [2,3^]пиридин-7-амина, которые обладают гипотензивной активностью Ни в одной из вышеприведенных ссылок не указываются соединения настоящего изобретения или не говорится о том, что такие соединения обладают ингибирующим действием клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тирозикиназой Поэтому задачей изобретения является разработка новых химических соединений, которые пригодны для ингибирования протеиновой тирозинкиназы, и таким образом эффективны для лечения клеточных пролиферативных заболеванийатеросклероза, рестеноза и рака Поставленная задача решается предлагаемыми производными 6-арилпиридо[2,3^]пиримидина и -нафтиридина общей формулы (I) (I), X означает метановую группу или азот, В означает группу NR3R4, R-і, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода или остаток Аг', причем алкильные группы могут ИЛИ - N R 5 R 6 46 Способ ингибирования клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тирозинкиназой, путем введения пациенту активного вещества, отличающийся тем, что пациенту вводят эффективное количество соединения формулы (I) по п 1 или его фармацевтически приемлемой соли быть замещены группой NR5R6, где Rs и R6, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода или группу и каждая из вышеуказанных алкильных групп может быть замещена гидроксилом или пятичленным или шестичленным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбираемых среди азота и кислорода, R7, Rs, R9 и R-іо, независимо друг от друга, означают водород, трифторметил, галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкоксил с 1-8 атомами углерода, тиоалкил с 1-8 атомами углерода, п означает 0,1,2 или 3, или Rs и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать цикл с 3-6 атомами углерода, возможно содержащий гетероатом, выбираемый среди азота и кислорода, или Ri и R2 вместе в атомом азота, с которым они связаны, и R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, также могут означать группу Ы=С(Н,СНз или NH2)-Rii, где Rn имеет нижеуказанное значение, или Ri и R3 могут означать группу, выбираемую из S NH О о м -С—R,,, С—R,., — S - R . юли -C-R, M где Rn означает алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой NR5R6, где Rs и R6 имеют вышеуказанное значение, или группу NR5R6, где Rs и R6 имеют вышеуказанное значение, Аг и Аг' означают незамещенные или замещенные ароматические или гетероа ром этические группы, выбираемые из группы, состоящей из фенила, пиридила, нафтила, где заместителями являются вышеуказанные R7, Rs, R9, R10, и их фармацевтически приемлемыми солями, получаемыми путем присоединения кислоты или основания, при условии, что, если X означает азот, то один из радикалов R3 и R4 имеет значение, отличное от водорода, и соединение формулы (I), у ко 16 15 61047 торого X означает азот, Аг-2,6-дихлорфенил, ВВ частности предпочитаются соединения выгруппа -ІЧНСОСНз и остаток NRi R2-rpynna шеприведенной формулы (I), выбранные из групNHCOCH3, исключено из притязаний пы, включающей Предпочтительными производными 61-трет -бутил-3-[7-(3-трет -бутилуреидо)-6арилпиридо[2,3-с!]пиримидина и нафтиридина вы(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-сі]пиримидин-2шеприведенной общей формулы (I) являются соил]мочевину, единениями, у которых X означает метановую 1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3группу или азот, сі]пиримидин-7-ил]-3-трет -бутилмочевину, 1-трет -бутил-3-[7-(3-трет -буталуреидо)-6-оR-i, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, озтолил-пиридо[2,3-сі]пири-мидин-2-ил]мочевину, начают водород или алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой 1-[2-амино-6-о-толил-пиридо[2,3-сі]пиримидинNR5R6, где Rs и R6 независимо друг от друга, оз7-ил]-3-трет -бутил-мочевину, начают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, 1-[2-амино-6-(2,6-диметилфенил)-пиридо[2,3алкенил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 сі]пиримидин-7-ил]-3-трет -бутил-мочевину, 7 атомами углерода или группу г\| -бутил-6-фенил-пиридо[2,3-с1]пиримидин2,7-диамин, 1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3 S46.SS) ao.zt) (15.6%) (0.0%) c-src 0.21 13.5 0.22 (33.6%) 0.407 0.11 2.3 1B-3 (15.3%) 1.38 2.76 0.514 (52.3SJ 0.748 a. 073 0.077 0,613 0.214 0.207 0.0395 0.117 (46.8%3 5.Є 0.011 0.184 £106.5%) 0.01S 0.021 0.086 C.03Z 0.011 0.023 0.04 Q.161 0.26 0.024 0.10 0.032 0.153 (109.8%j 0.085 39 61047 Таблица I 40 (продолжение ) Пример 60 €1 63 64 65 S6 €7 69 70 78 75 SO 81 82 S3 64 85 66 87 SS 89 SO 92 93 94 55 96 97 98 n 100 3,01 102 103 104 105 106 107 106 109 no 111 112 113 113 116 116 117 118 3.19 120 121 122 123 124 р ТФР 35.9 45.6 7.01 (13.0%! £29.6%} 5.19 12.05 15.35 31.35 32. Э 17 Л 8 (22.9%) ,„„Ф Ф 13.0 4.67 42.5 2.26 7.63 2.96 1.88 0Л11 0.857 6.01 (33.11) 6.Q5 (11.3%) 41.6 27.4 1ЛЗ 134,3%) 115.5%) {22.3%) 4.48 (44.43) 19.6 36.7 0.618 4.8 [2fl.5%l 13Л (23.6%ї 11.5 23.3 1.26 1.09 23.9 2.63 Q.804 ЗЛІ т.as G.S43 (23.98) 17,0 1.2S 1.39 1.96 2.59 4.01 а.09 ЭФР У-src (60.93%) 10.2 {-20.3%) 2Л9 1.92 62.4 З.В.4 (21.8%) 1.46 0.26 0,253 о-зге. 1.57 О Л 64 1.7Й (0.08) £95.0%) 3.42 1,56 4.66 0.S23 3.S9 1.9В 0.162 0.129 0.114 0.118 0.149 0.111 11.46 2.01 0.343 17.6 0.605 3.84 0.34 1.80 ело* (27.1*) 11.22 ЗЛІ 0.300 5.32 0.181 0.361 (37.21) 4.4В (10.3?) 12.8 (47 ЛІ) 0.128 Є. 077 29.2 1.24 0.335 0.135 0.126 7.71 3.2? 0.Х42 0.171 0.045 0.059 f-9.fi%) [34.41) 22.75 £16.8%) 1-10.1%) (6.0%) (-8.2%) [67.5%! (77.6$} (53.6%) 3.62 4.46 1.41 (92 Л * ) 0.213 о.озё 1-63 (44.53) (28.9%) $0.55) (17.1%) (46.6*} 19,3 tO.U) 36,4 (1-4*) 0.214 0.236 £37.G%! 5.66 (-26.4%) (27.5%) 115-71) 0.077 0.078 0.024 0.098 42 Л 0.029 0.Й26 61047 41 42 Таблица П Анализ клеток (ИКэе в мкмоль) Пример 3 124 51 123 52 69 113 85 59 €7 115 66 116 26 114 112 22 21 s 90 Ингнбирование аутофосфорнлирдашия стимулнршаннош ТФР рецептора (ИК 1а в мкшяь ) 0.31 0.245 0.365 0.296 0,241 6.46 Ингнбироваяие поглощения [ Э Н ]-ташщина, стщпщктяаопз ^шгкфом роста (ИК 5 0 вмкмоль) 2,7 0.55 (ТФР) , 0 . 9 (ФРФ) 10 (ТФР) , 2 0 . 0 (ФРФ) до общей сонной артерии к уровню дуги аорты Баллон раздувают и катетер вытягивают назад к точке входа и затем баллон спускают Эту процедуру повторяют более двух раз Катетер для эмболэктомии затем удаляют и наружную сонную артерию лигируют, оставляя неповрежденным поток через внутреннюю сонную артерию Хирургические разрезы закрывают, и животных выводят из состояния наркоза до их возвращения в клетки для их содержания В разные моменты времени после хирургического вмешательства животных подвергают эйтаназии с помощью ингаляции диоксида углерода, и сонную артерию фиксируют для перфузии и подвергают гистологическому исследованию Морфологическое определение размера повреждения проводят путем измерения площади внутренней оболочки сонной артерии, выражаемой в виде отношения средних величин для отдельных животных В случае каждого животного готовят вплоть до шестнадцати гистологических срезов для получения единой характеристики размера повреждения вплоть до конца длины сонной артерии Площади поперечного сечения кровеносных сосудов количественно анализируют, используя программу анализа по изображению Prmston Gamma Tech (Принстон, Нью-Джерси) Следующие примеры иллюстрируют способы получения промежуточных и целевых продуктов настоящего изобретения, не ограничивая его объема охраны Смеси растворителей указываются в объемном соотношении Пример 1 44 43 61047 2,7-Диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3ляют порциями 0,48г гидрида натрия (50%-ный в с^пиримидин (получают по способу согласно паминеральном масле) Смесь перемешивают в тетенту США 3 534 039) чение одного часа, добавляют 1,0г трет бутилизоцианата и реакционную смесь перемеК раствору 2-этоксиэтилата натрия, полученшивают при комнатной температуре в течение ному из 0,14 натрия и 60мл 2-этокс и этанола, дошестнадцати часов Реакционную смесь отфильтбавляют 2,07г 2,4-диамино-5-пиримидинровывают для удаления небольшого количества карбоксальдегида и 2,79г 2,6нерастворимого продукта и фильтрат разбавляют дихлорфенилацетонитрила Смесь кипятят с обс помощью 500мл воды Нерастворимый продукт ратным холодильником в течение четырех часов, отфильтровывают, промывают водой, затем эфиохлаждают и нерастворимый продукт промывают ром, и на фильтре высушивают на воздухе Продиэтиловым эфиром, получая 2,7-диамино-6-(2,6дукт очищают путем хроматографии на силикагедихлорфенил)-пиридо[2,3-сі]пиримидин ле, элюируя градиентом от 0 до 1% метанола в Температурой плавления 325-332°С (массхлороформе, получая, после кристаллизации из спектр) этанола, 0,7г 1-трет -бутил-3-[7-(3-трет Пример 2 бутилуреидо)-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,31-трет -Бутил-3-[7-(3-трет -бутилуреидо)-6с!]пиримидин-2-ил]мочевины (2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-сі]пиримидин-2-ил]мочевина Температура плавления 200°С (при разложении) К суспензии из 3,0г вышеполученного 2,7диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо-[2,3Анализ для C23H22CI2N7O2 0,1 Н 2 О с^пиримидина в 45мл диметилформамида добаврассчитано, % найдено, % 54,57 54,05 С Н Пример 3 1-[2-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил]-3-трет -бутил-мочевина Продолжая элюирование согласно вышеприведенному примеру 2, получают, после кристалрассчитано, % найдено, % С 52,18 51,90 Н Пример 4 1-трет - Бутил-3-[7-(3-трет -бутил уре идо)-6-отолил-пиридо[2,3-сі]пиримидин-2-ил]-мочевина Суспензию 0,5г 2,7-диамино-6-о-толилпиридо[2,3-сі]пиримидина, полученного как описано выше в примере 1, в 10мл диметилформамида вводят во взаимодействие с 0,16г гидрида натрия в виде 60%-ной суспензии в минеральном масле и перемешивают при комнатной температуре в течение полутора часов К суспензии добавляют 0,49мл трет -бутилизо-цианата и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре Реакционную смесь фильтруют для удаления нерастворимых солей и фильтрат выпаривают при пониженном давлении Остаток разбавляют водой, нерастворимый сырой продукт отфильтровывают и высушивают в вакууме Кристаллизация из смеси гексана с етилацетатом и дихлорметаном (в соотношении 3 2 5 по объему) дает целевое соединение Температура плавления от 209 до 212°С (при разложении) Анализ для C24H31N7O2 0,ЗН 2 О рассчитано, с Q33Q н JQQ N 2 1 ^5 найдено, % 63,37 6,92 21,16 Пример 5 1-[2-Амино-6-о-толил-пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил]-3-трет -бутил-мочевина Согласно описанной выше в примере 2 методике, исходя из 2,7-диамино-6-о-толил-пиридо[2,3с^пиримидина, получают целевое соединение 1-[2амино-6-о-толил-пиридо[2,3-с!]пиримидин-7-ил]-3трет -бутил-мочевину 5,42 5,43 19,37 19,08 ЬЬО 0,36 0,37 лизации из этанола, 1,5г 1 -[2-амино-6-(2,6дихлорфенил)-пиридо[2,3-сі]пиримидин-7-ил]-3трет -бутил-мочевины Температура плавления 335°С Анализ для CisHisCbNeO 0,5 Н2О 4,62 4,56 N 20,28 20,01 ЬЬО 2,17 2,39 Температура плавления от 285 до 290°С (при разложении), масс-спектр (химическая ионизация) Пример 6 1-[2-Амино-6-(2,6-диметилфенил)-пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил]-3-трет -бутил-мочевина Согласно описанной выше в примере 2 методике, исходя из 2,7-диамино-6-(2,6диметилфенил)-пиридо[2,3-сі]пиримидина, получают целевое соединение 1-[2-амино-6-(2,6диметилфенил)-пиридо[2,3-сі]пиримидин-7-ил]-3трет -бутил-мочевину Температура плавления от 203 до 205°С (при разложении), масс-спектр (химическая ионизация, 1% аммиака в метане) 365 (М+1, 50), 366 (М+2, 10), 84(100) Пример 7 |\|-[2-Ацетиламино-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-сі]пиримидин-7-ил]ацетамид Смесь 10г 2,7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-сі]пиримидина, полученного согласно описанной в примере 1 методике, в100мл уксусного ангидрида кипятят с обратным холодильником в течение двух часов Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и избыток уксусного ангидрида удаляют в вакууме Остаток растворяют в этаноле, обрабатывают активным углем, отфильтровывают и выдерживают в течение ночи при температуре 0°С Нерастворимый сырой продукт отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и высушивают в 46 45 61047 вакууме Сырой продукт кристаллизуют из кипя2-Амино-6-(4-метоксифенил)-пиридо[2,3щего этилацетата при использовании активного сі]пиримидин-7-ол угля с получением 2,7г загрязненного продукта, Целевое соединение получают согласно выкоторый очищают далее путем суспендирования в шеописанной методике примера 8, исходя из 2,7горячем етилацетате и получая 1,2г нерастворидиамино-6-(4-метоксифенил)-пиридо[2,3мого чистого продукта сЦпиримидина (патент США 3 534 039) Температура плавления от 223 до 225°С Температура плавления от 380 до 385°С (при разложении) Анализ для C17H13CI2N5O2 рассчитано, ^JQ5 Анализ для C14H12N4O2 0,75Н2О с 5 2 3 2 н 33Q N рассчитано, ^QQQ с 5QQQ H 4 4 2 N найдено, % 51,92 3,43 17,78 Пример 8 найдено, % 60,10 4,32 19,64 2-Амино-6-фенил-пиридо[2,3-сі]пиримидин-7Пример 11 ол |\Г-(7-Хлор-6-(4-метоксифенил)-пиридо[2,3с1]пиримидин-2-ил)-М,М-диметилформамидин К раствору 2л концентрированной соляной кислоты в 1л воды добавляют ЗООг 2,7-диамино-6К смеси 67,Ог 2-амино-6-(4-метоксифенил)фенил-пиридо[2,3-сі]пиримидин-дисульфата и попиридо[2,3-сі]пиримидин-7-ола из примера 10, 1л лученную смесь кипятят с обратным холодильнидихлорметана и 155мл диметилформамида приком в течение ночи при перемешивании Реакцикалывают при охлаждении 72мл тионилхлорида, онную смесь охлаждают на бане со льдом, поддерживая температуру ниже 15°С Суспензию фильтруют, и нерастворимый продукт промывают кипятят с обратным холодильником в течение водой, затем этанолом, получая 149г целевого шести часов при перемешивании Реакционную соединения 2-амино-6-фенил-пиридо[2,3-сі]смесь отфильтровывают и фильтрат выпаривают пиримидин-7-ола в вакууме, поддерживая температуру ниже 60°С Полученный остаток растворяют в ледяной воде и Температура плавления от 390 до 395°С при охлаждении льдом добавляют водный рас(медленно темнеет при температуре выше 350°С) твор гидроксида натрия Продукт растворяют в Пример 9 хлороформе, промывают водой, сушат над безN -Бутил-6-фенил-пиридо[2,3-сі]пиримидинводным карбонатом калия и выпаривают Остаток 2,7-диамин суспендируют в ацетонитриле и нерастворимый К смеси 23,8г 2-амино-6-фенил-пиридо[2,3продукт отфильтровывают, получая таким обрасі]пиримидин-7-ола, полученного выше в примере зом 31 г целевого соединения І\Г-(7-хлор-6-(48, 250мл дихлорметана и 77,5мл диметилформаметоксифенил)-пиридо[2,3-с1]пиримидин-2-ил)-М,Ммида прикалывают при охлаждении 36мл тионилдиметилформамидина Продукт используют без хлорида, поддерживая температуру ниже 15°С По дальнейшей очистки в ближайшей стадии окончании добавления суспензию кипятят с об ратным холодильником в течение пяти часов Растворители удаляют в вакууме, поддерживая температуру ниже 60°С Полученное в результате твердое вещество при охлаждении добавляют к 250мл н-бутиламина и суспензию кипятят с обратным холодильником в течение шести часов при перемешивании Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают и летучие компоненты из фильтрата удаляют в вакууме ротационного испарителя Вязкое масло распределяют между диэтиловым эфиром и водой, слои разделяют и эфирный слой промывают водой Органический слой сушат над безводным сульфатом магния отфильтровывают и выпаривают Остаток распределяют между диэтиловым эфиром и разбавленной 1 н соляной кислотой Водный слой промывают три раза диэтиловым эфиром и подщелачивают до значения рН, равного двенадцати, путем добавления гидроксида натрия Твердый продукт отфильтровывают и высушивают в вакууме, получая 6,5 целевого соединения г\17-бутил-6-фенил-пиридо[2,3-с1]пиримидин2,7-диамина Температура плавления 174-181 °С (при разложении) Анализ для C17H19N5 рассчитано, С 69,53 Н 6,53 N 23,87 69,60 % 6,63 24,37 найдено, % Пример 10 Пример 12 2-Амино-7-хлор-6-(4-метоксифенил)пиридо[2,3-сі]пиримидин Смесь Юг І\Г-(7-хлор-6-(4-метоксифенил)пиридо[2,3-с1]пиримидин-2-ил)-М,Мдиметилформамидина из примера 11 и 500мл 95%-ного этанола кипятят с обратным холодильником в течение трех часов Раствор концентрируют в вакууме и осадок отфильтровывают После кристаллизации из этанола получают 2,7г целевого соединения 2-амино-7-хлор-6-(4метоксифенил)-пиридо[2,3-сі]пиримидина Температура плавления от 275 до 280°С (при разложении) Анализ для C14H11N4CIO рассчитано, ^ ^ с н 3]87 N 1 9 ,54 найдено, % 58,70 3,94 19,51 Пример 13 6-(4-Метоксифенил)-І\І7-метил-пиридо[2,3сі]пиримидин-2,7-диамин Смесь 3,4г 2-амино-7-хлор-6-(4метоксифенил)-пиридо[2,3-сі]пиримидина из примера 12, 40мл безводного метиламина и 10мл метанола нагревают в автоклаве на паровой бане в течение четырех часов После охлаждения суспензию извлекают из автоклава и промывают с помощью 50мл смеси метанола с водой в соотношении 50 50, затем растворители выпаривают в вакууме Твердый остаток суспендируют в 50мл воды, отфильтровывают и кристаллизуют из эта 48 47 61047 нола, получая 2,2г целевого соединения 6-(4Анализ для C6H8N3CIO метоксифенил)-Ы -метил-пиридо[2,3-сі]пиримидинрассчитано, с 41 5 2 24,21 4,65 N 2,7-диамина Температура плавления от 270 до 275°С (при найдено, % 41,47 24,05 4,63 разложении) Пример 16 Анализ для C15H15N5O 3-о-Толил-[1,6]нафтиридин-2,7-диамин рассчитано, К раствору 0,55г натрия, растворенного в 50мл с Q4Q3 H 5 3 J N 24QQ 2-этоксиэтанол а, добавля ют 2, Зг 2метилфенилацетонитрила и 3,0г 2,4найдено, % 63,82 5,17 24,94 диаминоникотинальдегида из примера 15 РеакциПример 14 онную смесь кипятят с обратным холодильником в 2,4-Диамино-5-цианопиридин течение шести часов Нерастворимые соли удаляют Суспензию 21,Зг 6-бром-2,4-диамино-5путем отфильтровывания и промывают 2цианопиридина (JACS, 80, 2838-2840 (1958)) и 1г этоксиэтанолом Фильтрат обрабатывают активным 20%-ного палладия-на-аісгивном угле в 250мл тетуглем, отфильтровывают и выпаривают досуха Осрагидрофурана встряхивают в аппарате Парра в таток очищают путем хроматографии на флоросиле, атмосфере водорода Спустя два часа реакцию элюируя с помощью градиента от 0 до 8% метанола прекращают и добавляют Юг ацетата калия и в хлороформе и получая 0,7г целевого соединения 50мл метанола Реакционную смесь снова поме3-о-толил-[1,6]нафтиридин-2,7-диамина щают в атмосферу водорода и встряхивают в течение восемнадцати часов Растворители удаляТемпература плавления от 200 до 201,5°С (при ют при пониженном давлении и остаток кристалразложении) лизуют из изопропанола, получая целевое соедиАнализ для C15H14N4 нение 2,4-диамино-5-цианопиридин рассчитано, с J2Q3 H 5Q3 N 223Q Температура плавления от 201 до 202°С найдено, % 71,79 5,45 22,18 Анализ для СєНє^ Пример 17 рассчитано, ^ ^ с н 4 5 1 N 4 1 J 8 3-(2-Хпорфенил)-[1,6]нафтиридин-2,7-диамин найдено, % 53,69 4,18 41,40 3-(2-Хпорфенил)-[1,6]нафтиридин-2,7-диамин получают согласно описанной выше в примере 16 Пример 15 методике, заменяя 2-метилфенилацетонитрил 22,4-Диаминоникотинальдегид хлорфенилацетонитрилом Суспензию 13,4г 2,4-диамино-5цианопиридина из примера 14, 2г никеля Ренея в Температура плавления 175°С (масс-спектр) качестве катализатора, 40мл 97-100%-ной муПример 18 равьиной кислоты и 80мл воды встряхивают в 3-(2,6-Дихлорфенил)-[1,6]нафтиридин-2,7аппарате Парра в атмосфере азота до тех пор, диамин пока не будет поглощено необходимое количество 3-(2,6-Дихлорфенил)-[1,6]нафтиридин-2,7водорода Растворители удаляют при пониженном диамин получают согласно описанной выше в придавлении и остаток обрабатывают с помощью мере 16 методике, заменяя 217мл концентрированной соляной кислоты Полуметилфенилацетонитрил 2,6-дихлорфенилченное твердое вещество розового цвета суспенацетонитрилом дируют в небольшом количестве воды, отфильтТемпература плавления 235-237°С (при разлоровывают, промывают изопропанолом, затем дижении) этиловым эфиром и высушивают Кристаллизация Анализ для C14H10N4CI2 из этанола дает 6,5г целевого соединения 2,4диаминоникотинальдегида рассчитано, % найдено, % С 55,10 54,87 Н Пример 19 N ,І\І7-Диметил-6-фенил-пиридо[2,3сі]пиримидин-2,7-диамин Смесь 45г 6-фенил-пиридо[2,3-сі]пиримидин2,7-диамин-дисульфамата (патент США 3 534 039) и 500г метиламина нАгревают в автоклаве при температуре от 205 до 210°С в течение десяти часов Автоклав промывают метанолом, который объединяют с реакционной смесью Смесь нагревают до кипения, отфильтровывают и разбавляют с помощью 200мл воды Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток суспендируют в ледяной воде Нерастворимый продукт отфильтровывают и промывают холодной водой Твердое вещество растворяют в хлороформе, раствор фильтруют для удаления примесей и фильтрат промывают несколько раз водой Органический слой сушат над 3,30 3,21 18,36 18,45 CI 23,24 23,04 карбонатом калия и выпаривают Продукт кристаллизуют из изопропанола, получая 15г целевого соединения N2,N -диметил-6-фенил-пиридо[2,3сі]пиримидин-2,7-диамина Температура плавления от 204 до 205°С Анализ для C15H15N5 рассчитано, с QJQQ H 5 J Q N 2QQQ найдено, % 67,89 5,62 26,66 Пример 20 7-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-с!]пиримидин Смесь 3,0г 2,7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-с!]пиримидина из примера 1, 2г сульфаминовой кислоты и 30мл 3(диэтиламино)пропиламина кипятят с обратным 49 61047 50 холодильником в течение восемнадцати часов при рассчитано, С ,07 H 3,92 N 21,52 перемешивании Реакционную смесь охлаждают 21,50 50,74 3,75 до комнатной температуры и выливают в воду со найдено, % льдом (500мл) Нерастворимый продукт отфильтПример 23 ровывают, промывают водой, суспендируют в по1-[2-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3догретом диизопропиловом эфире и отфильтросі]пиримидин-7-ил]-3-(3-морфолин-4-илвывают, получая твердое вещество белого цвета пропил)тиомочевина Кристаллизация из этилацетата дает 1,5г 7-амино2,7-Диамино-6-(2,6-диметилфенил)6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диэтиламинопиридо[2,3-сі]пиримидин вводят во взаимодейстпропиламино)-пиридо[2,3-сі]пиримидина вие с 3-морфолинопропилизотиоцианатом согласно общей методике примера 21 Сырой продукт Температура плавления от 220 до 230°С очищают путем радиальной хроматографии, Пример 21 элюируя градиентом растворителей от 2 до 8% 1 -трет -Бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3метанола в дихлорметане, с получением 1-[2диэтиламино-пропиламино)-пиридо-[2,3амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил]мочевина сі]пиримидин-7-ил]-3-(3-морфолин-4-илК раствору 0,48г 7-амино-6-(2,6пропил)тиомочевины дихлорфенил)-2-(3-диэтиламино-пропиламино)пиридо[2,3-сі]пиримидина из примера 20 в 5мл Температура плавления от 178 до 181 °С (при диметилформамида добавляют 46мг гидрида наразложении) трия в виде 60%-ной суспензии в минеральном Анализ для C21H23N7OCI2 масле и смесь перемешивают в течение одного рассчитано, „ 5 1 22 Н 4 71 N 19 91 часа при комнатной температуре К реакционной % , , , смеси добавляют 0,11 Зг трет-бутилизоцианата и найдено, % 50,95 4,63 19,74 смесь перемешивают в течение восемнадцати Пример 24 часов Реакционную смесь разбавляют водой и 2-[2-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3нерастворимое вещество отфильтровывают сі]пиримидин-7-ил]амино-4,5-дигидро-оксазол Твердое вещество суспендируют в 20мл воды и К суспензии 5,0г 2,7-диамино-6-(2,6подкисляют с помощью 1н соляной кислоты при дихлорфенил)-пиридо[2,3-сі]пиримидина из приполучении раствора К раствору добавляют активмера 1 в 50мл диметилформамида порциями доный уголь и суспензию фильтруют через целит, бавляют 0,65г гидрида натрия в виде 60%-ной который затем промывают водой Фильтрат подсуспензии в минеральном масле Смесь перемещелачивают с помощью 1н раствора гидроксида шивают в течение одного часа при комнатной натрия и нерастворимый продукт отфильтровытемпературе, затем добавляют 1,72г 2вают и промывают водой 180мг Образца продукта хлорэтилизоцианата и смесь перемешивают в очищают далее путем препаративной высокоэфтечение дополнительных восемнадцати часов при фективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с комнатной температуре Реакционную смесь разобращенной фазой при использовании колонки с бавляют с помощью 100мл воды и отфильтровыобращенной фазой Сів, элюируя градиентом расвают с получением нерастворимого сырого протворителей, начиная от смеси 86% 0,1%-ной дукта Сырой продукт очищают путем флэштрифторуксусной кислоты в воде и 14% ацетонитхроматографии, элюируя градиентом от 2 до 3% рила до смеси 14% 0,1%-ной трифторуксусной метанола в дихлорметане, с получением 1,0г кислоты в воде и 86% ацетонитрила, в течение твердого вещества белого цвета Твердое вещепериода времени двадцать две минуты и получая ство очищают далее путем перекристаллизации 165мг 1 -трет -бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3из смеси хлороформа с этилапетатом, получая диэтиламино-пропиламино)-пиридо[2,3целевое соединение 2-[2-амино-6-(2,6с!]пиримидин-7-ил]мочевины дихлорфенил)-пиридо[2,3-сі]-пиримидин-7ил]амино-4,5-дигидро-оксазол Дальнейший анаТемпература плавления выше 80°С (при разлиз реакционной смеси также показывает присутложении) ствие 1 -[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо-[2,3Анализ для C25H33N7OCI2 0,22CF3CO2H dj-пиримидин- 7-ил]-имидазолидин-2-она рассчитано, с ^ ^QQ4 5Q2 H Q/[Q N Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атонайдено, % 56,13 6,02 18,14 мами) Пример 22 Анализ для Ci6Hi3N6OCl2 0,12CHCI3 1-[2-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3рассчитано, „ 5 1 22 Н 4 71 N 19 91 с!]пиримидин-7-ил]-3-этил-мочевина % , , , 2,7-Диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3найдено, % 50,95 4,63 19,74 с^пиримидин вводят во взаимодействие с этилиПример 25 зоцианатом согласно общей методике примера 2 1-Бутил-3-[7-(3-бутилуреидо)-6-(2,6Сырой продукт очищают путем радиальной хродихлорфенил)-пиридо[2,3-сі]пиримидин-2матографии, элюируя градиентом растворителей ил]мочевина от 70% этилацетата / 30% хлороформа до 100% Смесь 0,5г 2,7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)хлороформа, с получением целевого соединения пиридо[2,3-сі]пиримидина из примера 1 и 15мл н1-[2-амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3-с1]бутилизоцианата кипятят с обратным холодильнипиримидин-7-ил]-3-этил-мочевины ком в течение двух часов Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтТемпература плавления от 185 до 187°С ровывают нерастворимый продукт Твердое веАнализ для СібНмМбОСЬ 0,15 этилацетат 52 51 61047 щество перекристаллизуют несколько раз из этаТемпература плавления от 161 до 170°С нола, получая целевое соединение Анализ для C25H33CI2N7O 0,74Н2О Температура плавления от 200 до 202°С рассчитано, ^ ^ ^ с н N Щ 4 4 Анализ для C23H27C12N7O2 0,35Н2О рассчитано, ^ ^ 2 Q найдено, % 56,47 6,24 18,41 с 5 4 0 g H N Пример 31 найдено, % 54,09 5,27 19,14 7-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(2Пример 26 пиколин)пропиламино]-пиридо[2,3-сі]-пиримидин 1-[2-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3Целевое соединение получают согласно описі]пиримидин-7-ил]-3-проп ил-мочевина санной выше в примере 20 методике, исходя из 2,0г 2,7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3Целевое соединение получают согласно мес^пиримидина из примера 1 и 15мл 1-(3тодике примера 2 путем взаимодействия 1,0г 2,7аминопропил)-2-пиколина диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,3с^пиримидина из примера 1 с 0,339г нПример 32 пропилизоцианата Продукт очищают путем ради1-трет-Бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(2альной хроматографии, элюируя градиентом от 10 метил-пиперидин-1-ил)пропил-амино]-пиридо[2,3до 100% этилацетата с гексаном сі]пиримидин-7-ил}мочевина Масс-спектр (химическая ионизация) Согласно методике примера 21, 1,54г 7-амино6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-(2Анализ для Ci7Hi6Cl2N6O 0,43H2O пиколин)пропиламино)-пиридо[2,3-сі]пиримидина рассчитано, ^ ^ ^ Q 6 с н A2Q N из примера 31 вводят во взаимодействие с 0,377г трет -бутилизоцианата с получением целевого найдено, % 51,15 3,90 20,80 соединения Пример 27 7-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3Анализ для C27H35CI2N7O диметиламино-пропиламино)-пиридо[2,3-сі]рассчитано, ^QQ^ с 5Q5Q н 6 ^ 8 N пиримидин Целевое соединение получают согласно менайдено, % 59,71 6,53 17,62 тодике примера 20 путем взаимодействия 3,0г 2,7Пример 33 диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо[2,37-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-(4-метилс^пиримидина из примера 1 с 60мл 3пиперазин-1-ил)бутиламино)-пиридо-[2,3(диметиламино)пропиламина сі]пиримидин Пример 28 Согласно методике примера 20, 2,0г 2,7диамино-6-(2,6-дихлорфенил)-пиридо-[2,31 -трет -Бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3сі]пиримидина из примера 1 вводят во взаимодейдиметиламино-пропиламино)-пиридо-[2,3ствие с 15мл 1 -(4-аминобутил)-4-метилсі]пиримидин-7-ил]мочевина пиперазина с получением целевого соединения Следуя методике примера 21, 1,62г 7-амино-6(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диметиламиноПример 34 пропиламино)-пиридо[2,3-сі]пиримидина из приме1 -трет -Бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-[4-(4ра 27 вводят во взаимодействие с 0,48г третметил-пиперазин-1-ил)бутиламино]-пиридо[2,3бутилизоцианата с получением целевого соедисі]пиримидин-7-ил]мочевина нения, соединение постепенно разлагается при Согласно методике примера 21, 1,07г 7-аминотемпературе выше 130°С 6-(2,6-дихлорфенил)-2-(4-(4-метил-пиперазин-1ил)бутиламино]-пиридо[2,3-сі]пиримидина, полуАнализ для C23H29CI2N7O 1,45 Н2О ченного в вышеприведенном примере 33, вводят рассчитано, ^QQQ с 534Q H Q22 N во взаимодействие с 0,253г трет -бутилизоцианата с получением целевого соединения найдено, % 53,50 5,84 18,73 Пример 29 Масс-спектр (ионизация электронным распы7-Амино-6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3лением), м/е (относительная интенсивность) 559 диметиламино-2,2-диметил-пропиламино)(М+, 100) пиридо[2,3-сі]пиримидин Анализ для С27НзбСІ2М8О 0,6Н2О рассчитано, ^QQ5 Целевое соединение получают согласно опис 5 ^ 8 6 н 6 ^ у N санной выше в примере 20 методике путем взаимодействия 2,0г 2,7-диамино-6-(2,6найдено, % 56,87 6,31 19,57 дихлорфенил)-пиридо[2,3-сі]пиримидина из приПример 35 мера 1 с 15мл г\1,1\1,2,2-тетраметил-пропан-1,36-(2,6-Дихлорфенил)-І\І7-(5,6-дигидро-4Ндиамина [1,3]оксазин-2-ил)-1\12-[3-(4-метил-пиперазин-1 ил)пропил]-пиридо[2,3-сі]пиримидин-2,7-диамин Пример 30 1 -трет -Бутил-3-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3К раствору 1,0г 6-(2,6-дихлорфенил)-М2-[3-(4диметиламино-2,2-диметил-пропил-амино)метил-пиперазин-1-ил)пропил]-пиридо[2,3пиридо[2,3-а]пиримидин-7-ил]мочевина сі]пиримидин-2,7-диамина из примера 36 в 10мл диметилформамида добавляют 0,094г гидрида Согласно методике примера 21, 1,0г 7-аминонатрия в виде 60%-ной суспензии в минеральном 6-(2,6-дихлорфенил)-2-(3-диметил-амино-2,2масле и смесь перемешивают в течение одного диметил-пропиламино)-пиридо[2,3-сі]пиримидина часа при комнатной температуре К реакционной из примера 29 вводят во взаимодействие с 0,26г смеси добавляют 0,268г 3-хлорпропилизоцианата трет -бутилизоцианата с получением целевого и смесь перемешивают в течение восемнадцати соединения 54 53 61047 часов при комнатной температуре Реакционную рассчитано, С 55,94 Н 5,70 N 21,75 смесь разбавляют водой и экстрагируют дважды етилацетатом Объединенные органические слои 21,65 55,85 5,55 найдено, % сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и Пример 37 фильтрат выпаривают Сырой продукт очищают 1-Циклогексил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4дважды путем радиальной хроматографии, элюиметил-пиперазин-1-ил)пропил-амино]-пиридо[2,3руя смесью этилацетата с метанолом и триэтиласі]пиримидин-7-ил}мочевина 2 мином (в соотношении 89 10 1 по объему), с полуК раствору 1,0г 6-(2,6-дихлорфенил)-І\І -[3-(4чением целевого соединения метил-пиперазин-1-ил)пропил]-пиридо[2,3сі]пиримидин-2,7-диамина из примера 36 в 15мл Масс-спектр (ионизация электронным распыдиметилформамида добавляют один эквивалент лением), м/е (относительная интенсивность) + (0,90г) гидрида натрия в виде 60%-ной суспензии в 529,4 (М , 100) минеральном масле После перемешивания в теПример 36 чение примерно одного часа при комнатной темN -[3-(4-Метил-пиперазин-1 -ил)пропил]-6-(2,6пературе добавляют один эквивалент (0,19г) цикдихлорфенил)-пиридо[2,3-сі]-пиримидин-2,7логексилизоцианата и за ходом реакции следят с диамин помощью тонкослойной хроматографии Спустя Смесь 3,0г 2,7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)примерно двадцать четыре часа, растворитель пиридо[2,3-сі]пиримидина из примера 1, 1,9г сульудаляют в вакууме Остаток растворяют в этилфаминовой кислоты и 15мл 1-(3-аминопропил)-4ацетате, и этот раствор промывают несколько раз метил-пиперазина в течение двадцати четырех сначала с помощью воды и затем с помощью начасов нагревают примерно при температуре сыщенного раствора хлорида натрия Этилаце150°С После охлаждения остаток растворяют в татный слой сушат над сульфатом магния и конводе Водный раствор подщелачивают с помощью центрируют в вакууме Хроматография остатка на насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и силикагеле при использовании в качестве элюиэкстрагируют несколько раз дихлорметаном Дирующего средства смеси этилацетата с этанолом хлорметановые слои объединяют, сушат над и триэтиламином (в соотношении 9 2 1 по объему) сульфатом магния и концентрируют в вакууме дает 0,75г 1-циклогексил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)Остаток перекристаллизуют из этилацетата с по2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропил-амино]лучением 2,0г 6-(2,6-дихлорфенил)-І\І2-[3-(4-метилпиридо[2,3-сі]пиримидин-7-ил}мочевиньі пиперазин-1-ил)пропил]-пиридо[2,3-сі]-пиримидин2,7-диамина Масс-спектр (ионизация электронным распыМасс-спектр (химическая ионизация) ( 1 % аммиака в метане) 474 (М++С2Н5), 446 + (М +Н)(основание) Температура плавления от 208 до 211 °С Анализ для C21H25N7CI2 0,25Н2О рассчитано, найдено, % С 57,93 58.06 Н 6,42 6.32 лением, метанол с метилнитрилом в соотношении 20 80 плюс 0,1% уксусной кислоты) 571 (М++Н), температура плавления от 101 до 106,5°С Анализ для СгэНзбМвСЬО 0,50 Н2О N 19,30 18.91 СІ 12.,21 12..11 Н2О 1,55 1.68 Пример 38 1-{6-(2,6-Дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3сі]пиримидин-7-ил}-3-изопропил-мочевина 1,09г 6-(2,6-Дихлорфенил)-І\І2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-пиридо[2,3-сі]-пиримидин2,7-диамина из примера 36 вводят во взаимодействие с 0,19г изопропилизоцианата в течение восьми часов согласно общей методике примера 37 с получением 0,291 г 1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2рассчитано, % С 55,09 Н 6,24 найдено, % 55,14 6,19 [3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропил-амино]пиридо[2,3-сі]пиримидин-7-ил}-3-изопропилмочевины Масс-спектр (ионизация электронным распылением, метанол с метилнитрилом в соотношении 20 80 плюс 0,1% уксусной кислоты) 531 (М++Н), температура плавления от 94 до 98°С Анализ для C25H23N8CI2O 0,75 Н 2 О0,10 этилацетат Пример 39 1-Бензил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил}мочевина 1,08г 6-(2,6-Дихлорфенил)-І\І2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-пиридо-[2,3-сі]пиримидин2,7-диамина из примера 36 вводят во взаимодействие с 0,298г бензилизоцианата согласно общей методике примера 37 с получением 0,822г 1 бензил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил}мочевиньі Масс-спектр (ионизация электронным распылением, метанол с метилнитрилом в соотношении 20 80 плюс 0,1% уксусной кислоты) 579 (М++Н), температура плавления от 144 до 148°С Анализ для C29H32N8CI2O 0,10Н2О 0,10 диэтиловый эфир рассчитано, найдено, % С 59,98 59.60 Н 5,68 5.63 N N 20.,23 20..03 19,03 18.87 СІ СІ 12.,80 13..17 12,04 12.25 Н2О Н2О 2.,44 2..14 0,31 0.49 55 61047 Пример 40 1-Аллил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2,3с!]пиримидин-7-ил}мочевина 2 1,0г 6-(2,6-Дихлорфенил)-ІЧ -[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-пиридо[2,3-с1]-пиримидин2,7-диамина из примера 36 вводят во взаимодействие с 0,186г аллилизоцианата согласно общей методике примера 37 Продукт очищают путем хроматографии и кристаллизуют из этилацетата с рассчитано, найдено, % С 54,85 55.08 Н 5,89 5.68 Пример 41 1-{6-(2,6-Дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3с1]пиримидин-7-ил}-3-(4-метоксифенил)мочевина 1,0г 6-(2,6-Дихлорфенил)-І\І2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-пиридо[2,3-с1]-пиримидин2,7-диамина из примера 36 вводят во взаимодействие с 0,334г 4-метокси-фенилизоцианата согласно общей методике примера 37 с получением 1,16г 1рассчитано, найдено, % С 57,74 58.04 Н 5,54 5.51 Пример 42 1-{6-(2,6-Дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3с1]пиримидин-7-ил}-3-(3-метоксифенил)мочевина 1,0г 6-(2,6-Дихлорфенил)-І\І2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-пиридо[2,3-с1]-пиримидин2,7-диамина из примера 36 вводят во взаимодействие с 0,334г 3-метокси-фенилизоцианата согласно общей методике примера 37 с получением 0,920г 1рассчитано, найдено, % С 57,62 57.93 Н 5,50 5.62 Пример 43 1-{6-(2,6-Дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3с1]пиримидин-7-ил}-3-(2-метоксифенил)мочевина 1,0г 6-(2,6-Дихлорфенил)-І\І2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-пиридо[2,3-с1]-пиримидин2,7-диамина из примера 36 вводят во взаимодействие с 0,334г 2-метокси-феншшзоцианата согласно общей методике примера 37 с получением 0,9232г рассчитано, % С 58,49 Н найдено, % 58,42 Пример 44 1-(4-Бромфенил)-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3(4-метил-пиперазин-1-ил)пропил-амино]пиридо[2,3-с1]пиримидин-7-ил}мочевина 1,0г 6-(2,6-Дихлорфенил)-І\І2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-пиридо[2,3-с1]-пиримидин2,7-диамина из примера 36 вводят во взаимодействие с 0,44г 4-бром-фенилизоцианата согласно общей методике примера 37 с получением 0,97г 1-(4рассчитано, найдено, % С 52.,19 51..93 Н 4,54 4.71 56 получением 0,31г 1-Аллил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]пиридо[2,3-с1]-пиримидин-7-ил}мочевины Масс-спектр (ионизация электронным распылением, метанол с метилнитрилом в соотношении + 20 80 плюс 0,1% уксусной кислоты) 529 (М +Н) (основание), 472, 446, температура плавления от 104 до 108°С Анализ для C25H30N8CI2O Н 2 О N 20,47 20.33 CI 12,95 12.65 Н2О 3,29 3.60 {6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1ил)пропиламино]-пиридо[2,3-с1]-пиримидин-7-ил}-3(4-метоксифенил)мочевины Масс-спектр (ионизация электронным распылением, метанол с метилнитрилом в соотношении 20 80 плюс 0,1% уксусной кислоты) 595 (М++Н), температура плавления от 93,5 до 100,5°С Анализ для C29H32N8CI2O2 0,40Н 2 О 0,10 этилацетат N 18.,32 18..15 CI 11 ,59 11 .25 Н2О 1,18 1.38 {6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1ил)пропиламино]-пиридо[2,3-с1]-пиримидин-7-ил}-3(З-метоксифенил)мочевины Масс-спектр (ионизация электронным распылением, метанол с метилнитрилом в соотношении 20 80 плюс 0,1% уксусной кислоты) 595 (М++Н), температура плавления от 87,5 до 92,5°С Анализ для C29H32N8CI2O2 0,5Н 2 О N 18,54 18.47 CI 11 ,73 11 .66 Н2О 1,49 1.10 1-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1ил)пропиламино]-пиридо[2,3-с1]-пиримидин-7-ил}-3(2-метоксифенил)мочевины Масс-спектр (ионизация электронным распылением, метанол с метилнитрилом в соотношении + 20 80 плюс 0,1% уксусной кислоты) 595 (М +Н), температура плавления от 152,5 до 154°С Анализ для C29H32N8CI2O2 5,42 5,56 N 11,91 11,82 СІ 18,82 18,59 бромфенил)-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2,3с1]пиримидин-7-ил}мочевины Масс-спектр (ионизация электронным распылением, метанол с метилнитрилом в соотношении 20 80 плюс 0,1% уксусной кислоты и диметилсульфоксид) 645 (М++Н), температура плавления от 171 до 175°С Анализ для С N 17,39 17.14 CI 11.,00 10..81 Вг 12,40 12.18 57 Пример 45 1-(4-Хпорфенил)-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3(4-метил-пиперазин-1-ил)пропил-амино]пиридо[2,3-сі]пиримидин-7-ил}мочевина 1,0г 6-(2,6-Дихлорфенил)-1Ч2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-пиридо[2,3-сі]-пиримидин2,7-диамина из примера 36 вводят во взаимодействие с 0,344г 4-хлор-фенилизоцианата согласно общей методике примера 37 с получением 0,8424г 1рассчитано,% найдено, % С 56,06 56,11 Н С 59,40 59.69 Н 5,72 5.61 Пример 47 1-{6-(2,6-Дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3сі]пиримидин-7-ил}-3-октил-мочевина 1,0г 6-(2,6-Дихлорфенил)-І\І2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-пиридо[2,3-сі]-пиримидин2,7-диамина из примера 36 вводят во взаимодействие с 0,348г октил-изоцианата согласно общей методике примера 21 После хроматографии, при элюировании сначала с помощью смеси этилацетата с метанолом и триэтиламином в соотношении рассчитано, найдено, % С 58,58 58.51 Н 7, 13 7. 13 Пример 48 1-{6-(2,6-Дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3сі]пиримидин-7-ил}-3-(4трифторметилфенил)мочевина 6-(2,6-Дихлорфенил)-І\І2-[3-(4-метил-пиперазин1-ил)пропил]-пиридо[2,3-сі]-пиримидин-2,7-диамин из примера 36 вводят во взаимодействие с трифтор-п-толил-изоцианатом согласно общей методике примера 37 После хроматографии, при элюировании сначала с помощью смеси этилацетата с метанолом и триэтиламином в соотношении 90 10 1, рассчитано, найдено, % С 54.,21 54..39 Н 4.,71 4..59 (4-хлорфенил)-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил}мочевиньі Масс-спектр (ионизация электронным распылением, метанол с метилнитрилом в соотношении 20 80 плюс 0,1% уксусной кислоты и диметилсульфоксид) 601 (М++Н), температура плавления от 175,5 до 181 °С Анализ для C28H29N8CI3O 4,875,14 Пример 46 1-{6-(2,6-Дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3сі]пиримидин-7-ил}-3-п-толил-мочевина 1,0г 6-(2,6-Дихлорфенил)-І\І2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-пиридо[2,3-сі]-пиримидин2,7-диамина из примера 36 вводят во взаимодействие с 0,29г 4-толил-изоцианата согласно общей рассчитано, найдено, % 58 61047 N Пример 49 1-{6-(2,6-Дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3сі]пиримидин-7-ил}-3-зтил-мочевина 1,0г 6-(2,6-Дихлорфенил)-І\І2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-пиридо[2,3-сі]-пиримидин2,7-диамина из примера 36 вводят во взаимодействие с 0,159г этил-изоцианата согласно общей методике примера 37 с получением 0,86г 1-{6-(2,6 N 18,68 18,47 17,73 17,67 СІ методике примера 37 с получением 0,9492г целевого соединения Масс-спектр (ионизация электронным распылением, метанол с метилнитрилом в соотношении 20 80 плюс 0,1% уксусной кислоты) 579 (М++Н) Анализ для C29H32N8CI2O 0,30 Н 2 О 0,20 этилацетат N 18,60 18.41 11 JI 11 .50 CI Н2О 0.,90 1..31 90 10 1, затем переходя к смеси этилацетата с этанолом и триэтиламином в соотношении 9 2 1 , получают 1,011 г целевого соединения 1 -{6-(2,6дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1ил)пропиламино]-пиридо[2,3-сі]-пиримидин-7-ил}-3октил-мочевины Масс-спектр (ионизация электронным распылением, метанол с метилнитрилом в соотношении 20 80 плюс 0,1% уксусной кислоты) 601 (М++Н), температура плавления от 54,5 до 57,5°С Анализ для C30H42N8CI2O 0,75 Н 2 О N 18.,22 18..13 CI 11 ,53 11 .55 Н2О 2,20 2.32 затем переходя к смеси этилацетата с этанолом и триэтиламином в соотношении 9 2 1 , получают 0,8650г целевого соединения 1-{6-(2,6дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1ил)пропиламино]-пиридо[2,3-сі]-пиримидин-7-ил}-3(4-трифторметилфенил)мочевины Масс-спектр (ионизация электронным распылением, метанол с метилнитрилом в соотношении 20 80 плюс 0,1% уксусной кислоты) 633 (М++Н), температура плавления от 145,5 до 151 °С Анализ для C29H29N8CI2F3O 0,5 Н 2 О 17.,44 17..28 CI 11 ,04 11 .10 F 8.,87 9..17 Н2О 1,40 1.61 дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1ил)пропиламино]-пиридо[2,3-сі]-пиримидин-7-ил}-3этил-мочевины Масс-спектр (ионизация электронным распылением, метанол с метилнитрилом в соотношении 20 80 плюс 0,1% уксусной кислоты) 517(М++Н), температура плавления от 82 до 90°С Анализ для C24H30N8CI2O Н 2 О 59 61047 С рассчитано, найдено, % 53,83 53.94 Н 6,02 6.07 Пример 50 1-{6-(2,6-Дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3сі]пиримидин-7-ил}-3-нафталин-1-ил-мочевина 2 1,0г 6-(2,6-Дихлорфенил)-І\І -[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-пиридо[2,3-сі]-пиримидин2,7-диамина из примера 36 вводят во взаимодействие с 0,378г 1-нафтил-изоцианата согласно общей методике примера 37 После хроматографии, при элюировании сначала смесью этилацетата с метанолом и триэтиламином в соотношении 90 10 1, затем переходя к смеси этилацетата с этанолом и С рассчитано, найдено, % 62,26 62.25 Н 5,26 5.26 Пример 51 1-{6-(2,6-Дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо-[2,3сі]пиримвдин-7-ил}-3-фенил-мочевина 13,0г 6-(2,6-Дихлорфенил)-І\І2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-пиридо[2,3-сі]-пиримидин2,7-диамина из примера 36 в 160мл диметилформамида вводят во взаимодействие с 1,16г гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) и 3,47г фенилизоцианата согласно общей методике примера 37 Перекристаллизация подвергнутого С рассчитано, найдено, % 58,78 58.72 Н 5,51 5.55 Пример 52 1-трет-Бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4метил-пиперазин-1-ил)пропил-амино]-пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил}мочевина 1,0г 6-(2,6-Дихлорфенил)-І\І2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-пиридо[2,3-сі]-пиримидин2,7-диамина из примера 36 вводят во взаимодействие с 0,22г трет -бутил-изоцианата в течение полутора часов согласно общей методике примера 21 с получением 0,85г целевого соединения 1-трет бутил-3-{6-(2,6-дихлорфенил)-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2,3сі]пиримидин-7-ил}мочевиньі Масс-спектр (химическая ионизация, 1% аммиака в метане) 545 (М++Н), 544 (М+), 446,84 (основание), температура плавления от 106 до 109°С (с 97,5°С разлагается) Анализ для C26H34N8CI2O рассчитано, с 5 J 2 5 H Q2Q N 2Q25 найдено, % 56,91 6,31 20,30 Пример 53 6-(2,6-Дихлорфенил)-М2-(4-диэтиламинобутил)пиридо[2,3-сі]пиримидин-2,7-диамин Смесь 40г 2,7-диамино-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-сі]пиримидина из примера 1, 25,4г сульрассчитано,% найдено, % С 58,20 58,11 Н 60 N 20,92 20.53 CI 13.,24 13..14 Н2О 3,26 3.28 триэтиламином в соотношении 9 2 1 , получают 0,97г целевого соединения 1-{6-(2,6-дихлорфенил)2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]пиридо[2,3-сі]-пиримидин-7-ил}-3-нафталин-1-илмочевины Масс-спектр (ионизация электронным распылением, метанол с метилнитрилом в соотношении 20 80 плюс 0,1% уксусной кисло+ ты) 615(М +Н)(основание), 446, температура плавления от 186,5 до 189°С Анализ для C32H32N8CI2O 0,10 Н 2 О N 18.,15 18..38 CI 11 ,49 11 .39 Н2О 0,29 0.51 хром ато граф и чес кой очистке продукта из этилацетата дает 10,78г целевого соединения 1-{6-(2,6дихлорфенил)-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино]-пиридо[2,3-сі]пиримидин-7-ил}-3фен ил-мочевины Масс-спектр (ионизация электронным распылением, метанол с метилнитрилом в соотношении 20 80 плюс 0,1% уксусной кислоты) 565 (М++Н) Анализ для C28H3oN8CI20 0,30 Н2О 0,20 этилацетат N 19,04 18.84 CI 12.,05 11..98 Н2О 0.,92 1..01 фаминовой кислоты и 205мл диэтиламинобутиламина нагревают в течение двадцати восьми часов примерно при 150°С Температуру реакции снижают до 50°С и избыток диэтиламинобутиламина удаляют в вакууме После охлаждения до 25°С остаток суспендируют в воде Водный раствор подщелачивают с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют несколько раз дихлорметаном Дихлорметановые слои объединяют, промывают несколько раз сначала насыщенным раствором гидро карбоната натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме Остаток промывают несколько раз диэтиловым эфиром и затем кристаллизуют из этилацетата Перекристаллизованный продукт очищают далее путем колоночной хроматографии, элюируя сначала смесью этилацетата с метанолом и триэтиламином в соотношении 85 14 1, затем смесью этилацетата с этанолом и триэтиламином в соотношении 9 21), с получением 36,2г целевого соединения 6(2,6-Дихлорфенил)-г\12-(4-диэтиламинобутил)пиридо[2,3-сі]пиримидин-2,7-диамина Масс-спектр (химическая ионизация, 1% аммиака в метане) 461 (М++С2Н5), 433 (М++Н) (основание), 417, 403, 360 Анализ для C21H26N6CI2 6,05 6,21 N 19,39 19,09 СІ 16,36 16,55
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійською6-aryl pyrido[2,3-d]pyrimidines and naphthyridines derivatives, a pharmaceutical composition having inhibitory action of cellular proliferation caused by protein tyrosinc kinase, and a method for inhibition of cellular proliferation
Назва патенту російськоюПроизводные 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидины и -нафтиридины, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием клеточной пролиферации, вызваной протеиновой тиразинкиназой, и способ ингибирования клеточной пролиферации
МПК / Мітки
МПК: A61K 31/435, A61P 35/00, C07D 471/04, A61P 9/10, A61K 31/505, A61P 43/00
Мітки: нафтирідини, похідні, інгібування, 6-арилпіридо[2,3-d]піримідини, клітинної, дію, фармацевтична, яка, має, викликана, протеїновою, тиразинкіназою, інгібуючу, проліферації, композиція, спосіб
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/42-61047-pokhidni-6-arilpirido23-dpirimidini-ta-naftiridini-farmacevtichna-kompoziciya-yaka-maeh-ingibuyuchu-diyu-klitinno-proliferaci-shho-viklikana-protenovoyu-tirazinkinazoyu-ta-sposib-i.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні 6-арилпіридо[2,3-d]піримідини та -нафтирідини, фармацевтична композиція, яка має інгібуючу дію клітинної проліферації, що викликана протеїновою тиразинкіназою, та спосіб інгібування клітинної проліферації</a>
Похідні амідину, фармацевтична композиція з антагоністичною по відношенню до лейкотриєну в4 активністю
Номер патенту: 43318
Опубліковано: 17.12.2001
Автори: Андерскевітц Ральф, Хіммельсбах Франк, Рент Ернст-Отто, Шромм Курт, Фюгнер Армін, Бірке Франц
МПК: C07D 311/22, C07C 315/00, A61K 31/155, A61P 1/04, C07C 317/44, C07D 263/32, A61P 29/00, C07C 257/00, A61P 17/06, C07C 317/18, C07D 307/79, A61K 31/357, A61P 37/08, C07C 323/62, A61K 31/35, A61K 31/421, C07C 323/20, A61K 31/343, C07C 323/32, A61P 11/00, C07D 317/66, A61K 31/40, C07D 319/00, C07C 303/00, A61K 31/42, C07D 213/78, C07C 319/00, A61K 31/415, A61K 31/352, C07D 231/00, C07C 323/18, A61K 31/34, C07D 277/00, A61P 11/06, C07C 317/22, C07C 311/29
Мітки: похідні, фармацевтична, амідину, лейкотриєну, активністю, композиція, антагоністичною, відношенню
Формула / Реферат:
1. Производные амидина обшей формулы (I)в которойR1 и R2 одинаковы или различны и означают трифторметил, атом галогена, атом водорода, алкил с 1-12 атомами углерода, фенил, незамещённый или замещённый атомом галогена, алкилом или алкокси-группой с 1-4 атомами углерода или ацилом с 2-5 атомами углерода, или фенилалкил С1-С4, группы OR5, где R5 означает атом водорода, алкил с 1-12 атомами углерода, фенил, незамещённый или...
Похідні 1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідинів, фармацевтична композиція та спосіб інгібування нападів
Номер патенту: 42738
Опубліковано: 15.11.2001
Автори: Фернандес Фернандес Марія Ісабель, Сарджент Брус Джеремі, Хіл Девід Джон
МПК: A61P 25/08, C07D 487/04, A61K 31/505, A61P 25/00, A61P 25/28
Мітки: композиція, 1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідинів, нападів, похідні, фармацевтична, спосіб, інгібування
Формула / Реферат:
1. Производные 1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидинов общей формулы (1)где ,R1, R4 и R5 являются атомом водорода или алкилом с 1-6 атомами углерода;R2 и R3 являются атомом водорода;R6, R7 и R8 независимо друг от друга являются атомом водорода, галоидом, цианогруппой, алканоилом с 1-6 атомами углерода, алкоксилом с 1-6 атомами углерода, незамещенным или замещенным галоидом, алкилтио с 1-6 атомами углерода,...
Похідні триазолопіримідину, які мають антагоністичну активність до рецепторів ангіотензину іі, та фармацевтична композиція, що їх містить
Номер патенту: 26627
Опубліковано: 11.10.1999
Автори: Брю-Маньє Ніколь, Ніколя Ерік, Тьолон Жан-Марі
МПК: A61K 31/505, A61P 9/12, A61P 9/04, A61P 9/00, A61K 31/519, A61P 9/10, A61P 43/00, C07D 487/04
Мітки: містить, похідні, композиція, ангіотензину, антагоністичну, мають, триазолопіримідину, іі, фармацевтична, рецепторів, активність
Формула / Реферат:
1. Производные триазолопиримидина общей формулы lгде R1 является низшим алкилом с 1 - 6 атомами углерода или C3-C7-циклоалкилом;R2 является атомом водорода, низшим алкилом с 1 - 6 атомами углерода, группой NH-NH2, группой (CH2)mOR4, (CH2)mSR4;R4 является атомом водорода, низшим алкилом с 1 - 6 атомами углерода и m равно целому числу от 0 до 2;группа является радикалом, выбранным среди следующих...
Похідні піролзаміщених уреїдів і їх фармацевтично прийнятні солі, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція, яка має інгібуючу ангіогенез активність
Номер патенту: 32513
Опубліковано: 15.02.2001
Автори: Біазолі Джованні, Чомеі Маріна, Пайо Альфредо, Гранді Маріа, Монгеллі Нікола
МПК: C07D 407/14, C07D 319/00, A61K 31/40, C07D 215/02
Мітки: композиція, ангіогенез, фармацевтично, одержання, яка, солі, фармацевтична, активність, піролзаміщених, інгібуючу, уреїдів, похідні, прийнятні, спосіб, має
Формула / Реферат:
(57) 1. Производные пирролзамещенных уреидов общей формулы (I)где m и n - одинаковые, каждый - целое число от 1 до 3,W - кислород;В - группы одинаковые, каждая из них - нафталиновое или хинолиновое кольцо, замещенное 1-3 группами сульфокислоты, или 2-дезокси-D-глюкозо-6-сульфат, или 2-дезокси-D-гпюкозо-6-фосфат, и их фармацевтически приемлемые соли.2. Соединения по п. 1 формулы (I), отличающиеся тем, что в...
Фармацевтична композиція для лікування раку та захворювань, що виникли внаслідок аномально підвищеної клітинної проліферації, та спосіб лікування за її допомогою
Номер патенту: 43356
Опубліковано: 17.12.2001
Автори: Берретзен Бернт, Дорніш Йохн Мікаель, Моен Відар, Офтебро Рейдар, Рамдаль Томас, Ларсен Рольф Олаф, Петтерсен Ерік Олай
МПК: A61K 31/215, A61K 31/11, A61P 35/00
Мітки: виникли, внаслідок, раку, захворювань, лікування, фармацевтична, клітинної, аномально, спосіб, проліферації, допомогою, підвищеної, композиція
Формула / Реферат:
1. Фармацевтическая композиция для лечения рака и заболеваний возникающих вследствие аномально повышенной клеточной пролиферации, отличающаяся тем, что содержит эффективное количество соединения формулы 1:в которой L-H или D,Аr - фенил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с гетероатомом O, Н или S,ароматическое кольцо может быть частично или полностью дейтеризировано, или дополнительно замещено, при этом...
Попередній патент: Препарат пролонгованого вивільнення та спосіб його одержання
Наступний патент: Спосіб і установка для фасування липких речовин в рідкому стані
Випадковий патент: Спосіб отримання біологічно активного селен-цинк-ліпідного комплексу з хлорели