Фармацевтична композиція і спосіб лікування гіпогонадизму

1. Фармацевтична композиція у вигляді гелю, що містить активний фармацевтичний інгредієнт, речовину, що підсилює проникну здатність активного інгредієнта, загущувач, спирт C1-C4 та воду, яка відрізняється тим, що як активний фармацевтичний інгредієнт вона містить тестостерон, як речовину, що підсилює проникну здатність активного інгредієнта, вона містить ізопропілміристат, як спирт C1-C4 – етанол, як загущувач – поліакрилову кислоту у такому співвідношенні компонентів, мас. %: тестостерон 0,1-10 поліакрилова кислота 0,1-5 ізопропілміристат 0,1-5 етанол 30-98 вода решта. 2. Фармацевтична композиція за п.1, яка містить в мас. %: тестостерон 0,5-5 поліакрилова кислота 0,1-2 ізопропілміристат 0,1-2 етанол 40-90 вода решта. 2 (19) 1 3 76958 4 15. Дозувальний пакет за п. 13 або 14, який відріізопропілміристат 0,1-2 зняється тим, що дозувальний пристрій виконаетанол 40-90 вода решта. ний у вигляді ручного насоса. 11. Пакет за п. 9 або 10, в якому вага гелю, що 16. Дозувальний пакет за будь-яким з пп. 13-15, знаходиться усередині, становить від 1,0г до 10г. який являє собою мультидозуючий контейнер. 12. Пакет за будь-яким з пп. 9-11, який виконаний з 17. Дозувальний пакет за будь-яким з пп.13-16, який відрізняється тим, що нанесення гелю викоперфорацією уздовж краю для ефективного вилучення гелю, що знаходиться усередині пакета. нують з урахуванням прямо пропорційної залеж13. Дозувальний пакет, що містить зовнішній конності між дозою гелю та концентрацією сироваткотейнер з фольги із зовнішньою і внутрішньою пового тестостерону. верхнями, зафіксовану на внутрішній поверхні па18. Дозувальний пакет за будь-яким з пп.13-17, кета з фольги поліетиленову прокладку, який який забезпечує постачання зростаючих доз, наобладнаний дозуючим пристроєм для ефективноприклад, 2,5г, 5,0г, 7,5г тощо. го вилучення гелю, що знаходиться усередині па19. Спосіб приготування пакета, що містить транскета, який відрізняється тим, що гель являє содермальний гель на основі тестостерону, який бою фармацевтичну композицію, яка містить в включає заповнення пакета із фольги з поліетилемас. %: новою прокладкою гелем, який являє собою фартестостерон 0,1-10 мацевтичну композицію, що містить в мас. %: поліакрилова кислота 0,1-5 тестостерон 0,1-10 ізопропілміристат 0,1-5 поліакрилова кислота 0,1-5 етанол 30-98 ізопропілміристат 0,1-5 вода решта. етанол 30-98 14. Дозувальний пакет за п.13, який відрізняється вода решта. тим, що фармацевтична композиція містить в 20. Спосіб за п. 19, в якому трансдермальний гель мас.%: являє собою фармацевтичну композицію, що містестостерон 0,5-5 тить в мас.%: поліакрилова кислота 0,1-2 тестостерон 0,5-5 ізопропілміристат 0,1-2 поліакрилова кислота 0,1-2 етанол 40-90 ізопропілміристат 0,1-2 вода решта. етанол 40-90 вода решта. Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить тестостерон, і способу її використання. А. Метаболізм тестостерону у чоловіків Тестостерон є основним циркулюючим андрогеном у чоловіків. Понад 95% тестостерону, що виробляється щодня в кількості 6-7мг, секретується, приблизно, 500 мільйонами клітинами Лейдіга в яєчках. Для розвитку і підтримання тестикулярної функції необхідна наявність двох гормонів, що виробляються гіпофізом, а саме лютеїнізувального гормону (LH) і фолікулостимулювального гормону (FSH). Лютеїнізувальний гормон є найбільш важливим гормоном, що забезпечує регуляцію кількості і функції клітин Лейдіга. У євгонадальних чоловіків виділення гіпофізом лютеїнізувального гормону інгібується через метаболічний шлях негативно зворотного зв'язку за рахунок збільшення концентрації тестостерону за допомогою інгібування гіпоталамусом секреції гонадотропін-виділювального гормону(GRH). Фолікулостимулювальний гормон стимулює сперматогенез і забезпечує нормальне дозрівання сперми. Секреція фолікулостимулювального гормону з гіпофіза нормально інгібується протягом метаболічного шляху негативно зворотному зв'язку завдяки підвищеній концентрації тестостерону. Тестостерон відповідальний насамперед за розвиток і підтримання в силі вторинних статевих ознак чоловіків. У людському тілі циркулюючий тестостерон перетворюється у різні 17кетостероїди двома різними метаболічними шляхами. Тестостерон може перетворюватися в дигідротестостерон (DHT) під впливом фермент 5 редактази. У людському організмі існує два види 5 -редактази. Один з видів виявляється, у переважній більшості випадків, у печінці та у верхній оболонці органів, відмінних від геніталій, тоді як інший вид присутній у сечостатевому тракті чоловічих особин та у верхній оболонці геніталій обох статей. Тестостерон може також перетворюватися в естрадіол (Е2) під впливом ферментного комплексу ароматози, виявленої в печінці, жировому прошарку та в яєчках. Тестостерон циркулює в крові на 98% зв'язаним з протеїном. У чоловіків майже 40% зв'язування становить зв'язування з високоафінним гормонозв'язувальним статевим глобуліном (SHBG). Інші 60% слабко зв'язані з альбуміном. Характеризуючі тестостерон виміри отримані з клінічних лабораторій. Термін "вільний" тестостерон у контексті даного опису означає фракцію тестостерону в крові, яка не зв'язана з протеїном. Термін "загальний тестостерон" або "тестостерон" у даному контексті означає кількість, складену з вільного тестостерону і тестостерону, зв'язаного з протеїном. 5 76958 6 Термін "біодоступний тестостерон" у контексті даклітинні зміни, що мають відношення до андрогенного опису означає HeSHBG-зв'язаний тестостеної дії. Припускають, що DHT знижує об'єм простарон і включає тестостерон, слабко зв'язаний з ти і сповільнює ріст пухлини простати. Таким чиальбуміном. ном, виходячи з важливості ролі, яку відіграє DHT і Перетворення тестостерону в дигідротестостестостерон для забезпечення нормального функтерон (DHT) заслуговує на особливу увагу у багаціонування людського організму, дослідники часто тьох відношеннях. Наприклад, DHT зв'язується з вивчають і оцінюють концентрації андрогена у паSHBG- з більшою активністю, ніж тестостерон. цієнтів як у вигляді загального андрогена (DHT+T), Крім того, у багатьох тканинах активність тестостак й у вигляді відношення DHT/T. терону залежить від відновлення DHT, який з'єдНаведена нижче таблиця, підготовлена UCLAнується з цитозоль-рецепторними протеїнами. Harbor Medical Center, підбиває підсумок досліСтероїд-рецепторний комплекс після цього трансдженням концентрації гормонів в організмі нормапортується в ядра, де він ініціює транскрипцію і льного дорослого чоловіка. Таблиця 1 Рівні гормонів в організмі нормального чоловіка Тестостерон Гормон Нормальний діапазон від 298 до 1043нг/дл (ng/dL) Вільний тестостерон від 3,5 до 17,9нг/дл (ng/dL) DHT від 31 до 193нг/дл (ng/dL) Відношення DHT/T від 0,052 до 0,33 DHT+T від 372 до 1349нг/дл (ng/dL) SHBG від 10,8 до 46,6нмоль/л (nmol/L) FSH від 1,0 до 6,9мол а.о.м./мл (mlU/mL) LH від 1,0 до 8,1мл а.о.м./мл (mlU/mL) Е2 від 17,1 до 46,1пг/мл (pg/mL) Виходячи з публікацій, спостерігаються значні розбіжності в тривалості часу напівжиття тестостерону, діапазон яких знаходиться в межах від 10 до 100 хвилин. Однак дослідники дійсно згодні з тим, що у нормального молодого чоловіка спостерігаються добові коливання тестостерону. Максимальні рівні досягаються, приблизно, з 6.00 до 8.00 ранку, при цьому показання рівнів відхиляються від максимальних значень протягом дня. Максимальний рівень тестостерону для характеристичних профілів складає 720нг/дл, а мінімальний - 430нг/дл. Однак фізіологічне значення даного добового циклу, якщо він існує, у даний час не зрозуміле. В. Чоловіки, які страждають на гіпогонадизм, і сучасні методи лікування гіпогонадизму Чоловічий гіпогонадизм є результатом різних патофізіологічних станів, при яких концентрація тестостерону падає нижче нормального рівня. Гіпогонадичний стан іноді пов'язаний з цілим рядом фізіологічних змін, наприклад, зі зниженням інтересу до сексу, імпотенцією, зниженням маси тіла (виснаженням), зниженням щільності кісток, депресією та занепадом сил. Дослідники поділяють гіпогонадизм на три типи. Перший тип гіпогонадизму включає тестикулярні порушення через уроджену чи придбану анорхію, синдрому XYY, характерних рис особин чоловічої статі XX, синдрому Нунан, гонадального дисгенезу, клітинних пухлин Лейдіга, порушення процесу опускання яєчок, варикозного розширення вен сім'яного канатика, синдрому Sertoli-Cell-Only, крипторхідизму, білатерального перекруту, синдрому блукаючих яєчок (втрачаючих здатність функціонувати), орхіектомії, синдрому КлайнфелтераРейнфенштейна-Олбрайта, хіміотерапії, токсичного отруєння алкоголем або важкими металами, загальних захворювань (ниркової недостатності, цирозу печінки, діабету, міотонічної дистрофії). Пацієнти з першим типом гіпогонадизму виявляють інтактний механізм зворотного зв'язку, при якому низькі концентрації сироваткового тестостерону асоціюються з високими концентраціями FSH і LH. Проте через тестикулярну чи іншу недостатність високі концентрації LH виявляються нездатними ефективно стимулювати відтворення тестостерону. Другий тип гіпогонадизму передбачає дефіцит ідіопатичного генадотропіну або LH-виділяючого (секретуючого) гормону. Даний тип гіподинамізму включає синдром Колмана, синдром ПрадераЛабхарта-Віллі, синдром Лоренса-Муна-Бідля, недостатність гіпофіза/аденоми, синдром Паскуаліні, гемохроматоз, гіперпролактинемію або гіпофіз-гіпотаоамічне ослаблення через пухлину, травми, радіації чи ожиріння. Оскільки пацієнти з другим типом гіпогонадизму не виявляють інтакного метаболічного шляху зворотного зв'язку, знижені концентрації тестостерону не асоціюються з підвищеними рівнями LH чи FSH. Таким чином, дані чоловіки хоча й мають низькі рівні сироватки тестостерону, проте їхні гонадотропини знаходяться в нормі, наближаючись до нижньої межі. 7 76958 8 Третій тип гіпогонадизму, цілком ймовірно, заня рівнів тестостерону. Незалежно від причини такі лежить від віку. Чоловік відчуває повільне, але дефіцити тестостерону, що не піддаються лікуваннеухильне зниження вмісту середньої кількості ню, у чоловіків старшого віку можуть привести до тестостерону у віці, приблизно після 20-30 років. різних фізіологічних змін, включаючи порушення За підрахунками дослідників, дане зниження скластатевої функції, зниження лібідо, втрату м'язової дає 1-2% на рік. Дослідження, що зачіпають різні маси, зниження щільності кісток, депресію, дисовікові групи чоловіків, засвідчили, що середнє знананс свідомості. Неминучим результатом всього чення кількості тестостерону у віці 80 років склацього є виникнення геріатричного гіпогонадизму дає приблизно 75% від тієї кількості, що спостеріабо, іншими словами, "чоловічої менопаузи". галася у 30 років. Оскільки у чоловіків сироваткова Нині гіпогонадизм є найбільш поширеною горконцентрація SHBG з віком збільшується, зниженмональною недостатністю у чоловіків, що уражає 5 ня біологічно активного і вільного тестостерону чоловік на кожну тисячу. Підраховано, що тільки відбувається навіть інтенсивніше, ніж зниження п'ять відсотків з обстежених від чотирьох до п'яти загального тестостерону. Дослідники підрахували, мільйонів американських чоловіків усіх віків, уращо, приблизно, 50% здорових чоловіків у віці від жених гіпогонадизмом, одержують терапію, що 50 до 70 років мають рівні біологічно активного забезпечує адекватну заміну невистачаючого тестестостерону нижче нормальної нижньої межі. тостерону. Таким чином, протягом ряду років досБільш того, циркадний (навколодобовий) ритм лідники вивчали способи введення тестостерону в концентрації тестостерону з віком у чоловіків зниорганізм чоловіка. Ці способи включають внутрішжується, загасає або цілком зникає. Проблема ньом'язові ін'єкції (43%), заповнення за рахунок старіння, головним чином, пов'язана з функціонуорального приймання всередину (24%), імплантаванням гіроталамічно-гіпофізного апарату. Так, ти кульок (пігулок) (23%) і трансдермальні бляшки наприклад, дослідники встановили, що з віком (10%). Підсумкова інформація про такі способи рівні LH не підвищуються, незважаючи на зниженподана у таблиці 2. Таблиця 2 Метод приймання і дозування різних тестостеронових препаратів Препарат При клінічному вживанні Енантат тестостерону Метод приймання Доза повного заміщення Внутрішньом'язово 200-25,0г кожн. 2-3 тижн. Ципіонат тестостерону Внутрішньом'язово 200мг кожні 2 тижня Ундеканоат тестостерону Орально 2-4 капсули по 40мг щодня Трансдерм. тестостеронова бляшка Скротальна шкіра Трансдермальна тестостеронова Нескротальна шкіра бляшка Імплантати тестостерону Імплантація під шкіру черевної зони У стадії розробки 1 мембрана на день 1-2 системи на день Циклодекстрин тестостерону Ундеканоат тестостерону Буциклат тестостерону Мікросфери тестостерону Що вийшли з вживання Під язика Внутрішньом'язово Внутрішньом' язово Внутрішньом'язово 2,5-5,0мг два рази на день 1000мг кожні 8-10 тижнів 1000мг кожні 12-16 тижнів 315мг протягом 11 тижнів 17 -Метилтестостерон Орально 25-5,0г на день Флуоксиместерон Під язика Орально 10-25мг на день 10-20мг на день Як буде пояснено нижче, усі застосовувані у даний час способи заповнення тестостерону характеризуються одним або декількома недоліками, наприклад, небажані фармакокінетичні характеристики або подразнення шкіри. Таким чином, незважаючи на те, що необхідність в ефективній методиці заміни тестостерону існує десятки років, альтернативного терапевтичного способу заміни тестостерону, позбавленого перелічених вище недоліків, не було розроблено. Даний винахід вирішує задачу створення 1% тестостеронового гідроспиртового гелю, який позбавляє проблем, по 3-6 імплантатів масою 200мг кожні 6 місяців в'язаних з використанням існуючих способів заміни тестостерону. 1. Підшкірні пігулки-імплантати Підшкірні пігулки-імплантати використовуються для здійснення способів заміни тестостерону з 1940 року. Імплантат приготовляють шляхом розплаву кристалічного тестостерону в циліндричній формі. У даний час пігулки-імплантати виготовляються з вмістом або 100мг (довжина 6мм, площа поверхні 117мм2), або 200мг тестостерону (довжина 12мм, площа поверхні 202мм2). Пацієнти одержують дозування в межах від 100 до 1200мг у за 9 76958 10 лежності від індивідуальної потреби. Імплантати скаржаться на те, що механізм ін'єкції дуже хворовживляються підшкірно за допомогою трокара або бливий і викликає місцеву реакцію шкіри. Крім токанюлі чи хірургічним шляхом у відносно малоруго, лікування, що передбачає введення мікрокапхомій зоні. Часто імплантат розміщують у нижній сул тестостерону, потребує проведення двох стінці черевної порожнини або в сідниці. Вживлянодночасних внутрішньом'язових упорскувань доня здійснюють під місцевою анестезією, а ранку сить великих обсягів, що може становити складзакривають клейовою пов'язкою або накладають ність у виконанні через високу густину розчину і акуратний шов. тенденції до закупорення голки. Деякі чоловіки Використання імплантатів пов'язане з цілим вважають спосіб лікування з використанням ін'єкції рядом незручностей. Насамперед, вживляння імтестостерону незручним для себе, оскільки він плантатів потребує здійснення хірургічної процепов'язаний з відвідуванням лікаря кожних два-три дури, якій багато гіпогонадальних чоловіків просто тижні. не хочуть себе піддавати. Крім того, імплантатотеВ однаковій мірі негативним є той факт, що лірапія містить ризик відторгнення імплантанта кування, засноване на заповненні відсутнього тес(8,5%), кровотечі (2,3%) або внесення інфекції тостерону за допомогою упорскування його в ор(0,6%). Існує також ризик утворення рубців. Можганізм людини, викликає формування небажаного ливо, найбільш серйозним недоліком є те, що фафармакокінетичного профілю. Даний профіль, в рмакокінетичний профіль терапії з використанням основному, демонструє суперфізіологічну конценпігулки-імплантату не забезпечує чоловіка належтрацію тестостерону протягом перших 24-48 гоним рівнем відповідного тестостерону. Як правило, дин, після чого настає поступовий спад - часто до підшкірні імплантати тестостерону забезпечують фізіологічних рівнів нижче норми - протягом настусуперфізіологічно високі рівні сироваткового теспних декількох тижнів. Подібні високі рівні сироватостерону, які повільно знижуються, так що перед ткового тестостерону при паралельному збільчерговою ін'єкцією наявні знижені у порівнянні з шенні Е2 розглядаються також як причина нормою рівні тестостерону. Наприклад, в одному з виникнення у деяких пацієнтів акне і гінекомастії, а недавно проведених фармакокінетичних дослітакож поліцитемії, що іноді виникає особливо у джень гіпогонадальні пацієнти, що одержали шість пацієнтів більш старшого віку, які одержують ін'єкімплантатів (1200мг тестостерону), показали проції ефірів тестостерону. У випадку упорскування тягом перших двох днів після застосування даного біциклату тестостерону лікування насилу забезпевиду терапії первинний короткочасний сплеск вичує нормальні рівні сироватки андрогена, а максиділення тестостерону. Стабільна картина підтримальне збільшення сироваткового тестостерону мувалася протягом понад два наступних місяці (2 порівняно з базовою оцінкою у середньому не педоба: 0015нг/дл; 63 доба: 990нг/дл). Після цього ревищує 172нг/дл. Оскільки встановлено, що лібірівні тестостерону знижувалися до базової оцінки до, потенція, настрій і тонус можуть залежати без300 діб. Сироваткові концентрації DHT також значпосередньо від рівня сироваткового тестостерону, но піднімалися над базовою оцінкою, досягаючи дійшли висновку, що ін'єкції тестостерону справпіка на 63 добу після вживляння і значно перевиляють на них негативний вплив. Отже, ін'єкції тесщуючи при цьому верхню межу нормального діатостерону є неприйнятним способом лікування, що пазону. Від 21 до 189 діб відношення DHT/T значпередбачає такий шлях заповнення тестостерону. но збільшувалося. Фармакокінетичні профілі 3. Препарати андрогенів для орального (під'ятестостерону, DHT, DHT/T, одержані в результаті зикового) трансбукального приймання даного дослідження, показані на Фіг.1. [Див. У 1970-х роках вчені почали використання Jockenhovel et al., Pharmacokinetics and оральних, під'язикових або трансбукальних препаPharmacodinamics of Subcutaneous Testosterone ратів андрогенів (наприклад, флуоксиместерону, Implants in Hypogonadal Men (Фармокінетика і фа17 -метил-тестостерону або тестостерону ундекармодинаміка підшкірних імплантатів тестостерону ноату) як засоби, що заміщають тестостерон. Зоу чоловіків, які страждають на гіпогонадолізм), 45 всім недавно дослідники поставили експеримент з Clinical Endocrinology 61-71 (1996)]. Інші дослівикористанням під'язикового введення тестостедження, спрямовані на вивчення імплантатів, дерон-гідроксипропіл-бета-циклодекстрин-вмісних монструють такі ж неприйнятні фармакокінетичні комплексів. Як й очікувалося, як флуоксиместерон, профілі. так і метилтестостерон є 17-алкілованими і тому 2. Ін'єкції ефірів тестостерону асоціюються з поняттям печінкової токсичності. Починаючи з 1950-х років, вчені проводили екОскільки дані речовини повинні спочатку пройти спериментальні дослідження з використанням через печінку, вони також чинять несприятливий внутрішньом'язової ін'єкції речовин уповільненого вплив на сироватковий ліпідний профіль, підвиусмоктування, наприклад, ефірів тестостерону щуючи LDL і знижуючи HDL та вуглецевий обмін. (енантату, ципіонату) для підвищення рівнів сироОскільки ундеканоат тестостерону вибірково абсоватки тестостерону у чоловіків, які страждають рбується через лімфосистему кишкового тракту, гіпогонадизмом. Більш пізні дослідження включали він не був схвалений у Сполучених Штатах. ін'єкції біциклату тестостерону або ундеканоату з Фармакокінетичні профілі для орального, півикористанням розчинника на олійній основі. Інші д'язикового і трансбукального механізмів прийдослідники вводили тестостерон з використанням мання є небажаними для пацієнтів також ще й тоін'єкцій тестостеронових мікрокапсул. му, що вони піддаються впливу суперфізіологічних Способи лікування методом ін'єкцій ефіру тестестостеронових рівнів, після яких настає швидке тостерону мають цілий ряд недоліків. Пацієнти, які повернення до гранично припустимого вмісту хіміодержують лікування, що включає ін'єкції, часто чного компонента в організмі. Наприклад, один з 11 76958 12 недавно проведених експериментів показав, що також показали, що після двох-чотирьох тижнів пацієнти одержували пікові рівні сироваткового безперервного щоденного добового приймання гормону в межах 30 хвилин після введення в оргасередня концентрація плазми DHT DHT/Т зростає нізм з середньою концентрацією сироваткового у порівнянні з нормою. Високі рівні сироваткового тестостерону 2688±147нг/дл, а повернення до граDHT, приблизно, викликаються обміном, що актинично припустимого вмісту даного компонента в візувався, речовин 5 -редактази у скротальній організмі відбувалося вже через 4-6 годин. [Див. шкірі. Dobs et al., Pharmacokinetics Characteristics, З накладками TESTODERM® пов'язані деякі Efficacy and Safety of Buccal Testosterone in проблеми. Не дивно, що багато чоловіків не заHypogonadal Males (Фармакокінетичні характерисзнають задоволення від неприємних моментів, тики, ефективність і безпека трансбукального тоспов'язаних з сухим голінням скротального волосся тестерону у чоловічих особин, які страждають на для забезпечення максимального контакту. Крім гіпогонадизм): A Pilot Study, 83 J Clinical того, пацієнти можуть виявитися не в змозі носити Endocrinology and Metabolism 33-39 (1998)]. До тісно прилягаючу нижню білизну протягом періоду цього часу здатність даних механізмів уведення лікування. Часто у чоловіків відбувається зсув назазначеного компонента змінювати фізіологічні кладки. За звичай це трапляється при виконанні параметри (наприклад, м'язову масу, м'язову силу, якихось фізичних дій або у жарку погоду. У багарезорбцію кістки, уриноекскрусію кальцію, остеотьох випадках чоловік відчуває свербіж або опугенез) не одержувала належного підтвердження. хання у скротальній ділянці. І нарешті, деяким паТочно так само вчені висловили припущення, що цієнтам так і не вдається знайти адекватні рівні надмірні фізіологічні рівні тестостерону, цілком сироваткового гормону. ймовірно, не чинять якихось додаткових сприятлиb. TESTODERM® TTS вих впливів на психологічний стан людини, наприНайостаннішою розробкою в ділянці нескротаклад, на стан озлобленості, нервозність, дратівлильних накладок є TESTODERM® TTS [Alza вість. Pharmaceuticals, Mountain View, CA]. Вона являє 4. Трансдермальні накладки тестостерону собою обтурувальну накладку, що прикладається Не так давно системи введення тестостерону раз на день до руки, спини або верхньої частини були розширені за рахунок використання трансдесідниць. Система складається з еластичної основи рмальних накладок. У даний час використовують з прозорої поліестер/етилен-вінілацетатної копотри типи таких накладок, відомих на ринку збуту лімерної плівки, резервуара з лікарським засобом під назвами: TESTODERM®, TESTODERM® TTS, тестостероном і етилен-вінілацетат-кополімерної ANDRODERM®. мембрани, покритої шаром поліізобутиленовим a. TESTODERM® клейким складом. Клейку поверхню захищає покTESTODERM® [Alza Pharmaceuticals, Mountain рита силіконом прокладка з поліестеру. View, CA], був першою створеною тестостеронПісля накладення накладки концентрації сировмісною накладкою. Нині накладка TESTODERM® ваткового тестостерону піднімаються до максима2 існує двох розмірів (40 або 60см ). Накладка місльного значення через 2-4 години і повертаються тить 10 або 15мг тестостерону і від неї організм до стану гранично припустимого вмісту даного одержує 4,0мг або 6,0мг тестостерону на день. компонента в організмі протягом двох годин після TESTODERM® поміщають на обголену скротальну видалення системи. Проте багато чоловіків не в шкіру і закріплюють, нагріваючи протягом декільзмозі знайти і зберегти постійність рівнів тестостекох секунд за допомогою фена. рону в межах нормального діапазону. ФармакокіНа Фіг.2 показаний стандартний фармакокіненетичні параметри концентрацій тестостерону потичний профіль профільного тестостерону для дані в таблиці. накладок розмірами 40см2 і 60см2. Дослідження Таблиця 3 Параметри тестостерону TESTODERM® TTS Параметри Смакс (нг/дл) Тмакс (год.) Смін (нг/дл) Тмін (год.) Як показано на Фіг.3, за допомогою накладки TESTODERM® TTS забезпечується традиційний 24-годинний стійкий стан концентрацій тестостерону. Оскільки накладка TESTODERM® прикладається до скротальної шкіри, а накладка День 1 492±149 3,9 164±104 0 День 5 473±148 3,0 189±86 0 TESTODERM® TTS прикладається до нескротальної шкіри, обидві ці накладки забезпечують різні стабільні стани концентрацій двох основних метаболітів DHT, Е2 13 76958 14 Таблиця 4 Рівні гормонів при використанні TESTODERM® і TESTODERM® TTS Гормон DHT (нг/дл) Е2 (пг/мл) Плацебо 11 3,8 TESTODERM® 134 10 Точно так само як і при скротальній накладці лікування за допомогою TESTODERM® TTS утворює відношення DHT/T, яке не відрізняється від лікування плацебо. Однак обидві системи страждають тим самим недоліком. При клінічних дослідженнях TESTODERM® TTS асоціюється з виникненням тимчасового свербежу у 12% пацієнтів, еритемою у 3% пацієнтів і станом puritus у 2% пацієнтів. Крім того, в один із днів досліджень з загальною тривалістю 14 днів у 42% хворих спостерігалися по три і більше випадків відшарувань, з яких 33% відбулися під час фізичного навантаження. с. ANDRODERM® ANDRODERM® [Watson Laboratories, Inc., Corona, CA] являє собою тестостерон-вмісну накладку, що прикладається до нескротальної шкіри. Кругла накладка має площу поверхні 37см2. Накладка складається з резервуара для рідини, що містить 12,2мг тестостерону і розчин, з посиленою проникною здатністю, що містить етанол, воду, моногліцериди, ефіри жирних кислот і желеутворювальні речовини. Запропонована доза з двох накладок, що наноситься на кожну ніч обертальними рухами на спину, живіт, верхню частину передпліччя чи на стегно, містить від 4,1 до 6,8мг тестостерону. Фармакокінетичний профіль клінічного дослідження стабільного стану результатів уведення ANDRODERM® поданий на Фіг.4. Як правило, після повторного накладення накладки ANDRODERM® рівні сироваткового тестостерону поступово збільшуються протягом восьми годин після кожного накладення накладки, а потім залишаються на цьому рівні ще протягом біля восьми годин, перш ніж почати знижуватися. За результатами клінічних досліджень, ANDRODERM® асоціюється з подразненням шкіри майже у третини пацієнтів і від 10% до 15% учасників експерименту повідомили про припинення лікування через хронічне подразнення шкірного покриву. Повідомлялося, що попереднє нанесення кортикостероїдного крему на ділянку накладення накладки з ANDRODERM® повинне було знизити хворобливі відчуття і гостроту подразнення шкіри. Однак за результатами останніх перевірок хворобливість реакції шкірних покривів досить велика, щоб припинити даний вид лікування у 52% пацієнтів. [Див. Parker et al., Experience with Transdermal Testosterone Replacement in Hypogonadal Men, 50 Clinical Endocrinology (Oxf) 57-62 (1999)]. Звіт про експеримент містить наступний висновок: Дві третини респондентів вважали андронакладки (андропечі) незадовільними. Різними пацієнтами накладки описувалися як такі, що утворюють шум, непривабливі на вигляд, викликають нескромні запитання у оточуючих, викликають не TESTODERM® TTS 38 21,4 зручності при накладенні і знятті та неприйнятні у цілому для використання. Вони спадають в басейнах, душах, викликають непристойні зауваження спортивних партнерів, а також залишають позбавлені волосся червоні плями на тулубі та кінцівках. Собаки, дружини і діти нервують при звуках, що видають накладки при здійсненні рухів тіла. Пацієнти з обмеженою рухливістю або позбавлені спритності (а вік деяких з них може перевищувати 70 років) вважають, що їх важко розпаковувати і накладати на спину. d. Заключні дані відносно трансдермальної накладки У цілому, трансдермальна накладка пропонує поліпшений фармакокінетичний профіль у порівнянні з відомими з існуючого рівня техніки механізмами введення тестостерону. Однак, як вже відзначалося вище, клінічні показання і дані спостережень показують, що всі види накладок мають значні недоліки, наприклад, buritua, пухирі, що нагадують опікові, і еритема. Крім того, одне з останніх досліджень змушує зробити висновок про те, що побічні ефекти, пов'язані із застосуванням систем трансдермальних накладок, "значно згладжені" у порівнянні з клінічними показаннями. [Див. Parker, supra]. Таким чином, трансдермальні накладки для більшості чоловіків усе ще залишаються неприйнятною альтернативою терапії, що забезпечує заміну тестостерону. 5. Гелі DHT Нещодавно дослідники розпочали вивчення способу нанесення DHT на шкіру у вигляді трансдермального гелю. Однак фармакокінетика гелю DHT значно відрізняється від фармакокінетики гелю тестостерону. Результатом нанесення гелю DHT є зниження рівнів сироваткового тестостерону, Е2, LH і FSH. Таким чином, гелі DHT неефективні при вирішенні задачі підвищення рівнів тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм. Отже, існує нагальна потреба у створенні препарату тестостерону, який би безпечно і ефективно забезпечував заданий оптимальний фармакокінетичний профіль. Даний винахід спрямований на розв'язання поставлених задач і досягнення переваг, пов'язаних з їх вирішенням. Відповідно до винаходу запропоновано гель тестостерону. Щоденне застосування трансдермального гелю чоловіками, які страждають на гіпогонадизм, дає унікальний фармакокінетичний профіль стійкого стану тестостерону. Тривале лікування додатково забезпечує підвищену концентрацію мінералів у кістках, активізоване лібідо, зрослу еректильну частоту і почуття задоволення, підвищення життєвого тонусу, м'язової сили, поліпшення будови тіла без значних подразнень шкіри. Даний винахід спрямований 15 76958 16 також на створення унікального способу введення На Фіг.6(а) поданий графік, що показує 24гелю тестостерону, при якому використовують годинний фармакокінетичний профіль вільного обгортковий матеріал (пакет) з поліетиленовою тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпогопрокладкою, сумісною з компонентами гелю. надизм, у перший день одержання або 5,0г/день Стислий опис фігур AndroGel®, 10,0г/день AndroGel®, або накладки з На Фіг.1 показаний графік концентрацій тестотестостерону (групою початкової терапії). стерону, концентрацій DHT і відношення DHT/T у На Фіг.6(b) поданий графік, що показує 24пацієнтів, що одержують підшкірні імплантантгодинний фармакокінетичний профіль вільного пігулки тестостерону, протягом 300 діб після імтестостерону у чоловіків, які страждають на гіпогоплантації. надизм, на тридцятий день одержання або На Фіг.2 показаний 24-годинний фармакокіне5,0г/день AndroGel®, 10,0г/день AndroGel®, або тичний профіль тестостерону у пацієнта, який накладки з тестостерону (групою початкової тераодержує накладку з TESTODERM® площею від пії). 40см2 до 60см2. На Фіг.6(с) поданий графік, що показує 24На Фіг.3 показаний 24-годинний фармакокінегодинний фармакокінетичний профіль вільного тичний профіль тестостерону у пацієнта, який тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпогоодержує накладку з TESTODERM® TTS. надизм, на дев'яностий день одержання або На Фіг.4 показаний 24-годинний фармакокіне5,0г/день AndroGel®, 10,0г/день AndroGel®, або тичний профіль тестостерону у пацієнта, який накладки з тестостерону (групою початкової тераодержує накладку з ANDRODERM®. пії). На Фіг.5(а) поданий графік, що показує 24На Фіг.6(d) поданий графік, що показує 24годинний фармакокінетичний профіль тестостерогодинний фармакокінетичний профіль вільного ну у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпогоперед одержанням 5,0г/день AndroGel, 10,0г/день надизм, на сто вісімдесятий день одержання або AndroGel® або накладку з тестостерону (групою 5,0г/день AndroGel®, 10,0г/день AndroGel®, або початкової терапії). накладки з тестостерону (групою завершальної На Фіг.5(b) поданий графік, що показує 24терапії). годинний фармакокінетичний профіль тестостероНа Фіг.6(e) поданий графік, що показує 24ну у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, у годинний фармакокінетичний профіль вільного перший день одержання або 5,0г/день AndroGel®, тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпого10,0г/день AndroGel®, або накладки з тестостеронадизм, на 0-й; 1-й; 30-й; 90-й і 180-й день одерну (групою початкової терапії). жання 5,0г/день AndroGel® . На Фіг.5(с) поданий графік, що показує 24На Фіг.6(f) поданий графік, що показує 24годинний фармакокінетичний профіль тестостерогодинний фармакокінетичний профіль вільного ну у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпоготридцятий день одержання або 5,0г/день надизм, на 0-й; 1-й; 30-й; 90-й і 180-й день одерAndroGel®, 10,0г/день AndroGel®, або накладки з жання 10,0г/день AndroGel® . тестостерону (групою початкової терапії). На Фіг.6(g) поданий графік, що показує 24На Фіг.5(d) поданий графік, що показує 24годинний фармакокінетичний профіль вільного годинний фармакокінетичний профіль тестостеротестостерону у чоловіків, які страждають на гіпогону у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на надизм, на 0-й; 1-й; 30-й; 90-й і 180-й день одердев'яностий день одержання або 5,0г/день жання накладки з тестостерону. AndroGel®, 10,0г/день AndroGel®, або накладки з На Фіг.7 поданий графік, що показує конценттестостерону (групою початкової терапії). рацію DHT по днях протягом періоду часу від 0 по На Фіг.5(e) поданий графік, що показує 24180-ий день у чоловіків, які страждають на гіпогогодинний фармакокінетичний профіль тестостеронадизм і одержують або 5,0г/день AndroGel®, ну у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 10,0г/день AndroGel®, або накладку з тестостеросто вісімдесятий день одержання або 5,0г/день ну (групою початкової терапії). AndroGel®, 10,0г/день AndroGel®, або накладки з На Фіг.8 поданий графік, що показує віднотестостерону (групою завершальної терапії). шення DHT/T по днях протягом періоду часу від 0 На Фіг.5(f) поданий графік, що показує 24по 180-ий день у чоловіків, які страждають на гіпогодинний фармакокінетичний профіль тестостерогонадизм і одержують або 5,0г/день AndroGel®, ну у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 10,0г/день AndroGel®, або накладку з тестостеро0-й; 1-й; 30-й; 90-й і 180-й день одержання ну (групою початкової терапії). 5,0г/день AndroGel®. На Фіг.9 поданий графік, що показує повні конНа Фіг.5(g) поданий графік, що показує 24центрації андрогена (DHT+T) по днях протягом годинний фармакокінетичний профіль тестостероперіоду часу від 0 по 180-ий день у чоловіків, які ну у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на страждають на гіпогонадизм і одержують або 0-й; 1-й; 30-й; 90-й і 180-й день одержання 5,0г/день AndroGel®, 10,0г/день AndroGel®, або 10,0г/день AndroGel®. накладку з тестостерону (групою початкової тераНа Фіг.5(h) поданий графік, що показує 24пії). годинний фармакокінетичний профіль тестостероНа Фіг.10 поданий графік, що показує концентну у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на рацію Е2 по днях протягом періоду часу від 0 по 0-й; 1-й; 30-й; 90-й і 180-й день одержання наклад180-ий день у чоловіків, які страждають на гіпогоки з тестостерону. надизм і одержують або 5,0г/день AndroGel®, 17 76958 18 10,0г/день AndroGel®, або накладку з тестостероНа Фіг.14(b) подана гістограма, що показує ну (групою початкової терапії). зміни у BMD хребта у чоловіків, які страждають на На Фіг.11 поданий графік, що показує концентгіпогонадизм, після 180 днів лікування 5,0г/день рацію SHBG по днях протягом періоду часу від 0 AndroGel®, 7,5г/день AndroGel®, 10,0г/день по 180-ий день у чоловіків, які страждають на гіпоAndroGel®, або накладкою з тестостерону гонадизм і одержують або 5,0г/день AndroGel®, На Фіг.15 поданий графік, що показує концент10,0г/день AndroGel®, або накладку з тестостерорацію РТН по днях протягом періоду часу від 0 по ну (групою початкової терапії). 180-ий день у чоловіків, які страждають на гіпогоНа Фіг.12(а) поданий графік, що показує коннадизм і одержують або 5,0г/день AndroGel®, центрацію FSH по днях протягом періоду часу від 10,0г/день AndroGel®, або накладку з тестостеро0 по 180-ий день у чоловіків, які страждають перну (групою початкової терапії). шим типом гіпогонадизму і одержують або На Фіг.16 поданий графік, що показує концент5,0г/день AndroGel®, 10,0г/день AndroGel®, або рацію SALP по днях протягом періоду часу від 0 по накладку з тестостерону (групою початкової тера180-ий день у чоловіків, які страждають на гіпогопії). надизм і одержують або 5,0г/день AndroGel®, На Фіг.12(b) поданий графік, що показує кон10,0г/день AndroGel®, або накладку з тестостероцентрацію FSH по днях протягом періоду часу від ну (групою початкової терапії). 0 по 180-ий день у чоловіків, які страждають друНа Фіг.17 поданий графік, що показує концентгим типом гіпогонадизму і одержують або 5,0г/день рацію остеокальцину по днях протягом періоду AndroGel®, 10,0г/день AndroGel®, або накладку з часу від 0 по 180-ий день у чоловіків, які страждатестостерону (групою початкової терапії). ють на гіпогонадизм і одержують або 5,0г/день На Фіг.12(с) поданий графік, що показує конAndroGel®, 10,0г/день AndroGel®, або накладку з центрацію FSH по днях протягом періоду часу від тестостерону (групою початкової терапії). 0 по 180-ий день у чоловіків, які страждають вікоНа Фіг.18 поданий графік, що показує концентвим типом гіпогонадизму і одержують або рацію проколагену типу І по днях протягом періоду 5,0г/день AndroGel®, 10,0г/день AndroGel®, або часу від 0 по 180-ий день у чоловіків, які стражданакладку з тестостерону (групою початкової терають на гіпогонадизм і одержують або 5,0г/день пії). AndroGel®, 10,0г/день AndroGel®, або накладку з На Фіг.12(d) поданий графік, що показує контестостерону (групою початкової терапії). центрацію FSH по днях протягом періоду часу від На Фіг.19 поданий графік, що показує відно0 по 180-ий день у чоловіків, які страждають на шення N-телопептид/Сr по днях протягом періоду гіпогонадизм, природа якого не з'ясована, і які часу від 0 по 180-ий день у чоловіків, які страждаодержують або 5,0г/день AndroGel®, 10,0г/день ють на гіпогонадизм і одержують або 5,0г/день AndroGel®, або накладку з тестостерону (групою AndroGel®, 10,0г/день AndroGel®, або накладку з початкової терапії). тестостерону (групою початкової терапії). На Фіг.13(а) поданий графік, що показує конНа Фіг.20 поданий графік, що показує відноцентрацію LH по днях протягом періоду часу від 0 шення Са/Cr по днях протягом періоду часу від 0 по 180-ий день у чоловіків, які страждають першим по 180-ий день у чоловіків, які страждають на гіпотипом гіпогонадизму і одержують або 5,0г/день гонадизм і одержують або 5,0г/день AndroGel®, AndroGel®, 10,0г/день AndroGel®, або накладку з 10,0г/день AndroGel®, або накладку з тестостеротестостерону (групою початкової терапії). ну (групою початкової терапії). На Фіг.13(b) поданий графік, що показує конНа Фіг.21(а) поданий графік, що демонструє центрацію LH по днях протягом періоду часу від 0 показники сексуальних спонукань по днях протяпо 180-ий день у чоловіків, які страждають другим гом періоду часу від 0 по 180-ий день у чоловіків, типом гіпогонадизму і одержують або 5,0г/день які страждають на гіпогонадизм і одержують або AndroGel®, 10,0г/день AndroGel®, або накладку з 5,0г/день AndroGel®, 7,5г/день AndroGel®, тестостерону (групою початкової терапії). 10,0г/день AndroGel®, або накладку з тестостероНа Фіг.13(с) поданий графік, що показує конну. центрацію LH по днях протягом періоду часу від 0 На Фіг.21(b) поданий графік, що демонструє по 180-ий день у чоловіків, які страждають віковим загальну кількість сексуальних позивів по днях типом гіпогонадизму і одержують або 5,0г/день протягом періоду часу від 0 по 180-ий день у чолоAndroGel®, 10,0г/день AndroGel®, або накладку з віків, які страждають на гіпогонадизм і одержують тестостерону (групою початкової терапії). або 5,0г/день AndroGel®, 7,5г/день AndroGel®, На Фіг.13(d) поданий графік, що показує кон10,0г/день AndroGel®, або накладку з тестостероцентрацію LH по днях протягом періоду часу від 0 ну. по 180-ий день у чоловіків, які страждають на гіпоНа Фіг.21(с) поданий графік, що демонструє гонадизм, природа якого не з'ясована, і які одерпоказники одержання задоволення від спілкування жують або 5,0г/день AndroGel®, 10,0г/день з партнером, по днях протягом періоду часу від 0 AndroGel®, або накладку з тестостерону (групою по 180-ий день у чоловіків, які страждають на гіпопочаткової терапії). гонадизм і одержують або 5,0г/день AndroGel®, На Фіг.14(а) подана гістограма, що показує 7,5г/день AndroGel®, 10,0г/день AndroGel®, або зміни у BMD стегна у чоловіків, які страждають на накладку з тестостерону. гіпогонадизм, після 180 днів лікування 5,0г/день На Фіг.22(а) поданий графік, що демонструє AndroGel®, 7,5г/день AndroGel®, 10,0г/день показники сексуальних дій, по днях протягом періAndroGel®, або накладкою з тестостерону. оду часу від 0 по 180-ий день у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм і одержують або 5,0г/день 19 76958 20 AndroGel®, 7,5г/день AndroGel®, 10,0г/день Хоча даний винахід може бути представлений AndroGel®, або накладку з тестостерону. цілим рядом різних прикладів здійснення, у даному На Фіг.22(b) поданий графік, що демонструє описі наведені тільки деякі з них, при цьому слід показники дій задоволення ерекції, по днях протямати на увазі, що опис цих прикладів є лише ілюсгом періоду часу від 0 по 180-ий день у чоловіків, трацією основних суттєвих ознак, а обсяг захисту які страждають на гіпогонадизм і одержують або винаходу не обмежується наведеними приклада5,0г/день AndroGel®, 7,5г/день AndroGel®, ми. 10,0г/день AndroGel®, або накладку з тестостероДаний винахід спрямований на створення фану. рмацевтичної композиції, призначеної для введенНа Фіг.22(с) поданий графік, що демонструє ня через шкіру і яка містить, щонайменше, один процентні показники ерекції, по днях протягом пеактивний фармацевтичнийінгредієнт (наприклад, ріоду часу від 0 по 180-ий день у чоловіків, які тестостерон) у гідроспиртовому гелі. Обсяг захисстраждають на гіпогонадизм і одержують або ту винаходу поширюється на використовувані у 5,0г/день AndroGel®, 7,5г/день AndroGel®, фармацевтичній композиції активні інгредієнти, які 10,0г/день AndroGel®, або накладку з тестостероможуть включати анаболічні стероїди, наприклад, ну. андроізоксазол, боластерон, клостебол, етилестНа Фіг.23(а) поданий графік, що демонструє ренол, формілдієнолон,4-гідрокси-19показники позитивних емоцій, по днях протягом нортестостерон, метенолон, метилтриєнолон, наперіоду часу від 0 по 180-ий день у чоловіків, які ндролон, оксиместерон, хінболон, стенболон, трестраждають на гіпогонадизм і одержують або нболон; андрогенні стероїди, наприклад, болде5,0г/день AndroGel®, 7,5г/день AndroGel®, нон, флюоксиместерон, местанолон, местеролон, 10,0г/день AndroGel®, або накладку з тестостерометандростенолон,17-метилтестостерон, 17 ну. метил-тестостерон 3-циклопентиленоїлефір, нореНа Фіг.23(b) поданий графік, що демонструє тандролон, норметандрон, оксандролон, оксимепоказники негативних емоцій, по днях протягом толон, прастерон, станлолон, станозолол, дигідроперіоду часу від 0 по 180-ий день у чоловіків, які тестостерон, тестостерон; а також прогестогени, страждають на гіпогонадизм і одержують або наприклад, анагестон, хлормадинонацетат, дел5,0г/день AndroGel®, 7,5г/день AndroGel®, мадинонацетат, демегестон, диметистерон, дигід10,0г/день AndroGel®, або накладку з тестостеророгестерон, етинілестренол, етистерон, етинодіону. лдіацетат, флюрогестонацетат, гестоген, На Фіг.24(а) подана гістограма, що демонструє гестоноронкапроат, галопрогестерон, 17-гідроксизміни у міцності ноги на 90-й і 180-й день у чолові16-метилен-прогестерон, 17 ків, які страждають на гіпогонадизм і одержують гідроксипрогестерон,17 або 5,0г/день AndroGel®, 7,5г/день AndroGel®, гідроксипрогестеронкапроат, медрогестон, медро10,0г/день AndroGel®, або накладку з тестостероксипрогестерон, мегестролацетат, меленгестрол, ну. норетиндронацетат, норетинодрел, норгестерон, На Фіг.24(b) подана гістограма, що демонструє норгестимат, норгестрел, норгестриєнон,19зміни у міцності руки (передпліччя) на 90-й і 180-й норпрогестерон, норвіністерон, пентагестрон, продень у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм і гестерон, промегестрон, хінгестрон і тренгестон; а одержують або 5,0г/день AndroGel®, 7,5г/день також всі енантіомери (дзеркальні ізомери), ізомеAndroGel®, 10,0г/день AndroGel®, або накладку з ри і похідні цих сполук. [На основі переліку, податестостерону. ного в The Merck Index, Merck & Co.Rahway, N.J. На Фіг.25(а) подана гістограма, що демонструє (1998)]. зміни у загальній масі тіла на 90-й і 180-й день у Додатково до активного інгредієнта гель місчоловіків, які страждають на гіпогонадизм і одертить один або декілька нижчих спиртів, наприклад, жують або 5,0г/день AndroGel®, 7,5г/день етанол або ізопропанол, речовину, що підсилює AndroGel®, 10,0г/день AndroGel®, або накладку з проникнення інгредієнта усередину, згущувач і тестостерону. воду. Крім того, композиція за даним винаходом На Фіг.25(b) подана гістограма, що демонструє може на вибір містити солі, що зм'якшують речозміни у м'язовій масі тіла на 90-й і 180-й день у вини, стабілізатори, протимікробні речовини, арочоловіків, які страждають на гіпогонадизм і одерматизувальні речовини і прискорювачі. жують або 5,0г/день AndroGel®, 7,5г/день Під поняттям "речовина, що підсилює проникAndroGel®, 10,0г/день AndroGel®, або накладку з нення інгредієнта усередину," слід розуміти відому тестостерону. речовину, що прискорює проникнення ліків через На Фіг.25(с) подана гістограма, що демонструє шкіру. До даних речовин належать так звані аксезміни у жировій масі на 90-й і 180-й день у чоловілеранти, ад'юванти, промотори сорбції, об'єднані ків, які страждають на гіпогонадизм і одержують загальним поняттям "підсилювачі". Цей клас вклюабо 5,0г/день AndroGel®, 7,5г/день AndroGel®, чає речовини з різним механізмом дії, зокрема, і 10,0г/день AndroGel®, або накладку з тестостеротакі, які мають функціональну здатність підвищуну. вати розчинність і розсіювати ліки, а також такі, які На Фіг.25(d) подана гістограма, що демонструє поліпшують черезшкірну усмоктуваність шляхом зміни у процентному вмісті жирової маси тіла на зміни здатності ороговілого шару (stratus corneum) 90-й і 180-й день у чоловіків, які страждають на утримувати вологу, шляхом зм'якшення шкіри, гіпогонадизм і одержують або 5,0г/день AndroGel®, поліпшуючи проникність шкіри, діючи як помічники 7,5г/день AndroGel®, 10,0г/день AndroGel®, або проникності або як активізатори відкриття волосянакладку з тестостерону. 21 76958 22 них фолікул, або шляхом зміни стану шкіри, наPolymers and Chemical Division of Cleveland, Ohio), приклад, пограничного шару. карбоксиметилцелюлозу та інші подібні речовини. Підсилювачем проникності за даним винахоДодатково до зазначеного вище, згущувачі, підсидом є функціональне похідне жирної кислоти, яке лювачі, ад'юванти можна знайти в [United States включає ізостеричні модифікації жирних кислот Pharmacopeia/National Formulary (2000); або безкислотних похідних карбоксилової функціReMington's The Science and Practice of Pharmacy, ональної групи жирної кислоти або її ізостеричних Meade Publishing Co]. модифікацій. В одному з прикладів здійснення фуКількість лікарського засобу, що має бути нкціональне похідне жирної кислоти подане ненавключений в композицію, змінюється в залежності сиченою алканоїновою кислотою у якій група від особливостей ліків, очікуваної терапевтичної СООН заміщена її функціональним похідним, надії, проміжку часу, протягом якого гель повинен приклад, спиртами, поліолами, амідами та їхніми забезпечити лікувальний ефект. Композицію викозаміщеними похідними. Термін "жирна кислота" ристовують у "фармакологічно ефективній кількосозначає жирну кислоту, що має від чотирьох (4) до ті". Це означає, що концентрація лікарського засодвадцяти чотирьох (24) атомів вуглецю. Необмебу повинна бути такою, щоб у композиції був жувальні приклади підсилювачів проникнення ліків забезпечений належний терапевтичний рівень включають жирні кислоти С8-С22, наприклад, ізосліків, що постачається в тканини протягом усього теаринову кислоту, октаноїнову кислоту й олеїнову періоду часу, коли гель повинен бути використакислоту; жирні спирти С8-С22, наприклад, олеїлоний. Специфіка такого постачання залежить від вий спирт і лауриловий спирт; нижчі алкілові ефіри числа похідних, що включають дані ліки, форми жирних кислот С8-С22, наприклад, етилолеат, ліків, періоду часу, протягом якого окрема дозоваізопропілміристат, бутилстеарат і метиллаурат; на одиниця повинна бути використана, швидкості ди(нижчі)алкілові ефіри дикислот С6-С8, напривитікання ліків з гелю, площі поверхні нанесення і клад, діізопропіладипат; моногліцериди жирних т.п. Необхідну кількість ліків, що вводяться, можна кислот С8-С22, наприклад, гліцерилмонолаурат, експериментально визначити, ґрунтуючись на тетрагідрофурфурил-алкоголь-поліетилен-глікольшвидкості витікання ліків через гель і через шкіру з ефір; поліетиленгліколь, пропілен-гліколь; 2-(2використанням підсилювачів та без них. етоксіетоксі)етанол; діетиленгліколь-монометилОдин з таких гелів тестостерону зовсім недавефір; алкіларилові ефіри окислу поліетилену, моно був розроблений у Сполучених Штатах Америнометилові ефіри окису поліетилену; диметилові ки. Нині він захищений зареєстрованим товарним ефіри окису поліетилену; диметиловий сульфокзнаком AndroGel® на ім'я Unimed Pharmaceuticals, сид; гліцерол; етилацетат; ефір ацетооцтової кисInc., Deerfield, Illinois, одного із заявників даної лоти, алкілпіролідон; терпени. заявки. В одному з прикладів здійснення гель Застосовувані згущувачі можуть включати аніскладається з наступних речовин, приблизно, у онні полімери, наприклад, поліакрилову кислоту таких кількостях: (CARBOPOL® виробництва В.F. Goodrich Specialty Таблиця 5 Склад AndroGel® Речовина Тестостерон Карбопол 980 Ізопропілміристат 0,1 NNaOH Етанол (95% w/w) Очищена вода (qsf) Дорівнює 67г етанолу. Кількість (вагових частин/на одну вагову частину (w/w)) на 100г гелю 1,0г 0,90г 0,50г 4,72г 72,5г* до 100г Фахівець, який має достатню кваліфікацію у даній галузі, повинен розуміти, що кількість складових компонентів композиції може змінюватися в межах обсягу захисту даного винаходу. Наприклад, композиція може містити від 0,1г до 10,0г тестостерону, від 0,1г до 5,0г карбополу, від 0,1г до 5,0г ізопропілміристату, від 30,0г до 98,0г етанолу. Терапевтично ефективна кількість гелю наноситься пацієнтом на певну ділянку шкіри. Комбінація з ліпофільного тестостерону і гідроспиртового гелю допомагає перемістити тестостерон у зовнішні шари шкіри, де він абсорбується, а потім повільно виділяється в кровоносну систему. Згідно з наведеними даними, приймання гелю відповідно до даного винаходу супроводжується підтвердженою ефективністю. Токсичність і терапевтична дієвість активних інгредієнтів може бути визначена за допомогою стандартних процедур, наприклад, при визначенні LD50 (летальний фактор дозування до 50% популяцій) і ED50 (доза, терапевтично ефективна у 50% популяцій). Співвідношення доз між токсичною і лікувальною діями складає терапевтичний індекс і може бути виражене відношенням LD50/ED50. Більш прийнятні сполуки, які мають великі величини значень терапевтичних індексів. При необхідності використання сполук, що мають побічні токсичні дії, слід приділити особливу увагу розробці системи доставки зазначених сполук в уражену 23 76958 24 ділянку тканини, щоб звести до мінімуму можлиЯк буде показано нижче, застосування гелю завість руйнівної дії на неінфіковані клітини і тим безпечує унікальний фармакокінетичний профіль самим знизити побічні ефекти. тестостерону, а також супровідне модулювання Термін "лікування" у контексті даного опису декількох додаткових статевих гормонів. Викорисстосується будь-яких видів лікування людського тання гелю тестостерону при лікуванні чоловічих стану або хвороби і включає: (1) запобігання виниособин, які страждають на гіпогонадизм, призвело кненню захворювання або хворобливому стану у до (1) підвищення концентрації мінералів у кістках, суб'єкта, який може бути схильний до захворюван(2) посилення лібідо, (3) підвищеної ерективної ня, однак у даний момент хвороба ще не може здатності і здатності до задоволення, (4) підвибути діагностована, (2) пригнічення хвороби або щення життєвого тонусу, (5) до збільшення м'язохворобливого стану, тобто призупинення її розвитвої сили, поліпшення будови тіла, наприклад, збіку, (3) ослаблення хвороби або хворобливого стальшення загальної м'язової маси і зниження ну, тобто забезпечення регресії хворобливого стазагальної жирової маси тіла. Крім того, застосуну, або (4) ослаблення важкості стану, викликаного вання гелю не викликає значного подразнення хворобою, тобто призупинення симптомів хвороби. шкіри. Хоча приклади здійснення даного винаходу Способи включають лікування порушень, що стосуються Для здійснення даного прикладу здійснення чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, комповинаходу чоловіки, які страждають на гіпогоназиція і спосіб за винаходом можуть бути викорисдизм, відбиралися для досліджень у 16 центрах тані для лікування даних захворювань у будь-якого Сполучених Штатів. У дослідженні брали участь виду тварин, наприклад, у собак, свиней, овець, пацієнти від 19 до 68 років, у яких при скринінгу коней, корів, кішок, тварин, що живуть у зоопарках, одиночні ранкові рівні сироваткового тестостерону і тварин, яких розводять на фермах з комерційною виявлялися дорівнюючими або менше 300нг/дл метою. (10,4нмол/л). В експерименті брали участь 227 Далі представлений опис прикладів здійсненпацієнтів: 73, 78 і 76 одержали 5,0г/день ня, які не слід розглядати як обмеження обсягу AndroGel® (що постачали 50мг/день тестостерону захисту винаходу. Ознаки протипоставлених машляхом нанесення гелю на шкіру, при цьому 10% теріалів, згаданих у даній заявці, включені метотестостерону або 5мг всоталися в шкіру), дом посилань. Якщо інше не передбачено, даний 10,0г/день AndroGel® (що постачали 100мг/день винахід може бути здійснений на практиці з викотестостерону шляхом нанесення гелю на шкіру, ристанням традиційних фармакологічних і фармапри цьому 10% тестостерону або 10мг всоталися в цевтичних засобів, відомих з існуючого рівня технішкіру), або ANDRODERM® тестостеронову наклаки. дку (Т-накладку) (що постачала тестостерон Приклад 1: Лікування гіпогонадизму у чоловіків 50мг/день), відповідно. Один з прикладів здійснення винаходу вклюВідповідно до таблиці 6, за вихідними даними чає застосування трансдермальної аплікації різких відмінностей у показниках серед пацієнтів AndroGel® як лікування гіпогонадизму у чоловіків. різних груп не спостерігалося. Таблиця 6 Вихідні характеристики чоловіків, які страждають на гіпогонадизм AndroGel® (10,0г/день) 2 76 51,1 28-67 179,3±0,9 92,7±1,6 6,40±0,41 AndroGeI® (5,0г/день) 3 73 51,3 23-67 175,8±0,8 90,5±1,8 6,44±0,39 34 26 34 9 2 23 15 2 6 7 6 21 5,8±1,1 5 1 20 17 2 6 9 13 17 4,4±0,9 8 3 23 12 0 3 9 6 26 5,7±1,24 50 (65,8%) 38 (52,1%) 46 (59,0%) Лікувальна група Накладка Т 1 Число зареєстрованих суб'єктів Вік (років) Діапазон (років) Зріст (см) Вага (кг) Сировпроточний тестостерон (нмол/л) Причина гіпогонадизму Перший тип гіпогонадизму Синдром Клайнфеотера Посторхіектомія/анорхія Первинна тестикулярна недостатність Другий тип гіпогонадизму Синдром Калмана Гіпоталамічний розлад гіпофіза Пухлина гіпофіза Віковий гіпогонадизм Природа гіпогонадизму не встановлена Діагностований період часу Кількість пацієнтів, які раніше одержували тестостерон 4 78 51,1 19-68 178,6±0,8 96,7±1,5 6,49±0,37 25 76958 26 Продовження таблиці 6 1 Тип раніше застосовуваного гормонального лікування Внутрішньом'язові ін'єкції Трансдермальна накладка Всі інші типи Тривалість лікування (років) П'ятдесят один відсоток (93/227) суб'єктів до цього не піддавалися тестостерон-замінній терапії. Чоловіки, які страждають на гіпогонадизм і вже піддавалися лікуванню, були звільнені від ін'єкцій ефіру тестостерону протягом, як мінімум, шести тижнів, а від орального і трансдермального приймання андрогенів - протягом чотирьох тижнів до виведення результатів досліджень на екран (сканування). Крім гіпогонадизму, суб'єкти мали добре здоров'я, про що свідчили медична карта, об'єктивне обстеження, розгорнутий аналіз крові, аналіз сечі і біохімічний аналіз сироватки. Якщо хворі приймали засоби, що знижують вміст ліпідів, або транквілізатори, дозування стабілізували, щонайменше, протягом трьох місяців до проведення обстеження. Під час обстеження менше 5% суб'єктів додатково приймали кальцій або вітамін D. Суб'єкти, що брали участь в експерименті, не страждали ніякими хронічними захворюваннями, не мали алкогольної або наркотичної залежності. Показники ректального обстеження були в нормі, аналіз методом фазової розчинності показав результат менше 4нг/мл, а швидкість струменя сечі склала 12мл/с або більше. Пацієнтів виключали з процесу обстеження, якщо в них спостерігалося широке ураження шкірного покриву, що могло негативно вплинути на процес всмоктуваності тестостерону, або якщо зафіксований в історії хвороби випадок лікування методом накладки ANDRODERM® раніше викликав подразнення шкіри. Виключалися суб'єкти, вага яких складала менше 80% або більше 140% їхньої еталонної ваги. Дослідження проводилися паралельно в різних центрах, при цьому з додержанням принципу випадкового вибору порівнювалися результати лікування двох дозувань AndroGel® з результатом лікування накладкою з тестостерону ANDRODERM®. Стосовно дозування AndroGel® здійснювалося "двічі сліпе" дослідження, а стосовно групи накладок тестостерону ANDRODERM® дослідження були відкрито маркованими. Протягом перших трьох місяців досліджень (від першого по дев'яностий день) суб'єкти за випадковим вибором одержували 5,0г/день AndroGel®, 10,0г/день AndroGel® або дві нескротальні накладки. Протягом наступних трьох місяців досліджень (від дев'яносто першого по сто вісімдесятий день) дані суб'єкти одержували одне з наступних лікувань: 5,0г/день AndroGel®, 10,0г/день AndroGel®, 7,5г/день AndroGel®, або дві нескротальні накладки. Пацієнти, які застосовували AndroGel®, одержували тільки попередньо запланований сироватковий тестостерон, виміряний на шістдесятий день, якщо рівні в них виявлялися в межах норми, а саме від 300 до 1000нг/дл (від 10,4 до 2 3 4 26 12 12 5,8±1,0 20 7 11 5,4±0,8 28 8 10 4,6±80,07 34,7нмол/л), потім їм продовжували призначати початкові дози. Тим пацієнтам, у яких рівні тестостерону виявлялися нижче 3,00нг/дл, а також тим, кому спочатку призначали 5,0г/день AndroGel®, у тому числі й пацієнтам, що одержували 10,0г/день AndroGel®, у яких рівні перевищували 1000нг/дл, знову призначали 7,5г/день AndroGel®, який повинен був наноситися протягом періоду від дев'яносто першого по сто вісімдесятий день. Відповідно, на дев'яностий день були зроблені поправки в дозуванні для груп, що одержували AndroGel®, на основі рівнів попередньо введеного сироваткового тестостерону, встановлених на шістдесятий день. Двадцять суб'єктів у групі 5,0г/день AndroGel® одержали збільшену дозу 7,5,0г/день AndroGel®. Двадцять пацієнтів у групі 10,0г/день AndroGel® одержали зменшену дозу до 7,5,0г/день AndroGel®. Були виявлені три пацієнта у групі з накладкою тестостерону, яких переключили на групу з 5,0г/день AndroGel® у зв'язку з не сприйняттям накладки організмом пацієнта. Один пацієнт, що одержував 10,0г/день AndroGel®, був переведений на дозування 5,0г/день AndroGel®, а інший пацієнт, що одержував 5,0г/день AndroGel®, був переведений на дозування 2,5г/день AndroGel®. Таким чином, кількість пацієнтів, залучених до дослідження, починаючи з дев'яносто першого дня по сто вісімдесятий, складала 51 пацієнт, що одержували 5,0г/день AndroGel®, 40 пацієнтів, що одержували 7,5г/день AndroGel®, 52 пацієнта, що одержували 10,0г/день AndroGel®, і 52 пацієнта, що продовжували лікування за допомогою накладок ANDRODERM®. У даному прикладі здійснення дані лікувальні групи можуть бути охарактеризовані двома шляхами, а саме як "вихідна" або як "фінальна" лікувальна група. Пацієнти поверталися до дослідницького центру на 0, 30, 60, 90,120, 150 і 180 день для проведення клінічного обстеження, для оцінки ступеня подразнення шкіри і визначення побічних ефектів. На 0, 30, 90,120 і 180 день були взяті проби крові натощак на кальцій, неорганічний фосфор, гормон паращитовидної залози (PTF), остеокальцин, проколаген типу І і кістякову специфічну лужну фосфатазу (SALP). Крім того, на 0, 30, 90,120 і 180 день були зібрані аналізи сечі натощак з двогодинною витримкою у часі на сечовий креатинін, кальцій і N-телопептиди з перехресними зв'язками колагену типу І (N-телопептид). Були проведені також й інші дослідження: (1) Гематологія: гемоглобін, гематокрит, підрахунок еритроцитів, тромбоцити, підрахунок лімфоцитів з диференціальними аналізами (нейтрофіли, лімфоцити, моноцити, еозинофіли і базофіли); 27 76958 28 (2) Хімія: лужна фосфатаза, аланінова амінотранГрупа, якій було призначено 7,5г/день сфераза, сироваткова глютамінова пировинна AndroGel®, одержувала свою дозу з відкритим трансаміназа (AST/SGOT), аспаратамінотрансфемаркуванням лікарського засобу. Через 90 днів раза/сироваткова глютамінова аксіалооцтова трасуб'єктам, що стали відомі як пацієнти, яким було нсаміназа (AST/SGOT), загальний білірубін, креапризначено 7,5г/день AndroGel®, вручили три тинін, глюкоза і електроліти (натрій, калій, хлорид, пляшечки, одна з яких містила плацебо, а дві інші бікарбонат, кальцій і неорганічний фосфор); AndroGel®. Пацієнтам пояснили, що вони повинні (3) Ліпіди: загальний холестерин, ліпопротеїн винанести одну дозу, одержану при спрацьовуванні сокої густини (HDL), ліпопротеїн низької густини насоса пляшечки з плацебо, і три дози, одержані в (LDL) і тригліцериди; результаті трьох спрацьовувань насоса пляшечки (4) Аналіз сечі: колір, зовнішній вигляд, питома з AndroGel®, на чотири різні ділянки тіла за метовага, рН, білок, глюкоза, кетони, кров, білірубін, дикою, описаною вище. Щодня ділянки чергувалинітрити і ся, додержуючись описаної вище послідовності. (5) Інші аналізи: аналіз методом фазової розчинКожна накладка тестостерону ANDRODERM® ності (PSA) (масове обстеження (скринінг) з 90 по містила дозу 2,5мг/день тестостерону. Їх застосо180 день), пролактин (скринінг) і тестостерон вувала одна третина пацієнтів, що брали участь у (скринінг), включаючи електроліти, глюкозу, дослідослідженні. Відповідно до інструкції, дані пацієнти дження ниркових і печінкових функцій і ліпідного повинні були раз на день прикладати дві накладки профілю були здійснені під час усіх візитів до політестостерону до чистої сухої ділянки шкіри на спиклініки. Концентрація мінералів кістки (BMD) була ні, на животі, верхніх ділянках передпліч або стедосліджена у нульовий день та на сто вісімдесягон. Ділянки накладень змінювалися, приблизно, тий день. кожних 7 днів з поверненням після зазначеного A. AndroGel® і накладка ANDRODERM® тимчасового інтервалу до тієї ж самої ділянки. У ті Приблизно, 250г AndroGel® були упаковані у дні, коли проводили оціночні виміри, гель/накладки скляні пляшечки ємністю, розрахованою на кілька наносилися, додержуючись процедури оцінки, що дозувань. Кожне спрацьовування насоса супровопередувала нанесенню ліків. В інші дні гель тестоджується подачею 2,25г гелю. Пацієнти, яким було стерону або накладки наносилися, приблизно, о 8 призначено 5,0г/день тестостерону AndroGel®, годині ранку протягом 180 днів. одержали одну пляшечку AndroGel® і одну пляшеВ. Метод дослідження і результати 1. Фармачку гелю плацебо (що містив розчинник, але не кокінетика гормонів тестостерон). Водночас ті пацієнти, котрим було На 0, 1, 30, 90 і 180 день у пацієнтів брали призначено 10,0г/день тестостерону AndroGel®, множинні проби крові для виміру тестостерону і одержали дві пляшечки дієздатного AndroGel® . вільного тестостерону за 30, 15 і 0 хвилин перед 2, Після цього пацієнтів проінструктували стосовно 4, 8,12,16 і 24 годинами після нанесення способу застосування вмісту пляшечок. Вони поAndroGel® або накладення накладки. Крім того, винні були нанести вміст пляшечок на верхні прасуб'єктів повертали на 60, 120 і 150 день для одеве і ліве передпліччя/плечі та на правий і лівий ржання одиночної проби крові перед застосуванбоки живота поперемінно. Наприклад, у перший ням гелю або накладенням накладки. Сироваткові день обстеження пацієнти наносили дві дози, одеDNT, Е2, FSH, LN, SHBG вимірялися на пробах, ржані в результаті двох спрацьовувань насоса з одержаних перед нанесенням гелю на 0, 30, 60, однієї пляшечки, одну дозу на верхнє ліве і одну 90, 120, 150, 180 день. Сироватка для всіх гормона верхнє праве передпліччя/плече, а також дві нів зберігалася в замороженому стані при -20°С до дози, одержані в результаті двох спрацьовувань проведення дослідження. Всі проби пацієнта на насоса з другої пляшечки, одну дозу на лівий і одкожний з гормонів вимірялися в одному і тому ж ну - на правий боки живота. Наступного дня лікудослідженні, якщо для цього надавалася якась вання черговість нанесення ліків відбувалася у можливість. Після цього гормональні дослідження зворотному порядку. Чергування зон нанесення проводилися у лабораторії ендокринних дослілікарського засобу продовжувалося протягом джень в UCLA-Harbor Medical Center. усього періоду лікування. Після нанесення на шкіНаступна таблиця подає підсумкові фармакору гель висихав вже через декілька хвилин. Відракінетичні параметри, встановлені для кожного пазу ж після нанесення гелю на шкіру пацієнти ретецієнта. льно мили руки з милом. Таблиця 7 Фармакокінетичні параметри 1 AUC0-24 Свихідн. або C0 Ссеред. Смакс. 2 Зона відповідно до графіка від 0 до 24 годин, визначена завдяки використанню лінійного правила трапеції Гранично припустима концентрація (вихідна концентрація) Середньочасова концентрація при інтервалі дозування понад 24 години, визначена з використанням AUC0-24/24 Максимальна концентрація протягом 24-годин інтервалу дозування 29 1 Смін Tмакс. Tмін. Коефіцієнт флуктуації (нестійкості) Ступінь накопичення Чистий AUC0-24 76958 30 Продовження таблиці 7 2 Мінімальна концентрація протягом 24-годин. інтервалу дозування Час, при якому здійснюють Смакс Час, при якому здійснюють Cмін. Розширення варіацій у концентрації сироватки протягом одного дня, розраховане за (Смакс.-Смін.)/Ссередн. Збільшення денної експозиції лікарського засобу при безперервному дозуванні, розраховане як відношення AUC при стабільному стані на певний день до AUC на перший день (наприклад, AUC30 день / AUC1 день) AUC0-24 на 30, 90, 180 день - AUC0-24 на 0 день а. Фармакокінетика тестостерону (1) Методи Рівні сироваткового тестостерону вимірювали після екстрагування за допомогою етилацетату і нексану методом спеціального радіоімуноаналізу (RIA) з використанням реагентів з ICN (Costa Mesa, CA). Перехресна реактивність антисироватки, використаної в RIA тестостерону, склала 2,0% для DNT, 2,3% для андростенедіону, 0,8% для 3- андростанедіолу, 0,6% для етіохоланолону і менш ніж 0,01% для інших стероїдів, що брали участь у дослідженні. Нижня межа кількісного підрахунку (LLQ) сироваткового тестостерону, виміряна в результаті даних досліджень, склала 25нг/дл (0,87нмол/л). Середня погрішність проби тестостерону, встановлена методом визначення пікового потенціалу (методом спаю) вільної від стероїдів сироватки при зміні кількості тестостерону (від 0,9нмол/л до 52нмол/л), склала 104%, при цьому діапазон її значень знаходився в межах від 92% до 117%. Коефіцієнти інтра-проб та інтер-проб аналізу тестостерону склали 7,3 і 11,1%, відповідно, для нормальних дорослих чоловіків. У нормальних дорослих чоловічих особин концентрації тестостерону складали від 298 до 1043нг/дл (від 10,33 до 36,17нмол/л) за визначенням UCLA-Harbor Medical Center. (2) Вихідна концентрація Як показано в таблиці 8 і на Фіг.5(а), у вихідному стані середні концентрації сироваткового тестостерону протягом 24 годин (Ссередн.) були однакові для всіх груп і їх значення знаходилися нижче припустимої межі для нормальних дорослих чоловічих особин. Крім того, коливання в концентраціях сироватки (виходячи з мінімальних і максимальних концентрацій протягом 24-годинного періоду, Смакс. і Смін., відповідно) протягом доби також були однакові для всіх трьох груп. На Фіг.5(а) показано, що середні рівні тестостерону характеризувалися максимальним рівневим значенням з 8 до 10 годин ранку (тобто протягом часового проміжку від 0 до 2 годин) і мінімальним у діапазоні від 8 до 12 годин пізніше, демонструючи нерізкі денні коливання у вмісті сироваткового тестостерону. Біля однієї третини пацієнтів у кожній з груп мали значення Ссередн., що знаходиться в межах нижнього денного (для 0 дня) показника для нормальних дорослих чоловіків (24/73 - для групи 5,0г/день AndroGel®, 26/78 - для групи 10,0г/день AndroGel® і 25/76 - для групи з накладкою тестостерону). Всі пацієнти, за винятком трьох, відповідали критерію реєстрації допуску з сироваткового тестостерону менше 300нг/дл (10,4нмол/л). Таблиця 8(а) Вихідні фармакокінетичні параметри для групи початкової терапії(середнє+SD) N Ссередн. (нг/дл) Смакс. (нг/дл) Тмакс. *(год.) Смін. (нг/дл) Тмін *(год.) Коефіцієнт нестійкості (відношення) 5,0г/день Т-гель 73 273±130 328±178 4,0 (0,0-24,5) 175±104 8,01 (0,0-24,1) 10,0г/день Т-гель 78 248±140 333±194 7,9 (0,0-24,7) 188±112 8,0 (0,0-24,0) Т-накладка 76 237±139 314±179 4,0 (0,0-24,3) 181±112 8,0 (0,0-23,9) 0,627±0,479 0,556±0,384 0,576±0,341 * Середнє значення (Діапазон*). 31 76958 32 Таблиця 8(b) Вихідні фармакокінетичні параметри для групи завершальної терапії(середнє+SD) N Ссеоедн.(нг/дл) Смакс. (нг/дл) Тмакс. *(год.) Смін (нг/дл) Тмін. *(год.) Коефіцієнт нестійкості (відношення) Дози, одержані під час вихідної поширюваної фаз лікування 5,0г/день 5,0-7,5г/день 10,0-7,5г/день 10,0г/день Т-накладка Т-гель Т-гель Т-гель Т-гель 53 20 20 58 76 247±137 212±109 282±157 236±133 237±140 333±180 313±174 408±241 307±170 314±179 4,0 (0,0-24,5) 4,0 (0,0-24,0) 19,7 (0,0-24,3) 4,0 (0,0-24,7) 4,0 (0,0-24,3) 185±111 150±80 206±130 182±106 181±112 8,0 (0,0-24,1) 11,9 (0,0-24,0) 8,0 (0,0-23,3) 8,0 (0,0-24,0) 8,0 (0,0-23,9) 0,600±0,471 0,699±0,503 0,678±0,580 0,514±0,284 0,576± 0,341 *Середнє значення (Діапазон*) (3) Перший день На Фіг.5(b) і таблицях 8(c)-(d) поданий фармакокінетичний профіль для всіх трьох груп вихідної фази лікування після першого введення трансдермального тестостерону. Як правило, лікування, що включає нанесення AndroGel® і накладку тестостерону, забезпечує досить інтенсивне підвищення концентрацій тестостерону, щоб привести пацієнта в нормальний стан вже після закінчення декількох годин. Однак навіть у перший день фармакокінетичні профілі істотно відрізнялися для груп, що приймали AndroGel® і накладку тестостерону. Значення сироваткового тестостерону найбільш швидко зростали у групі, що одержувала накладки тестостерону, досягаючи максимальної концентрації (Смакс.) через 12 годин (Тмакс.).- Навпаки, сироватковий тестостерон підвищувався поступово стабільно до нормального вмісту після нанесення AndroGel® з досягненням максимальних рівнів Смакс. через 22 і 16 годин для групи 5,0г/день AndroGel® і групи 10,0г/день AndroGel®, відповідно. Таблиця 8(с) Фармакокінетичні параметри першого дня для групи початкової терапії (середнє+SD) 5,0г/день Т-гель 73 398±156 560±269 22,1 (0,0-25,3) 228±122 1,9 (0,0-24,0) N Ссередн. (нг/дл) Смакс (нг/дл) Тмакс. *(год.) Смін. (нг/дл) Тмін *(год.) 10,0г/день Т-гель 76 514±227 748±349 16,0 (0,0-24,3) 250±143 0,0 (0,0-24,2) Т-накладка 74 482±204 645±280 11,8 (1,8-24,0) 232±132 1,5 (0,0-24,0) *Середнє значення (Діапазон*) Таблиця 8(d) Фармакокінетичні параметри першого дня для групи завершальної терапії (середнє+SD) 1 N Ссередн. (нг/дл) Смакс (нг/дл) Тмакс *(год.) Смін. (нг/дл) Дози, одержані під час вихідної поширюваної фаз лікування 5,0г/день 5,0-7,5г/день 10,0-7,5г/день 10,0г/день Т-гель Т-накладка Т-гель Т-гель Т-гель 2 3 4 5 6 53 20 19 57 74 411±160 363±143 554±243 500±223 482±204 573±285 525±223 819±359 724±346 645±280 22,1 (0,0-25,3) 19,5 (1,8-24,3) 15,7 (3,9-24,0) 23,0 (0,0-24,3) 11,8 (1,8-24,0) 237±125 204±112 265±154 245±140 232±132 33 1 2 Тмін. *(год.) 1,8 (0,0-24,0) Коефіцієнт не- 0,600± 0,471 стійкості (відношення) 76958 3 3,5 (0,0-24,0) 0,699±0,503 4 1,9 (0,0-24,2) 0,678±0,580 34 Продовження таблиці 8(d) 5 0,0 (0,0-23,8) 0,514± 0,284 6 1,5 (0,0-24,0) 0,576± 0,341 *Середнє значення (Діапазон*) (4) Дні 30-й, 90-й і 180-й На Фіг.5(с) і 5(d)) поданий унікальний 24годинний фармакокінетичний профіль пацієнтів, що одержували лікування нанесенням AndroGel® на 30 і 90 день. У групах, що одержують AndroGel®, рівні сироваткового тестостерону виявляли невелике і різне за ступенем збільшення відразу ж після одержання дозованого препарату. Потім рівні поверталися до відносно постійних величин. Навпаки, у групі пацієнтів, що одержували накладку тестостерону, спостерігався інтенсивний сплеск підвищення рівня тестостерону у перші 8-12 годин, більш стійкі показники у наступні 8 годин і потім зниження до вихідного стану попереднього дня. Після нанесення гелю на 30 і 90 день значення Ссередн. у групі 10,0г/день AndroGel® виявилося в 1,4 рази більше, ніж у групі 5,0г/день AndroGel®, і в 1,9 рази більше, ніж у групі, що використовує накладки тестостерону. Група, що використовує накладки тестостерону, характеризувалася також значенням Смін. істотно нижче нижньої межі нормального діапазону значень. На 30 день ступінь накопичення тестостерону склала 0,94 для групи, що застосовувала накладки тестостерону, демонструючи фактичну відсутність накопичення. Ступені накопичення, що характеризуються значеннями 1,54 і 1,9, були значно вищі для групи 5,0г/день AndroGel® і для групи 10,0г/день AndroGel®, відповідно. Різниця у ступенях накопичення чітко виявлялася на 90-й день. Ці дані вказують на те, що препарати AndroGel® мають більш тривалий активний час напівжиття, ніж накладки тестостерону. На Фіг.5(е) поданий 24-годинний фармакокінетитчний профіль для лікувальних груп на 180 день. В принципі, виходячи із змісту таблиці 8(е), одержані концентрації сироваткового тестостерону і фармакокінетичні параметри були такими ж, як і ті, що були одержані на 30 і 90 день у пацієнтів, які продовжували одержувати лікування відповідно до методу сліпого відбору. Дані таблиці 8(f) показують, що пацієнти, віднесені до групи 7,5г/день AndroGel®, не відрізнялися однорідністю. Пацієнти, які раніше належали до групи, що одержувала 10,0г/день AndroGel®, виявляли тенденцію до придбання більш високих рівнів тестостерону, ніж ті, які раніше одержували 5,0г/день AndroGel®. На 180 день значення Ссередн. у групі пацієнтів, що одержували 10,0г/день AndroGel®, які були перетворені в групу, що одержувала 7,5г/день AndroGel, на 90 день склало 744нг/дл, що в 1,7 рази перевищувало величину середнього значення Ссередн., яка становила 450нг/дл для пацієнтів, титрованих у групу, що одержувала 7,5г/день AndroGel®, з групи, що одержувала 5,0г/день AndroGel®. Незважаючи на додавання величини 2,5г/день до дози у 5,0г/день, з метою одержання 7,5г/день AndroGel®, середнє значення Ссередн. залишалося нижче того значення, яке було характерне для пацієнтів, що продовжували належати до групи з дозуванням, що складало 5,0г/день. У групі 7,5г/день AndroGel®, одержаної шляхом перетворення групи 10,0г/день AndroGel®, середнє значення Ссередн. стало дорівнювати тому, що досягалося пацієнтами, які продовжують належати до групи 10,0г/день AndroGel®, без титрації дози. Ці результати дають можливість припустити, що багато виключених з досліджень респондентів насправді виявилися погано інформованими пацієнтами. Наприклад, якщо пацієнт не дотримується відповідних правил при нанесенні AndroGel® (наприклад, переважно з контейнера з плацебо або відразу перед ванною), то збільшена доза не забезпечить жодного додаткового позитивного ефекту. На Фіг.5(f)-(h) подані порівняльні характеристики фармакокінетичних профілів групи 5,0г/день AndroGel®, групи 10,0г/день AndroGel® і групи, що одержала накладку тестостерону у 0, 30, 90 і 180 день, відповідно. В принципі, середні рівні сироваткового тестостерону у групі, що одержує накладку тестостерону, залишалися на нижній межі діапазону нормальних показників протягом всього періоду лікування. Навпаки, середні рівні сироваткового тестостерону залишалися в межах від 490нг/дл до 570нг/дл для групи 5,0г/день AndroGel®, і в межах від 630нг/дл до 860нг/дл AndroGel® - для групи 10,0г/день AndroGel®. 35 76958 36 Таблиця 8(е) Фармакокінетичні параметри тестостерону першого дня для групи початкової терапії (середнє+SD) День 30-й Ссередн. (нг/дл) Смакс (нг/дл) Тмакс. *(год.) Смін. (нг/дл) Тмін *(год.) Коефіцієнт нестійкості ношення) Ступінь накопичення ношення) День 90-й Ссередн. (нг/дл) Смакс. (нг/дл) Тмакс. *(год.) Смін. (нг/дл) Тмін *(год.) Коефіцієнт нестійкості ношення) Ступінь накопичення відношення) День 180-й Ссередн. (нг/дл) Смакс. (нг/дл) Т макс *(ГОД.) Смін. (нг/дл) Тмін. *(год.) Коефіцієнт нестійкості ношення) Ступінь накопичення ношення) (від 5,0г/день Т-гель N = 66 566±262 876±466 7,9 (0,0-24,0) 361±149 8,0 (0,0-24,1) 0,857±0,331 10,0г/день Т-гель N = 74 792±294 1200±482 7,8 (0,0-24,3) 505±233 8,0 (0,0-25,8) 0,895±0,434 Т-накладка N = 70 419±163 576±223 11,3 (0,0-24,0) 235±122 2,0 (0,0-24,2) 0,823±0,289 (від 1,529±0,726 1,911±1,588 0,937±0,354 (від N = 65 553±247 846±444 4,0 (0,0-24,1) 354±147 4,0 (0,0-25,3) 0,851±0,402 N = 73 792±276 1204±570 7,9 (0,0-25,2) 501±193 8,0 (0,0-24,8) 0,859±0,399 N = 64 417±157 597±242 8,1 (0,0-25,0) 213±105 2,0 (0,0-24,0) 0,937±0,442 1,615±0,859 1,927±1,310 0,971 ±0,454 (від N = 63 520±227 779±359 4,0 (0,0-24,0) 348±164 11,9 (0,0-24,0) 0,845±0,379 N = 68 722±242 1091±437 7,9 (0,0-24,0) 485±184 11,8 (0,0-27,4) 0,829±0,392 N = 45 403±163 580±240 10,0 (0,0-24,0) 223±114 2,0 (0,0-25,7) 0,891±0,319 (від 1,523±1,024 1,897±2,123 0,954±0,4105 *Середнє значення (Діапазон*) Таблиця 8(f) Фармакокінетичні параметри 30, 90,180 днів для групи завершальної терапії (середнє+SD) Дози, одержані під час вихідної поширюваної фаз лікування 5,0г/день Т-гель 5,0 7,5г/день 10,0 7,5г/день 10,0г/день Т-гель Т-накладка Т-гель Т-гель 1 2 3 4 5 6 День 30-й N = 47 N=19 N=19 N-55 N-70 Ссередн. (нг/дл) 604±288 472±148 946±399 739±230 419±163 Смакс. (нг/дл) 941±509 716±294 1409±556 1128±436 576±223 Тмакс. *(год.) 7,9 (0,0-24,0) 8,0 (0,0-24,0) 8,0 (0,0-24,3) 7,8 (0,0-24,3) 11,3 (0,0-24,0) Смін. (нг/дл) 387±159 296±97 600±339 471±175 235±122 Тмін. *(год.) 8,1 (0,0-24,1) 1,7 (0,0-24,1) 11,4 (0,0-24,1) 8,0 (0,0-25,8) 2,0 (0,0-24,2) Коефіцієнт нестійкості 0,861±0,341 0,846±0,315 0,927±0,409 0,884±0,445 0,823±0,287 (відношення) Ступінь накопичення 1,543±0,747 1,494±0,691 2,053±1,393 1,864±1,657 0,937±0,354 (відношення) День 90-й N=45 N=20 N=18 N-55 N-64 Ссеоедн (нг/дл) 596±266 455±164 859±298 771±268 417±157 Смакс. (нг/дл) 931±455 654±359 1398±733 1141±498 597±242 Тмакс. *(год.) 3,8 (0,0-24,1) 7,7 (0,0-24,0) 7,9 (0,0-24,0) 7,9 (0,0-25,2) 8,1 (0,0-25,0) Смін. (нг/дл) 384±147 286±125 532±181 492±197 213±105 37 76958 38 Продовження таблиці 8(f) 1 2 Тмін. *(год.) 7,9 (0,0-25,3) Коефіцієнт нестійкості 0,886±0,391 (відношення) Ступінь накопичення 1,593±0,813 (відношення) День 180-й N = 44 Ссередн. (нг/дл) 555±225 Смакс. (нг/дл) 803±347 Тмакс. *(год.) 5,8 (0,0-24,0) Смін. (нг/дл) 371±165 Тмін. *(год.) 11,9 (0,0-24,0) Коефіцієнт нестійкості 0,853±0,402 (відношення) Ступінь накопичення 1,541±0,917 (відношення) 3 0,0 (0,0-24,0) 0,771±0,425 4 12,0 (0,0-24,1) 0,959±0,490 5 4,0 (0,0-24,8) 0,826±0,363 6 2,0 (0,0-24,0) 0,937±0,442 1,737±1,145 1,752±0,700 1,952±1,380 0,971±0,453 N=18 450±219 680±369 2,0 (0,0-24,0) 302±150 9,9 (0,0-24,0) 0,833±0,335 N=19 744±420 1110±468 7,8 (0,0-24,0) 505±233 12,0 (0,0-24,0) 0,824±0,298 N-48 713±209 1083±434 7,7 (0,0-24,0) 485±156 8,0 (0,0-27,4) 0,818±0,421 N-41 408±165 578±245 10,6 (0,0-24,0) 222±116 2,0 (0,0-25,7) 0,866±0,311 NA NA 2,061±2,445 0,969±0,415 * Середнє значення (Діапазон*). (5) Пропорційність дозувань AndroGel® Таблиця 8(g) демонструє збільшення AUC0-24 на 30,90 і 180 день у порівнянні з вихідною величиною (чистою AUC0-24), що передує процесу лікування. Щоб оцінити пропорційність дозувань, була здійснена біоеквівалентна оцінка логперетвореного AUC з використанням як єдиний фактор фактора "лікування". Значення AUC порівнювалися після віднімання вмісту AUC від ендогенної секреції тестостерону (AUC за станом на 0 день) і приведення у відповідність з двократною різницею у дозі, що призначалася. Відношення (фактор, коефіцієнт) AUC на 30 день склало 0,95 (90% С.І.: 0,75-1,19), а на 90 день відношення склало 0,92 (90% С.І.: 0,73-1,17). Після поєднання даних на 30 і 90 дні відношення AUC склало 0,93 (90% С.І.: 0,79 -1,10). Дані демонструють пропорційність дозувань для лікування за допомогою AndroGel® . Середнє геометричне значення збільшення AUC0-24 від 0 до 30 і 90 днів збільшилось у два рази як для групи з дозуванням 10,0г/день, так і для групи з дозуванням 5,0г/день. Збільшення середнього геометричного на 125нг/дл у рівні Ссередн. сироваткового тестостерону є результатом впливу кожних 2,5г/день AndroGel®. Іншими словами, дані показують, що 0,1г/день AndroGel® забезпечує збільшення концентрації сироваткового тестостерону, у середньому, на 5нг/дл. Така пропорційність дозування допомагає лікарю правильно обрати дозування при призначенні лікарського засобу. Оскільки AndroGel® приготовляється у 2,5г упаковках (що містять 25мг тестостерону), підраховано, що кожна 2,5г упаковка може забезпечити збільшення значення Ссередн у сироватковому тестостероні на 125нг/дл. Таблиця 8(g) Чистий AUC0-24 на 30, 90 і 180 день після трансдермального приймання тестостерону 30-й день 90-й день 180-й день Т: Накладка тестостерону 154±18 157±20 160±25 У порівнянні з вихідними значеннями, що передували лікуванню, збільшення значень AUC0-24 у групах, що приймали засоби з дозуваннями 10,0г/день і 5,0г/день, приблизно у 2,7 і 1,7 рази перевершувало результат, одержаний від застосування накладки тестостерону. (b) Фармакокінетика концентрації сироваткового вільного тестостерону (1) Методи Сироватковий вільний тестостерон був виміряний методом радіоімуноаналізу (RIA) діалізату після нічного рівноважного діалізу з використанням тих самих реагентів RIA, що використовували Т: Гель 5,0г/день 268±28 263±29 250±32 Т: Гель 10,0г/день 446±30 461±28 401±27 ся при дослідженнях тестостерону. Використовуючи метод рівноважного діалізу, сироватковий вільний тестостерон був LLQ-оцінений як тестостерон, що характеризується показанням 22пмол/л. Коли при збільшенні доз тестостерону у дорослих чоловічих особин вимірявся піковий потенціал вільної від стероїдів сироватки, зростаючі кількості вільного тестостерону відновлювалися зі ступенем змінюваності в діапазоні від 11,0 до 18,5%. Фактори інтра- та інтерпроб вільного тестостерону складали 15% і 16,8% для величин, що характеризували дорослих нормальних чоловіків, відповідно. За оцінкою UCLA-Harbor Medical Center, концентрації 39 76958 40 вільного тестостерону коливалися від 3,48 до щувало значення, що було одержане у групі, що 17,9нг/дл (від 121 до 620пмол/л) у нормальних приймала дозу 5,0г/день, і у 1,7 рази перевищувадорослих чоловіків. ло значення, що було одержане у групі, що засто(2) Фармакокінетичні результати совувала накладку тестостерону. Крім того, стуВідповідно до таблиці 9, фармакокінетичні папінь накопичення у пацієнтів, що приймали раметри сироваткового вільного тестостерону є накладку тестостерону, виявлявся значно нижчим, дзеркальним відображенням фармакокінетичних ніж у пацієнтів групи, що приймала дозу 5,0г/день параметрів сироваткового загального тестостероAndroGel®, і групи, що приймала дозу 10,0г/день ну, описаних вище. У вихідному стані (0 день) сеAndroGel®. редні концентрації сироваткового вільного тестосНа Фіг.6(d) подані концентрації вільного тестотерону (Ссередн.) були однакові для всіх трьох груп і стерону у груп завершальної терапії на 180 день. відповідали нижній межі діапазону значень, харакВ основному, концентрації вільного тестостерону терних для дорослих чоловіків. Максимальні конвідповідали зразку сироваткового тестостерону. центрації сироваткового вільного тестостерону 24-годинні фармакокінетичні параметри виявлялиспостерігалися в період від 8 до 10 ранку, мінімася ідентичними параметрам, що відповідають 30 і льні - після закінчення періоду часу від 8 до 16 90-му дням у пацієнтів, які залишалися у трьох годин. Ці дані включають незначні денні коливання вихідних випадково обраних групах. І знов-таки, у сироваткового тестостерону. суб'єктів, титрованих для одержання дози На Фіг.6(а) подані 24-годинні фармакокінетичні 7,5г/день AndroGel®, група не була гомогенізовапрофілі трьох лікувальних груп у перший день. на. Ссередн вільного тестостерону у пацієнтів, чиї Після накладення накладки тестостерону рівні дози були відкореговані зі збільшенням від 5,0 до сироваткового вільного тестостерону досягли піко7,5г/день, зберігалося на 29% нижче, ніж у тих сувого значення через 12 годин, приблизно на 4 гоб'єктів, які продовжували залишатися у групі з додини раніше, ніж це відбулося з групами, що зазуванням 5,0г/день. Ссередн. вільного тестостерону стосовували AndroGel® .Потім рівні сироваткового у пацієнтів, чиї дози були відкореговані зі зменвільного тестостерону знижувалися у групі, що шенням від 10,0 до 7,5г/день, виявлялося на 11% застосовувала накладки тестостерону, тоді як у вище, ніж у тих суб'єктів, котрі продовжували загрупах, що застосовували AndroGel, рівні вільного лишатися у групі з дозуванням 10,0г/день. сироваткового тестостерону продовжували зросНа Фіг.6(е)-(g) показані концентрації тестостетати. рону у трьох групах, пацієнти яких пройшли повНа Фіг.6(b) і Фіг.6(с) подані фармакокінетичні ний 180-денний курс лікування. І знов-таки, рівні профілі вільного тестостерону у лікувальних грувільного тестостерону відповідали рівням тестоспах, що застосовували AndroGel®, які нагадували терону. Середні рівні вільного тестостерону у всіх унікальні профілі тестостерону на 30 і 90 день. трьох групах знаходилися в межах норми, при Після застосування AndroGel® середні рівні сироцьому рівні вільного тестостерону у групі з дозуваткового вільного тестостерону у трьох групах ванням 10,0г/день підтримувалися більш високими виявлялися в межах норми. Подібно результатам, як у порівнянні з групою з дозуванням 5,0г/день, що стосуються загального тестостерону, значення так і з групою, у якій пацієнти приймали лікування (Ссередн.) вільного тестостерону, досягнуте групою, за допомогою накладки тестостерону. що приймала дозу 10,0г/день, у 1,4 рази перевиТаблиця 9 Фармакокінетичні параметри вільного тестостерону, досягнуті у процесі завершального лікування (середнє ±SD) Дози, одержані під час вихідної поширюваної фаз лікування 5,0г/день Т-гель 10,0г/день Т-накладка 5,0 7,5г/день 10,0 7,5г/день Т-гель Т-гель Т-гель 1 2 3 4 5 6 День 0-й N = 53 N = 20 N = 20 N = 58 N = 76 Ссередн. (нг/дл) 4,52±3,35 4,27±3,45 4,64±3,10 4,20±3,33 4,82±3,64 Смакс. (нг/дл) 5,98±4,25 6,06±5,05 6,91 ±4,66 5,84±4,36 6,57±4,90 Тмакс. *(год.) 4,0 (0,0-24,5) 2,0 (0,0-24,0) 13,5 (0,0-24,2) 2,1 (0,0-24,1) 3,8 (0,0-24,0) Смін (нг/дл) 3,23±2,74 3,10±2,62 3,14±2,14 3,12±2,68 3,56±2,88 Тмін *(год.) 8,0 (0,0-24,2) 9,9 (0,0-16,0) 4,0 (0,0-23,3) 8,0 (0,0-24,0) 7,9 (0,0-24,0) Коефіцієнт не0,604±0,342 0,674±0,512 0,756±0,597 0,634±0,420 0,614±0,362 стійкості (відношення) День 1-й N = 53 N = 20 N=19 N = 57 N = 74 Ссередн. (нг/дл) 7,50±4,83 6,80±4,82 9,94±5,04 8,93±6,09 9,04±4,81 Смакс. (нг/дл) 10,86±7,45 10,10±7,79 15,36±7,31 13,20±8,61 12,02±6,14 Тмакс. *(год.) 16,0 (0,0-25,3) 13,9 (0,0-24,3) 15,7 (2,0-24,0) 23,5 (1,8-24,3) 12,0 (1,8-24,0) Смін. (нг/дл) 4,30±3,33 3,69±3,24 3,88±2,73 4,40±3,94 4,67±3,52 Тмін *(год.) 0,0 (0,0-24,1) 1,8 (0,0-24,0) 0,0 (0,0-24,2) 0,0 (0,0-23,9) 0,0 (0,0-24,0) 41 76958 42 Продовження таблиці 9 1 День 30-й Ссередн. (нг/дл) Смакс. (нг/дл) Тмакс. *(год.) Смін (нг/дл) Тмін. *(год.) Коефіцієнт нестійкості (відношення) Ступінь накопичення (відношення) День 90-й Ссередн. (нг/дл) Смакс. (нг/дл) Тмакс *(год.) Смін. (нг/дл) Тмін. *(год.) Коефіцієнт нестійкості (відношення) Ступінь накопичення (відношення) День 180-й Ссередн. (нг/дл) Смакс. (нг/дл) Тмакс. *(год.) Смін. (нг/дл) Тмін *(год.) Коефіцієнт нестійкості (відношення) 2 N = 47 11,12±6,22 16,93±10,47 8,0 (0,0-27,8) 6,99±3,82 4,0 (0,0-24,1) 0,853±0,331 3 N=19 7,81±3,94 11,62±6,34 8,0 (0,0-26,3) 4,78±3,10 3,5 (0,0-24,1) 0,872±0,510 4 N=19 16,18±8,18 25,14±10,80 8,0 (0,0-24,3) 9,99±7,19 11,4 (0,0-24,1) 1,051±0,449 5 N = 55 13,37±7,13 19,36±9,75 8,0 (0,0-24,3) 8,25±5,22 7,8 (0,0-25,8) 0,861±0,412 6 N = 70 8,12±4,15 11,48±5,78 8,0 (0,0-24,0) 4,31±3,20 2,0 (0,0-24,8) 0,929±0,311 1,653±0,820 1,479±0,925 2,065±1,523 1,953±1,626 0,980±0,387 N = 45 12,12±7,78 18,75±12,90 4,0 (0,0-24,0) 7,65±4,74 8,0 (0,0-24,0) 0,913±0,492 N = 20 8,06±3,78 10,76±4,48 9,7 (0,0-24,0) 4,75±2,86 1,9 (0,0-24,0) 0,815±0,292 N=18 17,65±8,62 25,29±12,42 8,0 (0,0-24,0) 10,56±6,07 5,9 (0,0-24,1) 0,870±0,401 N = 55 13,11±5,97 18,61±8,20 8,0 (0,0-25,2) 8,40±4,57 4,0 (0,0-24,8) 0,812±0,335 N = 64 8,50±5,04 12,04±6,81 11,6 (0,0-25,0) 4,38±3,70 2,0 (0,0-24,1) 0,968±0,402 1,755±0,983 1,916±1,816 1,843±0,742 2,075±1,866 1,054±0,498 N = 44 11,01±5,24 16,21±7,32 7,9 (0,0-24,0) 7,18±3,964 9,9 (0,0-24,2) 0,897±0,502 N=18 7,80±4,63 11,36±6,36 2,0 (0,0-23,9) 5,32±4,06 7,9 (0,0-24,0) 0,838±0,378 N = 19 14,14±7,73 22,56±12,62 7,8 (0,0-24,0) 9,54±6,45 8,0 (0,0-23,2) 0,950±0,501 N = 48 12,77±5,70 18,58±9,31 8,0 (0,0-24,0) 8,23±4,01 11,8 (0,0-27,4) 0,815±0,397 N = 41 7,25±4,90 10,17±5,90 11,1 (0,0-24,0) 3,90±4,20 2,5 (0,0-25,7) 0,967±0,370 Ступінь накопичення (відношення) 1,712±1,071 NA NA 2,134±1,989 1,001±0,580 * Середнє значення (Діапазон*) (с) Концентрації сироваткового дигідротестостерону (DHT) Сироватковий DHT був виміряний методом радіоімуноаналізу (RIA) після обробки зразка перманганатом калію з наступним екстрагуванням. Методи і реагенти досліджень DHT були забезпечені DSL (Webster, ТХ). Перехресні реактивності, використовувані при радіоімуноаналізі (RIA) дигідротестостерону (DHT), складали 6,5% для 3- андростанедіолу, 1,2% для 3- -андростанедіолу, 0 для 3- -андростанедіол-глюкуроніду і 0,4% для тестостерону (після обробки перманганатом калію з наступним екстрагуванням) і менш, ніж 0,01% для інших стероїдів, що беруть участь у дослідженнях. Така низька перехресна реактивність стосовно тестостерону була згодом підтверджена шляхом "уколу" вільної від стероїдів сироватки (введення в сироватку) 35нмол/л (1000пг/дл) тес тостерону і виконання DHT-досліджень на зразках. Результатом "уколу" з використанням дози тестостерону, що навіть перевершує 35нмол/л, стала величина, виміряна як менша, ніж 0,1нмол/л DHT. Нижня межа кількісного підрахунку (LLQ) сироваткового DHT у даному аналізі склала 0,43нмол/л. Середнє значення регенерації (виходу препарату) при DHT-дослідженнях, визначене шляхом "уколу" вільної від стероїдів сироватки різними кількостями DHT в межах від 0,43нмол/л до 9нмол/л, склало 101% при діапазоні значень від 83 до 114%. Коефіцієнти інтра - та інтердосліджень варіантів DHT-проб склали 7,8 і 16,6%, відповідно, для нормальних дорослих чоловіків. Згідно з еталонним даним UCLA-Harbor Medical Center, діапазон DHT у нормальних дорослих чоловіків складає від 30,7 до 193,2нг/дл (від 1,06 до 6,66нмол/л). 43 76958 44 Відповідно до таблиці 10, перед прийманням них груп, виявилася статистично досить значною, препарату середні значення концентрацій сировапричому пацієнти, що одержували AndroGel®, маткового DHT складали від 36 до 42нг/дл, що було ли більш високі середні значення концентрації недалеким від нижньої межі діапазону нормальних DHT, ніж пацієнти, що користуються накладкою, і в значень для всіх трьох груп, включених у початкодосягненні середнього значення концентрації сивий етап лікування. Жоден з пацієнтів не мав конроваткового DHT виявляли певну залежність від центрації DHT, значення якої перевищувало б дозувань. Зокрема, після верхню межу нормального діапазону значень за застосування накладки тестостерону середні станом на день, що передував початку лікування, рівні сироваткового DHT зростали, приблизно, до хоча майже половина (103 пацієнта) мали концен1,3-кратної величини у порівнянні з вихідним знатрації нижче нижньої межі в діапазоні значень. ченням, і навпаки, значення сироваткового DHT На Фіг.7 наочно показано, що після приймання збільшувалися у 3,6 і 4,8 рази у порівнянні з вихідпрепаратів різниця між значеннями середніх конними значеннями після приймання AndroGel® з центрацій DHT, у залежності від різних лікувальдозуваннями 5,0г/день і 10,0г/день, відповідно. Таблиця 10 Концентрації DHT (нг/дл) у кожний з днів проведення дослідження на початковій стадії лікування (середнє значення +SD) 0-й день N=73 36,0±19,9 N=78 42,0±29,4 N=76 37,4±21,4 Перехресн. RX 0,6041 5,0г/день Т-гель 10,0г/день Т-гель Т-накладка 30-й день 60-й день 90-й день 120-й день 150-й день 180-й день N=69 N=70 N=67 N=65 N=63 N=65 117,6± 74,9 122,6± 99,4 130,1± 99,2 121,8± 89,2 144,7± 110,5 143,7± 105,9 N=78 N=74 222,0± N=75 207,7± N=68 187,3± N=67 189,1± N=71 206,1± 200,4± 127,8 126,6 111,0 97,3 102,4 105,9 N=73 N=68 N=66 N=49 N=46 N=49 50,8±34,6 49,3± 27,2 43,6± 26,9 53,0±52,8 54,0±42,5 52,1± 34,3 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 Збільшення концентрації DHT нагадує процес, пов'язаний з концентрацією і розміщенням у шкірі 5 -редактази. Наприклад, великі кількості 5 редактази у скротальній шкірі, приблизно, викликають збільшення концентрацій DHT у накладці TESTODERM®. Навпаки, накладки ANDRODERM® і TESTODERM® TTS привносять незначні зміни у рівні DHT, тому що площа поверхні накладки мала і малі кількості 5 -редактази виявляються локалізованими у нескротальній шкірі. AndroGel®, ймовірно, викликає збільшення рівнів DHT, оскільки гель наноситься на відносно великі ділянки шкіри і тому забезпечується доступ тестостерону до великих кількостей ферментів. До цього часу не існує інформації про несприятливі клінічні протипоказання збільшення рівнів DHT. Більш того, є підстави припустити те, що під вищені значення рівнів DHT можуть пригнічувати розвиток раку простати. d. Відношення DHT/T Згідно з даними UCLA-Harbor Medical Center, діапазон DHT/T у нормальних дорослих чоловіків складає від 0,052 до 0,328. У даному прикладі середні значення відношень для всіх трьох лікувальних груп були в межах норми на 0-й день. Як показано на Фіг.8 і в таблиці 11, було проведене лікування протягом 180 днів. Протягом лікування спостерігалися збільшення показників, залежних від концентрації тестостерону. Зокрема, групи, що одержували лікування за допомогою AndroGel®, демонстрували найбільший ріст значень відношення DHT/T. Однак середні показники відносин для всіх груп залишалися в межах норми протягом усього періоду досліджень. Таблиця 11 Відношення DHT/T у кожний з днів проведення дослідження на початковій стадії лікування (середнє+SD) 0-й 30-й 60-й 90-й 120-й 150-й 180-й день день день день день день день 5,0г/день Т-гель N=73 N=68 N=70 N=67 N=65 N=62 N=64 0,198±0,137 0,230±0,104 0,256±0,132 0,248±0,121 0,266±0,119 0,290±0,145 0,273±0,160 10,0г/день Т-гель N=78 N=77 N=74 N=74 N=68 N=67 N=71 0,206±0,163 0,266±0,124 0,313±0,160 0,300±0,131 0,308±0,145 0,325±0,142 0,291±0,124 Т-накладка N=76 N=73 N=68 N=65 N=49 N=46 N=46 0,204±0,135 0,192±0,182 0,175±0,092 0,175±26,9 0,186±0,134 0,223±0,147 0,212±0,160 Перехресн. RX 0,7922 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0002 е. Загальний андроген (DHT+T) Згідно з даними UCLA-Harbor Medical Center, діапазон нормальних концентрацій загального андрогена складає від 372 до 1,350нг/дл. Як пока зано на Фіг.9 і в таблиці 12, середні значення концентрації загального андрогена до початку дозованого лікування для всіх трьох лікувальних груп були нижче нижньої межі діапазону норм на 0-й 45 76958 46 день, що передував початку лікування. Концентщо застосовували накладки тестостерону, ледь рації загального андрогена для обох груп, що досягали норми на 60 і 120 день і знаходилися приймали AndroGel®, виявилися в межах норми нижче нормальної нижньої межі на 30, 90,150 і під час всього досліджуваного процесу лікування. 180-й день. Однак середні значення концентрацій у пацієнтів, Таблиця 12 Загальний андроген (DHT+T) (нг/дл) у кожний з днів проведення дослідження на початковій стадії лікування (середнє значення +SD) 5,0 г/день Т-гель 10,0 г/день Т-гель Т-накладка Перехресн. RX 0-й день 30-й день 60-й день N=73 N=68 N=70 281±150 659± 0,398 617± 429 N=78 N=77 N=74 307±180 974±532 1052± 806 N=76 N=73 N=68 282± 0,159 369±206 392± 229 0.7395 0,0001 0,0001 f. Концентрація Е2 Рівні сироваткового Е2 вимірювали методом прямого аналізу без екстрагування реагентами з CN (Costa Mesa. Коефіцієнти варіацій Е2 інтрадосліджень і інтер-досліджень виявилися дорівнюючими 6,5% і 7,1%, відповідно. Згідно з даними UCLA-Harbor Medical Center, середнє значення концентрації Е2 у нормальних дорослих чоловіків коливається в діапазоні від 7,1 до 46,1пг/мл (від 63 до 169пмол/л). Нижня межа кількісного підрахунку Е2 (LLQ) -18пмол/л. Кросреактивності антитіла Е2 дорівнювали 6,9% для естрону, 0,4% для ехіленіну і менше 0,01% для всіх інших стероїдів, що брали участь у дослідженнях. Точність досліджень Е2 була визначена шляхом "уколу " вільної від стероїдів сироватки при зрослій кількості Е2 (від 18 до 90-й день N=67 690±431 N=74 921±420 N=65 330±173 0,0001 120-й день N=65 574±331 N=68 827±361 N=49 378±250 0,0001 150-й день N=62 631±384 N-67 805±383 N=46 364±220 0,0001 180-й день N=64 694±412 N=71 944±432 N=46 355±202 0,0001 275пмол/д). У порівнянні з доданою кількістю середнє значення регенерації Е2 склало 99,1% при коливаннях даного значення в діапазоні від 95 до 101%. На Фіг.10 подані концентрації Е2, виміряні протягом всього 180-денного періоду досліджень. Середні концентрації Е2 для всіх трьох лікувальних груп перед початком лікування складали 2324пг/мл. У процесі дослідження рівні Е2 збільшувалися у середньому на 9,2% у групі, що застосовувала накладку тестостерону під час усього лікувального періоду, на 30,9% - у групі, що застосовувала 5,0г/день AndroGel®, на 45,5% - у групі, що застосовувала 10,0г/день AndroGel®. Всі середні значення концентрації знаходилися в межах норми. Таблиця 13 Концентрація естрадіолу (пг/мл) у кожний з днів проведення дослідження на початковій стадії лікування (середнє+SD) 5,0г/день Т-гель 10,0г/день Т-гель Т-накладка Перехресн. RX 0-й день N=73 23,0±9,2 N=78 24,5±9,5 N=76 23,8±8,2 0,6259 30-й день N=69 29,2±011,0 N=78 33,7±11,5 N=72 25,8±9,8 0,0001 60-й день N=68 28,1±10,0 N=74 36,5±13,5 N=68 24,8±8,0 0,0001 Існує обгрунтований висновок, що Е2 відіграє важливу роль у підтриманні нормального стану кісток. Крім того, позитивно впливає на сироваткові ліпідні профілі. g. Концентрації сироваткового SHBG Рівні сироваткового SHBG були виміряні фтороімунометричним методом (FIA), методика якого одержана від Delfia (Wallac, Gaithersberg, MD). Коефіцієнти інтра-досліджень і інтер-досліджень виявилися дорівнюючими 5% і 12%, відповідно. Нижня межа кількісного підрахунку Е2 (LLQ) 0,5пмол/л. Згідно з даними UCLA-Harbor Medical Center, у нормальних дорослих чоловіків нормаль 90-й день N=67 31,4±11,9 N=75 37,8±13,3 N=66 25,7±9,8 0,0001 120-й день N=64 28,8±9,9 N=71 34,6±10,4 N=50 25,7±9,4 0,0001 150-й день N=65 30,8±12,5 N=66 35,0±11,1 N=49 27,0±9,2 0,0009 180-й день N=65 32,3±13,8 N=71 36,3±13,9 N=49 26,9±9,5 0,0006 ні показники SHBG знаходяться в межах діапазону від 0,8 до 46,6пмол/л. Як показано на Фіг.11 і таблиці 14, рівні сироваткового SHBG були однакові і знаходилися в межах норми для нормальних дорослих чоловіків у всіх трьох лікувальних групах у вихідному їх стані перед початком лікування. У жодній з лікувальних груп не спостерігалося суттєвих змін у порівнянні з вихідним станом у будь-який день відвідування для приймання лікарського засобу. Після заміщення тестостерону рівні сироваткового SHBG незначно знижувалися у всіх трьох груп. Найбільш значні зміни відбувалися у групі з дозуванням 10,0г/день AndroGel®. 47 76958 48 Таблиця 14 Концентрація SHBG (нмол/л) у кожний з днів проведення дослідження на початковій стадії лікування (середнє+SD) 0-й день N=73 26,2±14,9 N=78 26,6±17,8 N=76 30,2±22 0,3565 5,0г/день Т-гель 10,0г/день Т-гель Т-накладка Перехресн. RX 30-й день 60-й день 90-й день N=69 N=69 25,9± N=67 24,9±014,0 14,4 25,5±14,7 N=78 N=75 N=75 24,8±14,5 25,2±15,5 23,6±14,7 N=72 N=68 N=66 28,4±21,3 28,2±23 28,0±23,6 0,3434 0,5933 0,3459 h. Гонадотропіни Сироваткові FSH і LH були виміряні за допомогою високочутливих і специфічних твердофазних імунофлуоресцентних аналізів (FIA) з використанням реагентів, забезпечених Delfia (Wallac, Gaithersberg, MD). Коефіцієнти інтра-досліджень варіацій для LH і FSH флуороімунометричних аналізів склали 4,3 і 5,2%, відповідно, а варіації інтер-досліджень для LH і FSH виявилися дорівнюючими 11,0% і 12,0%, відповідно. Для LH і FSHдосліджень нижня межа кількісного підрахунку (LLQ) була визначена дорівнюючою 0,2іо/л (імунізувальні одиниці/л). Всі зразки, узяті в одного і того ж суб'єкта, були виміряні із застосуванням того ж самого аналізу. Згідно з даними UCLAHarbor Medical Center, у нормальних дорослих чоловіків нормальні показники для LH знаходяться в межах діапазону від 1,0 до 8,1о/л, а для FSH - у межах діапазону від 1,0 до 6,9о/л. (1) FSH (Фолікулостимулювальний гормон) Таблиця 15 (a)-(d) показує концентрації FSH протягом 180-денного періоду лікування, у залежності від причини виникнення гіпогонадизму, тобто від типу захворювання: (1) першого типу, (2) другого типу, (3) вікового або (4), природа якого не з'ясована. Як зазначалося вище, пацієнти з гіпогонадизмом першого типу мають інтактний метаболічний 120-й день N=66 25,2±14,1 N=72 25,5±16,5 N=50 26,7±16,0 0,8578 150-й день 180-й день N=65 N=65 24,9±12,9 24,2±13,6 N=68 N=71 23,8±12,5 24,0±14,5 N=49 N=49 26,7±16,4 25,8±15, 0,5280 0,7668 шлях гальмування за типом зворотного зв'язку, але при цьому яєчка не виділяють тестостерон. У результаті, рівні сироваткового тестостерону, що зростають, повинні привести до зниження концентрацій сироваткового FSH. У даних пацієнтів середні концентрації FSH у трьох лікувальних групах за станом на 0 день склали 21-26міо/мл, величину, що перевищує верхню межу діапазону нормальних значень. Як показано на Фіг.12(а) і в таблиці 15(а), середні значення концентрацій FSH знижувалися у процесі лікування за всіма трьома схемами. Однак тільки у групи, що одержувала дозування 10,0г/день AndroGel®, середнє значення вказаних концентрацій було знижене до нормального значення вже протягом перших 90 днів лікування. Групі, що одержувала лікування з дозуванням 10,0г/день AndroGel®, знадобилось, приблизно, 120 днів, щоб досягти стабільних результатів. Середнє значення концентрації FSH у пацієнтів, що застосовували дозування 5,0г/день AndroGel®, виявляло тенденцію до початкового зниження, яке було завершене до 30-го дня, наступна фаза зниження віднесена на 120 день і продовжувалася до кінця лікування. Середні концентрації FSH у пацієнтів, що застосовували накладку тестостерону, досягали стабільного значення після 30 днів лікування, але вони були значно вище норми. Таблиця 15(а) Концентрація FSH (міо/мл) у кожний з днів проведення дослідження на початковій стадії лікування пацієнтів, які страждають на гіпогонадизм першого типу (середнє+SD) День 0-й День 30-й День 60-й День 90-й День 120-й День 150-й День 180-й N 26 23 24 24 24 22 26 5г/день 21,6±21,0 10,6±15,0 10,8±16,9 10,4±19,7 8,1±15,2 6,7±15,0 6,2±11,3 Пацієнти, які страждають на гіпогонадизм другого типу, мають недостатню систему негативного зворотного зв'язку тестостерону. Як показано на Фіг.12(b), у 44 пацієнтів, ідентифікованих як такі, що страждають на другий тип гіпогонадизму, середні концентрації FSH знижувалися у процесі лікування, натомість зниження за весь проміжок N 33 34 32 31 28 29 28 10г/день 20,9±15,9 10,6±14,1 7,2±12,б 5,7±10,1 4,6±10,2 5,3±11,0 5,3±11,2 N 34 31 31 30 21 21 22 Т-накладка 25,5±25,5 21,4±24,6 21,7±23,4 19,5±20,0 25,3±28,4 18,6±24,0 24,5±27,4 часу у пацієнтів з накладкою тестостерону було за статистичними даними незначним. Пацієнти, які приймали дозування 5,0г/день AndroGel®, виявляли зниження середнього значення концентрації FSH на 35% до 30-го дня при очевидному подальшому триваючому зниженні до 60-го дня. Після закінчення 90-го дня середнє значення концентра 49 76958 50 ції FSH у пацієнтів поступово поверталося до вихівувала 10,0г/день AndroGel®, мали концентрації дного значення, що передувало процесу лікуванFSH менше нижньої межі норми. ня. До 30-го дня всі пацієнти з групи, що застосоТаблиця 15(b) Концентрація FSH (міо/мл) у кожний з днів проведення дослідження на початковій стадії лікування пацієнтів, які страждають на гіпогонадизм другого типу (середнє+SD День 0-й День 30-й День 60-й День 90-й День 120-й День 150-й День 180-й N 17 16 17 15 14 14 14 5г/день 4,2±6,6 2,8±5,9 2,8±6,1 2,9±5,6 3,0±6,1 3,5±7,5 3,7±8,6 N 12 12 12 12 12 12 12 Двадцяти п'ятьом пацієнтам був поставлений діагноз вікового гіпогонадизму. Як показано на Фіг.12(с), група, що одержувала 5,0г/день AndroGel®, перед початком лікування характеризувалася середнім значенням концентрації FSH, що перевищувало норму. У даній групі пацієнтів середні значення зазначених концентрацій увійшли в норму на 30 день і знизились більш, ніж на 50% на 90-й і 180-й день. Зниження середнього значення концентрації FSH у групи пацієнтів, що 10г/день 2,1±1,9 0,2±0,1 0,2±0,1 0,2±0,1 0,1±0,1 0,2±0,2 0,1±0,1 N 15 14 13 14 12 11 12 Т-накладка 5,1±9,0 4,2±8,0 4,2±7,4 4,9±9,0 6,1±10,7 4,6±6,5 4,9±7,4 одержували 10,0г/день AndroGel®, відбувалося набагато інтенсивніше. Концентрації у всіх шести пацієнтів знизилися до значення нижче граничного нормального значення до 30-го дня і залишалися на цьому рівні протягом усього періоду досліджень. Шість пацієнтів, які застосовували накладки тестостерону, не виявляли типових ознак відносно середнього значення FSH, однак при безперервному лікуванні існувала загальна тенденція до зниження рівнів FSH. Таблиця 15(с) Концентрація FSH (міо/мл) у кожний з днів проведення дослідження на початковій стадії лікування пацієнтів, які страждають віковим гіпогонадизмом (середнє+SD) День 0-й День 30-й День 60-й День 90-й День 120-й День 150-й День 180-й N 13 12 12 11 11 11 11 5г/день 8,0±9,1 4,6±7,4 3,9±6,6 3,8±7,0 4,2±8,3 4,3±8,1 4,0±7,2 Шістдесят чотири пацієнти, які брали участь у дослідженні, страждали від гіпогонадизму нез'ясованої природи. Як видно на Фіг.12(d), пацієнти виявили помітну здатність до відносно швидкого зниження концентрації FSH у всіх групах, при цьому найбільше зниження досягнуте у групі, що приймала 10,0г/день AndroGel®. У групі, що приймала 10,0г/день AndroGel®, забезпечено майже 90% зниження середнього значення концентрації FSH вже на 30 день і підтримання такого стану аж до 180-го дня. У групі, що приймала 5,0г/день N 6 6 6 6 6 5 6 10г/день 5,2±1,9 0,4 ±0,3 0,3±0,3 0,4±0,7 0,4±0,7 0,2±0,2 0,2±0,2 N 6 6 4 4 4 4 4 Т-накладка 4,7±1,7 3,7±2,0 4,3±3,3 3,5±1,9 4,2±3,3 3,4±2,7 2,7±2,1 AndroGel®, забезпечено майже 75% зниження середнього значення концентрації FSH вже на 30 день і підтримання цього рівня протягом часу, що залишився, відведеного на лікування. 21 пацієнт, що одержували лікування у вигляді накладки тестостерону, продемонстрували 50% зниження середнього значення концентрації FSH вже на 30 день, при цьому даний процес продовжувався до 90-го дня, коли концентрація досягла значення, що складало біля однієї третини значення, характеризуючого стан, який передував лікуванню. 51 76958 52 Таблиця 15(d) Концентрація FSH (міо/мл) у кожний з днів проведення дослідження на початковій стадії лікування пацієнтів, які страждають на гіпогонадизм нез'ясованої природи (середнє+SD) N 17 17 16 17 16 17 16 День 0-й День 30-й День 60-й ень 90-й День 120-й День 150-й День 180-й 5г/день 4,0±1,8 1,1±1,0 1,1±1,1 1,1±1,1 1,2±1,4 1,4±1,4 1,0±0,9 Одержані дані показують, що пригнічення зворотного зв'язку секреції FSH відбувалося з певним ступенем активності в усіх чотирьох субпопуляціях. Популяція гіпогонадизму першого типу продемонструвала залежність від дозувань як при зміні ступеня, так й інтенсивності зниження рівнів FSH. Чутливість процесу зворотного зв'язку виявляла схильність до гальмування у віковій групі та у групі другого типу, причому тільки високі дози тестостерону могли справляти інтенсивний і пролонгований вплив на секрецію FSH. Навпаки, метаболічний шлях гальмування за зворотним зв'язком у пацієнтів групи з нез'ясованою природою гіпогонадизму виявився дуже чутливим щодо впливу навіть дуже незначної дози екзогенного тестостерону. (2) LH N 26 26 26 25 26 23 24 10г/день 4,1±1,6 0,5 ±0,5 0,3±0,3 0,4±0,7 0,4±0,6 0,3±0,5 0,4±0,4 N 21 21 18 18 12 13 11 Т-накладка 3,7±1,4 1,8±0,8 1,6±1,0 1,2±0,9 1,4±1,0 1,4±1,2 1,3±0,9 Реакція LH на тестостерон була вивчена окремо по кожній з чотирьох субпопуляцій. У таблицях 16(a)-(d) подані концентрації LH протягом усього періоду лікування. Як показано на Фіг.13(а) і в таблиці 16(а), концентрації LH перед початком лікування складали, приблизно, 175% верхньої межі діапазону нормальних значень у пацієнтів, які страждають на гіпогонадизм першого типу. Середні показники концентрації LH знижувалися у процесі лікування в усіх групах. Однак тільки групи, що приймали AndroGel®, демонстрували таке зниження середніх значень концентрацій LH, що відповідало значенням в межах норми. Як й у випадку з FSH, чоловіки, які страждають на гіпогонадизм першого типу, що одержували AndroGel®, демонстрували ступінь та інтенсивність реактивності LH в залежності від дозувань лікарських засобів. Таблиця 16(а) Концентрація LH (міо/мл) у кожний з днів проведення дослідження на початковій стадії лікування пацієнтів, які страждають на гіпогонадизм першого типу (середні значення+SD) День 0-й День 30-й День 60-й День 90-й День 120-й День 150-й День 180-й N 26 23 24 24 24 22 24 5г/день 12,2±12,1 5,6±7,6 6,8±9,0 5,9±9,5 6,4±11,9 4,4±8,5 4,8±6,8 Чоловіки, які страждають на гіпогонадизм другого типу, виявилися менш чутливі до екзогенного тестостерону. У 44 пацієнтів, ідентифікованих як такі, що страждають на гіпогонадизм другого типу, середні значення концентрацій LH до початку N 33 34 32 31 28 29 28 10г/день 13,9±14,9 5,9 ±8,1 4,8±10,0 4,2±11,0 3,8±10,4 4,0±11,3 4,0±11,9 N 33 31 31 зо 21 21 22 Т-накладка 13,3±14,3 10,9±12,9 10,8±11,8 10,0±11,7 11,5±11,5 7,4±6,0 11,2±10,5 приймання лікарських засобів знаходилися в межах нижнього значення діапазону нормальних значень. Як показано на Фіг.13(b) і в таблиці 16(b), середні значення концентрацій LH знижувалися у процесі лікування в усіх трьох груп. 53 76958 54 Таблиця 16(b) Концентрація LH (міо/мл) у кожний з днів проведення дослідження на початковій стадії лікування пацієнтів, які страждають на гіпогонадизм другого типу (середні значення+SD) День 0-й День 30-й День 60-й День 90-й День 120-й День 150-й День 180-й N 17 16 17 15 14 14 14 5г/день 1,8±2,6 1,1±2,2 1,4±3,8 1,2±2,4 1,6±4,0 1,6±3,5 1,5±3,7 N 12 12 12 12 12 12 12 Жоден з двадцяти п'яти пацієнтів, яким був поставлений діагноз вікового гіпогонадизму, не показував перед початком приймання лікарських засобів концентрацій LH, що виходили за межі діапазону нормальних значень, як показано на 10г/день 1,4±1,8 0,2±0,2 0,2±0,2 0,2±0,2 0,1±0,2 0,2±0,2 0,1±0,2 N 15 14 13 14 12 11 12 Т-накладка 1,6±3,1 0,4±0,4 0,6±0,5 0,7±1,0 0,8±0,8 1,2±2,0 1,4±2,1 Фіг.13(с) і в таблиці 16(с). Фактор часу і процес лікування виявилися ефективними для пацієнтів, що приймали AndroGel, але не пацієнтів, які застосовували накладки тестостерону. Таблиця 16(c) Концентрація LH (міо/мл) у кожний з днів проведення дослідження на початковій стадії лікування пацієнтів, які страждають віковим гіпогонадизмом (середні значення+SD) День 0-й День 30-й День 60-й День 90-й День 120-й День 150-й День 180-й N 13 12 12 11 11 11 11 5г/день 3,2±1,1 1,1±1,0 0,8±0,7 0,9±1,2 1,0±1,4 1,3±1,5 1,8±2,1 N 6 6 6 6 6 5 6 Жоден з 64 пацієнтів, що страждали на гіпогонадизм нез'ясованої природи, не мав перед початком лікувального процесу концентрацію LH, значення якого перевищувало б верхню припустиму межу. Однак п'ятнадцять відсотків пацієнтів у передлікувальний період мали концентрацію нижче 10г/день 2,4±1,8 0,1±0,0 0,2±0,3 0,1±0,0 0,1±0,0 0,1±0,0 0,1±0,0 N 6 6 5 4 4 4 4 Т-накладка 2,9±0,6 1,8±1,1 3,4±2,8 2,3±1,4 2,2±0,8 1,9±1,2 1,4±1,0 нижнього нормального граничного значення. У пацієнтів, що страждали на гіпогонадизм нез'ясованої природи, спостерігалося відносно швидке зниження концентрації LH в усіх лікувальних групах, як показано на Фіг.13(d) і в таблиці 16(d). Таблиця 16(d) Концентрація LH (міо/мл) у кожний з днів проведення дослідження на початковій стадії лікування пацієнтів, які страждають на гіпогонадизм нез'ясованої природи (середні значення+SD) День 0-й День 30-й День 60-й День 90-й День 120-й День 150-й День 180-й N 17 17 17 17 17 17 15 5г/день 1,8±1,2 0,3±0,3 0,4±0,5 0,5±0,5 0,4±0,4 0,8±1,1 0,3±0,4 (3) Висновок: LH і FSH Пацієнти, що одержують AndroGel® або накладку тестостерону, досягають "нормально стійкого стану" тільки після тривалого лікування. Зокрема, дані щодо LH і FSH показують, що ці гормони досягають стійкого стану тільки після закінчення багатьох тижнів після лікування. Оскільки концентрації тестостерону негативно інгібуються N 26 26 26 26 26 23 25 10г/день 2,5±1,5 0,3 ±0,3 0,3±0,3 0,3±0,4 0,4±0,5 0,3±0,4 0,4±0,4 N 21 21 18 18 12 13 11 Т-накладка 2,5±1,5 1,3±1,3 1,2±1,4 1,0±1,4 1,2±1,1 1,1±1,1 1,5±1,3 LH і FSH, рівні тестостерону не досягають дійсно стабільного стану доти, доки інші гормони також не досягнуть стабільного стану. Однак оскільки ці гормони регулюють тільки ендогенний тестостерон (що має недостатні можливості для лікування чоловічих особин, які страждають на гіпогонадизм) при інтактному механізмі зворотного зв'язку (який може бути відсутній через гіпогонадизм), рівень LH 55 76958 56 і/або FSH може справляти незначний вплив на шляхом досліджувалися та оброблялися на дійсно одержані рівні тестостерону. Кінцевий реHologic. Оцінка BMD проводилася у 13 центрах з зультат досліду полягає у тому, що пацієнти не 16 (на 206 з 227 суб'єктів) через відсутність у дедосягають "гормонального стійкого стану" щодо яких дослідницьких пунктах спеціального устаткутестостерону, навіть якщо Ссередн., Смін і Смакс. тесвання DEXA. тостерону залишаються відносно постійними після В таблиці 17 і на Фіг.14(а)-14(b) показано, що декількох днів лікування. перед лікуванням у пацієнтів трьох лікувальних 2. Мінеральна щільність (концентрація мінерагруп значення BMD стегна або хребта не відрізнялів) кістки (BMD) і подібні маркери лися одне від одного. Значні збільшення BMD буa. BMD ли відзначені тільки у суб'єктів, що застосовували BMD вимірювали методом двоенергетичної AndroGel® з дозуванням 10,0г/день, а також у тих рентгеноабсорбціометрії (DEXA) із застосуванням пацієнтів, яких переключали з дозування Hologic QDR 2000 4500 (Hologic, Waltham, MA) у 0AndroGel® 10,0г/день на дозування 7,5г/день. Збій та 180-й день у поперековій ділянці хребта та в льшення BMD склало близько 1% для стегна і 2% ділянці лівого стегна. BMD хребта розраховували для хребта за весь шестимісячний період. Середяк середнє значення BMD від L1 до L4. BMD лівого нє зростання BMD на 6% і 1% для стегна і для стегна, що включало трикутник Ward, розраховухребта спостерігалося у пацієнтів, що одержували вали як середнє значення BMD ділянок шийки, AndroGel® з дозуванням 5,0г/день, при цьому жокістки стегна і ділянок між кістками стегна. Зобрадного збільшення не спостерігалося у групі пацієнження, одержані при скануванні, централізованим тів, що застосовували накладку тестостерону. Таблиця 17 Концентрації BMD у 0-й та 180-й день у пацієнтів завершальної лікувальної групи (середнє +SD) Група завершального лікування Стегно Т-гель 5,0г/день Т-гель від 5,0г/день до 7,5г/день Т-гель від 10,0г/день до 7,5г/день Т-гель 10,0г/день Т-накладка Хребет Т-гель 5,0г/день Т-гель від 5,0г/день до 7,5г/день Т-гель від 10,0г/день до 7,5г/день Т-гель 10,0г/день Т-накладка N День 0-й N День 180-й N % зміни від 0-го до 180-го дня 50 16 20 53 67 1,026±0,145 1,007±0,233 1,002±0,135 0,991±0,115 0,982±0,166 41 15 19 44 37 1,026±0,145 1,011±0,226 1,026±0,131 0,995±0,130 0,992±0,149 41 15 19 44 37 0,7±2,1 1,0±4,9 1,3±2,4 1,1±1,9 -0,2±2,9 50 16 20 53 67 1,066±0,203 1,060±0,229 1,049±0,175 1,037±0,126 1,058±0,199 41 15 19 44 36 1,072±0,212 1,077±0,217 1,067±0,175 1,044±0,124 1,064±0,205 41 15 18 44 36 1,0±2,9 0,4±5,5 1,4±3,2 2,2±3,1 -0,2±3,4 Примітка: День 0-й і день 180-й - середнє арифметичне, тоді як зміна у відсотках - середнє геометричне. Вихідні значення BMD стегна і хребта та їх зміни за станом на 180 день не були в значній мірі взаємопов'язані з середнім значенням концентрації сироваткового тестостерону за станом на 0 день. Зміни вмісту BMD у стегні і хребті після заміщення тестостерону незначно відрізнялися у пацієнтів, що страждали різними формами гіпогонадизму: гіпогонадизму першого типу, другого типу, вікового гіпогонадизму або гіпогонадизму непізнаного походження; не спостерігалося також різниці між пацієнтами, які раніше приймали лікування по заміщенню тестостерону, і пацієнтами, для яких це було вперше. Зміни у BMD хребта характеризуються негативним зв'язком з вихідними значеннями BMD: найбільше зростання BMD спостерігалося у пацієнтів з найменшим вихідним значенням BMD. Зростання BMD стегна (але не хребта) після приймання тестостерону було пов'язане із зміною рівнів сироваткового тестостерону. b. Маркери кісткової остеобластичної активності Описані вище результати підтверджені вимірами числа сироваткових і сечових маркерів остеогенезу. Зокрема, середні концентрації сироваткових маркерів (РТН, SALP, остеокальцину, проколагену типу І), як правило, зростають у всіх лікувальних групах. Крім того, відношення двох сечових маркерів кісткоутворення (відношення Nтелопептид/креатинін і відношення кальцій/креатинін) передбачають зниження активності кісткового усмоктування. (1) РТН (Паратироїдний або кальціотропний гормон) Сироватковий інтактний РТН був виміряний в результаті використання двох виконаних за місцем імунорадіометричних наборів (IRMA) з Nichol's Institute (San Juan Capistrano, CA). LLQ для РТНдосліджень склав 12,5нг/л. Коефіцієнти варіацій інтра- та інтердосліджень склали 6,9% і 9,6%, відповідно. Згідно з попередніми даними UCLAHarbor Medical Center, діапазон показників РТН 57 76958 58 для нормальних дорослих чоловічих особин повидорослі чоловічі особи. Відповідно до статистичнен скласти від 6,8 до 66,4нг/л. них даних, значне зростання сироваткового РТН Дані таблиці 18 дають уяву про концентрації спостерігалося у всіх пацієнтів, що складали групу, РТН протягом всього 180-денного періоду досліна 90-й день досліджень без виникнення якихось джень. На Фіг.15 показано, що середні рівні сиророзходжень у перебігу цього процесу між групами. ваткового РТН у вихідному стані знаходилися в Таке зростання сироваткового РТН стабільно спомежах норми у всіх лікувальних групах, що містять стерігалося у всіх групах і на 180-й день. Таблиця 18 Концентрації РТН у кожний з днів проведення дослідження на завершальній стадії лікування (середні значення+SD) Дні N Т-гель 5г/д N 0-й 30-й 90-й 120-й 180-й 53 49 47 46 46 16,31±8,81 17,91±10,36 21,32±11,47 21,19±11,42 22,85±12,89 20 20 20 19 19 Т-гель 5г/д 7,5г/д 17,70±9,66 18,33±8,02 21,25±10,96 21,42±13,20 21,34±11,08 N 20 20 19 20 19 (2) SALP SALP підраховували за допомогою IRMA з використанням реагентів, постачених Hybritech (San Diego, CA). LLQ для SALP-досліджень склав 3,8 г/л. Коефіцієнти точності інтра- та інтердосліджень склали 2,9% і 6,5%, відповідно. Згідно з даними UCLA-Harbor Medical Center, діапазон показників SALP для нормальних дорослих чоловічих особин повинен скласти від 2,4 до 16,6 г/л. Т-гель 10г/д 7,5г/д 18,02±8,18 17,45±5,67 17,10±6,04 19,62±9,96 21,02±10,66 N 58 58 54 50 51 Т-гель 10г/д 14,99±6,11 18,04±8,95 20,01±9,77 22,93±12,57 25,57±15,59 N Т-накладка 75 72 66 46 46 15,60±6,57 18,33±10,92 21,45±13,71 21,07±11,44 25,45±16,54 Перед прийняттям лікування концентрації SALP знаходилися в межах норми. На Фіг.16 і в таблиці 19 показані рівні SALP, що зросли у результаті лікування тестостероном у перші 90 днів і досягли статистичної різниці у групі, що приймала накладку тестостерону. Після цього показники сироваткового SALP вирівнювалися у всіх лікувальних групах. Таблиця 19 Концентрації SALP у кожний з днів проведення Дослідження на завершальній стадії лікування (середні значення+SD) Дні N Т-гель 5г/д N 0-й 30-й 90-й 0-й 180-й 53 49 47 46 45 9,96± 5,61 10,20± 6,77 11,64± 7,98 11,71± 7,85 11,12± 7,58 20 20 20 19 19 Т-гель 5г/д 7,5г/д 12,36± 4,62 11,38± 4,09 11,97± 5,03 12,12± 5,26 11,67± 5,35 N 20 20 20 20 19 (3) Остеокальцин Сироватковий остеокальцин вимірювали з використанням IRMA Immutopics (San Clemente, Calif.). Результат LLQ склав 0,45.мо.г/л. Коефіцієнти інтра - та інтер-досліджень склали 5,6 і 4,45, відповідно. Відповідно до даних досліджень UCLAHarbor Medical Center, діапазон показників остеокальцину у нормальних дорослих чоловічих особин складає від 2,9 до 12,7.мо.г/л. Відповідно до Фіг.17 і таблиці 20, вихідні сере Т-гель 10г/д 7,5г/д 10,48± 3,68 11,83± 4,32 10,97± 3,18 11,61± 2,58 11,22± 3,44 N Т-гель 10г/д N 58 58 55 48 51 9,80±3,57 9,93± 3,88 9,56± 3,12 9,63± 3,58 9,19± 2,42 76 71 65 45 46 Тнакладка 10,44± 3,77 10,86±3,75 11,99± 9,36 11,63± 4,72 11,47± 3,77 дні рівні сироваткового остеокальцину знаходилися в межах норми у всіх лікувальних групах. Протягом перших 90 днів лікування середній показник сироваткового остеокальцину збільшився у результаті компенсації тестостерону у всіх групах без різких розходжень між групами. При триваючому лікуванні показник сироваткового тестостерону або вирівнювався, або знижувався до 180-го дня лікування. 59 76958 60 Таблиця 20 Концентрації остеокальцину у кожний з днів проведення дослідження на завершальній стадії лікування (середні значення+SD) Дні N Т-гель 5г/д N 0-й 30-й 90-й 120-й 180-й 53 49 47 46 45 4,62± 1,55 4,63± 1,65 4,91± 2,15 4,95± 1,97 4,79± 1,82 20 20 20 18 19 Т-гель 5г/д 7,5г/д 5,01± 2,03 5,35± 2,06 5,29± 1,87 4,97± 1,60 4,89± 1,54 N 20 20 19 20 19 (4) Проколаген типу І Сироватковий проколаген типу І був виміряний з використанням комплекту устаткування RIA, наданого Incatar Corp (Stillwater, Minn). Значення LLQ проколагену склало 5мо.г/л. Точність інтра - та інтер-досліджень склала 6,6 і 3,6%, відповідно. Згідно з даними UCLA-Harbor Medical Center, діапазон показників проколагену типу І для нормальних дорослих чоловічих особин повинен скласти від 56 до 310 г/л. Фіг.18 і таблиця 21 показують, що сироватковий проколаген відповідає тій самій схемі, що й сироватковий остеокальцин. У вихідному стані середні рівні були ідентичні і знаходилися в межах Т-гель 10г/д 7,5г/д 4,30± 1,28 4,48± 1,72 4,76± 1,50 4,71± 1,39 4,47± 1,49 N Т-гель 10г/д N Т-накладка 58 58 55 49 51 4,58± 1,92 4,91± 2,08 4,83± 2,13 4,61± 2,01 3,36± 1,60 76 72 66 47 46 4,53± 1,54 5,17± 1,61 5,18± 1,53 4,98± 1,87 5,15± 2,18 діапазону нормальних значень для всіх лікувальних груп. При трансдермальному лікуванні значення сироваткового проколагену значно збільшувалося у всіх суб'єктів, в якості яких слід мати на увазі лікувальні групи, при цьому щодо даної речовини розходжень між лікувальними групами не спостерігалося. Найвищий ступінь збільшення значення проколагену припадав на 30 день, потім цей стан утримувався аж до 120-го дня, а до 180го дня рівні сироваткового проколагену поверталися до вихідного положення. Таблиця 21 Концентрації проколагену у кожний з днів проведення дослідження на завершальній стадії лікування (середні значення+SD) Дні N Т-гель 5г/д N 0-й 30-й 90-й 120-й 180-й 53 49 47 46 45 115,94±43,68 141,09±64,02 137,68±68,51 140,07±81,48 119,78±49,02 20 20 20 19 19 Т-гель 5г/д 7,5г/д 109,27±32,70 141,41±77,35 129,02±60,20 133,61±54,09 108,78±35,29 N 20 20 29 20 19 с. Сечові маркери кісткового метаболізму: відношення N-телопептид/Сr Са/Сr Кальцій і креатинін сечі були визначені у результаті застосування традиційних клінічних хімічних методик за допомогою аналізатора, що функціонує в UCLA-Harbor Pathology Laboratory. Дані методики були здійснені з використанням автоматичної системи проведення хімічних аналізів СОВА MIRA виробництва Roche Diagnostic Systems. Чутливість проби на креатинін склала 8,9мг/дл, а результат LLQ також склав 8,9мг/дл. Відповідно до даних UCLA-Harbor Medical Centre, рівень креатиніну у нормальних дорослих чоловіків знаходиться в межах діапазону значень від 2,1мМ до 45мМ. Чутливість проби на кальцій склала 0,7мг/дл, а результат LLQ також склав 0,7мг/дл. Нормальний діапазон вмісту кальцію в сечі - від 0,21мМ до 7,91мМ. N-телопептиди вимірялися за допомогою твердофазного імуноферментного аналізу (ELISA) з Oatex (Seatle, WA). LLQ для аналізу Nтелопептиду склав 5нМ кісткового колагенного еквівалента (ВСЕ). Точність інтра- та інтераналізів Т-гель 10г/д 7,5г/д 120,93±28,16 147,25±29,85 144,60±58,20 139,00±64,96 123,51±39,30 N Т-гель 10г/д N Т-накладка 58 58 55 50 51 125,33±57,57 149,37±60,61 135,59±51,54 128,48±45,56 108,52±38,98 76 71 66 46 45 122,08±51,74 139,26±59,12 130,87±49,91 130,39±42,22 120,74±56,10 склала 4,6 і 8,9%, відповідно. Нормальний діапазон щодо проби N-телопептиду склав 48-2529нМ ВСЕ. Зразки, що містять низькі або високі рівні сироваткових/сечових кісткових маркерів, були повторно досліджені після корегування об'єму або титру зразка, щоб переконатися, що всі зразки випробувані з належною точністю. Для дорослих чоловіків нормальний діапазон значень відношення N-телопептид/Сr склав від 13 до 119нМ ВСЕ/нМ Сr. Відповідно до Фіг.19 і таблиці 22, відношення сечових N-телопептид/Сr були однакові для всіх трьох груп у вихідному стані, але значно зросли у групі з дозуванням 10,0г/день AndroGel®, але не у групі з дозуванням 5,0г/день AndroGel® або у групі із застосуванням накладки тестостерону протягом перших 90 днів лікування. Значення, що характеризує зростання, підтримували таким, щоб відношення сечових Nтелопептид/Сr залишалося нижче вихідного для групи з дозуванням 10,0г/день AndroGel® та для групи, що включає тих пацієнтів, для яких було проведене корегування дози від 10,0г/день AndroGel® до 7,5г/день AndroGel® на 180-й день