Фармацевтична композиція для лікування розладу чоловічої еректильної функції та спосіб лікування
Номер патенту: 62954
Опубліковано: 15.01.2004
Автори: Грін Річард Девід, Джонсон Едвард Стюарт, Кларк Ентоні
Формула / Реферат
1.Фармацевтична композиція для лікування чоловічої еректильної дисфункції у вигляді лікарської форми для орального введення, яка відрізняється тим, що містить носій і активний інгредієнт, обраний з агоніста допаміну, тестостерону і їх сумішей; причому зазначена композиція знаходиться у вигляді твердої лікарської форми, що швидко диспергується, яка розпадається за період часу від 1 до 60 секунд після введення в ротову порожнину.
2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона знаходиться у вигляді твердої лікарської форми, що швидко диспергується, яка включає сітку з активного інгредієнта і носія, водорозчинного або диспергованого у воді, що є інертним стосовно активного інгредієнта; зазначену сітку одержують шляхом сублімації розчинника з композиції в твердому стані; причому зазначена композиція включає активний інгредієнт і розчин носія в розчиннику.
3. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона містить агоніст допаміну в кількості від 0,05 до 5 мг.
4. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що агоністом допаміну є апоморфін або його сіль.
5. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що вона містить агоніст допаміну і додатково протиблювотний засіб.
6. Композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що містить протиблювотний засіб у кількості від 1 до 120 мг.
7. Композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що протиблювотним засобом є домперідон.
8.Композиція за будь-яким з пунктів 4-7, яка відрізняється тим, що додатково містить опіоїдний антагоніст.
9. Композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що містить опіоїдний антагоніст у кількості від 0,5 до 100 мг.
10. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що активний інгредієнт включає тестостерон.
11. Композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що містить тестостерон у кількості від 10 до 100 мг.
12. Спосіб лікування чоловічої еректильної дисфункції, який включає введення в ротову порожнину пацієнта агоніста допаміну і/або тестостерону у вигляді твердої лікарської форми, що швидко диспергується, яка розпадається за період часу від 1 до 60 секунд після введення в ротову порожнину.
13. Спосіб за п. 12, який включає введення фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 2-10.
Текст
Даний винахід стосується лікарських форм і способу лікування розладу еректильної функції у пацієнтівчоловіків Більш конкретно даний винахід стосується застосування форм лікарських засобів, що швидко диспергуються, для лікування розладу еректильної функції у пацієнтів-чоловіків Нормальна ерекція виникає в результаті скоординованих судинних явищ у чоловічому статевому члені Ці явища звичайно запускаються нейрогеним шляхом і являють собою розширення судин і розслаблення гладкої мускулатури статевого члена і постачаючих його артеріальних судин Прилив артеріальної крові викликає збільшення в розмірах кавернозних тіл пеніса Венозний відтік в зв'язку з цим збільшенням розмірів утруднюється що створює постійний високий тиск крові в статевому члені, достатній для забезпечення його ригідності М'язи промежини також сприяють створенню і підтримці ригідності статевого члена Ерекцію може викликати порушення центральної нервової системи що відбувається в результаті думок або фантазій сексуального характеру і вона звичайно підсилюється місцево в результаті дії рефлекторних механізмів Розлад чоловічої еректильної функції(РЧЕФ) визначають як нездатність досягати і зберігати ерекцію, достатню для здійснення статевого акта У кожному конкретному випадку цей розлад може виникати в результаті психологічних розладів(психогенний розлад), в результаті фізіологічних розладів(органічний розлад), в результаті неврологічних розладів(нейрогенний розлад), в результаті гормональної недостатності(ендокринний розлад) або в результаті сполучення вищевказаних причин Вивчався вплив апоморфіну на збільшення статевого члена у пацієнтів-чоловіків Ці дослідження показали, що в той час як апоморфін дійсно може індукувати ерекцію у пацієнтів-чоловіків, які страждають психогенним розладом ерекції, доза цього препарату, яка потрібна для досягнення значної еректильної відповіді, звичайно викликає нудоту або інші небажані побічні ефекти, такі як гіпертензія, гіперемія і пітливість Однак, конкретні механізми за допомогою яких апоморфін викликає еректильну відповідь у людини дотепер не цілком зрозумілі Крім цього було показано, що апоморфін має дуже малу біодоступність при пероральному прийомі Див, наприклад, Baidessarini et al, in Gessa et al eds, Apo-morphine and Other Dopaminomimetics, Basic Pharmacology, Vol 1 Raven Press N Y(1981) стор 219-228 WО 95/28930 розкриває сублінгвальні лікарські форми апоморфіну, що містять звичайно приблизно від 2.5 до 10 міліграмів апоморфіну і розчиняються у воді за період часу приблизно щонайменше 2 хвилини але менше ніж за 10 хвилин, краще приблизно від 3 хвилин до 5 хвилин які, як було показано є ефективними в пацієнтів-чоловіків що страждають психогенним розладом еректильної функції, викликаючи і підтримуючи ерекцію, достатню для здійснення статевого акта(тобто, проникнення в піхву), не викликаючи при цьому нудоти або інших небажаних побічних ефектів Апоморфін вводиться сублінгвально краще, приблизно за 15 - 20 хвилин до сексуальної активності, так щоб протягом всього періоду сексуальної активності підтримувався заздалегідь визначений рівень апоморфіну в сироватці крові і тканині середнього мозку. Вищевказані сублінгвальні лікарські форми апоморфіну зручні також для скринінга пацієнтів що скаржаться на розлад еректильної функції, з метою виявлення пацієнтів, у яких цей розлад має психогенну природу PCT/GB 96/02020 розкриває фармацевтичну композицію для перорального введення, що включає носій і, в якості активного інгредієнта, агоніст допаміну, яка подана у виді лікарської форми, що швидко диспергирується, швидко вивільняє активний інгредієнт в ротовій порожнині Було встановлено, що такі лікарські форми які швидко диспергуються, прискорюють прегастричне всмоктування активного інгредієнта, тобто всмоктування активного інгредієнта з частини травного тракту до шлунку Термін "прегастричне всмоктування" включає трансбукальне, сублінгвальне, орофарінгеальне і стравохідне всмоктування Агоністи допаміну, що всмокталися таким прегастричним шляхом, потрапляють безпосередньо в системний кровотік, уникаючи, таким чином, метаболічних перетворень при першому проходженні через печінку Відповідно, біодоступність агоністів допаміну що всмокталися таким шляхом, також може бути збільшена Це означає що дозу зазначених агоністів допаміну можна знизити, не зменшуючи при цьому бажаних сприятливих ефектів, і це зниження дози приведе також до відповідного скорочення небажаних побічних ефектів Фармацевтичні композиції що описані в PCT/GB 96/02020, були розроблені для лікування і/або оцінки хвороби Паркінсона US-A-5135752 розкриває матрикс для букальної лікарської форми, що плавиться в ротовій порожнині при температурі тіла, але не деформується спонтанно при більш високих температурах, що можуть спостерігатися під час перевезення і зберігання зазначений матрикс включає від 75 до 90% низькомолекулярного поліетиленгліколю, від 0 до 4% середньо- і високомолекулярного поліетиленгліколю, від 0 до 4% довголанцюгової насиченої карбонової кислоти, від 0 1 до 4% оксиду поліетилену(MM від 100000 до 5000000) і від 10 до 20% колоїдного оксиду кремнію Приклади 2 і 3 описують букальні таблетки що містять метилтестостерон, які при випробуваннях на добровольцях розчинялися в букальному просторі за період часу від 3 до 12 хвилин US-A-4877774 розкриває таблетки, які можна вводити за допомогою контакту зі слизуватою оболонкою, що включають кристалічні комплекси стероїдних гормонів із гама-циклодекстрином При сублінгвальному введенні повне розчинення таблеток спостерігалося за період часу від 10 до 15 хвилин В даний час встановлено, що лікарські форми, які швидко диспергуються і містять агоніст допаміну, такий як апоморфін, можна застосовувати для лікування розладу чоловічої еректильної функції Даний винахід стосується застосування фармацевтичної композиції для перорального введення що включає носій і активний інгредієнт, обраний з агоніста допаміну, тестостерону і їх сумішей, у виді твердої лікарської форми, що швидко диспергується, розпадається за період часу від 1 до 60 секунд при вміщенні в ротову порожнину для виробництва лікарського засобу для лікування розладу чоловічої еректильної функції Застосування твердої лікарської форми, що швидко диспергується, має ряд переваг у порівнянні з застосуванням звичайних сублінгвальних таблеток Ефективність лікарської форми, що швидко диспергируєтся дозволяє використовувати малі дози, що зменшує небажані побічні ефекти, особливо нудоту і блювоту Ці лікарські форми діють швидше сублінгвальних таблеток, що дозволяє приймати дозу, коли це потрібно, а не за значний час до сексуальної активності Психологічно і соціально краще приймати таку таблетку заздалегідь(декілька хвилин) до сексуальної активності Закінчення дії також відбувається швидше, оскільки активний інгредієнт швидко всмоктується в порівнянні з всмоктуванням протягом тривалого періоду часу Більш швидке закінчення дії дозволяє уникнути виникнення хворобливої персістуючої ерекції При такому більш швидкому початку і закінченні дії менше ймовірність виникнення толерантності до агоніста допаміну Один приклад лікарської форми, що швидко диспергується, описаний у патенті США №4855326, в якій носій, здатний витягуватися в нитки при плавленні, такий як цукор об'єднаний з активним інгредієнтом, і з отриманої суміші у виді "пряжі" виготовляється препарат у формі "солодкої вати" Цей продукт пресується у високопористу тверду лікарську форму, що швидко диспергується Патент США №5120549 розкриває матриксну систему, що швидко диспергується, яку виготовляють спочатку ствердженням матриксутворюючої системи, диспергованої в першому розчиннику, а потім контактуванням отвердженого матрикса з другим розчинником, що змішується в значній мірі з першим розчинником при температурі нижче температури отвердження першого розчинника, матриксутворюючі елементи і активний інгредієнт практично нерозчинні в другому розчиннику, в силу чого перший розчинник практично цілком видаляється з утворенням матрикса, що швидко диспергується Патент США №5079018 розкриває лікарську форму, що швидко диспергується, яка включає пористу скелетну структуру з водорозчинного пдратуючого гелю або піноутворюючого матеріалу, що гідратується водою, стверджується в пдратованому стані стверджуючим агентом і дегідратується рідким органічним розчинником при температурі біля 0°С або нижче, залишаючи порожнечі на місці пдратуючої рідини Опублікована міжнародна патентна заявка WO 93/12769(PCT/JP93/01631) описує лікарські форми, що швидко диспергуються, дуже низкою густиною, які утворені шляхом желювання, з агаром, водних систем, що містять матриксутворюючі елементи і активний інгредієнт, а потім шляхом видалення води продувом повітрям або висушуванням у вакуумі Патент США №5298261 розкриває лікарські форми що швидко диспергуються які включають матриксну мережу, що розпалася частково, яка була висушена у вакуумі при температурі вище температури спадання матрикса Однак, цей матрикс, краще, щонайменше частково висушений при температурі нижче рівноважної температури замерзання матрикса Опублікована міжнародна патентна заявка WO 91/04757(PCT/US90/05206) розкриває лікарські форми, що швидко диспергуються, які містять шипучий розпушуючий агент, виготовлений таким чином, щоб виділяти газ при контакті зі слиною забезпечуючи швидкий розпад лікарської форми і диспергування активного інгредієнта в ротовій порожнині Патент США №5595761 розкриває підтримуючий матрикс, що складається з часток, для використання при виготовленні швидкорозчинної таблетки, який включає перший поліпептиднии компонент, що в розчиненому стані має нижчий заряд, наприклад, непдролізований желатин, другий поліпептиднии компонент, що має нижчий заряд того ж знака, що і перший поліпептиднии компонент у розчиненому стані, наприклад, пдролізований желатин, і агент, що створює об'єм, і в якому перший поліпептиднии компонент і другий поліпептиднии компонент разом складають приблизно від 2 до 20% від ваги підтримуючого матрикса, що складається з часток, і в якому агент, що створює об'єм, складає приблизно від 60 до 96% від ваги підтримуючого матрикса, що складається з часток і в якому другий поліпептиднии компонент має розчинність у водному розчині більше розчинності першого поліпептидного компонента, і в якому співвідношення мас першого поліпептидного компонента і другого поліпептидного компонента складає приблизно від 1:1/2 до 1:14 і при вміщенні підтримуючого матрикса у водне середовище він розпадається за період часу менше приблизно 20 секунд Термін "лікарська форма, що швидко диспергується" включає, таким чином всі типи лікарських форм, описаних в попередніх абзацах Однак, найкраще, якщо лікарська форма що швидко диспергується, представляє тип, описаний у патенті Великобританії №1548022 тобто є твердою лікарською формою що швидко диспергується, яка включає мережу з активного інгредієнта і водорозчинного або диспергованого у воді носія, інертного стосовно активного інгредієнта, зазначену мережу одержують шляхом сублімування розчинника з композиції у твердому стані, що включає активний інгредієнт і розчин носія в розчиннику Композиція за цим винаходом розпадається за 1 - 60 секунд, краще, за 1 - 30 секунд, особливо, за 1 10 секунд і, зокрема, за 2 - 8 секунд після вміщення в ротову порожнину У випадку кращого типу лікарської форми, що швидко диспергується, описаної вище, ця композиція буде, краще, крім активного інгредієнта, містити матриксутворюючі агенти і вторинні компоненти Матриксутворюючі агенти, зручні для застосування в даному винаході, включають матеріали, отримані з білків тваринного або рослинного походження, такі як желатини, декстрини і білки сої, пшениці і psyllium, камеді, такі як аравійська камедь, гуарова камедь, агар і ксантан, полісахариди, альгінати, карбоксиметил-целюлози, карагени, декстрани, пектини синтетичні полімери, такі як полівінілпіролідон, і комплекси поліпептид/білок або полісахарид, такі як комплекси желатин/аравійська камедь Інші матриксутворюючі агенти зручні для застосування в даному винаході включають цукри, такі як маніт, декстроза, лактоза, галактоза і трегалоза, циклічні цукри такі як циклодекстрин, неорганічні солі, такі як фосфат натрію, хлорид натрію натрію і алюмосилікати, і амінокислоти, що мають від 2 до 12 атомів вуглецю, такі як гліцин, L-аланін L-аспарагінова кислота, L-глутамінова кислота, L-пдроксипролін, Lізолейцин, L-лейцин і L-фенілаланін Один або більше матриксутворюючих агентів можуть включатися в розчин або суспензію перед отвердженням Матриксутворюючий агент може бути представлений додатково до поверхнево-активної речовини або замість неї Крім формування матрикса матриксутворюючий агент може сприяти підтримці дисперсії будь-якого активного інгредієнта в розчині або суспензії Це особливо корисно у випадку таких активних агентів, що недостатньо розчинні у воді, і повинні бути, таким чином, скоріше суспендовані ніж розчинені Вторинні компоненти, такі як консерванти, антиоксиданти, поверхнево-активні речовини підсилювачі в'язкості барвники віддушки pH-модифікуючі агенти підсолоджувачі або агенти, що маскують смак також можуть бути включені в композицію Відповідні барвники включають червоний, чорний і жовтий оксиди заліза і барвники FD & С такі як FD & С блакитний №2 і FD & С червоний №40, які можна придбати в компанії Ellis & Everard Відповідні віддушки включають м'ятну, малинову, лакричну, апельсинову, лимонну, грейпфрутову, карамельну, ванільну, вишневу і виноградну віддушки і їхні комбінації Відповідні pH-модифікуючі агенти, включають лимонну кислоту, винну кислоту фосфорну кислоту, хлористоводневу кислоту і малеїнову кислоту Відповідні підсолоджувані включають аспартам, ацесульфам К і тауматин Відповідні маскуючі смак агенти включають бікарбонат натрію, іонообмінні смоли, сполуки, що включають циклодекстрин адсорбовані речовини або мікроінкапсульовані активні речовини Краще агоніст допаміну вибирають із 5,6,6а,7-тетрагідро-6-метил-4Н-дибензо[de,g]хінолін-10,11діолу(апоморфін), 5, 6, 6а, 7-тетрагідро-6-пропіл-4Н-дибензо[de,g] хінолін-10,11-діолу(Nпропілнорапорфін),(5’a)-2-бром-12'-гідрокси-2'-(1-метилетил)-5'-(2-метилпропіл)ерготаман-3',6',18тріону(бромкриптин), 1-[(6-алилерголін-8b-іл)карбоніл]-1-[3-(диметиламіно)пропіл]-3етилсечовини(каберголін), N1 - [(8a) -9 10-дидепдро-6-метилерголін-8-іл]-N,N-діетилсечовини(лізурид) фенілметилового ефіру [[8b)-1 6-диметилерголін-8-іл]метил]-карбаміновоі кислоти(метерголін),(4aR)-транс3,4,4а,5,6,10b-гексагідро-4-пропіл-2Н-нафт[1,2-b]-1,4-оксазин-9-олу(наксаголід) 8-[(метилтіо)-метил]-6пропілерголіну(перголід), 2-[4-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)-1-піперазиніл]піримідину(пірибеділ), 4-[2(дипропіламіно)етил]індолін-2-ону(ропінірол), N,N-діетил-N'-[(8a-6-метилерголін-8-іл]сечовини(тергурид) і (±)-N,N-діетил-N'-[(3R,4aR*10aS*)-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октаги-дро-6-пдрокси-1-пропілбензо[g]хінолін-3ілісульфаміду(хінаголід) їх солей і їх сумішей Найкраще, агоніст допаміну є апоморфіном або його сіллю краще сіллю приєднання кислоти особливо гідрохлоридом Краще також, щоб агоніст допаміну був присутній в композиції в кількості від 0,05 до 10мг краще від 0,05 до 5мг Про здатність агоністів допамінових рецепторів викликати ерекцію пеніса у гризунів повідомлялося в огляді Lai [Prog Neuro-Psychopharmacol & Biol Psychiat, 1988 vd 12 стор 117-164] Було зазначено, що доза, і, головним чином, концентрація в плазмі є ключовим моментом при використанні малих доз апоморфіну або бромкриптину, і вони більш ефективні із збільшенням дози Було висловлене припущення, що фізіологічна відповідь опосередкується через активацію центральних D2 рецепторів, оскільки було показано, що домперідон, антагоніст периферичних допамінових рецепторів, не впливає на цю відповідь Таким чином, припускають, що рівні апоморфіну в плазмі крові, що викликають стимуляцію допамінових рецепторів у пацієнтів із хворобою Паркінсона, будуть ефективні також при лікуванні розладу чоловічої еректильної функції Однак, несприятливі побічні ефекти, що спостерігаються у апоморфіну, а саме нудота, гіпотензія і седація, повинні бути зведені до мінімуму шляхом використання таких малих доз, що тільки можливі Heaton et al,(1995) Urology, 45 200-206 повідомляє про те, що пацієнтам із РЧЕФ давали апоморфін у рідкому виді сублінгвально(дози 10мг і 20мг), у виді сублінгвальних таблеток(5мг) або у виді сублінгвальних таблеток, що повільно розчиняються(3мг і 4мг) Рівні в плазмі крові не визначалися, однак всі дози і лікарські форми виявилися ефективними хоча в деяких групах побічні ефекти були проблемою Van Laar et al, 1996, Movement Disorders, 11 634-638 повідомляють про пікові рівні в плазмі крові після прийому сублінгвальних таблеток апоморфіну(10мг) Пікові рівні в плазмі крові(нг/мл) склали 7,0 ± 0,8 в одному експерименті і 7,4 ± 1,0 - в іншому У третьому експерименті сублінгвальні таблетки підкисляли аскорбіновою кислотою і рівень у плазмі крові злегка знизився до 4,3 ± 1,5 Оскільки в статті Heaton et аі ефективність спостерігалася при такій малій дозі як 3мг відповідний піковий рівень у плазмі крові(на підставі скоректованих за дозою даних із статті Van Laar) повинен скласти приблизно від 1,3 до 2,2нг/мл Дослідження терапевтичної широти апоморфіну в 3 групах пацієнтів із хворобою Паркінсона шляхом поетапного внутрішньовенного введення апоморфіну показало що є можливість відокремити появу фармакологічної активності побічних ефектів Клінічна ефективність стосовно лікування симптомів хвороби Паркінсона спостерігалася при середніх рівнях вмісту апоморфіну в сироватці крові понад 3,8 - 5,0нг/мл, у той час як побічні ефекти спостерігалися при середніх рівнях вмісту апоморфіну в сироватці крові понад 12,2 - 18,5нг/мл Ці повідомлення свідчать про те, що лікування РЧЕФ апоморфіном повинне прагнути до досягнення рівнів у плазмі крові щонайменше від 1 до 5нг/мл і не повинні перевищувати 10нг/мол Точна кількість активного інгредієнта буде залежати від обраного агоніста допаміну Звичайні межі доз для агоністів допаміну, зазначених вище, такі. Апоморфін 1 - 20мг, краще, 1 - 10мг Nпропілнорапор фін 1 - 20мг, краще, 1 – 10мг Бромкриптин 0,5 - 10мг краще, 0,5 - 5мг Каберголін 0,05 - 2мг, краще, 0,05 - 0,5мг Лізурид 0,05 - 2мг, краще, 0,05 - 0,4мг Метерголін 4 - 20мг, краще, 4 - 8мг Наксаголід 0,1 - 10мг, краще, 0,1 - 5мг Перголід 0,05 - 1мг краще, 0,05 - 0,5мг Пірибеділ 1 - 20мг, краще, 1 - 10мг Ропінірол 0,25 - 20мг, краще, 0,25 - 5мг Тергурид 1 - 10мг, краще, 1 - 5мг Хінаголід 0,1 - 5мг, краще, 0,1 - 1мг Агоністи допаміну можуть викликати побічні ефекти, такі як нудота і блювота Композицію за даним винаходом можна вводити в сполученні із протиблювотними засобами Протиблювотний засіб можна вводити в складі тієї ж композиції, що і агоніст допаміну Альтернативно, протиблювотний засіб можна вводити окремо від агоніста допаміну будь-яким із звичайних пероральних або парентеральних шляхів, наприклад, в виді таблеток капсул суспензій, супозиторіїв, інфузій, ін'єкцій і т п у зручний час, що може бути до після або одночасно з введенням агоніста допаміну Найкраще, поміщати протиблювотний засіб у лікарську форму, що швидко диспергується, подібну описаній вище оскільки можна передбачати, що така лікарська форма протиблювотного засобу що швидко диспергується, буде мати багато переваг, пов'язаних з такими композиціями такі як поліпшена біодоступність зниження дози, простота введення і т п, описані вище, хоча конкретні переваги будуть залежати від природи обраного протиблювотного засобу Краще протиблювотний засіб є присутнім в композиції в кількості від 1 до 60мг Однак точна кількість протиблювотного засобу, що варто вводити пацієнту, буде залежати від природи обраного протиблювотного засобу Відповідні протиблювотні засоби включають антипстамінні засоби, такі як триметобензамід, антагоністи периферичних допамінових рецепторів, такі як 5-хлор-1-[1-[3-(2,3-дигідро-2оксо-1Н-бензимідазол-1-іл)пропіл]-4-піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2-он(домперідон) і його солі, а також антагоністи серотонінових рецепторів(5-НТ3), такі як ендо-і-метил-N-(9-метил-9азабіцикло[3.3.1]нон-3-іл)-1Н-індазол-3-карбоксамід(гранісетрон), 1,2,3,9-тетрапдро-9-метил-3-[(2-метил1Н-імідазол-1-іл)метил]-4Н-карбазол-4-он(ондасетрон) і 1aН, 5aН-тропан-3a-іл індол-3карбоксилат(тропісетрон) і їх солі 3 цих препаратів особливо кращий домперюн Звичайні межі доз для протиблювотних засобів, зазначених вище, такі Домперідон 20 - 120мг краще, 30 60мг Гранісетрон 1 - 10мг краще, 1 - 3мг Ондансетрон 4 - 32мг краще, 4 - 8мг Тропісетрон 1 - 10мг краще, 1 - 5мг N-[р[2-(Диметиламiно)етокси]бензил]-3,4,5750 - 1000мг триметокси-бензамід Апоморфін є опійним алкалоїдом Таким чином як відзначалося вище коли апоморфін або інший опійний алкалоїд або синтетичне похідне вибирають у якості агоніста допаміну, можуть з'являтися і інші побічні ефекти такі як седація придушення дихання гіпотензія, брадікардія, пітливість і позіхання Однак було встановлено що всі ці побічні ефекти можна усунути шляхом введення опіоїдного антагоніста в сполученні з опіоїдним агоністом допаміну Опіоїдний антагоніст можна зручно вводити в тій же композиції що і агоніст допаміну Таким чином, така композиція може також включати протиблювотний засіб в сполученні з агоністом допаміну і опіоїдним антагоністом хоча це не є істотним, оскільки опіоїдний антагоніст також протидіє деяким блювотним ефектам агоніста допаміну Альтернативно, опіоїдний антагоніст можна вводити окремо від агоніста допаміну будь-яким із звичайних пероральних або парентеральних шляхів, у зручний час, що може бути до після або одночасно з введенням агоніста допаміну Найкраще, поміщати опіоїдний антагоніст у лікарську форму що швидко диспергується, подібну описаній вище оскільки мржна передбачати, що така лікарська форма опюїдного антагоніста що швидко диспергується буде мати багато переваг зв'язаних з такими композиціями, такі як поліпшена біодоступність, зниження дози простота введення і т п, описані вище хоча конкретні переваги будуть залежати від природи обраного опіоїдного антагоніста Краще опіоїдний антагоніст є присутнім в композиції в кількості від 0,5 до 100мг найкраще від 0,5 до 50мг Однак, точна кількість опюїдного антагоніста що варто вводити пацієнту буде залежати від природи обраного опюїдного антагоніста Відповідні опіоідні антагоністи включають 4,5-епокси-3,14-дигідрокси-17-(2пропеніл)морфінан-6-он(налоксон) і 17-(циклопропілметил)-4,5-епокси-3,14-дигідроксиморфінан-6он(налтрексон) і їх солі краще солі приєднання кислот і особливо пдрохлорид Звичайний діапазон доз для налоксона складає 0,25 - 10мг а для налтрексона – 10 - 100мг Порушення ендокринної функції представляє біля третини всіх органічних причин розладу чоловічої еректильної функції як повідомляють Aversa А et al, 1995 Mol Androf 7,3 - 4 Введення тестостерону у виді лікарської форми, що швидко диспергується, сприяє поліпшенню цього стану Діапазон доз дляперорального прийому тестостерону складає від 10 до 100мг краще від 10 до 50мг Композиція може містити тільки тестостерон або тестостерон у сполученні з агонютом допаміну Даний винахід далі ілюструється наступними прикладами Приклад 1 Виготовлення лікарської форми апоморфіну що швидко диспергується (а) Виготовлення 2,0% дисперсії апоморфіну пдрохлориду Желатин(792г) і маніт(594г) диспергували в одній порції очищеної води(16кг) шляхом ретельного перемішування в чаші вакуумної мішалки Цю суміш потім нагрівали до 40°С ± 2°С і гомогенізували протягом десяти хвилин Потім суміш охолоджували до кімнатної температури(20 - 24°С) Після охолодження добавляли апоморфіну пдрохлорид(360г) Цю суміш гомогенізували для того, щоб гарантувати розчинення ліків Поступово при перемішуванні добавляли лимонну кислоту(166,32г), до одержання pH розчину 3,0 Воду що залишилася(87,68г) добавляли в мішалку і суміш гомогенізували для того, щоб гарантувати повне розчинення Виготовлення 10мг доз апоморфіну пдрохлориду 500мг 2,0% дисперсії апоморфіну пдрохлориду, отриманої на стадії(а) вище, поміщали в кожну комірку серн напівготових блістерних упаковок, що мали діаметр комірок 16мм Ламінат для блістера включав 200мкм ПВХ, покритий ПВдХ у кількості 40г на квадратний метр Продукт негайно заморожували в камері з рідким азотом Заморожений продукт потім зберігали при температурі нижче -20°С протягом мінімум 12 годин перед сублімаційним сушінням в установці для сублімацюнного сушіння при температурі +10°С і робочому тиску 0,5мбар Сублімовані одиниці потім інспектували на предмет серйозних дефектів і частину серн, що залишилася, запечатували покриваючою фольгою, що складається з ламінату папір/фольга(20мкг алюмінію) На кожній блістерній упаковці потім проставляли номер сери і завертали в напівготовий саше шляхом вміщення блістерної упаковки в саше і повного запечатування відкритого кінця саше На кожний саше потім поміщали маркування, що містило найменування продукту, номер сери дату виготовлення і назву фірми-виробника Кожна дозована одиниця мала наступний склад інгредієнт Очищена вода USP/EP* Апоморфін НС1 ВР/ЕР Желатин EP/USNF Маніт EP/USP Лимонна кислота EP/USP Всього(pH = 3) Вагові частини 446,880 10,000 22 000 16,500 4,620 500,000 % від ваги композиції 89,4 2,0 4,4 3,3 0,9 100,0 * видалено в процесі ліофілізації Приклад 2 Наступна композиція була виготовлена способом, описаним у прикладі 1 Інгредієнт Очищена вода EP/USP* Апоморфін НС1 ВР/ЕР Желатин EP/USNF Маніт EP/USP Гліцин USP Лимонна кислота EP/USP Всього(pH = 4) Вагові частини 433,000 10,000 25,000 20,000 10,000 2,000 500,000 % від ваги композиції 86,60 2,0 5,0 4,0 2,0 0,40 100,00 * видалено в процесі ліофілізації Приклад 3 Порівняльне фармакокінетичне дослідження Метою цього дослідження було порівняння бюдоступності різних композицій апоморфіну пдрохлориду що швидко диспергуються, виготовлених способом приклада 1 після введення шести здоровим добровольцям Через те, що апоморфін має властивість викликати блювоту, учасникам попередньо призначали протиблювотний засіб домперідон Через два дні попереднього лікування домперідоном учасників рандомізували на групи, що одержували таке лікування апоморфіном 10мг апоморфіну НСІ(одна одиниця з приклада 1) 10мг апоморфіну НСІ(одна одиниця з приклада 2) Зразки крові для проведення фармакокінетичного аналізу відбирали перед прийомом дози а також з інтервалами в шість годин після кожної дози апоморфіну. Результати подані на фіг 1 малюнків, що додаються Можна бачити, що апоморфінфіг.швидко всмоктується з обох композицій лікарських форм, що швидко диспергуються досягаючи максимальної концентрації в плазмі крові через приблизно 30 хвилин Наступні приклади додатково ілюструють композиції, що можуть бути виготовленіза способом, описаним у прикладі 1 Приклад 4 Інгредієнт Очищена вода EP/USP*Апоморфін НСІ ВР/ЕР Желатин EP/USNF Маніт EP/USP Лимонна кислота EP/USP Аспартам EP/USNF Отдушка м'ята перцева Всього Вагові частини 438,500 10,000 25,000 20,000 1,500 2,500 2,500 500,000 % від ваги композиції 87,70 2,00 5,00 4.00 0,30 0,50 0,50 100,00 Вагові частини 215,000 % від ваги композиції 86,00 * ввидалено в процесі ліофілізації Приклад 5 Інгредієнт Очищена вода EP/USP* Апоморфін НСІ ВР/ЕР Желатин EP/USNF Маніт EP/USP Лимонна кислота EP/USP Аспартам EP/USNF Всього 10,000 11,500 10,000 1,500 2,000 250,000 4,00 4,60 4,00 0,60 0,80 100,00 Вагові частини 441,500 10,090 25,000 20,000 1,500 2,500 500,000 % від ваги композиції 88,20 2,00 5,00 4,00 0,30 0,50 100,00 Вагові частини 425,000 10,000 20,000 20,000 15,000 5,000 2,500 2,500 500,000 % від ваги композиції 85,00 2,00 4,00 4,00 3,00 1,00 0,50 0,50 100,00 Вагові частини 138,2500 0,2000 6,0000 4 5000 0,3000 0,7500 150,000 % від ваги композиції 92,1667 0,1333 4,0000 3,0000 0,2000 0,5000 100,0000 * видалено в процесі ліофілізації Приклад 6 Інгредієнт Очищена вода EP/USP*Апоморфін НСІ ВР/ЕР Желатин EP/USNF Маніт EP/USP Лимонна кислота EP/USP Аспартам EP/USNF Всього * видалено в процесі ліофілізації Приклад 7 Інгредієнт Очищена вода EP/USP* Апоморфін НС1ІВР/ЕР Домперідон Желатин EP/USNF Маніт EP/USP Гліцин USP Аспартам EP/USNF Отдушка м'ята перцева ВсьогоІ * видалено в процесі лиофилизации Приклад 8 Інгредієнт Очищена вода EP/USP* Лізуриду малеат Желатин EP/USNF Маніт EP/USP Аспартам EP/USNF Отдушка вишня Всього * видалено в процесі ліофілізації Приклад 9 Інгредієнт Очищена вода EP/USP* Перголіду мезилат Желатин EP/USNF Маніт EP/USP Аспартам EP/USNF Всього Вагові частини 138 9500 0 2500 6,0000 4,5000 0,3000 150,000 % від ваги композиції 92,6333 0,1667 4,0000 3,0000 0,2000 100,0000 * видалено в процесі ліофілізації Приклад 10 Інгредієнт Очищена вода EP/USP* Бромкриптину мезилат Желатин EP/USNF Маніт EP/USP Аспартам EP/USNF Отдушка вишня Отдушка м'ята перцева Всього Вагові частини 226,250 2,500 10,000 7,500 1,250 1,250 1,250 250,000 % від ваги композиції 90,50 1,00 4,00 3,00 0,50 0,50 0,50 100/00 Весовие части 137,750 1,000 6,000 4 500 0,750 150,000 % від ваги композиції 91,8333 0,6667 4,0000 3,0000 0,5000 100,0000 * видалено в процесі ліофілізації Приклад 11 Інгредієнт Очищена вода EP/USP* Ропінірол Желатин EP/USNF Маніт EP/USP Аспартам EP/USNF Всього * видалено в процесі люфілізаци Приклад 12 Інгредієнт Очищена вода EP/USP* Апоморфін НСІ ВР/ЕР Налоксон НСІ BP/ЕР Желатин EP/USNF Маніт EP/USP Лимонна кислота EP/USP Аспартам EP/USNF Отдушка грейпфрут Гліцин USP Всього Вагові частини 431,500 10,000 10,000 20,500 15,000 1,500 3,000 1,000 7,500 500,000 % від ваги композиції 86,30 2,00 2,00 4,10 3,0 0,30 0,60 0,20 1,50 100,00 * видалено в процесі ліофілізації Приклад 13 Інгредієнт Очищена вода EP/USP* Апоморфін НСІ ВР/ЕР Налтрексон НСІ Желатин EP/USNF Маніт EP/USP Лимонна кислота EP/USP Аспартам EP/USNF Отдушка малина Гліцин USP Всього * видалено в процесі ліофілізації Приклад 14 Вагові частини 413,000 10,000 25,000 22,500 15,000 2,500 5,000 2,000 5,000 500,000 % від ваги композиції 82,60 2,00 5,00 4,50 3,0 0,50 1,00 0,40 1,00 100,00 інгредієнт Очищена вода EP/USP* Апоморфін НСІ ВР/ЕР Налоксон НСІ ВР/ЕР Домперідон Желатин EP/USNF Мани EP/USP Лимонна кислота EP/USP Отдушка лимон лайм Гліцин LISP Аспартам EP/USNF Всього Вагові частини 397,250 20,000 10,000 20,000 22,500 17,500 1,500 2,500 5,000 3,750 500,000 % від ваги композиції 79,45 4,00 2,00 4,00 4,50 3,50 0,30 0,50 1,00 0,75 100,00 Вагові частини 219,008 5,000 1,117 10,625 7,500 1,500 1,500 1.250 2,500 250,000 % від ваги композиції 87,60 2,00 0.45 4,25 3 00 0,60 0,60 0,50 !І 1,00 і 100,00 Вагові частини 416,0 18,0 13,5 50,0 2,5 500,0 % від ваги композиції 83,2 3,6 2,7 10,0 0,5 100,0 і * видалено в процесі ліофілізації Приклад 15 Інгредієнт Очищена вода EP/USP* Апоморфін НСІ ВР/ЕР Гранісетрон НСІ Желатин EP/USNF Маніт EP/USP Лимонна кислота EP/USP Отдушка м'ята Гліцин USP Аспартам EP/USNF Всього * видалено в процесі ліофілізації Приклад 16 Інгредієнт Очищена вода EP/USP* Желатин Маніт Тестостерону ундеканоат Аспартам EP/USNF Всього * видалено в процесі ліофілізації
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюPharmaceutical composition and method for treating male erectile dysfunction
Назва патенту російськоюЛекарственные формы и способ лечения мужской эректильной дисфункции
Автори російськоюClarke, Anthony
МПК / Мітки
МПК: A61P 15/10, A61K 31/485, A61K 31/568, A61K 9/00
Мітки: чоловічої, композиція, спосіб, фармацевтична, еректильної, лікування, розладу, функції
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/10-62954-farmacevtichna-kompoziciya-dlya-likuvannya-rozladu-cholovicho-erektilno-funkci-ta-sposib-likuvannya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Фармацевтична композиція для лікування розладу чоловічої еректильної функції та спосіб лікування</a>
Попередній патент: Окуляри з поворотним вузлом
Наступний патент: Фармацевтична композиція для лікування та профілактики пептичної виразки, спосіб її отримання та спосіб лікування пептичних виразок
Випадковий патент: Блок клапанів до улаштування для розливу напоїв