Макроциклічні похідні сечовини і сульфаміду як інгібітори tafia

Реферат: Даний винахід стосується сполук формули (І), що є інгібіторами інгібітора фібринолізу, активованого активованим тромбіном. Сполуки формули (І) придатні для одержання лікарських засобів для профілактики, вторинної профілактики і лікування одного або більше порушень, пов'язаних із тромбозами, емболіями, гіперкоагульованістю або фіброзними змінами. (I) UA 104002 C2 (12) UA 104002 C2 UA 104002 C2 5 10 15 20 25 30 35 Даний винахід належить до нових сполук формули (I), що інгібують фермент TAFIa (інгібітор фібринолізу, активованого активованим тромбіном), до способу їх одержання і до їх застосування як лікарських засобів. Фермент TAFIa продукується, наприклад, за посередництвом активації тромбіну з інгібітору активованого тромбіном фібринолізу, зимогену (TAFI). Фермент TAFI також належить до прокарбоксипептидази В, прокарбоксипептидази U або прокарбоксипептидази R плазми крові і являє собою профермент, подібний до карбоксипептидази В (L. Bajzar, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2000, с.2511-2518). Під час утворення тромбу, тромбін генерується у вигляді кінцевого продукту каскаду коагуляції і індукує конверсію розчинного фібриногену плазми крові в нерозчинний фібриновий матрикс. Одночасно, тромбін активує інгібітор ендогенного фібринолізу TAFI. Активований TAFI (TAFIa), таким чином, продукується під час утворення тромбу і лізису з зимогену TAFI через активацію тромбіну; тромбомодулін, у комплексі з тромбіном, підсилює цей ефект приблизно в 1250 разів. TAFIa розщеплює основні амінокислоти на карбоксильному кінці фібрину. Втрата лізинів з карбоксильним кінцем як місця зв'язування плазміногену потім призводить до інгібування фібринолізу. Ефективні інгібітори TAFIa перешкоджають втраті цих високоафінних лізинових місць зв'язування плазміногену і, таким чином, сприяють ендогенному фібринолізу плазміном: інгібітори TAFIa мають профібринолітичні ефекти. Для підтримки гомеостазу в крові, виявлені механізми, що призводять до згортання крові і до руйнування тромбів, знаходяться в рівновазі. Якщо порушена рівновага сприяє коагуляції, то фібрин продукується у великих кількостях, так, що патологічні процеси утворення тромбу можуть призводити до важких патологічних станів у людей. Саме подібна надмірна коагуляція може призводити до важких патологічних станів, викликуваним тромбозом, антитромботичне лікування спричиняє ризик небажаної кровотечі через порушення утворення необхідної гемостатичної закупорювальної маси (пробки). Інгібування TAFIa підсилює ендогенний фібриноліз, без впливу на коагуляцію й агрегацію тромбоцитів, тобто, порушена рівновага зміщується вбік сприяння фібринолізу. Таким чином, можливо як протидіяти утворенню клінічно релевантних тромбів, так і підсилювати лізис раніше існуючого тромбу. З іншого боку, утворення гемостатичної пробки не погіршується, так що, імовірно, не повинен очікуватися геморагічний діатез (Bouma і ін., J. Thrombosis and Haemostasis, 1, 2003, сс.1566-1574). Інгібітори TAFIa раніше були описані в Міжнародній заявці WO 2005/105781. Інгібітори TAFIa відповідно до даного винаходу прийнятні для профілактичного і терапевтичного використання у випадку людей, що страждають від порушень, пов'язаних із тромбозами, емболіями, гіперкоагульованістю або фіброзними змінами. Ці інгібітори можуть бути використані для вторинної профілактики, і вони прийнятні як для невідкладної терапії, так і для довгострокової терапії. Даний винахід, відповідно, належить до застосування сполуки формули (I): , 40 45 50 і/або стереоізомерної форми сполуки формули (I) і/або сумішей цих форм у будь-якому співвідношенні і/або фізіологічно толерантної солі сполуки формули (I), де: Х означає -С(О)- або -SO2-, U означає атом кисню, атом сірки, NH, -C(O)-NH- або -(С0-С4)алкілен, А означає атом кисню, атом сірки, NH, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -NR2- або -(С0-С4)алкілен, V означає: 1) -(С2-С9)алкілен, де алкілен є незаміщеним або одно-, дво- або трикратно заміщеним, незалежно один від одного, групою -ОН, NH2 або галогеном, 2) -(С1-С2)алкілен-(С3-С6)циклоалкіл-(С1-С2)алкілен, де циклоалкіл є одно-, дво- або трикратно заміщеним, незалежно один від одного, групою R15, або 1 UA 104002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3) -(С3-С9)алкенілен, D означає -(С1-С2)алкілен, Y означає: 1) ковалентний зв'язок, 2) -(С3-С12)циклоалкіл, де циклоалкіл є одно-, дво- або трикратно заміщеним, незалежно один від одного, групою R15, 3) -(С6-С14)арил, де арил є незаміщеним або одно-, дво- або трикратно заміщеним, незалежно один від одного, групою R15, або 4) Het, де Het означає 4-15-членну гетероциклічну систему, що має 4-15 атомів у циклі, що знаходяться в одній, двох або трьох циклічних системах, які об'єднані разом, і включають, залежно від розміру циклу, один, два, три або чотири однакові або різні гетероатоми з ряду: кисень, азот або сірка, і де Het є незаміщеним або одно-, дво- або трикратно заміщеним, незалежно один від одного, -(С1-С3)алкілом, галогеном, -NH2, -CF3 або -О-CF3, R1 означає: 1) атом водню, 2) -(С1-С6)алкіл, 3) -(С1-С6)алкіл-ОН, 4) -(С0-С4)алкіл-(С3-С6)циклоалкіл, 5) -(С1-С10)С(О)-О-R2, 6) -(СН2)r-(С6-С14)арил, де арил є незаміщеним або одно-, дво- або трикратно заміщеним, незалежно один від одного, групою R15, і r означає ціле число 0, 1, 2 або 3, або 7) -(СН2)s-Het, де Het означає 4-15-членну гетероциклічну систему, що має 4-15 атомів у циклі, що знаходяться в одній, двох або трьох циклічних системах, які об'єднані разом і включають, залежно від розміру циклу, один, два, три або чотири однакові або різні гетероатоми з ряду: кисень, азот або сірка, і де Het є незаміщеним або одно-, дво- або трикратно заміщеним, незалежно один від одного, групою R15, і s означає ціле число 0, 1, 2 або 3, R2 означає: 1) -(С1-С6)алкіл, 2) -(СН2)r-(С6-С14)арил, де арил є незаміщеним або одно-, дво- або трикратно заміщеним, незалежно один від одного, групою R15, і r означає ціле число 0, 1, 2 або 3, або 3) -(С0-С4)алкіл-(С3-С6)циклоалкіл, R3 означає: 1) -(С2-С6)алкілен-NH2, де алкілен є незаміщеним або одно-, дво-, три- або чотирикратно заміщеним галогеном, 2) -(С1-С4)алкілен-О-(С1-С4)алкілен-NH2, 3) -(С1-С4)алкілен-SО2-(С1-С4)алкілен-NH2, 4) -(С0-С4)алкілен-Het, де Het має значення, як вказано вище, і заміщений -NH2 і одно-, двоабо трикратно групою R15, 5) -(С0-С4)алкілен-(С3-С8)циклоалкіл-NH2, або 6) циклічний -(С0-С6)алкіленамін, R6 означає: 1) атом водню, 2) -(С1-С6)алкіл, де алкіл є незаміщеним або одно-, дво- або трикратно заміщеним, незалежно один від одного, групою R16, 3) -О-(С1-С6)алкіл, де алкіл є незаміщеним або одно-, дво- або трикратно заміщеним, незалежно один від одного, групою R16, 4) -(С0-С4)алкілен-Het, де Het має значення, як вказано вище, де алкілен і Het є незаміщеними або одно-, дво- або трикратно заміщеними, незалежно один від одного, групою R16, 5) -(С0-С4)алкіленарил, де алкілен і арил є незаміщеними або одно-, дво- або трикратно заміщеними, незалежно один від одного, групою R16, або 6) -(С0-С4)алкілен-(С3-С8)циклоалкіл, де алкілен і циклоалкіл є незаміщеними або одно-, двоабо трикратно заміщеними, незалежно один від одного, групою R16, R7 означає атом водню, галоген або -(С1-С6)алкіл, R8 означає атом водню, галоген або -(С1-С6)алкіл, R9 означає атом водню, галоген або -(С1-С6)алкіл, R15 означає атом водню, -(С1-С4)алкіл, -О-CF3, -NH2, -OH, -CF3 або галоген, і R16 означає -О-CF3, -NH2, -OH, -CF3 або галоген. 2) Даний винахід, далі, належить до сполуки формули (I), де: 2 UA 104002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Х означає -С(О)- або -SO2-, U означає атом кисню, атом сірки, NH, -C(O)-NH- або -(С0-С4)алкілен, А означає атом кисню, атом сірки, NH, -C(O)-NH- або -(С0-С4)алкілен, V означає: 1) -(С2-С9)алкілен або 2) -(С3-С9)алкенілен, D означає -(С1-С2)алкілен, Y означає: 1) ковалентний зв'язок, 2) -(С3-С12)циклоалкіл, де циклоалкіл є одно-, дво- або трикратно заміщеним, незалежно один від одного, групою R15, 3) -(С6-С14)арил, де арил є незаміщеним або одно-, дво- або трикратно заміщеним, незалежно один від одного, групою R15, або 4) Het, де Het означає 4-15-членну гетероциклічну систему, що має 4-15 атомів у циклі, що знаходяться в одній, двох або трьох циклічних системах, які об'єднані разом і включають, залежно від розміру циклу, один, два, три або чотири однакові або різні гетероатоми з ряду: кисень, азот або сірка, і де Het є незаміщеним або одно-, дво- або трикратно заміщеним, незалежно один від одного, -(С1-С3)алкілом, галогеном, -NH2, -CF3 або -О-CF3, R1 означає: 1) атом водню, 2) -(С1-С6)алкіл, 3) -(С1-С6)алкіл-ОН, 4) -(С0-С4)алкіл-(С3-С6)циклоалкіл, 5) -(С1-С10)С(О)-О-R2, 6) -(СН2)r-(С6-С14)арил, де арил є незаміщеним або одно-, дво- або трикратно заміщеним, незалежно один від одного, групою R15, і r означає ціле число 0, 1, 2 або 3, або 7) -(СН2)s-Het, де Het означає 4-15-членну гетероциклічну систему, що має 4-15 атомів у циклі, що знаходяться в одній, двох або трьох циклічних системах, які об'єднані разом і включають, залежно від розміру циклу, один, два, три або чотири однакові або різні гетероатоми з ряду: кисень, азот або сірка, і де Het є незаміщеним або одно-, дво- або трикратно заміщеним, незалежно один від одного, групою R15, і s означає ціле число 0, 1, 2 або 3, R2 означає: 1) -(С1-С6)алкіл, 2) -(СН2)r-(С6-С14)арил, де арил є незаміщеним або одно-, дво- або трикратно заміщеним, незалежно один від одного, групою R15, і r означає ціле число 0, 1, 2 або 3, або 3) -(С0-С4)алкіл-(С3-С6)циклоалкіл, R3 означає: 1) -(С2-С6)алкілен-NH2, де алкілен є незаміщеним або одно-, дво-, три- або чотирикратно заміщеним галогеном, 2) -(С1-С4)алкілен-О-(С1-С4)алкілен-NH2, 3) -(С1-С4)алкілен-SО2-(С1-С4)алкілен-NH2, 4) -(С0-С4)алкілен-Het, де Het має значення, як вказано вище, і заміщений -NH2 і одно-, двоабо трикратно групою R15, 5) -(С0-С4)алкілен-(С3-С8)циклоалкіл-NH2 або 6) циклічний -(С0-С6)алкіленамін, R6 означає: 1) атом водню, 2) -(С1-С6)алкіл, де алкіл є незаміщеним або одно-, дво- або трикратно заміщеним, незалежно один від одного, групою R16, 3) -О-(С1-С6)алкіл, де алкіл є незаміщеним або одно-, дво- або трикратно заміщеним, незалежно один від одного, групою R16, 4) -(С0-С4)алкілен-Het, де Het має значення, як вказано вище, де алкілен і Het є незаміщеними або одно-, дво- або трикратно заміщеними, незалежно один від одного, групою R16, 5) -(С0-С4)алкіленарил, де алкілен і арил є незаміщеними або одно-, дво- або трикратно заміщеними, незалежно один від одного, групою R16, або 6) -(С0-С4)алкілен-(С3-С8)циклоалкіл, де алкілен і циклоалкіл є незаміщеними або одно-, двоабо трикратно заміщеними, незалежно один від одного, групою R16, R7 означає атом водню, галоген або -(С1-С6)алкіл, 3 UA 104002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R8 означає атом водню, галоген або -(С1-С6)алкіл, R9 означає атом водню, галоген або -(С1-С6)алкіл, R15 означає атом водню, -(С1-С4)алкіл, -О-CF3, -NH2, -OH, -CF3 або галоген, і R16 означає -О-CF3, -NH2, -OH, -CF3 або галоген. 3) Даний винахід, далі, належить до сполуки формули (I), де: Х означає -С(О)- або -SO2-, U означає атом кисню, атом сірки, NH, -C(O)-NH- або -(С0-С4)алкілен, А означає атом кисню або -(С0-С4)алкілен, V означає -(С2-С8)алкілен або -(С3-С6)алкенілен, D означає -(С1-С2)алкілен, Y означає: 1) ковалентний зв'язок, 2) -(С3-С6)циклоалкіл, де циклоалкіл є одно-, дво- або трикратно заміщеним, незалежно один від одного, групою R15, 3) -(С6-С14)арил, де арил вибирають із групи, що складається з фенілу, нафтилу, антрилу або флуоренілу, і де арил є незаміщеним або одно-, дво- або трикратно заміщеним, незалежно один від одного, групою R15, або 4) Het, де Het вибирають із групи, що складається з акридинілу, азепінілу, азетидинілу, азиридинілу, бензімідазалінілу, бензімідазолілу, бензо[1,3]діоксолілу, бензофуранілу, бензотіофуранілу, бензотіофенілу, бензоксазолілу, бензтіазолілу, бензтриазолілу, бензтетразолілу, бензізоксазолілу, бензізотіазолілу, карбазолілу, 4аН-карбазолілу, карболінілу, хіназолінілу, хінолінілу, 4Н-хінолізинілу, хіноксалінілу, хінуклідинілу, хроманілу, хроменілу, цинолінілу, декагідрохінолінілу, дибензофуранілу, дибензотіофенілу, дигідрофуран[2,3b]тетрагідрофуранілу, дигідрофуранілу, діоксолілу, діоксанілу, 2Н,6Н-1,5,2-дитіазинілу, фуранілу, фуразанілу, імідазолідинілу, імідазолінілу, імідазолілу, 1Н-індазолілу, індолінілу, індолізинілу, індолілу, 3Н-індолілу, ізобензофуранілу, ізохроманілу, ізоіндазолілу, ізоіндолінілу, ізоіндолілу, ізохінолінілу (бензімідазолілу), ізотіазолідинілу, 2-ізотіазолінілу, ізотіазолілу, ізоксазолілу, ізоксазолідинілу, 2-ізоксазолінілу, морфолінілу, нафтиридинілу, октагідроізохінолінілу, оксадіазолілу, 1,2,3-оксадіазолілу, 1,2,4-оксадіазолілу, 1,2,5оксадіазолілу, 1,3,4-оксадіазолілу, оксазолідинілу, оксазолілу, оксотіоланілу, піримідинілу, фенантридинілу, фенантролінілу, феназинілу, фенотіазинілу, феноксатіїнілу, феноксазинілу, фталазинілу, піперазинілу, піперидинілу, птеридинілу, пуринілу, піанілу, піразинілу, піроазолідинілу, піразолінілу, піразолілу, піридазинілу, піридооксазолілу, піридоімідазолілу, піридотіазолілу, піридотіофенілу, піридинілу, піридилу, піримідинілу, піролідинілу, піролінілу, 2Нпіролілу, піролілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідроізохінолінілу, тетрагідрохінолінілу, тетрагідропіридинілу, 6Н-1,2,5-тіадазинілу, 1,2,3-тіадіазолілу, 1,2,4-тіадіазолілу, 1,2,5тіадіазолілу, 1,3,4-тіадіазолілу, тіантренілу, тіазолілу, тієнілу, тієноімідазолілу, тієнооксазолілу, тієнопіридину, тієнотіазолілу, тіоморфолінілу, тіофенілу, триазинілу, 1,2,3-триазолілу, 1,2,4триазолілу, 1,2,5-триазолілу, 1,3,4-триазолілу і ксантенілу, і де Het є незаміщеним або одно-, дво- або трикратно заміщеним, незалежно один від одного, -(С1-С3)алкілом, галогеном, -NH2, CF3 або -О-CF3, R1 означає: 1) атом водню, 2) -(С1-С4)алкіл, R3 означає: 1) -(С2-С6)алкілен-NH2, де алкілен є незаміщеним або одно-, дво-, три- або чотирикратно заміщеним галогеном, 2) -(С1-С4)алкілен-SО2-(С1-С4)алкілен-NH2 або 3) -(С0-С4)алкілен-Het, де Het має значення, як вказано вище, і заміщений -NH2 і одно-, двоабо трикратно групою R15, R6 означає: 1) атом водню, 2) -(С1-С6)алкіл, де алкіл є незаміщеним або заміщеним, незалежно один від одного, один, два або три рази, групою R16, 3) -О-(С1-С6)алкіл, де алкіл є незаміщеним або одно-, дво- або трикратно заміщеним, незалежно один від одного, групою R16, 4) -(С0-С4)алкілен-Het, де Het має значення, як вказано вище, де алкілен і Het є незаміщеними або одно-, дво- або трикратно заміщеними, незалежно один від одного, групою R16, 4 UA 104002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5) -(С0-С4)алкілен-арил, де алкілен і арил є незаміщеними або одно-, дво- або трикратно заміщеними, незалежно один від одного, групою R16, або 6) -(С0-С4)алкілен-(С3-С6)циклоалкіл, де алкілен і циклоалкіл є незаміщеними або одно-, двоабо трикратно заміщеними, незалежно один від одного, групою R16, R7 означає атом водню, F або -(С1-С4)алкіл, R8 означає атом водню, F або -(С1-С4)алкіл, R9 означає атом водню, F або -(С1-С4)алкіл, R15 означає атом водню, -(С1-С4)алкіл, -О-CF3, -NH2, -OH, -CF3 або галоген, і R16 означає -О-CF3, -OH, -CF3 або F. 4) Даний винахід, далі, належить до сполуки формули (I), де: Х означає -С(О)-, U означає атом кисню, А означає атом кисню або -(С0-С4)алкілен, V означає: 1) -(С2-С8)алкілен, де алкілен є незаміщеним або одно- або двократно заміщеним, незалежно один від одного, -ОН, F або Cl, 2) -(С1-С2)алкілен-циклопропіл(С1-С2)алкілен, де циклопропіл є одно- або двократно заміщеним F, або 3) -(С3-С6)алкенілен, D означає -(С1-С2)алкілен, Y означає: 1) ковалентний зв'язок або 2) феніл, де феніл є незаміщеним або одно-, дво- або трикратно заміщеним, незалежно один від одного, групою R15, R1 означає: 1) атом водню або 2) -(С1-С4)алкіл, R3 означає: 1) -(С2-С6)алкілен-NH2, 2) -(С1-С4)алкілен-SО2-(С1-С4)алкілен-NH2 або 3) -(С0-С4)алкіленпіридил, де піридил заміщений -NH2 і одно-, дво- або трикратно групою R15, R6 означає: 1) атом водню, 2) -(С1-С6)алкіл, 3) -CF3, 4) -(С0-С4)алкіленфеніл або 5) -(С0-С4)алкілен-(С3-С6)циклоалкіл, R7, R8 і R9, кожний, означають атом водню, і групою R15 означає атом водню, -(С1-С4)алкіл, -CF3 або галоген. 5) Даний винахід, далі, належить до сполуки формули (I), де: Х означає -С(О)-, U означає атом кисню, А означає атом кисню або -(С0-С4)алкілен, V означає -(С2-С8)алкілен або -(С3-С6)алкенілен, D означає -(С1-С2)алкілен, Y означає: 1) ковалентний зв'язок, або 2) феніл, де феніл є незаміщеним або одно-, дво- або трикратно заміщеним, незалежно один від одного, групою R15, R1 означає: 1) атом водню або 2) -(С1-С4)алкіл, R3 означає: 1) -(С2-С6)алкілен-NH2, 2) -(С1-С4)алкілен-SО2-(С1-С4)алкілен-NH2 або 3) -(С0-С4)алкіленпіридил, де піридил заміщений -NH2 і одно-, дво- або трикратно групою R15, R6 означає: 1) атом водню, 5 UA 104002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2) -(С1-С6)алкіл, 3) -CF3, 4) -(С0-С4)алкіленфеніл або 5) -(С0-С4)алкілен-(С3-С6)циклоалкіл, R7, R8 і R9, кожний, означають атом водню, і R15 означає атом водню, -(С1-С4)алкіл, -CF3 або галоген. Термін "-(С1-С6)алкіл" означає вуглеводневі радикали, у яких вуглецевий ланцюг є лінійним або розгалуженим і включає 1-6 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, гексил, 2,3-диметилбутан або неогексил. Термін "-(С0-С4)алкілен" означає вуглеводневі радикали, у яких вуглецевий ланцюг є лінійним або розгалуженим і включає 1-4 атоми вуглецю, наприклад, метилен, етилен, пропіл, ізопропілен, ізобутілен, бутилен або трет-бутилен. Термін "С0-алкілен" означає ковалентний зв'язок. Термін "-(С3-С9)алкілен" означає вуглеводневі радикали, у яких вуглецевий ланцюг є лінійним або розгалуженим і включає 3-9 атомів вуглецю, наприклад, пропіл, ізопропілен, бутилен, ізобутілен, пентилен, ізопентилен, неопентилен, гексилен, 2,3-диметилбутанілен, неогексилен, гептилен, октаніен або нонанілен. Термін "-(С3-С9)алкенілен" означає вуглеводневі радикали, у яких вуглецевий ланцюг є лінійним або розгалуженим і включає 3-9 атомів вуглецю і які мають, залежно від довжини ланцюга, 1, 2 або 3 подвійні зв'язки, наприклад, етенілен, пропенілен, ізопропенілен, ізобутенілен або бутенілен; замісники у подвійного зв'язку, де, в принципі, можливо, можуть знаходитися в Е- або Z-положеннях. Термін "-(С3-С12)циклоалкіл" означає радикали, такі як сполуки, що походять від 3-12членних моно-, бі- або трициклів або циклів з місточковим зв'язком, таких як моноцикли, як циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан або циклооктан, які походять від біциклів, як біцикло[4.2.0]октан, октагідроінден, декагідронафталін, декагідроазулен, декагідробензоциклогептен або додекагідрогептален, або від трициклів, такі як адамантан, або походять від циклів з місточковим зв'язком, такі як спіро[2.5]октан, спіро[3.4]октан, спіро[3.5]нонан, біцикло[3.1.1]гептан, біцикло[2.2.1]гептан, біцикло[2.2.2]октан або октагідро-4,7метанінден. Термін "-(С6-С14)арил" означає ароматичні вуглецеві радикали, що мають 6-14 атомів вуглецю в циклі. Прикладами (С6-С14)арилів є феніл, нафтил, наприклад, 1-нафтил, 2-нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафталеніл, антрил або флуореніл. Нафтили і, особливо, феніли, є переважними арилами. Термін "4-15-членна гетероциклічна система" або "Het" означає циклічну систему, що має 415 атомів у циклі, що знаходяться в одній, двох або трьох циклічних системах, які об'єднані разом і включають, залежно від розміру циклу, один, два, три або чотири однакові або різні гетероатоми з ряду: кисень, азот або сірка. Прикладами таких циклічних систем є акридиніл, азепініл, азетидиніл, азиридиніл, бензімідазалініл, бензімідазоліл, бензо[1,3]діоксол, бензофураніл, бензотіофураніл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, бензтриазоліл, бензтетразоліл, бензізоксазоліл, бензізотіазоліл, карбазоліл, 4аН-карбазоліл, карболініл, хіназолініл, хінолініл, 4Н-хінолізиніл, хіноксалініл, хінуклідиніл, хроманіл, хроменіл, цинолініл, декагідрохінолініл, дибензофураніл, дибензотіофеніл, дигідрофуран[2,3-b]тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, діоксоліл, діоксаніл, 2Н,6Н-1,5,2-дитіазиніл, фураніл, фуразаніл, імідазолідиніл, імідазолініл, імідазоліл, 1Н-індазоліл, індолініл, індолізиніл, індоліл, 3Н-індоліл, ізобензофураніл, ізохроманіл, ізоіндазоліл, ізоіндолініл, ізоіндоліл, ізохінолініл (бензімідазоліл), ізотіазолідиніл, 2-ізотіазолініл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, ізоксазолідиніл, 2-ізоксазолініл, морфолініл, нафтиридиніл, октагідроізохінолініл, оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, оксазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, оксотіоланил, піримідиніл, фенантридиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксатіїніл, феноксазиніл, фталазиніл, піперазиніл, піперидиніл, птеридиніл, пуриніл, піаніл, піразиніл, піроазолідиніл, піразолініл, піразоліл, піридазиніл, піридооксазоліл, піридоімідазоліл, піридотіазоліл, піридотіофеніл, піридиніл, піридил, піримідиніл, піролідиніл, піролініл, 2Н-піроліл, піроліл, тетрагідрофураніл, тетрагідроізохінолініл, тетрагідрохінолініл, тетрагідропіридиніл, 6Н1,2,5-тіадазиніл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, тіантреніл, тіазоліл, тієніл, тієноімідазоліл, тієнооксазоліл, тієнопіридин, тієнотіазоліл, тіоморфолініл, тіофеніл, триазиніл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,5-триазоліл, 1,3,4триазоліл і ксантеніл. Переважними циклами Het є ізоксазоліл, бензо[1,3]діоксол, тіофеніл, імідазол і тіазол. 6 UA 104002 C2 5 10 Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод, переважно, фтор, хлор або бром, особливо, хлор або бром. Термін "-SO2-" означає сульфоніл. Термін "-С(О)- " означає карбоніл. Термін "циклічні аміни" означає циклічні системи, такі як циклічні аміни, наприклад, азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, азепініл, морфолініл або тіоморфолініл. Даний винахід, далі, належить до способу одержання сполуки формули (I), що включає: а) введення до взаємодії сполуки формули (II): де U, R6 і R8 мають значення, вказані у випадку сполуки формули (I), з амінокислотою формули (III): де R9, A, Y і D мають значення, вказані у випадку сполуки формули (I), з одержанням сполуки формули (IV): 15 20 яку, в умовах метатезису з замиканням циклу і наступним гідруванням одержаного подвійного зв'язку, перетворюють на сполуку формули (V): де V означає -(С2-С9)алкілен або -(С3-С9)алкенілен, потім видаляють захисну групу PG і одержують сполуку формули (VI): і вводять у взаємодію зі сполукою формули (VII): 7 UA 104002 C2 5 де R3 і R7 мають значення, вказані у випадку сполуки формули (I), PG являє собою прийнятну складноефірну захисну групу й атом азоту в R3 захищений, де призначено, прийнятною захисною для аміногрупи групою, з фосгеном або еквівалентом фосгену, одержуючи сполуку формули (VIII): потім захисну групу PG і захисну групу, що знаходиться, де призначено, у атома азоту в R3, видаляють, одержуючи в результаті сполуку формули (I), або b) введення до взаємодії сполуки формули (IX): 10 15 , де U, V, R6 і R8 мають значення, вказані у випадку сполуки формули (I), і PG a являє собою прийнятну захисну для карбоксильної групи групу, з амінокислотою формули (Х): , де R9, Y і D мають значення, вказані у випадку сполуки формули (I), і PG b і PGc являють собою прийнятні захисні для аміногрупи групи, з одержанням сполуки формули (XI): , яку, після видалення захисних груп PGa і PGb, перетворюють на сполуку формули (XII): 20 , яку шляхом амідного зв'язування перетворюють на сполуку формули (V), де А має значення, вказане у випадку сполуки формули (I), потім захисну групу видаляють і одержують сполуку формули (VI), і вводять у взаємодію зі сполукою формули (VII), 8 UA 104002 C2 5 де R3 і R7 мають значення, вказані у випадку сполуки формули (I), PG являє собою прийнятну складноефірну захисну групу й атом азоту в R3 захищений, де призначено, прийнятною захисною для аміногрупи групою, з фосгеном або еквівалентом фосгену, одержуючи сполуку формули (VIII), потім захисну групу PG і захисну групу, що є присутньою, де призначено, у атома азоту в R3, видаляють, одержуючи в результаті сполуку формули (I), або с) введення до взаємодії сполуки формули (XIII): , де U, V, R6 і R8 мають значення, вказані у випадку сполуки формули (I), і PG d являє собою прийнятну захисну для аміногрупи групу, з амінокислотою формули (ХІ): 10 15 20 25 , де R9, Y і D мають значення, вказані у випадку сполуки формули (I), і PG c являють собою прийнятну захисну для аміногрупи групу, а PG е являє собою прийнятну захисну для карбоксильної групи групу, з одержанням сполуки формули (XV): , яку, після видалення захисних груп PGd і PGe, перетворюють на сполуку формули (XVI): , яку вводять у взаємодію до одержання сполуки формули (V), де А має значення, вказане у випадку сполуки формули (I), потім захисну групу видаляють і одержують сполуку формули (VI), і вводять у взаємодію зі сполукою формули (VII), де R3 і R7 мають значення, вказані у випадку сполуки формули (I), PG являє собою прийнятну складноефірну захисну групу й атом азоту в R3 захищений, де призначено, прийнятною захисною для аміногрупи групою, з фосгеном або еквівалентом фосгену, одержуючи сполуку формули (VIII), потім захисну групу PG і захисну групу, що є присутньою, де призначено, у атома азоту в R3, видаляють, одержуючи в результаті сполуку формули (I), або d) введення до взаємодії сполуки формули (XVII): , 9 UA 104002 C2 5 10 де U, V, A, Y, D, R6, R8 і R9 мають значення, вказані у випадку сполуки формули (I), зі сполукою формули (V), потім захисні групи видаляють і одержують сполуку формули (VI), і вводять у взаємодію зі сполукою формули (VII), де R3 і R7 мають значення, вказані у випадку сполуки формули (I), PG являє собою прийнятну складноефірну захисну групу й атом азоту в R3 захищений, де призначено, прийнятною захисною для аміногрупи групою, з фосгеном або еквівалентом фосгену, одержуючи сполуку формули (VIII), і потім захисні групи PG і, де призначено, захисну групу у атома азоту в R3 видаляють, одержуючи в результаті сполуку формули (I), або е) перетворення сполуки формули (VIIIa): , де V означає -(С3-С9)алкенілен, на сполуку формули (VIIIb): 15 20 , де V означає -(С3-С9)алкілен, де алкілен одно-, дво- або трикратно заміщений, незалежно один від одного, -ОН, -NH2 або галогеном, або означає -(С1-С2)алкілен-(С3-С6)циклоалкіл-(С1С2)алкілен, де циклоалкіл одно-, дво- або трикратно заміщений, незалежно один від одного, групою R15, потім сполуку формули (VIIIb) перетворюють, аналогічно способу а), на сполуку формули (I), або f) введення до взаємодії сполуки формули (XVIII): , де V має значення, як вказано у випадку сполуки формули (I), послідовно, зі сполуками формул (XIX) і (XX): 25 , при використанні основ, у полярних апротонних розчинниках, і перетворення одержаних у результаті сполук формули (XXI): 10 UA 104002 C2 5 10 15 20 25 шляхом видалення захисної групи PGa і наступного утворення пептидного зв'язку, на сполуку формули (V), і введення до взаємодії останньої, як у випадку способу а), одержуючи сполуки формули (I), де R6, R8, R9 і A, D, U, V і Y мають значення, вказані у випадку сполуки формули (I), і PG являє собою прийнятні захисні групи, а LG представляє собою групу, що видаляється, таку як хлор, бром, йод або ефір сульфонової кислоти, або g) введення до взаємодії сполуки формули (VI) зі сполукою формули (XXII): , де R3 і R7 мають значення, вказані у випадку сполуки формули (I), і PG являє собою прийнятну захисну групу, з одержанням сполуки формули (XXIII): і потім перетворення на сполуку формули (I), або h) фракціонування сполуки формули (I), одержаної за допомогою способів а), b), c), d), e), f) або g), або прийнятного попередника сполуки формули (I), що зустрічається в енантіомерних формах, внаслідок його хімічної структури, шляхом солеутворення з енантіомерночистими кислотами або основами, хроматографії на хіральних стаціонарних або фазах дериватизації за допомогою хіральних енантіомерночистих сполук, таких як амінокислоти, шляхом розділення діастереомерів, одержаних таким чином, і видалення хіральних допоміжних груп, до чистих енантіомерів, або і) або виділення у вільній формі сполуки формули (I), одержаної способами а), b), c), d), e), f) або g), або перетворення на фізіологічно толерантні солі, у випадку, де присутні кислотні або основні групи. Варіанти одержання, описані в способах а)-f), можна варіювати у відношенні послідовності стадій способу і не обмежуються способами, описаними в такий спосіб; так, наприклад, спочатку може бути утворений карбамідний або сульфамідний зв'язок для одержання сполук типу XII (представлені в даному контексті для карбамідного типу), потім здійснюють зняття захисту і вводять у взаємодію зі сполукою типу II з одержанням сполук типу XIV, що потім призводять до сполук (I) відповідно до даного винаходу, за аналогією через сполуки (VIII) і далі: 11 UA 104002 C2 20 Одержують сполуки типу II, наприклад, шляхом прямого алілування комерційно доступних аміноспиртів, при використанні алілувальних агентів, таких як алілгалогеніди або ефіри алілсульфонової кислоти, у полярних апротонних розчинниках, таких як тетрагідрофуран (ТГФ) або диметилформамід (ДМФА), використовуючи сильні основи, такі як гідрид натрію, літійгексаметилдисилазан або карбонати лужних металів, описані в Organic Preparations and Procedures International, 34 (5), 511-514. Альтернативно, аміногрупу можна попередньо захищати, наприклад, шляхом утворення основ Шиффа, як описано в Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry, (14), 2139-2145, 1997. Видалення захисної групи може відбуватися в кислому середовищі, переважно, у розведеній хлористоводневій кислоті, у розчинних у воді органічних розчинниках, таких як ТГФ або метанол, або сумішах множини таких розчинників. Сполуки типу III є комерційно доступними або їх можна одержувати з комерційно доступних похідних амінокислот, як описано вище, шляхом алілування за атомом, переважно, гетероатомом бічного ланцюга. Сполуки типу VII є комерційно доступними або їх можна одержувати за допомогою стандартних способів у хімії захисних груп (див. нижче). Сполуки типу IX можна одержувати за допомогою стандартних способів органічної хімії, таких як приєднання за Міхаелем заміщених β-аміноспиртів до α,βненасичених складноефірних сполук у присутності каталітичних кількостей натрію (J. Org. Chem., том 69, № 5, 2004, 1716-1719): 25 або ще шляхом каталізованого кислотою Льюїса приєднання відповідним чином заміщених спиртів до захищених азиридинів: 5 10 15 12 UA 104002 C2 Сполуки типу Х є зазвичай комерційно доступними, як наприклад: 5 або можуть бути одержані з комерційно доступних шляхом стандартних перетворень. Також, сполуки типу XIV є зазвичай комерційно доступними, як наприклад: 10 або можуть бути одержані з комерційно доступних шляхом стандартних перетворень. Сполуки типу XIII можна одержувати, як описано вище, шляхом каталізованого кислотою Льюїса приєднання відповідних аміноспиртів до захищених заміщених азиридинів: 15 13 UA 104002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 як описано в Tetrahedron Letters, том 34, № 41, 1993, 6513-6516. Одержання 2-оксооксазолідин-3-сульфонамідів типу XVIII і наступне перетворення на сульфаміди описане, наприклад, у Organic Process Research & Development (2006), 10(4), 770775, і їх можна одержувати, відповідно до даного контексту, з відомих похідних амінокислот. Методи пептидного зв'язування описані, наприклад, Bodanszky (M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, 2-е вид., Springer, Berlin, 1993). Можна вказати, наприклад, на різноманіття відомих методів активування карбонових кислот карбодіімідним способом (J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 1067) і способами утворення активних складних ефірів, таких як, наприклад, за допомогою солей фосфонію (Tetrahedron Lett., 1975, 14; Int, J. Peptide Protein Res., 1988, 31, 231), або солей уронія (Tetrahedron Lett., 1978, 1269, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 1927, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1994, 201). Захисні групи, їх введення, видалення і стабільність, описані, наприклад, у керівництві Greene (T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е вид., Wiley, New York, 1999). Переважними захисними групами є, наприклад, амінозахисні групи, такі як трет-бутилоксикарбоніл, флуоренілоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, бензиліденова захисна група або дифенілметиліденова захисна група; переважними захисними для карбоксильних груп групами є складні алкілові ефіри, такі як метиловий, етиловий, бензиловий або силіловий ефіри, такі як триметилсилілові ефіри. Одержання сечовин (карбамідів) докладно описано, наприклад, G. Sartori; R. Maggi, Acyclic and cyclic ureas, Science of Synthesis (2005), 18, 665-758. Два амінокомпоненти, у цьому випадку, вводять у взаємодію, у полярних або неполярних апротонних розчинниках, таких як ДМФА, дихлорметан, ацетонітрил, де призначено, при додаванні основи, такої як карбонат лужного металу або органічні азотисті основи, переважно, триетиламін або дііззопропілетиламін, і, де призначено, у присутності каталізатора ацилування, такого як диметиламінопіридин, з фосгеном, трифосгеном, або дифосгеном еквівалентами фосгену, такими як 1,1’карбонілдіімідазол або дисукцидинілкарбонат або ефіри хлормурашиної кислоти, для утворення активованих попередників сечовини. Утворення карбамідного зв'язку також може мати місце при використанні відповідних ізоціанатів, з одним-двома учасниками зв'язування. Метатезис із замиканням циклу (олефіновий метатезис) означає вуглець-вуглецеве зв'язування з замиканням циклу між двома алкенільними групами при використанні металокарбенових каталізаторів Grubbs, Hoyveda-Grubbs або Schrock, у розчинниках, таких як, наприклад, дихлорметан, бензол, або пентан ТГФ, з видаленням етилену, переважно, при температурах 25-50 °C, і описується, наприклад, у Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1995, 34, 2039-2041; Acc. Chem. Res., 2001, 34, 18-29; Handbook of Metathesis, Grubbs, R.H. Ed., Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2003; Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42, 1900-1923; Angew. Chem., Int. Ed., 2005, 44, 4490-4527. Під гідруванням розуміють добре відоме приєднання водню до ненасиченого вуглець-вуглецевого зв'язку, у прийнятних розчинниках, таких як нижчі спирти, прості і складні ефіри, за допомогою впливу атмосфери водню і при використанні перехідних металів як каталізаторів. Ці і подальші модифікації кратного вуглецевого зв'язку, як наприклад гідроборування, оксимеркурування і епоксидування, докладно описані, наприклад, у Organikum, Wiley-VCH, 22-е вид., с.228 і наступні. Дигідроксилювання подвійного зв'язку можна здійснювати, наприклад, шляхом дигідроклювання за Sharpless, з перетворенням кратного вуглецевого зв'язку на 1,2-діоли, використовуючи каталізатор на основі осмію, стехіометричну кількість окисника, такого як K3Fe(CN)6, у буфері, де призначено, при додаванні хіральних лігандів або приготовлених заздалегідь сумішей, таких як AD--Mix, у прийнятних розчинниках. 14 UA 104002 C2 5 10 Циклопропанування здійснюють за кратними вуглецевими зв'язками при використанні джерел карбену, в інертних розчинниках, таких як прості ефіри, наприклад, за допомогою методу Симмонса-Сміта (дигалогенметан і пари цинк/мідь) або методу Фурукава (дигалогенметан і діетилцинк), як описано, наприклад, у J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 5323-5324; дифторциклопропанування можна здійснювати, як описано в J. Fluorine Chem., 2004, 125, 459, наприклад, шляхом нагрівання з триметилсилілфторсульфонілдифторацетатом і каталітичними кількостями фториду, без розчинника або в інертних висококиплячих розчинниках. Похідні амінокислот, що мають сульфонову групу в бічному ланцюгу, можна одержувати, наприклад, шляхом окиснення відповідних похідних цистеїну або інших, що містять сірку, бічних ланцюгів, в інертних розчинниках, за допомогою окисників, таких як, наприклад, оксон або мхлорнадбензойна кислота. Похідні амінокислот, що мають Het-алкіліденовий радикал у бічному ланцюгу, або комерційно доступні або їх можна одержувати шляхом алкілування, як показано на наступній схемі, за умов, як описано вище для алілування: 15 , 20 25 30 35 40 де FG являє собою прийнятну групу, що видаляється, таку як або галоген ефір сульфонової кислоти, і PG являє собою прийнятну захисну групу. Енантіомери цих амінокислот можна одержувати, наприклад, за допомогою хіральної хроматографії. Альтернативно, похідні можна одержувати шляхом конденсації гетероциклічних альдегідів з амінокислотами або похідними аміномалонової кислоти, де призначено, при додаванні мінеральних кислот або органічної кислоти як каталізаторів або дегідратувальних агентів, таких як ефіри ортомурашиної кислоти або неорганічні сульфати, і шляхом наступного гідрування, де призначено, при використанні хіральних каталізаторів гідрування: R=H або -COOPG, де PG являє собою прийнятну захисну групу. Сполуки формули (I), одержувані за допомогою цих способів, або прийнятний попередник сполуки формули (I), що зустрічається в енантіомерній формі, внаслідок її хімічної структури, можна фракціонувати шляхом солеутворення з енантіомерночистими кислотами або основами, хроматографії на хіральних стаціонарних фазах або дериватизації за допомогою хіральних, енантіомерночистих, сполук, таких як амінокислоти, шляхом розділення діастереомерів, одержаних таким чином, і видалення хіральних допоміжних груп, до чистих енантіомерів (спосіб b), або сполуку формули (I), одержану, як представлено на схемі 1 або 3, або можна виділяти у вільній формі або перетворювати на фізіологічно толерантні солі, у випадку, де присутні кислотні або основні групи (спосіб d). На стадії способу h), сполуку формули (I), якщо вона знаходиться у вигляді суміші діастереомерів або енантіомерів, або одержана у вигляді їх суміші, відповідно до вибраного 15 UA 104002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 шляху синтезу, розділяють на чисті стереоізомери, або за допомогою хроматографії на необов'язковому хіральному носії, або, якщо рацемічна сполука формули (I) здатна утворювати солі, шляхом фракційної кристалізації діастереомерних солей, утворених з оптично активною основою або кислотою, як допоміжних агентів. Прикладами прийнятних хіральних стаціонарних фаз для тонкошарового або колонкового хроматографічного розділення енантіомерів є модифіковані носії на основі силікагелю (названі Pirkle-фази) і карбогідрати з високою молекулярною масою, такі як триацетилцелюлоза. Для аналітичних цілей також можливе використання методів газової хроматографії, після відповідної дериватизації, відомої кваліфікованому фахівцю, на хіральних стаціонарних фазах. Для розділення енантіомерів рацемічних карбонових кислот, одержують діастереомерні солі, що розрізняються за розчинністю, з оптично активною, зазвичай комерційно доступною, основою, такою як (-)нікотин, (+)- і (-)-фенілетиламін, хінін, L-лізин або L- і D-аргінін, менш розчинний компонент виділяють у вигляді твердої речовини, більш розчинний діастереомер осаджують з маткового розчину, і чисті енантіомери одержують з діастереомерних солей, одержаних у такий спосіб. У такий же спосіб, в принципі, можна перетворювати рацемічні сполуки формули (I), що включають основну групу, таку як аміногрупа, при використанні оптично активних кислот, таких як (+)-камфор-10-сульфонова кислота, D- і L-винна кислота, D- і L-молочна кислота і (+)- і (-)мигдальна кислота, на чисті енантіомери. Хіральні сполуки, що містять функціональні спиртові групи або аміногрупи, також можна перетворювати, при використанні відповідним чином активованих або необов'язково N-захищених енантіомерно чистих амінокислот, на відповідні складні ефіри або аміди, або, навпаки, хіральні карбонові кислоти можна перетворювати, при використанні енантіомерно чистих амінокислот із захищеною карбоксильною групою, на аміди, або при використанні енантіомерно чистих гідроксикарбонових кислот, таких як молочна кислота, на відповідні хіральні складні ефіри. Хіральність амінокислотного або спиртового залишку, введеного в енантіомерно чисту форму, можна потім використовувати для розділення ізомерів шляхом здійснення розділення діастереомерів, що є в даний момент, шляхом кристалізації або хроматографії на прийнятних стаціонарних фазах, і потім видалення введених хіральних фрагментів знову за допомогою прийнятних способів. Подальшою можливістю, у відношенні деяких із сполук відповідно до даного винаходу, є використання діастереомерно- або енантіомерночистих вихідних речовин для одержання каркасних структур. Таким чином, де призначено, також можна використовувати інші або спрощені способи очищення кінцевих продуктів. Ці вихідні речовини попередньо одержують енантіомерно- або діастереомерночистими відомими з літератури способами. Під цим можна розуміти, зокрема, що або при синтезі основних структур використовують енантіоселективні способи, або ще розділення енантіомерів (або діастереомерів) здійснюють на ранній стадії синтезу, а не на стадії кінцевих продуктів. Спрощення цих розділень може бути також досягнуте шляхом обробки в дві або більше стадій. Кислотні або основні продукти у випадку сполуки формули (I) можуть бути у формі їх солей або у вільній формі. Фармакологічно прийнятні солі є переважними, наприклад, солі з лужними металами або лужноземельними металами, солі з мінеральними кислотами, такі як гідрохлориди, гідроброміди, сульфати, гемісульфати, різноманітні фосфати, і солі амінокислот, природних основ або карбонових кислот. Фізіологічно толерантні солі одержують зі сполук формули (I), здатних до утворення солей, включаючи їх стереоізомерні форми, на стадії h) способу, самим по собі відомим чином. Сполуки формули (I) утворюють стабільні солі з лужним металом, лужноземельним металом або, де призначено, стабільні заміщені амонієві солі при використанні основних реагентів, таких як гідроксиди, карбонати, бікарбонати, алкоголяти і аміак або органічні основи, наприклад, триметил- або триетиламін, етаноламін, діетаноламін або триетаноламін, трометамол, або ще основні амінокислоти, наприклад, лізин, орнітин або аргінін. Якщо сполуки формули (I) мають основні групи, то також можна одержувати стабільні адитивні солі кислот із сильними кислотами. Прийнятними для цієї мети є як неорганічні, так і органічні кислоти, такі як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, гемісірчана кислота, фосфорна кислота, метансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, птолуолсульфонова кислота, 4-бромбензолсульфонова кислота, циклогексиламідосульфонова кислота, трифторметилсульфонова кислота, 2-гідроксиетансульфонова кислота, оцтова кислота, щавлева кислота, винна кислота, бурштинова кислота, гліцеринфосфорна кислота, молочна кислота, яблучна кислота, адипінова кислота, лимонна кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, глюконова кислота, глюкуронова кислота, пальмітинова кислота або трифтороцтова кислота. 16 UA 104002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід також належить до лікарських засобів, що характеризується ефективним вмістом щонайменше однієї сполуки формули (I) і/або фізіологічно толерантної солі сполуки формули (I) і/або необов'язково стереоізомерної форми сполуки формули (I), разом з фармацевтично прийнятним і фізіологічно толерантним носієм, добавкою і/або додатковими активними інгредієнтами і ексципієнтами. Внаслідок їх фармакологічних властивостей, сполуки відповідно до даного винаходу прийнятні для профілактики, вторинної профілактики і лікування всіх порушень, які можна лікувати шляхом інгібування TAFIa. Таким чином, інгібітори TAFIa прийнятні як для профілактичного, так і для терапевтичного застосування у випадку людей. Ці інгібітори прийнятні як для невідкладної терапії, так і для довгострокової терапії. Інгібітори TAFIa можна застосовувати у випадку пацієнтів, що страждають від погіршення здоров'я або порушень, пов'язаних із тромбозами, емболіями, або гіперкоагуляцією фіброзними змінами. Ці захворювання включають інфаркт міокарда, стенокардію і всі інші форми гострого коронарного синдрому, удар, периферичні судинні порушення, тромбоз глибоких вен, емболію судин легень, емболічні або тромботичні явища, викликані серцевою аритмією, серцево-судинні явища, такі як рестеноз після реваскуляризації, ангіопластики і подібних процедур, таких як імплантації стентів і операції шунтування. Інгібітори TAFIa можна додатково використовувати у випадку всіх процедур, що призводять до контакту крові зі сторонніми поверхнями, такими як, наприклад, у випадку пацієнтів, що піддаються діалізу, і пацієнтів з постійними катетерами. Інгібітори TAFIa можна використовувати для зниження ризику тромбозу після хірургічних втручань, таких як операції колінного і тазостегнового суглобів. Інгібітори TAFIa прийнятні для лікування пацієнтів з дисемінованою внутрішньосудинною коагуляцією, сепсисом і іншими внутрішньосудинними явищами, пов'язаними з запаленням. Інгібітори TAFIa, крім того, прийнятні для профілактики і лікування пацієнтів з атеросклерозом, діабетом і метаболічним синдромом і їх наслідками. Ушкодження гемостатичної системи (наприклад, відкладення фібрину) задіяне в механізми, що призводять до росту пухлини і метастазу пухлини, і до запальних і дегенеративних суглобних порушень, таких як ревматоїдний артрит і артроз. Інгібітори TAFIa прийнятні для уповільнення або попередження таких процесів. Далі, показаннями для застосування інгібіторів TAFIa є фіброзні зміни в легенях, такі як хронічне обструктивне захворювання легень, респіраторний дистрес-синдром у дорослих (ARDS) і очне захворювання, таке як відкладання фібрину після очних операцій. Інгібітори TAFIa також прийнятні для попередження і/або лікування рубцювання. Лікарські засоби відповідно до даного винаходу можна вводити пероральним шляхом, шляхом інгаляції, ректальним або трансдермальним шляхом введення, або підшкірним, внутрішньосуглобовим, інтраперитонеальним шляхом або у вигляді внутрішньовенної ін'єкції. Пероральне введення є переважним. Стенти й інші поверхні, що вступають у контакт із кров'ю в організмі, можуть бути покриті інгібіторами TAFIa. Даний винахід також належить до способу одержання лікарського засобу, що включає одержання прийнятної дозованої форми щонайменше з однієї сполуки формули (I) з фармацевтично прийнятним і фізіологічно толерантним носієм, і, де призначено, додатковими прийнятними активними інгредієнтами, добавками або ексципієнтами. Прийнятними твердими фармацевтичними або препаративними формами є, наприклад, гранули, порошки, таблетки з покриттям, таблетки, (мікро)капсули, супозиторії, сиропи, розчини, суспензії, емульсії, краплі або розчини для ін'єкцій, і продукти з пролонгованим вивільненням активного інгредієнта, при одержанні яких використовують стандартні допоміжні агенти, такі як носії, дезінтегрувальні засоби, зв'язувальні речовини, агенти для нанесення покриття, агенти, що сприяють набряканню, речовини або лубриканти, що надають ковзання, ароматизатори, підсолоджуючі речовини і солюбілізатори. Ексципієнтами, що часто використовують і які можна вказати, є карбонат магнію, діоксид титану, лактоза, маніт і інші цукри, тальк, молочний білок, желатин, крохмаль, целюлоза і її похідні, тваринні і рослинні олії, такі як риб'ячий жир, соняшникова олія, арахісова олія або кунжутна олія, поліетиленгліколь, і розчинники, такі як, наприклад, стерильна вода й одноатомні або багатоатомні спирти, такі як гліцерин. Фармацевтичні продукти переважно одержують і вводять у дозованих одиницях, де кожна одиниця містить як активний інгредієнт визначену дозу сполуки формули (I) відповідно до даного винаходу. У випадку твердих дозованих одиниць, таких як таблетки, капсули, таблетки з покриттям або супозиторії, ця доза може бути рівною приблизно 1000 мг, однак, переважно, приблизно 50-300 мг, і, у випадку розчинів для ін'єкцій в ампульній формі, аж до приблизно 300 мг, однак, переважно, приблизно 10-100 мг. Добові дози, показані для лікування дорослого пацієнта масою приблизно 70 кг, залежно від активності сполуки формули (I), складають від приблизно 2 мг до 1000 мг активного інгредієнта, 17 UA 104002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 переважно, приблизно 50-500 мг. Однак, у деяких випадках, також можуть бути прийнятними більш високі або більш низькі добові дози. Добову дозу можна або вводити шляхом однократного введення, у вигляді однієї дозованої одиниці, або ще у вигляді множини більш маленьких дозованих одиниць, або шляхом багаторазового введення розділених доз у конкретні інтервали. Інгібітори TAFIa можна вводити як у вигляді монотерапії, так і в комбінації або спільно з всіма антитромботичними засобами (антикоагулянти й інгібітори агрегації тромбоцитів), із тромболітичними засобами (активатори плазміногену будь-якого типу), з іншими речовинами, що мають профібринолітичну активність, з антигіпертензивними засобами, з регуляторами рівня глюкози в крові, зі знижуючими рівень ліпідів агентами і з антиаритмічними засобами. ПРИКЛАДИ Кінцеві продукти зазвичай визначають за допомогою методів мас-спектрометрії (FAB-, ESI1 MS) і Н-ЯМР; у кожному випадку вказують пік молекулярного іона або два піки молекулярного іона. Температури дані в градусах Цельсія, RT означає кімнатну температуру (21-24 °C). TFA (ТФОК) означає трифтороцтову кислоту, THF (ТГФ) означає тетрагідрофуран, DMF (ДМФА) означає диметилформамід, HATU означає 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3тетраметилуронійгексафторфосфат, HOAt означає 1-гідроксі-7-азабензотриазол. Використовувані абревіатури є або поясненими, або такими, що відповідають зазвичай прийнятим умовним позначенням. За винятком інакше вказаного, аналізи LC/MS здійснюють за наступних умов: Спосіб А: = колонковий метод: YMC Jsphere H80, розмір 20×2 мм, наповнювач 4 мкм, рухома фаза: CH3CN:H2O+0,05 % трифтороцтової кислоти (ТФОК), градієнт: від 4:96 (0 хв) до 95:5 (2,0 хв), до 95:5 (2,4 хв), до 4:96 (2,45 хв), об'ємна швидкість потоку: 1,0 мл/хв, температура: 30 °C. Спосіб В: колонка: Phenomenex LunaC18, розмір 10×2,0 мм, наповнювач 3 мкм, рухома фаза: CH3CN:H2O+0,05 % ТФОК, градієнт: від 7:93 (0 хв) до 95:5 (1,2 хв), до 95:5 (1,4 хв), до 7:93 (1,45 хв), об'ємна швидкість потоку: 1,1 мл/хв, температура: 30 °C. Спосіб С: колонка: WatersXBridgeC18, розмір 4,6×50 мм, 2,5 мкм, градієнт: H2O+0,05 % ТФОК: CH3CN+0,05 % ТФОК, від 95:5 (0 хв) до 95:5 (0,3 хв), до 5:95 (3,5 хв), до 5:95 (4 хв), об'ємна швидкість потоку: 1,3 мл/хв, температура: 40 °C. Спосіб D: колонка: Waters XBridgeC18, розмір 4,6×50 мм, 2,5 мкм, градієнт: H 2O+0,1 % мурашиної кислоти: CH3CN+0,08 % мурашиної кислоти, від 97:3 (0 хв) до 40:60 (3,5 хв), до 2:98 (4 хв), до 2:98 (5 хв), до 97:3 (5,2 хв), до 97:3 (6,5 хв), об'ємна швидкість потоку: 1,4 мл/хв, температура: кімнатна. Спосіб Е: колонка: YMC Jsphere, розмір 33×2 мм, 4 мкм, Н80, градієнт: H 2O+0,05 % ТФОК: CH3CN+0,05 % ТФОК, від 98:2 (1 хв) до 5:95 (5,0 хв), до 5:95 (6,25 хв), об'ємна швидкість потоку: 1 мл/хв, температура: кімнатна. Спосіб F: колонка: WatersXBridgeC18, розмір 4,6×50 мм, 2,5 мкм, градієнт: H2O+0,1 % мурашиної кислоти: CH3CN+0,1 % мурашиної кислоти, від 97:3 (0 хв) до 40:60 (3,5 хв), до 2:98 (4 хв), до 2:98 (5 хв), до 97:3 (5,2 хв), до 97:3 (6,5 хв), температура: кімнатна. Спосіб G: колонка: WatersXBridgeC18, розмір 4,6×50 мм, 2,5 мкм, градієнт: H2O+0,05 % ТФОК: CH3CN+0,05 % ТФОК, від 95:5 (0 хв) до 95:5 (0,2 хв), до 5:95 (2,4 хв), до 5:95 (3,5 хв), до 95:5 (3,6 хв), до 95:5 (4,5 хв), об'ємна швидкість потоку: 1,7 мл/хв, температура: 50 С. Спосіб Н: колонка: WatersXBridgeC18, розмір 4,6×50 мм, 2,5 мкм, градієнт: H2O+0,05 % ТФОК: CH3CN+0,05 % ТФОК, від 95:5 (0 хв) до 95:5 (0,2 хв), до 5:95 (2,4 хв), до 5:95 (3,2 хв), до 95:5 (3,3 хв), до 95:5 (4,0 хв), об'ємна швидкість потоку: 1,7 мл/хв, температура: 40С. Спосіб I: колонка: Merck Chromolith FastGrad RP-18e, розмір 50×2 мм, градієнт: H2O+0,05 % ТФОК: CH3CN+0,05 % ТФОК, від 98:2 (0,2 хв) до 2:98 (2,4 хв), до 2:98 (3,2 хв), до 98:2 (3,3 хв), до 98:2 (4 хв), об'ємна швидкість потоку: 2,0 мл/хв, температура: кімнатна. Спосіб J: колонка: YMC Jsphere, розмір 33 × 2 мм, 4 мкм, градієнт: H 2O+0,05 % ТФОК: CH3CN+0,05 % ТФОК, від 98:2 (1 хв) до 5:95 (5,0 хв), до 5:95 (6,25 хв), об'ємна швидкість потоку: 1 мл/хв, температура: кімнатна. Спосіб K: колонка: YMC Jsphere, розмір 33×2 мм, 4 мкм, Н80, градієнт: H 2O+0,05 % ТФОК: CH3CN+0,05 % ТФОК, від 96:4 (0 хв) до 5:95 (2,0 хв), до 5:95 (2,4 хв), до 96:4 (2,45 хв). Спосіб L: колонка: YMC Jsphere, розмір 33×2 мм, 4 мкм, градієнт: СH3ОН+0,05 % ТФОК: H2О+0,05 % ТФОК, від 2:98 (1 хв) до 95:5 (5 хв), до 95:5 (6,25 хв), об'ємна швидкість потоку: 1 мл/хв, температура: кімнатна. За винятком інакше вказаного, розділення за допомогою хроматографії здійснюють на силікагелі при використанні суміші етилацетат/гептан як рухомої фази. Розділення за допомогою препаративної хроматографії з оберненими фазами (RP) на силікагелі (ВЕРХ) 18 UA 104002 C2 5 здійснюють, за винятком інакше вказаного, при використанні фаз С18-RP як стаціонарної фази і при використанні сумішей H2О-ТФОК-ацетонітрил як рухомої фази. Випарювання розчинників зазвичай здійснюють при зниженому тиску в роторному випарнику при температурі 35-45С. Приклад 1-1 (S)-6-аміно-2-[3-((9S,12R)-9-ізопропіл-11-оксо-2,7-діокса-10-азабіцикло[12.2.2]октадека1(17),14(18),15-триєн-12-іл)уреїдо]гексанова кислота 10 15 20 25 30 35 А. (S)-3-метил-2-{[1-фенілметиліден]аміно}бутан-1-ол 2,64 мл (2,78 г, 26,16 ммоль) Бензальдегіду додають до перемішуваного розчину 2,57 г (24,91 ммоль) L-валінолу в 28 мл толуолу і суміш кип'ятять зі зворотним холодильником, з водовідділенням, протягом однієї години. Охолоджують з наступним концентруванням і перекристалізацією з гептану. Безбарвну тверду речовину відфільтровують під вакуумом і висушують при зниженому тиску (3,74 г). 1 H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ [м.ч.] = 8,23 (с, 1H), 7,77 (д, 2H), 7,45-7,40 (м, 3H), 4,49 (т, 1H), 3,68-3,31 (м, 1H), 3,48-3,40 (м, 1H), 2,96 (ддд, 1H), 1,94-1,81 (м, 1H), 0,88 (с, 5H). В. (S)-1-Алілоксиметил-2-метилпропіламін 1,25 г (60 %; 31,36 ммоль) Гідриду натрію додають до розчину 3,00 г (15,68 ммоль) (S)-3метил-2-{[1-фенілметиліден]аміно}-бутан-1-олу в 28 мл безводного ТГФ і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Потім додають 1,43 мл (16,46 ммоль) алілброміду і суміш перемішують далі при кімнатній температурі протягом ночі. Додають 20 мл метанолу для гасіння і суміш підкисляють (рН=1) 1 н соляною кислотою і перемішують далі. Через 3 години, реакційну суміш двічі промивають дихлорметаном і об'єднані дихлорметанові фази екстрагують 1 н соляною кислотою. Об'єднані водяні фази підлужнюють 1 н розчином гідроксиду натрію (рН=14), насичують хлоридом натрію і три рази екстрагують етилацетатом, регулюючи рН після кожної стадії екстракції. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують, і один раз обробляють дихлорметаном і знову концентрують. Одержують 1,56 г вказаної в заголовку сполуки у вигляді рідини світло-жовтого кольору. + LC/MS (спосіб А): Rt=0,68 хв, m/z: 144,2 [МН ]. С. 9Н-Флуорен-9-ілметил-[(R)-1-((S)-1-алілоксиметил-2-метилпропілкарбамоїл)-2-(4алілоксифеніл)етил]карбамат 25,74 г (58,04 ммоль) (R)-3-(4-алілоксифеніл)-2-(9Н-флуорен-9ілметоксикарбоніламіно)пропіонової кислоти вносять у 400 мл ТГФ і після наступного додавання 19 UA 104002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 8,88 г (58,04 ммоль) N-гідроксибензотриазолу і 11,98 г (58,04 ммоль) N,N'дициклогексилкарбодііміду перемішують при кімнатній температурі. Після витримування суміші протягом ночі, її відфільтровують і концентрують. Залишок обробляють етилацетатом і послідовно промивають насиченим розчином бікарбонату натрію і розведеною соляною кислотою. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію і концентрують, і залишок розділяють за допомогою хроматографії на силікагелі. Одержують 13,55 г бажаної сполуки. + LC/MS (спосіб А): Rt=1,95 хв, m/z: 569,3 [МН ]. D. 9Н-Флуорен-9-ілметил-((9S,12R)-9-ізопропіл-11-оксо-2,7-діокса-10азабіцикло[12.2.2]октадека-1(17),4,14(18),15-тетраєн-12-іл)карбамат Розчин 1,25 г (2,20 ммоль) 9Н-флуорен-9-ілметил-[(R)-1-((S)-1-алілоксиметил-2метилпропілкарбамоїл)-2-(4-алілоксифеніл)етил]карбамату і 0,40 г (0,659 ммоль) дихлор(оізопропоксифенілметилен)(трициклогексилфосфін)рутенію (каталізатор Hoyveda-Grubbs) у 610 мл дихлорметану перемішують при температурі 40 С протягом 24 годин. Реакційну суміш потім концентрують, і залишок очищують за допомогою хроматографії на силікагелі. Одержують 1,03 г бажаної сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини. + LC/MS (спосіб А): Rt=1,75 хв, m/z: 541,3 [МН ]. Е. (9S,12R)-12-аміно-9-ізопропіл-2,7-діокса-10-азабіцикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15триєн-11-он Суміш 6,82 г (12,62 ммоль) 9Н-флуорен-9-ілметил-((9S,12R)-9-ізопропіл-11-оксо-2,7-діокса10-азабіцикло[12.2.2]октадека-1(17),4,14(18),15-тетраєн-12-іл)карбамату і 4,4 г 10 %-ного Pd/C, у 880 мл метанолу перемішують в атмосфері водню при кімнатній температурі. Через 6 годин, суміш відфільтровують і звільняють від розчинника. Залишок розділяють за допомогою препаративної ВЕРХ. Потрібні фракції поєднують, випарюють ацетонітрил і одержаний водний розчин трохи підлужнюють бікарбонатом натрію. Водну фазу кілька разів екстрагують етилацетатом і об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують. Хроматографують на силікагелі при використанні суміші етилацетат/метанол, одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,90 г). + LC/MS (спосіб А): Rt=1,02 хв, m/z: 321,2 [МН ]. F. трет-бутил-(S)-6-трет-бутоксикарбоніламіно-2-[3-((9S,12R)-9-ізопропіл-11-оксо-2,7-діокса10-азабіцикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триєн-12-іл)уреїдо]гексаноат Розчин 1,59 г (4,68 ммоль) трет-бутил-(S)-2-аміно-6-третбутоксикарбоніламіногексаноатгідрохлориду, 1,43 мл (1,04 г, 10,30 ммоль) триетиламіну і 0,76 г (4,68 ммоль) карбонілдіімідазолу, у 25 мл диметилформаміду (ДМФА), перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години і потім додають розчин 1,5 г у 20 мл ДМФА. Суміш перемішують при кімнатній температурі і залишають стояти протягом ночі. Випарюють розчинник, з наступним розподілом між етилацетатом і водою, і органічну фазу сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують. Залишок виділяють за допомогою препаративної ВЕРХ і потрібні фракції поєднують і звільняють від ацетонітрилу. Розчин бікарбонату натрію використовують для легкого підлужнювання і суміш екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують. Одержують 0,73 г вказаної в заголовку сполуки. + LC/MS (спосіб А): Rt=1,68 хв, m/z: 649,4 [МН ]. G. (S)-6-аміно-2-[3-((9S,12R)-9-ізопропіл-11-оксо-2,7-діокса-10-азабіцикло[12.2.2]октадека1(17),14(18),15-триєн-12-іл)уреїдо]гексанова кислота 0,71 г (1,10 ммоль) трет-бутил-(S)-6-трет-бутоксикарбоніламіно-2-[3-((9S,12R)-9-ізопропіл-11оксо-2,7-діокса-10-азабіцикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триєн-12-іл)уреїдо]гексаноату розчиняють у 11 мл дихлорметану і додають рівний об'єм трифтороцтової кислоти. Перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин, потім концентрують і фракціонують залишок за допомогою препаративної ВЕРХ. Потрібні фракції поєднують і, після випарювання ацетонітрилу, змішують з розведеною соляною кислотою, потім концентрують і, нарешті, піддають сушінню виморожуванням. Одержують 0,42 г вказаної в заголовку сполуки у вигляді гідрохлориду. 1 H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ [м.ч.] = 7,79 (3H, уш.с), 7,22 (1H, д), 6,99-6,90 (м, 3H), 6,87 (д, 1H), 6,29 (д, 1H), 5,79 (д, 1H), 4,32-4,17 (м, 3H), 4,10 (дд, 1H), 3,29-3,18 (м, 3H), 3,12 (дд, 1H), 2,96-2,87 (м, 2H), 2,83-2,72 (м, 2H), 2,65 (дд, 1H), 1,78-1,2 (м, 11H), 0,72 (д, 3H), 0,67 (д, 2H). + LC/MS (спосіб А): Rt=0,94 хв, m/z: 493,4 [МН ]. Сполуки наступних прикладів одержують аналогічним чином, використовуючи прийнятні аміноспирти замість валінолу. 20 UA 104002 C2 Приклад 1-2 1-3 1-4 1-5 1-6 1-7 1-8 1-9 1-10 5 10 15 20 Назва (S)-6-аміно-2-[3-((R)-11-оксо-2,7-діокса-10азабіцикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триєн12-іл)уреїдо]гексанова кислота (S)-6-аміно-2-[3-((R)-9,9-диметил-11-оксо-2,7діокса-10-азабіцикло[12.2.2]октадека1(17),14(18),15-триєн-12-іл)уреїдо]гексанова кислота (S)-6-аміно-2-[3-((9S,12R)-11-оксо-9-феніл-2,7діокса-10-азабіцикло[12.2.2]октадека1(17),14(18),15-триєн-12-іл)уреїдо]гексанова кислота (S)-6-аміно-2-[3-((9S,12R)-9-бензил-11-оксо-2,7діокса-10-азабіцикло[12.2.2]октадека1(17),14(18),15-триєн-12-іл)уреїдо]гексанова кислота (S)-6-аміно-2-[3-((9S,12R)-9-циклогексил-11-оксо2,7-діокса-10-азабіцикло[12.2.2]октадека1(17),14(18),15-триєн-12-іл)уреїдо]гексанова кислота (S)-6-аміно-2-[3-((9S,12R)-9-етил-11-оксо-2,7діокса-10-азабіцикло[12.2.2]октадека1(17),14(18),15-триєн-12-іл)уреїдо]гексанова кислота (S)-6-аміно-2-[3-((9S,12R)-9-метил-11-оксо-2,7діокса-10-азабіцикло[12.2.2]октадека1(17),14(18),15-триєн-12-іл)уреїдо]гексанова кислота (S)-6-аміно-2-[3-((9S,12R)-9-трет-бутил-11-оксо2,7-діокса-10-азабіцикло[12.2.2]октадека1(17),14(18),15-триєн-12-іл)уреїдо]гексанова кислота (S)-6-аміно-2-{3-[(9S,12R)-9-((S)-втор-бутил)-11оксо-2,7-діокса-10-азабіцикло[12.2.2]октадека1(17),14(18),15-триєн-12-іл]уреїдо}гексанова кислота + Rt (хв) m/z [МН ] Спосіб 0,77 451,4 А 0,93 479,2 А 0,96 527,5 А 1,03 541,3 А 1,02 533,3 А 2,26 479,26 С 2,21 465,25 С 2,39 507,33 Е 2,41 507,24 С Приклад 2-1 (S)-6-аміно-2-[3-((13S,16R)-13-ізопропіл-15-оксо-2,11-діокса-14-азабіцикло[16.2.2]докоза1(21),18(22),19-триєн-16-іл)уреїдо]гексанова кислота А. (R)-1-(2-Гепт-6-енілоксіетил)-2-метилпропіламін Готують розчин 3,00 г (15,68 ммоль) (S)-3-метил-2-{[1-фенілметиліден]аміно}бутан-1-олу (11А) у 28 мл безводного ТГФ, в атмосфері аргону, додають 1,50 г (60 %; 37,51 ммоль) гідриду натрію і суміш перемішують протягом 45 хвилин. Додають 2,83 г (15,68 ммоль) 7-бромгепт-1ену, з наступним перемішуванням далі протягом ночі, обережно гасять за допомогою 20 мл метанолу, потім додають 300 мл 1 н соляної кислоти (рН=1) і перемішують при температурі 40 °C протягом 2 годин. Суміш промивають дихлорметаном і водну фазу доводять до рН=14 за допомогою 1 н розчину гідроксиду натрію, і три рази екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують. Одержують 0,91 г сирого продукту. Цей сирий продукт потім вводять далі в реакцію без подальшого очищення. + LC/MS (спосіб В): Rt=0,72 хв, m/z: 200,2 [МН ]. В. 9Н-Флуорен-9-ілметил[(R)-2-(4-алілоксифеніл)-1-((S)-1-гепт-6-енілоксиметил-2метилпропілкарбамоїл)етил]карбамат Розчин 2,02 г (4,57 ммоль) N-α-(9-флуоренілметилоксикарбоніл)-О-аліл-D-тирозину в 46 мл ДМФА змішують з 0,77 г (5,02 ммоль) 1-гідроксибензотриазолу і 1,04 г (5,02 ммоль) N,N’дициклогексилкарбодііміду і перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім, додають 0,91 г (4,57 ммоль) (R)-1-(2-гепт-6-енілоксіетил)-2-метилпропіламіну і суміш перемішують далі при кімнатній температурі і залишають стояти протягом ночі. Осад потім відфільтровують, фільтрат концентрують і залишок обробляють етилацетатом і послідовно 21 UA 104002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 промивають насиченим розчином бікарбонату натрію і розведеною соляною кислотою, і органічну фазу сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують. Залишок розділяють за допомогою препаративної ВЕРХ і потрібні фракції поєднують, звільняють від ацетонітрилу й екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують. Одержують 1,02 г вказаної в заголовку сполуки (спосіб D): Rt=5,49 хв, m/z: 669 [М-Н+НСООН]. С. 9Н-Флуорен-9-ілметил((13S,16R)-13-ізопропіл-15-оксо-2,11-діокса-14азабіцикло[16.2.2]докоза-1(21),4,18(22),19-тетраєн-16-іл)карбамат Розчин 1,01 г (1,61 ммоль) 9Н-флуорен-9-ілметил[(R)-2-(4-алілоксифеніл)-1-((S)-1-гепт-6енілоксиметил-2-метилпропілкарбамоїл)етил]карбамату і 0,15 г (0,24 ммоль) дихлор(оізопропоксифенілметилен)(трициклогексилфосфін)рутенію (каталізатор Hoyveda-Grubbs) у 460 мл дихлорметану перемішують при температурі 40 °C протягом 24 годин. Реакційну суміш потім концентрують і залишок очищують за допомогою хроматографії на силікагелі. Одержують 0,87 г бажаної сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини. + LC/MS (спосіб С): Rt=4,30 хв, m/z: 597,39 [МН ]. D. (13S,16R)-16-аміно-13-ізопропіл-2,11-діокса-14-азабіцикло[16.2.2]докоза-1(21),18(22),19триєн-15-он Суміш 0,87 г (1,46 ммоль) 9Н-флуорен-9-ілметил((13S,16R)-13-ізопропіл-15-оксо-2,11-діокса14-азабіцикло[16.2.2]докоза-1(21),4,18(22),19-тетраєн-16-іл)карбамату і 0,16 г 10 %-ного Pd/C у 100 мл метанолу перемішують в атмосфері водню, при кімнатній температурі. Після перемішування протягом ночі і додавання 0,5 мл піперидину, продовжують перемішувати протягом 2 годин і суміш відфільтровують і звільняють від розчинника. Залишок розділяють за допомогою препаративної ВЕРХ. Потрібні фракції поєднують і піддають сушінню виморожуванням. Одержують 0,18 г вказаної в заголовку сполуки у вигляді трифторацетату. + LC/MS (спосіб С): Rt=3,07 хв, m/z: 377,22 [МН ]. Е. (S)-6-аміно-2-[3-((13S,16R)-13-ізопропіл-15-оксо-2,11-діокса-14-азабіцикло[16.2.2]докоза1(21),18(22),19-триєн-16-іл)уреїдо]гексанова кислота Розчин 0,18 г (0,37 ммоль) (13S,16R)-16-аміно-13-ізопропіл-2,11-діокса-14азабіцикло[16.2.2]докоза-1(21),18(22),19-триєн-15-ону в 3,8 мл ДМФА додають до 60 мг (0,37 ммоль) 1,1'-карбонілдіімідазолу і, після додавання 0,2 мл (0,15 г, 1,47 ммоль) триетиламіну, перемішують в атмосфері аргону. Через 10 хвилин, додають 124 мг (0,37 ммоль) трет-бутил-(S)2-аміно-6-трет-бутоксикарбоніламіногексаноат-гідрохлориду і суміш перемішують протягом 3 годин. Суміш концентрують і розподіляють між водою і етилацетатом, і органічну фазу сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують. Залишок очищують за допомогою препаративної ВЕРХ. Необхідні фракції поєднують і концентрують. Залишок обробляють 20 мл суміші дихлорметан/ТФОК (1:1, об./об.) і залишають стояти протягом 2 годин. Суміш концентрують, розчиняють у 1 н соляній кислоті з невеликою кількістю ацетонітрилу і піддають сушінню виморожуванням. Одержують аморфну тверду речовину (0,12 г) у вигляді гідрохлориду. + LC/MS (спосіб С): Rt=2,88 хв, m/z: 549,21 [МН ]. Приклад 3-1 (S)-6-аміно-2-[3-((Е)-(9S,12R)-9-ізопропіл-11-оксо-2,7-діокса-10-азабіцикло[12.2.2]октадека1(17),4,14(18),15-тетраєн-12-іл)уреїдо]гексанова кислота Вказану в заголовку сполуку одержують за аналогією з прикладом 1-1, пропускаючи стадію гідрування і без кінцевого сушіння виморожуванням, з використанням соляної кислоти, безпосередньо у вигляді трифторацетату. + LC/MS (спосіб А): Rt=0,89 хв, m/z: 491,2 [МН ]. Приклад 4-1 (S)-6-аміно-2-[3-((3S,6R)-3-ізопропіл-5-оксо-1-окса-4-азациклотетрадец-6ил)уреїдо]гексанова кислота Вказану в заголовку сполуку одержують за аналогією з прикладом 2-1, використовуючи Fmoc-D-алілгліцин замість Fmoc-D-О-алілтирозину. + LC/MS (спосіб С): Rt=2,35 хв, m/z: 443,34 [МН ]. Наступні сполуки одержують подібним чином, використовуючи інші аміноспирти і, де призначено, або використовуючи вводячи захисну складноефірну групу: 22 UA 104002 C2 Приклад 4-2 4-3 4-4 4-5 5 10 15 20 Назва (S)-3-(6-амінопіридин-3-іл)-2-[3-((3S,6R)-3ізопропіл-5-оксо-1-окса-4-азациклотетрадец-6ил)уреїдо]пропіонова кислота (S)-3-(6-амінопіридин-3-іл)-2-[3-((3S,6R)-3-метил-5оксо-1-окса-4-азациклотетрадец-6ил)уреїдо]пропіонова кислота Етил-(S)-3-(6-амінопіридин-3-іл)-2-[3-((3S,6R)-3ізопропіл-5-оксо-1-окса-4-азациклотетрадец-6ил)уреїдо]пропіонат Етил-(S)-3-(6-амінопіридин-3-іл)-2-[3-((3S,6R)-3метил-5-оксо-1-окса-4-азациклотетрадец-6ил)уреїдо]пропіонат + Rt (хв) m/z [МН ] Спосіб 2,52 478,27 Н 1,66 450,26 G 0,66 506,4 В 1,81 478,37 G Приклад 5-1 (R)-3-(2-Аміноетансульфоніл)-2-[3-((9S,12R)-9-ізопропіл-11-оксо-2,7-діокса-10азабіцикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триєн-12-іл)уреїдо]пропіонова кислота А. Бензил-(R)-3-(2-бензилоксикарбоніламіноетилсульфаніл)-2-третбутоксикарбоніламінопропіонат Розчин 2,30 г (5,77 ммоль) (R)-3-(2-бензилоксикарбоніламіноетилсульфаніл)-2-третбутоксикарбоніламінопропіонової кислоти, 0,60 мл (0,62 г, 5,77 ммоль) бензилового спирту, 0,07 г (0,58 ммоль) 4-диметиламінопіридину і 1,33 г (6,93 ммоль) N-(3-диметиламінопропіл)-N’етилкарбодіімідгідрохлориду в 30 мл дихлорметану перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш послідовно промивають 1 н соляною кислотою, 1 н розчином бікарбонату натрію і водою. Після сушіння над сульфатом натрію, відфільтровування і концентрування, залишок хроматографують на силікагелі. Одержують 2,09 г вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. + LC/MS (спосіб С): Rt=3,63 хв, m/z: 389,17 [М-Вос+Н ]. В. Бензил-(R)-2-аміно-3-(2-бензилоксикарбоніламіноетилсульфаніл)пропіонат 23 UA 104002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Розчин 0,50 г (1,023 ммоль) бензил-(R)-3-(2-бензилоксикарбоніламіноетилсульфаніл)-2трет-бутоксикарбоніламінопропіонату в 5 мл дихлорметану змішують з рівним об'ємом трифтороцтової кислоти і залишають стояти при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім концентрують і безпосередньо вводять у взаємодію далі. + LC/MS (спосіб А): Rt=1,06 хв, m/z: 389,1 [МН ]. С. Бензил-(R)-3-(2-бензилоксикарбоніламіноетилсульфаніл)-2-[3-((9S,12R)-9-ізопропіл-11оксо-2,7-діокса-10-азабіцикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триєн-12-іл)уреїдо]пропіонат Розчин 166 мг (1,02 ммоль) 1,1'-карбонілдіімідазолу в 8 мл ДМФА змішують з 515 мг (1,02 ммоль) трифторацетату зі стадії В і 0,57 мл (415 мг, 4,10 ммоль) триетиламіну. Розчин 328 мг (1,02 ммоль) (9S,12R)-12-аміно-9-ізопропіл-2,7-діокса-10-азабіцикло[12.2.2]октадека1(17),14(18),15-триєн-11-ону (1-1Е) у 8 мл ДМФА додають до цієї суміші в атмосфері аргону і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш потім концентрують і розділяють за допомогою препаративної ВЕРХ. Потрібні фракції поєднують і звільняють від ацетонітрилу. Одержаний водний розчин екстрагують етилацетатом і органічну фазу сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують. Одержують 222 мг вказаної в заголовку сполуки. + LC/MS (спосіб А): Rt=1,72 хв, m/z: 735,3 [МН ]. D. Бензил-(R)-3-(2-бензилоксикарбоніламіноетансульфоніл)-2-[3-((9S,12R)-9-ізопропіл-11оксо-2,7-діокса-10-азабіцикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триєн-12-іл)уреїдо]пропіонат Суміш 222 мг (0,30 ммоль) бензил-(R)-3-(2-бензилоксикарбоніламіноетилсульфаніл)-2-[3((9S,12R)-9-ізопропіл-11-оксо-2,7-діокса-10-азабіцикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триєн-12іл)уреїдо]пропіонату в 5 мл метанолу і 5 мл води охолоджують до температури 0 °C і додають 742 мг (1,21 ммоль) оксону, у вигляді порцій. Через 2 години, суміш розбавляють етилацетатом і органічну фазу відокремлюють і ще двічі екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують. Одержують 198 мг і вводять у взаємодію далі без подальшого очищення. + LC/MS (спосіб А): Rt=1,54 хв, m/z: 767,3 [МН ]. Е. (R)-3-(2-Аміноетансульфоніл)-2-[3-((9S,12R)-9-ізопропіл-11-оксо-2,7-діокса-10азабіцикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триєн-12-іл)уреїдо]пропіонова кислота 83 мг 5 %-ного паладію-на-вугіллі додають до розчину 198 мг (0,26 ммоль) бензил-(R)-3-(2бензилоксикарбоніламіноетан-сульфоніл)-2-[3-((9S,12R)-9-ізопропіл-11-оксо-2,7-діокса-10азабіцикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триєн-12-іл)уреїдо]пропіонату в 10 мл метанолу і суміш гідрують в атмосфері водню (балонний тиск). Після витримування протягом 2 доби, суміш відфільтровують, концентрують і очищують за допомогою препаративної ВЕРХ. Потрібні фракції поєднують і, після додавання 1 н соляної кислоти, піддають сушінню виморожуванням. Одержують 23 мг вказаної в заголовку сполуки у вигляді гідрохлориду. + LC/MS (спосіб С): Rt=2,35 хв, m/z: 543,26 [МН ]. Приклад 5-2 (S)-3-(6-амінопіридин-3-іл)-2-[3-((9S,12R)-9-ізопропіл-11-оксо-2,7-діокса-10азабіцикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триєн-12-іл)уреїдо]пропіонова кислота 24 UA 104002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 А. трет-бутил-2-(бензгідриліденаміно)-3-(6-трет-бутоксикарбоніламінопіридин-3-іл)пропіонат 84,64 мл (84,64 ммоль) 1 М розчину літійбіс(триметилсиліл)аміду в ТГФ по краплях додають до розчину 25,00 г (84,64 ммоль) трет-бутилового ефіру N-(дифенілметилен)гліцину в 185 мл ТГФ, в атмосфері аргону і при температурі 0 С. Після перемішування при цій же температурі протягом 15 хвилин, додають 24,31 г (84,64 ммоль) трет-бутил(5-бромметилпіридин-2іл)карбамату, у вигляді твердої речовини, і продовжують перемішувати протягом 1 години. Реакційну суміш обережно розбавляють водою й екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують. Одержують 44,08 г сирого продукту і вводять у взаємодію далі без подальшого очищення. + LC/MS (спосіб А): Rt=1,68 хв, m/z: 502,2 [МН ]. В. трет-бутил-(S)-2-аміно-3-(6-трет-бутоксикарбоніламінопіридин-3-іл)пропіонатПісля додавання 4,14 г 10 %-ного паладію-на-вугіллі до розчину 19,50 г (38,87 ммоль) сирого продукту зі стадії А, у 1,8 л метанолу, його гідрують при автогенному тиску. Після завершення реакції, суміш відфільтровують і концентрують. Сиру суміш обробляють гептаном і змішують з 45 г 1 н соляної кислоти і 90 мл води, і водну фазу додають до 90 мл 1 н розчину гідроксиду натрію і чотири рази екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують. Рацемат розділяють за допомогою хіральної хроматографії. + LC/MS (спосіб А): Rt=0,89 хв, m/z: 338,1 [МН ]. Хіральна хроматографія (Chiralpak AD-H/44, 250×4,6 мм, етанол:метанол (1:1) + 0,1 % діетиламіну, 40 хвилин): Rt=17,48 хв. С. трет-бутил-(S)-3-(6-трет-бутоксикарбоніламінопіридин-3-іл)-2-[3-((9S,12R)-9-ізопропіл-11оксо-2,7-діокса-10-азабіцикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триєн-12-іл)уреїдо]пропіонат 112 мг (0,69 ммоль) 1,1'-карбонілдіімідазолу додають до суміші 234 мг (0,69 ммоль) третбутил-(S)-2-аміно-3-(6-трет-бутоксикарбоніламінопіридин-3-іл)пропіонату і 106 мкл (77 мг, 0,76 ммоль) триетиламіну в 2,5 мл ДМФА. Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, перед додаванням розчину 222 мг (0,69 ммоль) (9S,12R)-12-аміно-9-ізопропіл-2,7діокса-10-азабіцикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триєн-11-ону (1-1Е) у 2,5 мл ДМФА. Суміш залишають стояти протягом ночі і потім концентрують і розподіляють між водою і етилацетатом. Органічну фазу відокремлюють, сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують. Залишок очищують за допомогою препаративної ВЕРХ. Потрібні фракції поєднують, звільняють від ацетонітрилу, злегка підлужнюють розчином бікарбонату натрію й екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують. + LC/MS (спосіб А): Rt=1,47 хв, m/z: 684,3 [МН ]. D. (S)-3-(6-амінопіридин-3-іл)-2-[3-((9S,12R)-9-ізопропіл-11-оксо-2,7-діокса-10азабіцикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триєн-12-іл)уреїдо]пропіонова кислота 160 мг (0,23 ммоль) трет-бутил-(S)-3-(6-трет-бутоксикарбоніламінопіридин-3-іл)-2-[3((9S,12R)-9-ізопропіл-11-оксо-2,7-діокса-10-азабіцикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триєн-12 25 UA 104002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 іл)уреїдо]пропіонату розчиняють у 6 мл дихлорметану і, після додавання рівного об'єму ТГФ, перемішують при кімнатній температурі. Через 5 годин, суміш концентрують і очищують за допомогою препаративної ВЕРХ. Потрібні фракції поєднують, звільняють від ацетонітрилу, змішують з 1 н соляною кислотою, потім концентрують і, нарешті, піддають сушінню виморожуванням. Одержують 108 мг вказаної в заголовку сполуки у вигляді гідрохлориду. + LC/MS (спосіб А): Rt=0,92 хв, m/z: 528,3 [МН ]. Приклад 5-3 (S)-3-(6-амінопіридин-3-іл)-2-[3-((9S,12R)-9-циклопропіл-11-оксо-2,7-діокса-10азабіцикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триєн-12-іл)уреїдо]пропіонова кислота Вказану в заголовку сполуку одержують за аналогією з прикладом 5-2, з (S)-2-аміно-2циклопропілетанолу (патент США під номером 6191306) замість сполуки 1-1Е, використовуючи (9S,12R)-12-аміно-9-циклопропіл-2,7-діокса-10-азабіцикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триєн11-он. + LC/MS (спосіб J): Rt=2,39 хв, m/z: 526,41 [МН ]. Приклад 5-4 (S)-6-аміно-2-[3-((9S,12R)-9-ізопропіл-11-оксо-2,7-діокса-10-азабіцикло[12.2.2]октадека1(17),14(18),15-триєн-12-іл)уреїдо]-6-метилгептанова кислота Вказану в заголовку сполуку одержують за аналогією з прикладом 5-2, використовуючи етил-(S)-2,6-диаміно-6-метилгептаноатгідрохлорид, з додаванням триетиламіну як допоміжної основи. + LC/MS (спосіб С): Rt=2,34 хв, m/z: 521,26 [МН ]. Приклад 5-5 Етил-(S)-3-(6-амінопіридин-3-іл)-2-[3-((9S,12R)-9-ізопропіл-11-оксо-2,7-діокса-10азабіцикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триєн-12-іл)уреїдо]пропіонат Вказану в заголовку сполуку одержують за аналогією з прикладом 5-2, використовуючи етиловий ефір N-(дифенілметилен)гліцину замість трет-бутилового ефіру N(дифенілметилен)гліцину. + LC/MS (спосіб С): Rt=2,53 хв, m/z: 556,2 [МН ]. Наступні сполуки одержують аналогічним чином. Приклад 5-6 (S)-2-[3-((9S,12R)-9-ізопропіл-11-оксо-2,7-діокса-10-азабіцикло[12.2.2]октадека1(17),14(18),15-триєн-12-іл)уреїдо]-3-піперидин-3-ілпропіонова кислота + LC/MS (спосіб I): Rt=1,20 хв, m/z: 519,38 [МН ]. Приклад 5-7 (S)-3-(6-амінопіридин-3-іл)-2-[3-((9S,12R)-9-метил-11-оксо-2,7-діокса-10азабіцикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триєн-12-іл)уреїдо]пропіонова кислота + LC/MS (спосіб В): Rt=0,54 хв, m/z: 500,3 [МН ]. Приклад 6-1 (S)-3-(6-амінопіридин-3-іл)-2-[3-((8S,11R)-8-ізопропіл-10-оксо-6-окса-1,9,14триазабіцикло[11.2.1]гексадека-13(16),14-дієн-11-іл)уреїдо]пропіонова кислота А. (R)-3-(1-аліл-1Н-імідазол-4-іл)-2-бензилоксикарбоніламінопропіонова кислота 3,53 мл (4,24 г, 24,84 ммоль) Бензилхлорформіату додають до розчину 4,85 г (24,84 ммоль) (R)-3-(1-аліл-1Н-імідазол-4-іл)-2-амінопропіонової кислоти (як описано для (S)-енантіомеру в Bioorg. Med. Chem., 2006, 14, 5981-5988) у 13 мл 2 н розчину гідроксиду натрію, весь час перемішуючи, при температурі 0 °C, і продовжують перемішувати при цій же температурі протягом 2 годин, з додаванням ще 13 мл 2 н розчину гідроксиду натрію, і суміш нагрівають до кімнатної температури. Реакційну суміш покривають шаром етилацетату і значення рН доводять до 3-4 за допомогою 6 н соляної кислоти. Органічну фазу відокремлюють, а водну фазу знову промивають етилацетатом, і потім піддають сушінню виморожуванням. Залишок змішують із ТГФ і ДМФА доти, поки суміш не стане розмішуваною і повністю перемішуваною, і суспензію відфільтровують. Одержаний розчин концентрують і вводять у взаємодію, без подальшого очищення, на наступній стадії. + LC/MS (спосіб В): Rt=0,52 хв, m/z: 330,2 [МН ]. В. Бензил[(R)-2-(1-аліл-1Н-імідазол-4-іл)-1-((S)-1-алілоксиметил-2метилпропілкарбамоїл)етил]карбамат Розчин продукту зі стадії А в 180 мл ДМФА змішують з 4,18 г (27,32 ммоль) Nгідроксибензотриазолу і 5,64 г (27,32 ммоль) N,N’-дициклогексилкарбодііміду, і перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додають 3,56 г (24,84 ммоль) (S)-1-алілоксиметил-2метилпропіламіну (1-1В), потім перемішують при кімнатній температурі протягом наступних 24 годин і потім концентрують, і залишок розподіляють між етилацетатом і насиченим розчином 26 UA 104002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 NaHCO3. Органічну фазу сушать над Na2SO4, відфільтровують і концентрують. Залишок очищують за допомогою препаративної ВЕРХ. Після промивання насиченим розчином NaHCO 3, одержують 5,02 г вказаної в заголовку сполуки. + LC/MS (спосіб В): Rt=0,75 хв, m/z: 454,9 [МН ]. С. Бензил-((8S,11R)-8-ізопропіл-10-оксо-6-окса-1,9,14-триазабіцикло[11.2.1]гексадека3,13(16),14-триєн-11-іл)карбамат Розчин 0,735 г (1,62 ммоль) бензил[(R)-2-(1-аліл-1Н-імідазол-4-іл)-1-((S)-1-алілоксиметил-2метилпропілкарбамоїл)етил]карбамату в 370 мл дихлорметану змішують з 0,210 г (0,24 ммоль) бензиліден[1,3-біс(2,4,6-триметилфеніл)-2-імідазолідинілиден]дихлор(трициклогексилфосфін)рутенію (каталізатор II Grubbs) і перемішують при кімнатній температурі. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом декількох доби з повторним додаванням каталізатора II Grubbs, доти, поки не буде більше виявлятися вихідна речовина (LC/MS). Суміш концентрують і залишок хроматографують на силікагелі (дихлорметан/метанол = 99:19:1). Одержують 0,506 г вказаної в заголовку сполуки. + LC/MS (спосіб В): Rt=0,64 хв, m/z: 427,3 [МН ]. D. (8S,11R)-11-аміно-8-ізопропіл-6-окса-1,9,14-триазабіцикло[11.2.1]гексадека-13(16),14-дієн10-он Розчин 0,49 г (1,14 ммоль) бензил-((8S,11R)-8-ізопропіл-10-оксо-6-окса-1,9,14триазабіцикло[11.2.1]гексадека-3,13(16),14-триєн-11-іл)карбамату зі стадії С в 80 мл метанолу гідрують при використанні 0,12 г паладію-на-вугіллі (10 %) в атмосфері водню, при автогенному тиску, при кімнатній температурі. Після завершення реагування вихідної речовини, суміш відфільтровують і концентрують. Залишок очищують за допомогою препаративної ВЕРХ. Одержують 0,06 г вказаної в заголовку сполуки. + LC/MS (спосіб В): Rt=0,22 хв, m/z: 295 [МН ]. Е. трет-бутил-(S)-3-(6-трет-бутоксикарбоніламінопіридин3-іл)-2-[3-((8S,11R)-8-ізопропіл-10-оксо-6-окса-1,9,14-триазабіцикло[11.2.1]гексадека13(16),14-дієн-11-іл)уреїдо]пропіонат Розчин 56 мг (190 мкмоль) (8S,11R)-11-аміно-8-ізопропіл-6-окса-1,9,14триазабіцикло[11.2.1]гексадека-13(16),14-дієн-10-ону зі стадії D у 5 мл ДМФА охолоджують до температури 0 °C і, під час перемішування, додають 32 мг (194 мкмоль) 1,1'карбонілдіімідазолу. Суміш перемішують протягом 30 хвилин і потім додають 64 мг (190 мкмоль) трет-бутил-(S)-2-аміно-3-(6-трет-бутоксикарбоніламінопіридин-3-іл)пропіонату і суміш нагрівають до кімнатної температури. Після витримування протягом ночі, знову додають таку ж кількість 1,1’-карбонілдіімідазолу і суміш перемішують протягом наступних 24 годин. Суміш потім концентрують і очищують за допомогою препаративної ВЕРХ. Одержують 27 мг бажаної сполуки. + LC/MS (спосіб В): Rt=0,58 хв, m/z: 658,9 [МН ]. F. (S)-3-(6-амінопіридин-3-іл)-2-[3-((8S,11R)-8-ізопропіл-10-оксо-6-окса-1,9,14триазабіцикло[11.2.1]гексадека-13(16),14-дієн-11-іл)уреїдо]пропіонова кислота Розчин 27 мг (41 мкмоль) у 6 мл суміші ТФОК/дихлорметан (1:1, об./об.) перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. Потім його концентрують і обробляють 1 н соляною кислотою і потім піддають сушінню виморожуванням. Одержують 20 мг вказаної в заголовку сполуки у вигляді гідрохлориду. + LC/MS (спосіб В): Rt=0,36 хв, m/z: 502,9 [МН ]. Приклад 6-2 (S)-3-(6-амінопіридин-3-іл)-2-[3-((3R,6S)-6-ізопропіл-4-оксо-8-окса-5азабіцикло[11.2.2]гептадека-1(16),13(17),14-триєн-3-іл)уреїдо]пропіонова кислота А. (R)-3-(4-Алілфеніл)-2-трет-бутоксикарбоніламінопропіонова кислота Розчин 2,03 г (6,36 ммоль) метил-(R)-3-(4-алілфеніл)-2-трет-бутоксикарбоніламінопропіонату (одержаний як описується в Synlett, 2005, 12, 1877-1880) у 20 мл суміші діоксан/вода (1:1, об./об.) і 0,30 г (12,71 ммоль) гідроксиду літію перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин і потім нейтралізують за допомогою 1 н соляної кислоти. Реакційну суміш екстрагують етилацетатом і органічну фазу сушать над Na2SO4, відфільтровують і концентрують. Одержують 1,90 г вказаної в заголовку сполуки. + LC/MS (спосіб В): Rt=0,97 хв, m/z: 206,0 [МН ]. Сполуку використовують замість (R)-3-(4-алілоксифеніл)-2-(9Н-флуорен-9ілметоксикарбоніламіно)пропіонової кислоти для того, щоб одержати сполуку прикладу 6-2 за аналогією з прикладом 5-2. Захисну Вос-групу, використовувану замість захисної Fmoc-групи, видаляють відомим чином, за допомогою сумішей дихлорметан/ТФОК. + LC/MS (спосіб I): Rt=1,29 хв, m/z: 512,3 [МН ]. 27 UA 104002 C2 5 10 15 20 Приклад 6-3 (S)-3-(6-амінопіридин-3-іл)-2-[3-((9S,12R)-16-фтор-9-ізопропіл-11-оксо-2,7-діокса-10азабіцикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триєн-12-іл)уреїдо]пропіонова кислота А. (R)-3-(4-Алілокси-3-фторфеніл)-2-трет-бутоксикарбоніламінопропіонова кислота 1,18 г (60 %; 29,39 ммоль) Гідриду натрію додають до розчину 4,0 г (13,36 ммоль) (R)-2-третбутоксикарбоніламіно-3-(3-фтор-4-гідроксифеніл)пропіонової кислоти в 23 мл ДМФА, весь час перемішуючи, при температурі 0 °C, і суміш перемішують при цій самій температурі. Через 15 хвилин, додають 1,27 мл (1,78 г, 14,7 ммоль) алілброміду і продовжують перемішувати протягом 1 години, поки температура суміші не досягне кімнатної температури. Цю суміш гасять метанолом і, після охолодження, видаляють надлишок метанолу в роторному випарнику. Розбавляють діетиловим ефіром з наступним підкисленням 1 н соляною кислотою і водною фазою ще двічі екстрагують діетиловим ефіром, і об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над Na2SO4, відфільтровують і концентрують. Одержують 4,50 г масла жовтуватого кольору. + LC/MS (спосіб В): Rt=0,94 хв, m/z: 239,9 [МН ]. Сполуку використовують замість (R)-3-(4-алілоксифеніл)-2-(9Н-флуорен-9ілметоксикарбоніламіно)пропіонової кислоти для того, щоб одержати сполуку прикладу 6-3 за аналогією з прикладом 5-2. Захисну Вос-групу, використовувану замість захисної Fmoc-групи, видаляють відомим чином, за допомогою сумішей дихлорметан/ТФОК. + LC/MS (спосіб Е): Rt=2,40 хв, m/z: 546,43 [МН ]. Наступні сполуки прикладів одержують у такий же спосіб, як вказано вище, використовуючи (R)-3-алілокси-2-трет-бутоксикарбоніламінопропіонову кислоту (одержану за аналогією з тим, як описано в JACS, 129 (22), 6986-6987, 2007) замість (R)-3-(4-алілоксифеніл)-2-(9Н-флуорен-9ілметоксикарбоніламіно)пропіонової кислоти. 25 Приклад 6-4 6-5 6-6 30 35 40 45 50 Назва (S)-3-(6-амінопіридин-3-іл)-2-[3-((3S,6R)-3ізопропіл-5-оксо-1,8-діокса-4-азациклододец-6ил)уреїдо]пропіонова кислота Метил-(S)-3-(6-амінопіридин-3-іл)-2-[3-((3S,6R)-3ізопропіл-5-оксо-1,8-діокса-4-азациклододец-6ил)уреїдо]пропіонат (S)-6-аміно-2-[3-((3S,6R)-3-ізопропіл-5-оксо-1,8діокса-4-азациклододец-6-ил)уреїдо]гексанова кислота + Rt (хв) m/z [МН ] Спосіб 1,42 452,29 G 2,40 466,33 D 1,94 417,23 С Приклад 6-7 (S)-6-аміно-2-[3-((9S,12S)-9-ізопропіл-11-оксо-2,7-діокса-10-азабіцикло[12.2.2]октадец-12ил)уреїдо]капронова кислота А. (S)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(4-гідроксициклогексил)пропіонова кислота 0,74 г (7,17 ммоль) Родію додають до розчину 7,00 г (24,88 ммоль) (S)-2-третбутоксикарбоніламіно-3-(4-гідроксифеніл)пропіонової кислоти в 50 мл метанолу і гідрують при температурі 50 С і тиску водню, що складає 6 бар. Після завершення конверсії, каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують. Одержаний продукт є досить чистим для подальших реакцій. + LC/MS (спосіб K): Rt=1,00 хв, m/z: 188,2 [МН ]. В. (S)-3-(4-Алілоксициклогексил)-2-трет-бутоксикарбоніламінопропіонова кислота Розчин 5,42 г (18,86 ммоль) (S)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(4гідроксициклогексил)пропіонової кислоти в 20 мл ДМФА додають по краплях, протягом 30 хвилин, до суспензії 1,89 г (47,14 ммоль) 60 %-ної дисперсії гідриду натрію в 20 мл ДМФА, при температурі 0 С. Потім додають 2,28 г (18,86 ммоль) алілброміду і суміш нагрівають до кімнатної температури і потім перемішують протягом 3 годин. Суміш обережно гасять водою і концентрують. Залишок розчиняють у воді і промивають етилацетатом. Водну фазу підкисляють до рН=2 6 М соляною кислотою й екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над Na2SO4, відфільтровують і концентрують. Вказану в заголовку сполуку, одержану таким чином, вводять у взаємодію далі без подальшого очищення. + LC/MS (спосіб K): Rt=1,46 хв, m/z: 228,1 [МН -Вос]. Подальші реакції для одержання сполуки прикладу 6-7 здійснюють, як описано вище, використовуючи речовину зі стадії В замість D-Вос-О-алілтирозину. + LC/MS (спосіб F): Rt=2,8 хв, m/z: 499,55 [МН ]. 28