Стриголактамові похідні як сполуки, які регулюють ріст рослин

Реферат: Даний винахід стосується нових стриголактамових похідних формули (І), способів та проміжних сполук для їх одержання, композицій для регуляції росту рослин, які їх містять, та способів їх застосування для контролю росту рослин та/або стимуляції проростання насіння. (I) UA 111872 C2 (12) UA 111872 C2 UA 111872 C2 5 10 15 Даний винахід відноситься до нових стриголактамових похідних, до способів та проміжних сполук для їх одержання, до композицій для регуляції росту рослин, що містять їх, та до способів їх застосування для контролю росту рослин та/або стимуляції проростання насіння. Стриголактонові похідні є фітогормонами зі властивостями регуляції росту рослин та проростання насіння; вони описані, наприклад, в WO2009/138655, WO2010/125065, WO05/077177, WO06/098626 та в Annual Review of Phytopathology (2010), 48 p. 93-117. Відомо, що стриголактонові похідні, подібно синтетичному аналогу GR24, впливають на проростання паразитичних бур’янистих рослин, таких як види Orobanche. З рівня техніки добре відомо, що тестування на проростання насіння Orobanche є тестом, застосовуваним для ідентифікації стриголактонових аналогів [див., наприклад, Plant and Cell Physiology (2010), 51(7) p.1095; та Organic & Biomolecular Chemistry (2009), 7(17), с.3413]. На даний час було несподівано виявлено, що деякі стриголактамові похідні мають властивості, аналогічні стриголактону. Також було виявлено, що вони мають властивості збільшення врожаю. Згідно з даним винаходом пропонується сполука формули (I) (I) 20 25 30 35 40 45 50 , де W являє собою O або S; R2 та R3 незалежно являють собою водень або C1-C3алкіл; R4 та R5 незалежно являють собою водень, галоген, нітро, ціано, C 1-C3алкіл, C1C3галогеналкіл, C1-C3алкоксі, гідроксил, -OC(O)R9, амін, N-C1-C3алкіламін або N,N-ди-C1C3алкіламін; R9 являє собою водень, C1-C6алкіл, C1-C6алкоксі або C1-C6галогеналкіл; R6 та R7 незалежно являють собою водень, C1-C3алкіл, гідроксил, галоген або C1-C3алкоксі; R8 являє собою водень, нітро, ціано, C 1-C6алкіл, C1-C6галогеналкіл, галоген, C1-C8алкілтіо, C1-C8галогеналкілтіо, C1-C8алкілсульфініл, N-C1-C6алкіламін, N,N-ди-C1-C6алкіламін, C1C8галогеналкілсульфініл, C1-C8алкілсульфоніл або C1-C8галогеналкілсульфоніл; R1 являє собою водень, C1-C6алкоксі, гідроксил, амін, N-C1-C6алкіламін, N,N-ди-C1C6алкіламін, C1-C6алкіл, необов’язково заміщений одним-п’ятьма R10, C1-C8алкілкарбоніл, C1C8алкоксикарбоніл, арил, необов’язково заміщений одним-п’ятьма R10, гетероарил, необов’язково заміщений одним-п’ятьма R10, гетероцикліл, необов’язково заміщений однимп’ятьма R10, або бензил, необов’язково заміщений одним-п’ятьма R10; R10 являє собою водень, ціано, нітро, галоген, C1-C6алкіл, C1-C6алкоксі, C1-C6галогеналкіл, C2-C6алкеніл або C2-C6алкініл; кожний із A1, A2 та A3 незалежно являє собою C-Xn, C-(Xn)C-(Xn), гетероатом, вибраний з O, S та N, де кожний Х може бути однаковим або різним, або зв’язок; A4 являє собою C-Xn або гетероатом, вибраний з O, S та N, де кожний Х може бути однаковим або різним; кожний з A5 та A6 незалежно являє собою C-X, азот або C, з’єднаний подвійним зв’язком, де кожний Х може бути однаковим або різним; A1 та A2, A2 та A3, A3 та A4, A4 та A5, A5 та A6, A6 та A1 незалежно один від одного з’єднані одинарним або подвійним зв’язком за умови, що A1-A6 не є ароматичним кільцем; n дорівнює 1 або 2; X являє собою водень, галоген, ціано, амін, нітро, гідроксил, -OC(O)R9, C1-C6алкоксі, C1C6алкіл, C1-C6галогеналкіл, C1-C6гідроксіалкіл; C2-C8алкеніл, необов’язково заміщений однимп’ятьма R11, C2-C8алкініл, необов’язково заміщений одним-п’ятьма R11, C3-C7циклоалкіл, C3C10циклоалкіл, заміщений одним-п’ятьма R11, C1-C8алкілкарбоніл, C1-C8алкоксикарбоніл, N-C1C6алкіламінокарбоніл, N,N-ди-C1-C6алкіламінокарбоніл, арил, необов’язково заміщений однимп’ятьма R11, або гетероцикліл, необов’язково заміщений одним-п’ятьма R11; та R11 являє собою галоген, нітро, ціано, гідроксил, -OC(O)R9, C1-C6алкоксі, C1-C6алкіл, C1 1 UA 111872 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C6галогеналкіл; або її солі або N-оксиди. Сполуки формули (I) можуть існувати у вигляді різних геометричних або оптичних ізомерів (діастереоізомерів та енантіомерів) або таутомерних форм. Даний винахід охоплює всі такі ізомери та таутомери та їх суміші у всіх співвідношеннях, а також ізотопні форми, такі як дейтерировані сполуки. Даний винахід також охоплює всі солі, N-оксиди та металоїдні комплекси сполук формули (I). Кожний алкільний фрагмент або окремо, або як частина більш великої групи (такої як алкоксі, алкоксикарбоніл, алкілкарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл) характеризується прямим або розгалуженим ланцюгом та являє собою, наприклад, метил, етил, н-пропіл, н-бутил, н-пентил, н-гексил, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил або нео-пентил. Алкільні групи переважно являють собою C 1-C6алкільнігрупи, більш переважно C1C4 та найбільш переважно C1-C3алкільні групи. Галоген являє собою фтор, хлор, бром або йод. Галогеналкільними групами (або окремо, або як частина більш великої групи, такої як галогеналкоксі або галогеналкілтіо) є алкільні групи, які заміщені одним або декількома однаковими або різними атомами галогену та являють собою, наприклад, -CF3, -CF2Cl, -CH2CF3 або -CH2CHF2. Гідроксіалкільними групами є алкільні групи, які заміщені однією або декількома гідроксильними групами та являють собою, наприклад, -CH2OH, -CH2CH2OH або –CH(OH)CH3. У контексті даного опису термін "арил" відноситься до кільцевої системи, яка може бути моно-, бі- або трициклічною. Приклади таких кілець включають феніл, нафталеніл, антраценіл, інденіл або фенантреніл. Переважна арильна група являє собою феніл. Якщо не зазначено інше, алкеніл та алкініл самі по собі або як частина іншого замісника можуть характеризуватися лінійним або розгалуженим ланцюгом та можуть переважно містити від 2 до 6 атомів вуглецю, переважно від 2 до 4, більш переважно від 2 до 3, та при необхідності можуть бути або у (E)-, або у (Z)-конфігурації. Приклади включають вініл, аліл та пропаргіл. Якщо не зазначено інше, циклоалкіл може бути моно- або біциклічним, може бути необов’язково заміщеним однією або декількома C1-C6алкільними групами та переважно містить від 3 до 7 атомів вуглецю, більш переважно від 3 до 6 атомів вуглецю. Приклади циклоалкілу включають циклопропіл, 1-метилциклопропіл, 2-метилциклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. Термін “гетероарил” відноситься до ароматичної кільцевої системи, що містить щонайменше один гетероатом та складається або з одного кільця, або з двох або більше конденсованих кілець. Переважно окремі кільця будуть містити до трьох, а біциклічні системи до чотирьох гетероатомів, які переважно будуть вибрані з азоту, кисню та сірки. Приклади таких груп включають піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, фураніл, тіофеніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, тріазоліл та тетразоліл. Переважною гетероарильною групою є піридин. Термін "гетероцикліл" визначається як такий, що включає гетероарил, насичені аналоги, а крім того його ненасичені або частково ненасичені аналоги, такі як 4,5,6,7-тетрагідробензотіофеніл, 9H-фтореніл, 3,4-дигідро-2H-бензо-1,4-діоксепініл, 2,3-дигідро-бензофураніл, піперидиніл, 1,3-діоксоланіл, 1,3-діоксаніл, 4,5-дигідро-ізоксазоліл, тетрагідрофураніл та морфолініл. Крім того, термін "гетероцикліл" визначають як такий, що включає "гетероциклоалкіл", який визначається як неароматичне моноциклічне або поліциклічне кільце, що містить атоми вуглецю та водню та щонайменше один гетероатом, переважно від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню та сірки, таке як оксиран або тієтан. Переважні значення W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, A 1, A2, A3, A4, A5, A6 та X, у будьякій комбінації, викладені нижче. W переважно являє собою кисень. R2 переважно являє собою водень, метил або етил; найбільш переважно R2 являє собою водень. R3 переважно являє собою водень, метил або етил; найбільш переважно R3 являє собою водень. R4 переважно являє собою водень, гідроксил, метил або етил; найбільш переважно R4 являє собою водень або гідроксил. R5 переважно являє собою водень, гідроксил, метил або етил; найбільш переважно R5 являє собою водень або гідроксил. R6 переважно являє собою водень, метил або етил; найбільш переважно R6 являє собою метил. 2 UA 111872 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R7 переважно являє собою водень, метил, метоксі, хлор або етил; найбільш переважно R7 являє собою водень. R8 переважно являє собою водень, метил або етил; найбільш переважно R8 являє собою водень. R1 переважно являє собою водень, C 1-C6алкоксі, C1-C6алкіл, необов’язково заміщений одним-п’ятьма R10, C1-C8алкілкарбоніл, C1-C8алкоксикарбоніл, арил, арил, заміщений однимп’ятьма R10, гетероарил, гетероарил, заміщений одним-п’ятьма R10, гетероцикліл, гетероцикліл, заміщений одним-п’ятьма R10, бензил або бензил, заміщений одним-п’ятьма R10. Більш переважно R1 являє собою водень, C1-C6алкоксі, C1-C6алкіл, заміщений або незаміщений одним-п’ятьма R10, C1-C8алкілкарбоніл, C1-C8алкоксикарбоніл, арил, арил, заміщений однимп’ятьма R10, бензил або бензил, заміщений одним-п’ятьма R10. Найбільш переважно R1 являє собою водень, метил, етил, феніл, бензил, ацетат або метоксикарбоніл. R10 незалежно являє собою водень, ціано, нітро, галоген, C1-C6алкіл, C1-C6алкоксі, C1C6галогеналкіл; найбільш переважно R10 являє собою водень, ціано, нітро, хлорид, бром, фтор, метил, метоксі або трифторметил. Переважно A1, A2, A3 та A4 являють собою C-Xn, де n дорівнює 1 або 2. Переважно A5 та A6 незалежно являють собою C-X або C, з’єднаний подвійним зв’язком; найбільш переважно A5 та A6 являють собою C, з’єднаний подвійним зв’язком. В одному варіанті здійснення A1-A6 являє собою карбонільне кільце. У додатковому варіанті здійснення A1-A6 являє собою 6-членне карбонільне кільце. Переважно X являє собою водень, метил, етил, фтор, гідроксил, метилгідроксил, метоксі або метилацетат. У переважному варіанті здійснення сполука представлена формулою (II) (II) , де W являє собою O або S; R2 та R3 незалежно являють собою водень або C1-C3алкіл; R4 та R5 незалежно являють собою водень, галоген, нітро, ціано, C1-C3алкіл, C1C3галогеналкіл, C1-C3алкоксі, гідроксил, -OC(O)R9, амін, N-C1-C3алкіламін або N,N-ди-C1C3алкіламін; R9 являє собою водень, C1-C6алкіл, C1-C6алкоксі або C1-C6галогеналкіл; R8 являє собою водень, нітро, ціано, C 1-C6алкіл, C1-C6галогеналкіл, галоген, C1-C8алкілтіо, C1-C8галогеналкілтіо, C1-C8алкілсульфініл, N-C1-C6алкіламін, N,N-ди-C1-C6алкіламін, C1C8галогеналкілсульфініл, C1-C8алкілсульфоніл або C1-C8галогеналкілсульфоніл; R1 являє собою водень, C1-C6алкоксі, гідроксил, амін, N-C1-C6алкіламін, N,N-ди-C1C6алкіламін, C1-C6алкіл, необов’язково заміщений одним-п’ятьма R10, C1-C8алкілкарбоніл, C1C8алкоксикарбоніл, арил, арил, заміщений одним-п’ятьма R10, гетероарил, гетероарил, заміщений одним-п’ятьма R10, гетероцикліл, гетероцикліл, заміщений одним-п’ятьма R10, бензил або бензил, заміщений одним-п’ятьма R10; R10 являє собою водень, ціано, нітро, галоген, C 1-C6алкіл, C1-C6алкоксі, C1-C6галогеналкіл, C2-C6алкеніл або C2-C6алкініл; кожний з A1, A2 та A3 незалежно являє собою C-Xn, C-(Xn)C-(Xn), гетероатом, вибраний з O, S та N, де кожний Х може бути однаковим або різним, або зв’язок; A4 являє собою C-Xn або гетероатом, вибраний з O, S та N, де кожний Х може бути однаковим або різним; кожний з A5 та A6 незалежно являє собою C-X, азот або C, з’єднаний подвійним зв’язком, де кожний Х може бути однаковим або різним; A1 та A2, A2 та A3, A3 та A4, A4 та A5, A5 та A6, A6 та A1 незалежно один від одного з’єднані одинарним або подвійним зв’язком за умови, що A1-A6 не є ароматичним кільцем; n дорівнює 1 або 2; X являє собою водень, галоген, ціано, амін, нітро, гідроксил, -OC(O)R9, C1-C6алкоксі, C13 UA 111872 C2 5 10 C6алкіл, C1-C6галогеналкіл, C1-C6гідроксіалкіл; C2-C8алкеніл, необов’язково заміщений однимп’ятьма R11, C2-C8алкініл, необов’язково заміщений одним-п’ятьма R11, C3-C7циклоалкіл, C3C10циклоалкіл, заміщений одним-п’ятьма R11, C1-C8алкілкарбоніл, C1-C8алкоксикарбоніл, N-C1C6алкіламінокарбоніл, N,N-ди-C1-C6алкіламінокарбоніл, арил, необов’язково заміщений однимп’ятьма R11, або гетероцикліл, необов’язково заміщений одним-п’ятьма R11; і R11 являє собою галоген, нітро, ціано, гідроксил, -OC(O)R9, C1-C6алкоксі, C1-C6алкіл, C1C6галогеналкіл; або її солями або N-оксидами. Переваги для A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5, R8 та W є такими ж, як і переваги, викладені для відповідних замісників сполук формули (I). У таблиці 1 нижче включені приклади сполук формули (I), де W являє собою O, R2 являє собою H, R3 являє собою H, R6 являє собою метил, R7 являє собою H, R8 являє собою H, та A1, A2, A3, A4, A5, A6, R1, R4 та R5 є такими, як визначено. Таблиця 1 (I) Сполука 1.00 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 1.11 1.12 1.13 1.14 1.15 1.16 1.17 1.18 1.19 1.20 1.21 1.22 1.23 1.24 1.25 1.26 1.27 1.28 R1 H H H H H H H H H H H H H H H H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 R4 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H R5 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H A1 CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 15 4 A2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 A3 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 A4 CH2 CH2 CH2 CH2 CH(OH) CH(OH) CH(OH) CH(OH) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH2 CH2 CH2 CH2 CH(OH) CH(OH) CH(OH) CH(OH) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(CH3) A5 A6 C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C UA 111872 C2 Продовження таблиці 1 Сполука 1.29 1.30 1.31 1.32 1.33 1.34 1.35 1.36 1.37 1.38 1.39 1.40 1.41 1.42 1.43 1.44 1.45 1.46 1.47 1.48 1.49 1.50 1.51 1.52 1.53 1.54 1.55 1.56 1.57 1.58 1.59 1.60 1.61 1.62 1.63 1.64 1.65 1.66 1.67 1.68 1.69 1.70 1.71 1.72 1.73 1.74 1.75 1.76 1.77 1.78 1.79 1.80 1.81 1.82 R1 CH3 CH3 CH3 H H H H H H H H H H H H H H H H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 H H H H H H H H H H H H H H H H CH3 CH3 CH3 R4 H H H OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 R5 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H A1 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 5 A2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 A3 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 A4 CH(CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH2 CH2 CH2 CH2 CH(OH) CH(OH) CH(OH) CH(OH) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH2 CH2 CH2 CH2 CH(OH) CH(OH) CH(OH) CH(OH) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH2 CH2 CH2 CH2 CH(OH) CH(OH) CH(OH) CH(OH) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH2 CH2 CH2 A5 A6 C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C UA 111872 C2 Продовження таблиці 1 Сполука 1.83 1.84 1.85 1.86 1.87 1.88 1.89 1.90 1.91 1.92 1.93 1.94 1.95 5 R1 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 R4 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 R5 H H H H H H H H H H H H H A1 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) A2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 A3 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 A4 CH2 CH(OH) CH(OH) CH(OH) CH(OH) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH(CH3) A5 A6 C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C У таблиці 2 нижче включені приклади сполук формули (II), де W являє собою O, R2 являє собою H, R3 являє собою H, R8 являє собою H, та A1, A2, A3, A4, R1, R4 та R5 є такими, як визначено. Таблиця 2 (II) Сполука 2.00 2.01 2.02 2.03 2.04 2.05 2.06 2.07 2.08 2.09 2.10 2.11 2.12 2.13 2.14 2.15 2.16 2.17 2.18 2.19 2.20 2.21 R1 H H H H H H H H H H H H H H H H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 R4 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H R5 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H A1 CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) 6 A2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 A3 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 A4 CH2 CH2 CH2 CH2 CH(OH) CH(OH) CH(OH) CH(OH) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH2 CH2 CH2 CH2 CH(OH) CH(OH) A5 A6 C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C UA 111872 C2 Продовження таблиці 2 Сполука 2.22 2.23 2.24 2.25 2.26 2.27 2.28 2.29 2.30 2.31 2.32 2.33 2.34 2.35 2.36 2.37 2.38 2.39 2.40 2.41 2.42 2.43 2.44 2.45 2.46 2.47 2.48 2.49 2.50 2.51 2.52 2.53 2.54 2.55 2.56 2.57 2.58 2.59 2.60 2.61 2.62 2.63 2.64 2.65 2.66 2.67 2.68 2.69 2.70 2.71 2.72 2.73 2.74 2.75 R1 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 H H H H H H H H H H H H H H H H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 H H H H H H H H H H H H R4 H H H H H H H H H H OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 R5 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H A1 C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) 7 A2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 A3 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 A4 CH(OH) CH(OH) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH2 CH2 CH2 CH2 CH(OH) CH(OH) CH(OH) CH(OH) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH2 CH2 CH2 CH2 CH(OH) CH(OH) CH(OH) CH(OH) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH2 CH2 CH2 CH2 CH(OH) CH(OH) CH(OH) CH(OH) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) A5 A6 C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C UA 111872 C2 Продовження таблиці 2 Сполука 2.76 2.77 2.78 2.79 2.80 2.81 2.82 2.83 2.84 2.85 2.86 2.87 2.88 2.89 2.90 2.91 2.92 2.93 2.94 2.95 5 10 15 20 25 30 35 R1 H H H H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 R4 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 OC(O)CH3 R5 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H A1 CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) CH2 CH(CH3) C(CH3)2 C(CH3)(CH2OH) A2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 A3 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 A4 CH(CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH2 CH2 CH2 CH2 CH(OH) CH(OH) CH(OH) CH(OH) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(OC(O)CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH(CH3) A5 A6 C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C C=C Сполуки формули (I) згідно з даним винаходом можуть бути застосовані як регулятори росту рослин або стимулятори проростання насіння самі по собі, але, як правило, їх складають у композиції для регуляції росту рослин або стимуляції проростання насіння зі застосуванням допоміжних засобів для складання, таких як носії, розчинники та поверхнево-активні речовини (SFA). Таким чином, даний винахід додатково передбачає композицію для регуляції росту рослин, що містить сполуку формули (I), що регулює ріст рослин, та придатний з точки зору сільського господарства допоміжний засіб для складання. Даний винахід додатково передбачає композицію для регуляції росту рослин, що складається в основному зі сполуки формули (I), що регулює ріст рослин, та придатного з точки зору сільського господарства допоміжного засобу для складання. Даний винахід додатково передбачає композицію для регуляції росту рослин, що складається зі сполуки формули (I), що регулює ріст рослин, та придатного з точки зору сільського господарства допоміжного засобу для складання. Даний винахід додатково передбачає композицію для стимуляції проростання насіння, що містить сполуку формули (I), що стимулює проростання насіння, та придатний з точки зору сільського господарства допоміжний засіб для складання. Даний винахід додатково передбачає композицію для стимуляції проростання насіння, що складається в основному зі сполуки формули (I), що стимулює проростання насіння, та придатного з точки зору сільського господарства допоміжного засобу для складання. Даний винахід додатково передбачає композицію для стимуляції проростання насіння, що складається зі сполуки формули (I), що стимулює проростання насіння, та придатного з точки зору сільського господарства допоміжного засобу для складання. Композиція може бути представлена у формі концентратів, які розводять перед застосуванням, хоча також можуть бути одержані готові до застосування композиції. Кінцеве розведення зазвичай виконують за допомогою води, але замість води або на додаток до води можна застосовувати, наприклад, рідкі добрива, мікроелементи, біологічні організми, масло або розчинники. Композиції, як правило, містять від 0,1 до 99 ваг. %, зокрема від 0,1 до 95 ваг. % сполук формули I та від 1 до 99,9 ваг. % допоміжного засобу для складання, який переважно включає від 0 до 25 ваг. % поверхнево-активної речовини. Композиції можна вибирати з ряду типів складів, багато з яких відомі з Manual on Development and Use of FAO Specifications for Plant Protection Products, 5th Edition, 1999. Вони включають порошки, що розпорошуються (DP), розчинні порошки (SP), розчинні у воді гранули (SG), гранули, що диспергуються у воді (WG), порошки, що змочуються (WP), гранули (GR) (з повільним або швидким вивільненням), розчинні концентрати (SL), рідини, що змішуються з маслом (OL), рідини, застосовувані у наднизькому об'ємі (UL), здатні до емульгування концентрати (EC), здатні до диспергування концентрати (DC), емульсії (як “масло у воді” (EW), 8 UA 111872 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 так і “вода у маслі” (EO)), мікроемульсії (ME), суспензійні концентрати (SC), аерозолі, капсульні суспензії (CS) і склади для обробки насіння. Вибраний тип складу у будь-якому випадку буде залежати від конкретного передбачуваного призначення та фізичних, хімічних і біологічних властивостей сполуки формули (I). Порошки, що розпорошуються (DP), можна одержати змішуванням сполуки формули (I) з одним або декількома твердими розріджувачами (наприклад, природними глинами, каоліном, пірофілітом, бентонітом, глиноземом, монтморилонітом, кізельгуром, крейдою, діатомовими землями, фосфатами кальцію, карбонатами кальцію та магнію, сіркою, вапном, тонкодисперсними порошками, тальком та іншими органічними та неорганічними твердими носіями) і механічним подрібненням суміші в дрібний порошок. Розчинні порошки (SP) можна одержати змішуванням сполуки формули (I) з однією або декількома розчинними у воді неорганічними солями (такими як бікарбонат натрію, карбонат натрію або сульфат магнію) або з однією або декількома розчинними у воді органічними твердими речовинами (такими як полісахарид) і необов'язково з одним або декількома змочувальними засобами, одним або декількома диспергуючими засобами або сумішшю зазначених засобів для покращення диспергованості/розчинності у воді. Суміш потім подрібнюють у дрібний порошок. Подібні композиції можна також гранулювати з одержанням розчинних у воді гранул (SG). Порошки, що змочуються (WP), можна одержати змішуванням сполуки формули (I) з одним або декількома твердими розріджувачами або носіями, одним або декількома змочувальними засобами та переважно одним або декількома диспергуючими засобами, а також необов'язково з одним або декількома суспендуючими засобами для полегшення диспергування в рідинах. Суміш потім подрібнюють у дрібний порошок. Подібні композиції можна також гранулювати з одержанням гранул, що диспергуються у воді (WG). Гранули (GR) можуть бути утворені або гранулюванням суміші сполуки формули (I) і одного або декількох порошкових твердих розріджувачів або носіїв, або з попередньо утворених порожніх гранул за допомогою абсорбції сполуки формули (I) (або її розчину в придатному засобі) пористим матеріалом гранули (таким як пемза, атапульгітова глина, фулерова земля, кізельгур, діатомові землі або подрібнені кукурудзяні качани) або за допомогою адсорбції сполуки формули (I) (або її розчину в придатному засобі) на матеріалі твердого ядра (такому як пісок, силікати, мінеральні карбонати, сульфати або фосфати) і за необхідності сушіння. Засоби, які зазвичай використовують для абсорбції або адсорбції, включають розчинники (такі як аліфатичні та ароматичні нафтові розчинники, спирти, прості ефіри, кетони та складні ефіри) і засоби, що сприяють прилипанню (такі як полівінілацетати, полівінілові спирти, декстрини, цукри та рослинні олії). В гранулах також можуть міститися одна або декілька інших добавок (наприклад, емульгуючий засіб, змочувальний засіб або диспергуючий засіб). Здатні до диспергування концентрати (DC) можна одержати розчиненням сполуки формули (I) у воді або в органічному розчиннику, такому як кетон, спирт або гліколевий ефір. Ці розчини можуть містити поверхнево-активний засіб (наприклад, для покращення розведення водою або запобігання кристалізації в резервуарі обприскувача). Здатні до емульгування концентрати (EC) або емульсії “масло-у-воді” (EW) можна одержати шляхом розчинення сполуки формули (I) в органічному розчиннику (який необов'язково містить один або декілька змочувальних засобів, один або декілька емульгуючих засобів або суміш зазначених засобів). Придатні органічні розчинники для застосування в EC включають ароматичні вуглеводні (такі як алкілбензоли або алкілнафталени, прикладами яких є SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 та SOLVESSO 200; SOLVESSO є зареєстрованим товарним знаком), кетони (такі як циклогексaнон або метилциклогексанон) і спирти (такі як бензиловий спирт, фурфуриловий спирт або бутанол), N-алкілпіролідони (такі як N-метилпіролідон або Nоктилпіролідон), диметиламіди жирних кислот (такі як диметиламід C 8-C10жирної кислоти) і хлоровані вуглеводні. Продукт EC може спонтанно емульгуватися при додаванні у воду з одержанням емульсії з достатньою стабільністю, що дає змогу застосовувати її розпиленням за допомогою відповідного обладнання. Приготування EW включає одержання сполуки формули (I) або у вигляді рідини (якщо вона не є рідиною при кімнатній температурі, то її можна розплавити при помірній температурі, зазвичай нижче 70 °C), або в розчині (шляхом її розчинення у відповідному розчиннику), а потім емульгування отриманої рідини або розчину у воді, що містить одну або декілька SFA, при високому зсувному зусиллі з одержанням емульсії. Придатні розчинники для застосування в EW включають рослинні олії, хлоровані вуглеводні (такі як хлорбензоли), ароматичні розчинники (такі як алкілбензоли або алкілнафталіни) та інші відповідні органічні розчинники, які мають низьку розчинність у воді. 9 UA 111872 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Мікроемульсії (ME) можна одержати змішуванням води із сумішшю одного або декількох розчинників з одним або декількома SFA із самовільним утворенням термодинамічно стабільного ізотропного рідкого складу. Сполука формули (I) присутня спочатку або у воді, або у суміші розчинника зі SFA. Придатні розчинники для застосування в ME включають ті, що описані раніше в даному документі для застосування в EC або в EW. ME може бути системою або “масло-у-воді”, або “вода-у-маслі” (яка система присутня, можна визначити вимірюваннями питомої електропровідності) і може бути придатною для змішування розчинних у воді та розчинних у маслі пестицидів у цьому ж складі. ME є придатною для розведення у воді, при цьому вона або залишається у вигляді мікроемульсії, або ж утворює звичайну емульсію "маслоу-воді". Суспензійні концентрати (SC) можуть містити водні або неводні суспензії тонко подрібнених нерозчинних твердих частинок сполуки формули (I). SC можна приготувати кульовим або гранулярним розмелюванням твердої сполуки формули (I) у придатному середовищі необов'язково з одним або декількома диспергуючими засобами з одержанням суспензії дрібних частинок сполуки. У композицію можна включити один або декілька змочувальних засобів, а для зниження швидкості, з якою частинки осідають, можна включити суспендуючий засіб. У якості альтернативи, сполуку формули (I) можна подрібнити сухою і додати у воду, яка містить засоби, описані у даному документі вище, з одержанням бажаного кінцевого продукту. Аерозольні склади містять сполуку формули (I) і придатний газ-витискувач (наприклад, нбутан). Сполуку формули (I) також можна розчинити або диспергувати у придатному середовищі (наприклад, у воді або у рідині, що змішується з водою, такій як н-пропанол) із одержанням композицій для застосування в насосах для обприскування, що приводяться в дію вручну, з ємністю, яка не перебуває під тиском. Капсульні суспензії (CS) можна приготувати подібно приготуванню складів EW, але з додатковим етапом полімеризації з одержанням водної дисперсії крапельок масла, у якій кожна крапелька масла інкапсулюється полімерною оболонкою та містить сполуку формули (I) і необов'язково її носій або розріджувач. Полімерну оболонку можна одержати або за допомогою реакції міжфазної поліконденсації, або за допомогою методики коацервації. Композиції можуть забезпечувати контрольоване вивільнення сполуки формули (I), та їх можна застосовувати для обробки насіння. Для забезпечення повільного контрольованого вивільнення сполуки, сполуку формули (I) також можна скласти у вигляді полімерної матриці, що біорозкладається. Композиція може включати одну або декілька добавок для підвищення біологічної активності композиції, наприклад, за рахунок покращення змочування, утримання на поверхнях або розподілу по поверхнях; стійкості до змивання дощем з оброблених поверхонь або поглинання або переміщення сполуки формули (I). Такі добавки включають поверхнево-активні речовини (SFA), добавки для обприскування на основі масел, наприклад, конкретних мінеральних масел або природних рослинних олій (таких як соєва та рапсова олія), та їх суміші з іншими біопідсилювальними допоміжними засобами (інгредієнтами, які можуть сприяти дії або модифікувати дію сполуки формули (I)). Змочувальні засоби, диспергуючі засоби та емульгуючі засоби можуть являти собою SFA катіонного, аніонного, амфотерного або неіоногенного типу. Придатні SFA катіонного типу включають четвертинні амонійні сполуки (наприклад, бромід цетилтриметиламонію), імідазоліни та солі амінів. Придатні аніонні SFA включають солі лужних металів та жирних кислот, солі аліфатичних моноефірів сірчаної кислоти (наприклад, лаурилсульфат натрію), солі сульфонованих ароматичних сполук (наприклад, додецилбензолсульфонат натрію, додецилбензолсульфонат кальцію, бутилнафталінсульфонат та суміші діізопропіл- і триізопропілнафталінсульфонатів натрію), ефірсульфати, ефірсульфати спиртів (наприклад, лаурет-3-сульфат натрію), ефіркарбоксилати (наприклад, лаурет-3-карбоксилат натрію), складні ефіри фосфорної кислоти (продукти реакції одного або декількох жирних спиртів з фосфорною кислотою (переважно складні моноефіри) або пентаоксидом фосфору (переважно складні діефіри), наприклад, при реакції лаурилового спирту з тетрафосфорною кислотою; додатково ці продукти можуть бути етоксильовані), сульфосукцинамати, парафін- або олефінсульфонати, таурати та лігносульфонати. Придатні SFA амфотерного типу включають бетаїни, пропіонати та гліцинати. Придатні SFA неіоногенного типу включають продукти конденсації алкіленоксидів, таких як етиленоксид, пропіленоксид, бутиленоксид або їх суміші, з жирними спиртами (такими як олеїловий спирт або цетиловий спирт) або з алкілфенолами (такими як октилфенол, нонілфенол або октилкрезол); неповні складні ефіри, одержані з довголанцюгових жирних кислот або ангідридів гекситолу; продукти конденсації зазначених неповних складних ефірів з 10 UA 111872 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 етиленоксидом; блок-полімери (які містять етиленоксид і пропіленоксид); алканоламіди; прості складні ефіри (наприклад, складні поліетиленгліколеві ефіри жирних кислот); аміноксиди (наприклад, лаурилдиметиловий аміноксид) та лецитини. Придатні суспендуючі засоби включають гідрофільні колоїди (такі як полісахариди, полівінілпіролідон або карбоксиметилцелюлоза натрію) і глини, що набухають (такі як бентоніт або атапульгіт). Даний винахід, крім того, передбачає спосіб регуляції росту рослин у місці розташування, який включає застосування щодо місця розташування регулювальної ріст рослин кількості композиції згідно з даним винаходом. Даний винахід також передбачає спосіб стимуляції проростання насіння, який включає застосування щодо насіння або місця розташування, котре містить насіння, стимулювальної проростання насіння кількості композиції згідно з даним винаходом. Застосування зазвичай здійснюють шляхом розпилення композиції, як правило, за допомогою встановленого на тракторі розпилювача для великих територій, але також можна застосовувати інші способи, такі як опудрювання (для порошків), крапельний полив або зрошення. У якості альтернативи, композицію можна вносити у борозну або ж безпосередньо застосовувати щодо насіння до посіву або під час нього. Сполуку формули (I) або композицію за даним винаходом можна застосовувати щодо рослини, частини рослини, органу рослини, матеріалу для розмноження рослини або ділянки, що оточує їх. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу обробки матеріалу для розмноження рослин, який включає застосування щодо матеріалу для розмноження рослин композиції за даним винаходом у кількості, ефективній для стимуляції проростання та/або регуляції росту рослин. Даний винахід також відноситься до матеріалу для розмноження рослин, обробленого сполукою формули (I) або композицією за даним винаходом. Переважно матеріалом для розмноження рослин є насіння. Переважно матеріалом для розмноження рослин є насіння. У варіанті здійснення даного винаходу насіння належить рослині, вибраній з роду Brassica. Насіння у такому варіанті здійснення вибрано з роду Brassica. Найбільш поширені типи Brassica включають капусту, цвітну капусту, броколі, брюссельську капусту. Термін “матеріал для розмноження рослин” означає всі генеративні частини рослини, такі як насіння, яке можна застосовувати для розмноження останньої, та вегетативні матеріали рослини, такі як черешки та клубні. Зокрема, слід згадати насіння, коріння, плоди, бульби, цибулини та кореневища. Способи застосування активних інгредієнтів щодо матеріалу для розмноження рослин, особливо насіння, відомі в даному рівні техніки і включають способи застосування за допомогою протруювання, покриття, гранулювання та просочування матеріалу для розмноження. Обробку можна застосовувати щодо насіння у будь-який час між збором насіння і висіванням насіння або під час висівання. Насіння також можна замочувати до або після обробки. Сполуку формули (I) необов'язково можна застосовувати в комбінації з покриттям або технологією для контрольованого вивільнення, внаслідок чого сполука вивільняється поступово. Композицію за даним винаходом можна застосовувати до появи сходів або після появи сходів. Відповідно, якщо композиція використовується для регуляції росту сільськогосподарських рослин, вона може бути застосована до або після появи сходів, але переважно після появи сходів сільськогосподарської культури. Якщо композиція використовується для стимуляції проростання насіння, вона може бути застосована до появи сходів. Норми внесення сполук формули I можуть варіювати в широких межах і залежать від властивостей ґрунту, способу застосування (до або після появи сходів; протруювання насіння; внесення в борозну для насіння; безорне внесення і т.д.), сільськогосподарської рослини, кліматичних умов, які переважають, та інших факторів, обумовлених способом застосування, часом застосування та цільовою сільськогосподарською культурою. Для нанесення на листя або зрошення сполуки формули (I) згідно з даним винаходом, як правило, застосовують при нормі від 1 до 2000 г/га, головним чином від 5 до 1000 г/га. Для обробки насіння норма витрати, як правило, становить 0,0005-150 г на 100 кг насіння. Рослини, щодо яких можна застосовувати композицію згідно з даним винаходом, включають сільськогосподарські культури, такі як зернові (наприклад, пшениця, ячмінь, жито, овес); буряк (наприклад, цукровий буряк або кормовий буряк); фруктові (наприклад, зерняткові, кісточкові або ягоди, такі як яблуні, груші, сливи, персики, мигдаль, вишні, полуниця, малина або ожина); бобові рослини (наприклад, боби, сочевиця, горох або соя); олійні рослини (наприклад, рапс, гірчиця, мак, оливи, соняшник, кокосова пальма, рослини, що дають касторову олію, какао-боби 11 UA 111872 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або арахіс); огіркові (наприклад, кабачки, огірки або дині); волокнисті рослини (наприклад, бавовник, льон, коноплі або джут); цитрусові (наприклад, апельсини, лимони, грейпфрут або мандарини); овочі (наприклад, шпинат, латук, спаржа, капуста, морква, цибуля, томат, картопля, гарбуз або перець); лаврові (наприклад, авокадо, коричне дерево або камфорне дерево); маїс; рис; тютюн; горіхи; кава; цукровий очерет; чай; виноград; хміль; дуріан; банан; рослини, що дають натуральний каучук; газонні або декоративні (наприклад, квіти, чагарники, широколисті дерева або вічнозелені, такі як хвойні). Цей перелік не передбачає ніякого обмеження. Даний винахід також може бути використаний для регуляції росту або для стимуляції проростання насіння рослин, які не є сільськогосподарськими культурами, наприклад, для полегшення контролю бур'янистих рослин шляхом синхронізації проростання. Слід розуміти, що сільськогосподарські культури також включають ті культури, які були змінені за допомогою традиційних способів селекції або за допомогою генної інженерії. Наприклад, даний винахід можна застосовувати щодо сільськогосподарських культур, яким була надана толерантність до гербіцидів або класів гербіцидів (наприклад, інгібіторів ALS, GS, EPSPS, PPO, АССази та HPPD). Прикладом сільськогосподарської культури, якій була надана толерантність до імідазолінонів, наприклад, до імазамоксу, за допомогою загальноприйнятих способів селекції, є капуста польова Clearfield® (канола). Приклади сільськогосподарських культур, яким була надана толерантність до гербіцидів із застосуванням способів генної інженерії, включають, наприклад, стійкі до гліфосату та глюфосинату сорту маїсу, комерційно доступні під товарними назвами RoundupReady® і LibertyLink®. Способи надання сільськогосподарським рослинам толерантності до HPPD-інгібіторів відомі, наприклад, з WO0246387; наприклад, сільськогосподарська рослина є трансгенною у відношенні полінуклеотиду, який містить послідовність ДНК, що кодує стійкий до HPPD-інгібітору HPPDфермент, одержаний з бактерії, більш конкретно з Pseudomonas fluorescens або Shewanella colwelliana, або з рослини, більш конкретно одержаний з однодольної рослини або ще більш конкретно, з ячменю, маїсу, пшениці, рису, видів Brachiaria, Chenchrus, Lolium, Festuca, Setaria, Eleusine, Sorghum або Avena. Сільськогосподарськими культурами, які слід розглядати як такі, котрим була надана стійкість до шкідливих комах за допомогою способів генної інженерії, є, наприклад, маїс Bt (стійкий до метелика кукурудзяного), бавовник Bt (стійкий до довгоносика бавовняного), а також картопля Bt (стійка до колорадського жука). Прикладами маїсу Bt є гібриди маїсу Bt 176 NK® (Syngenta Seeds). Токсин Bt являє собою білок, який у природі утворюється ґрунтовою бактерією Bacillus thuringiensis. Приклади токсинів або трансгенних рослин, здатних синтезувати такі токсини, описані в EP-A-451878, EP-A-374753, WO 93/07278, WO 95/34656, WO 03/052073 та EP-A-427529. Прикладами трансгенних рослин, які містять один або декілька генів, що кодують інсектицидну стійкість і експресують один або декілька токсинів, є KnockOut (маїс), Yield Gard (маїс), NuCOTIN33B (бавовник), Bollgard (бавовник), NewLeaf (різновиди картоплі), NatureGard та Protexcta. Як рослинні культури, так і їх насінний матеріал можуть бути стійкими до гербіцидів і в той же час стійкими до поїдання комахами (трансгенні об'єкти з “пакетованими” генами). Наприклад, насіння може бути здатним експресувати інсектицидний білок Cry3 і водночас бути толерантним до гліфосату. Сільськогосподарські культури також слід розуміти як такі, що охоплюють культури, отримані традиційними способами селекції або генетичної інженерії та мають так звані привнесені ознаки (наприклад, поліпшену стабільність при зберіганні, більш високу живильну цінність та поліпшений смак). Сполуки та композиції згідно з даним винаходом можна застосовувати у комбінації з іншими активними інгредієнтами або продуктами для застосування в сільському господарстві, у тому числі з інсектицидами, фунгіцидами, гербіцидами, регуляторами росту рослин, сполуками, що підвищують урожайність, живильними речовинами та біологічними засобами. Приклади th придатних компонентів змішування можна знайти в Pesticide Manual, 15 edition (опублікованому British Crop Protection Council). Такі суміші можна застосовувати щодо рослини, матеріалу для розмноження рослини або місця зростання рослини або одночасно (наприклад, як попередньо складену суміш або бакову суміш), або послідовно з прийнятними часовими рамками. Спільне застосування пестицидів згідно з даним винаходом має додаткову перевагу, що полягає в зведенні до мінімуму витраченого фермером часу на застосування продуктів щодо сільськогосподарських культур. У наступному аспекті даного винаходу сполуки або композицію згідно з даним винаходом можна застосовувати в комбінації з однією або декількома іншими сполуками, які мають ефект підвищення якості сільськогосподарської культури. Такі сполуки включають мікроелементи, 12 UA 111872 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сахариди, амінокислоти, флавоноїди, хініни і активатори/стимулятори росту рослин. Наприклад, такі сполуки включають природні або синтетичні гормони, ауксини, брасиностероїди, гібереліни, абсцизову кислоту, цитокіни, жасмонати, стриголактони, саліцилову кислоту, етилен, 1метилциклопропен, тринексапак-етил або їх похідні. Такі сполуки також включають пестициди, які мають ефект збільшення врожаю, наприклад, стробілурини (у тому числі азоксистробін, піраклостробін) і неонікотиноїди (у тому числі тіаметоксам та імідаклоприд). На даний момент показано, що такі стриголактамові похідні згідно з даним винаходом також демонструють ефекти збільшення врожаю. Отже, даний винахід відноситься до способу підвищення та/або збільшення врожаю сільськогосподарських рослин шляхом застосування щодо рослин, частин рослин, матеріалу для розмноження рослин або місця зростання рослин сполуки формули (I). Термін "підвищення врожаю" рослини означає, що врожай продукту рослини збільшується на виміряну кількість у порівнянні з врожаєм того ж продукту рослини, отриманого при тих же умовах, але без внесення комбінацій згідно з даним винаходом. Переважно, щоб урожай збільшувався щонайменше на приблизно 0,5 %, переважно на 1 %, більш переважно на 2 %, ще більш переважно на 4% або більше. Ще більш переважним є збільшення врожаю щонайменше на приблизно 5 %, 10 %, 15 % або 20 % або більше. “Підвищення якості сільськогосподарських культур” згідно з даним винаходом означає покращення потужності рослин, покращення якості рослин, посилення толерантності до факторів стресу та/або покращену ефективність використання ресурсів. Згідно з даним винаходом “покращення потужності рослин” означає, що конкретні ознаки є покращеними якісно або кількісно у порівнянні з тією ж ознакою у контрольної рослини, яка була вирощена при таких же умовах за відсутності способу за даним винаходом. Такі ознаки включають, але без обмежень, раннє та/або покращене зростання, покращену схожість, здатність до використання меншої кількості насіння, підвищений ріст коріння, більш розвинуту кореневу систему, підвищене утворення кореневих бульб, підвищений ріст пагонів, підвищене кущіння, більш сильні паростки, більш продуктивні паростки, підвищену або покращену густоту стояння рослин, менше «падіння» рослин (полягання), збільшення та/або покращення висоти рослин, збільшення маси рослин (свіжої або сухої), більш великі листові пластинки, більш зелений колір листа, підвищений вміст пігментів, підвищену фотосинтетичну активність, більш раннє цвітіння, більш довгі волоті, раннє дозрівання зерна, збільшений розмір насіння, плодів або стручків, збільшену кількість стручків або колосся, збільшену кількість насіння на стручок або колос, збільшену масу насіння, підвищений налив насіння, меншу кількість опалого нижнього листя, затримку старіння, покращену життєздатність рослини, збільшені рівні амінокислот у запасаючих тканинах та/або меншу кількість необхідних ресурсів (наприклад, меншу кількість необхідних добрив, води та/або трудових затрат). Рослина з покращеною потужністю може характеризуватися покращенням будь-якої із вищезгаданих ознак або будьякої комбінації, або двох або більше з вищезгаданих ознак. Згідно з даним винаходом “покращення якості рослин” означає, що конкретні ознаки є покращеними якісно або кількісно у порівнянні з тією ж ознакою у контрольної рослини, яка була вирощена при таких же умовах за відсутності способу за даним винаходом. Такі ознаки, але без обмежень, включають покращений зовнішній вигляд рослини, знижену кількість етилену (знижене утворення та/або інгібування рецепції), покращену якість зібраного матеріалу, наприклад, насіння, плодів, листя, овочів (така покращена якість може проявлятися як покращений зовнішній вигляд зібраного матеріалу), покращений вміст вуглеводів (наприклад, підвищені кількості цукру та/або крохмалю, покращений цукрово-кислотний коефіцієнт, зниження кількості редукуючих цукрів, підвищений показник вироблення цукру), покращений вміст білка, покращені вміст та композиція масла, покращену живильну цінність, знижену кількість нехарчових сполук, покращені органолептичні властивості (наприклад, покращений смак) та/або збільшену користь для здоров'я споживача (наприклад, підвищені рівні вітамінів та антиоксидантів), покращені післязбиральні властивості (наприклад, збільшені термін зберігання та/або стабільність властивостей при зберіганні, спрощену здатність до переробки, спрощене вилучення сполук), більш однорідний розвиток сільськогосподарської культури (наприклад, синхронізовані схожість, цвітіння та/або плодоношення рослин) та/або покращену якість насіння (наприклад, для використання у наступних сезонах). Рослина з покращеною якістю може характеризуватися покращенням будь-якої із вищезгаданих ознак або будь-якої комбінації двох або більше з вищезгаданих ознак. Згідно з даним винаходом “покращена толерантність до стресових факторів” означає, що конкретні ознаки є покращеними якісно або кількісно у порівнянні з тією ж ознакою у контрольної рослини, яка була вирощена при таких же умовах за відсутності способу за даним винаходом. 13 UA 111872 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Такі ознаки включають, але без обмежень, підвищену толерантність та/або стійкість до абіотичних стресових факторів, які викликають субоптимальні умови росту, таких як засуха (наприклад, будь-який стрес, який призводить до нестачі вмісту води в рослинах, недостатньої здатності до поглинання води або зниження забезпечення рослин водою), вплив холоду, вплив тепла, осмотичний стрес, УФ стрес, затоплення, підвищена засоленість (наприклад, у ґрунті), збільшений вплив мінералів, вплив озону, вплив сильного освітлення та/або обмежений доступ живильних речовин (наприклад, живильних речовин азоту та/або фосфору). Рослина з покращеною толерантністю до стресових факторів може характеризуватися збільшенням будьякої із вищезгаданих ознак або будь-якої комбінації, або двох або більше з вищезгаданих ознак. У випадку засухи та стресу, викликаного нестачею живильних речовин, такі покращені показники толерантності можуть бути обумовлені, наприклад, більш ефективним поглинанням, використанням або утримуванням води та живильних речовин. Згідно з даним винаходом “покращена ефективність використання ресурсів” означає, що рослини здатні рости більш ефективно при використанні даних рівнів ресурсів у порівнянні з вирощуванням контрольних рослин, які вирощуються при таких же умовах за відсутності способу за даним винаходом. Зокрема, ресурси включають без обмеження добриво (наприклад, азот, фосфор, калій, мікроелементи), світло та воду. Рослина з покращеною ефективністю використання ресурсів може характеризуватися покращеним використанням будь-якого з вищезгаданих ресурсів або будь-якою комбінацією двох або більше з вищезгаданих ресурсів. Інші покращення якості сільськогосподарської культури за даним винаходом включають зменшення висоти рослини або зниження кущіння, які є корисними властивостями для сільськогосподарських культур або при умовах, при яких бажано одержати меншу біомасу та меншу кількість пагонів. Покращення сільськогосподарської культури також включає в себе захист сільськогосподарських рослин від фітотоксичної активності пестицидів або інших сполук, які застосовують відносно сільськогосподарської культури. Будь-яке або всі з вищезгаданих покращень якості сільськогосподарської культури можуть призвести до покращеного врожаю шляхом покращення, наприклад, фізіології рослини, росту та розвитку рослини та/або будови рослини. У контексті даного винаходу "врожай" включає, але без обмежень, (i) збільшення продукції біомаси, врожаю зерна, вмісту крохмалю, вмісту масла та/або вмісту білка, що може бути результатом (a) збільшення кількості, виділеної рослиною per se, або (b) покращеної здатності збору рослинного матеріалу, (ii) покращення композиції зібраного матеріалу (наприклад, покращені цукрово-кислотні коефіцієнти, покращена композиція масла, підвищена живильна цінність, знижена кількість нехарчових сполук, підвищена користь для здоров'я споживача) та/або (iii) збільшену/полегшену можливість збору сільськогосподарської культури, покращену здатність культури піддаватися переробці та/або кращу стабільність при зберіганні/терміні зберігання. Збільшений урожай сільськогосподарської рослини означає, що там, де можливо зробити кількісне вимірювання, врожай продукту відповідної рослини є збільшеним на вимірювану кількість у порівнянні з урожаєм такого ж продукту рослини, одержаного при таких же умовах, але без застосування даного винаходу. Згідно з даним винаходом переважно, щоб урожай збільшувався щонайменше на 0,5 %, більш переважно щонайменше на 1 %, ще більш переважно щонайменше на 2 % та ще більш переважно щонайменше на 4%, переважно на 5% або навіть більше. Будь-які або всі вищенаведені способи підвищення якості сільськогосподарської культури можуть також приводити до більш раціонального використання землі, тобто земля, яка була раніше недоступною або субоптимальною відносно культивування, може стати доступною. Наприклад, рослини, які демонструють підвищену здатність до виживання в умовах засухи, можуть бути придатними для культивування в областях з субоптимальною кількістю атмосферних опадів, наприклад, цілком можливо, на краю пустелі або навіть у самій пустелі. В одному аспекті даного винаходу підвищення якості сільськогосподарської культури здійснюються за відсутності, по суті, тиску шкідників, та/або захворювань, та/або абіотичного стресу. У наступному аспекті даного винаходу покращення потужності рослини, толерантності до стресу, якості та/або врожаю здійснюються за відсутності, по суті, тиску шкідників та/або захворювань. Наприклад, зі шкідниками та/або захворюваннями можна боротися за допомогою обробки пестицидами, яка застосовується до здійснення способу згідно з даним винаходом або одночасно з ним. У щеодному аспекті даного винаходу покращення потужності рослини, толерантності до стресу, якості та/або врожаю здійснюються за відсутності, по суті, тиску шкідників та/або захворювань. У наступному варіанті здійснення покращення потужності рослини, якості та/або врожаю здійснюються за відсутності або за відсутності, по суті, абіотичного стресу. 14 UA 111872 C2 5 10 Згідно з даним винаходом забезпечується застосування сполуки формули (I) або композиції, що містить сполуку формули (I), для покращення врожаю рослини, потужності рослини, якості рослини, толерантності рослини до стресових факторів та/або покращеної ефективності використання затрат для рослини. Збільшення врожаю може бути досягнуто на ряді сільськогосподарських культур. Придатними цільовими культурами є, зокрема, зернові, такі як пшениця, ячмінь, жито, овес, рис, маїс або сорго. Однак, переважно сільськогосподарські рослини вибрані з групи, що складається з кукурудзи, пшениці, рису, сої. Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані за допомогою наступних способів. СХЕМА 1 1) Основа 1) Base 2) RX, DMF (XIII) 15 20 (XII) Сполуки формули (XII), де R являє собою C1-C6алкіл, а W являє собою кисень, можуть бути одержані зі сполук формули (XIII) шляхом естерифікації за допомогою обробки спиртом у присутності кислоти, наприклад, сірчаної кислоти у метанолі або етанолі. У якості альтернативи, сполуки формули (XII), де R являє собою бензил, а W являє собою кисень, можуть бути одержані зі сполук формули (XIII) шляхом реакції з бензилбромідом у присутності основи, такої як карбонат цезію. Сполуки формули (XIII) є або відомими сполуками, або вони можуть бути одержані способами, відомими фахівцеві у даній галузі техніки. СХЕМА 2A ZC(R4R5) C(R3)CH2 LG (XII) 25 30 35 (XI) (IX) Сполуки формули (XI), де R являє собою алкіл або бензил, можуть бути одержані за допомогою обробки сполук формули (XII) шляхом реакції з реагентом, таким як трифторметансульфоновий ангідрид або N,N-біс(трифторметилсульфоніл)-5-хлор-2піридиламін у присутності основи, такої як діізопропіламід літію. У якості альтернативи, сполуки формули (XI), де A 1 являє собою C-(C1-C6алкіл), можуть бути одержані зі сполуки (XII), де A1-A6 являє собою подвійний зв’язок, шляхом реакції з металоорганічною сполукою, такою як мідь-органічна сполука, з наступною реакцією одержаного енолату з реагентом, таким як трифторметансульфоновий ангідрид або N,Nбіс(трифторметилсульфоніл)-5-хлор-2-піридиламін. Бажана мідь-органічна сполука може бути одержана з відповідної літій-органічної сполуки або магній-органічної сполуки способами, відомими фахівцеві у даній галузі техніки. Сполуки формули (IX), де R являє собою алкіл, можуть бути одержані шляхом обробки сполук формули (XI), де LG являє собою групу, що відходить, таку як OTf з аліловим похідним формули ZC(R4R5)C(R3)CH2, де Z являє собою бор або похідні олову у присутності придатної системи каталізатор/ліганд, часто комплекс паладію (0). 15 UA 111872 C2 Схема 2B (X) 5 (IX) or (IXa) 10 15 20 25 30 (IXa) У якості альтернативи, сполуки формули (IXa), де R являє собою алкіл, а W=O, можуть бути одержані зі сполуки формули (IXa) шляхом олефінування кетону з фосфонатом формули MCH2CO2R, де M=PO(OR’)2 або силановий реагент формули MCH2CO2R, де M=SiR’3, у присутності основи, такої як LDA. Ці реакції відомі фахівцеві у даній галузі техніки як WHOолефінування або олефінування за Петерсоном. СХЕМА 3 (IX) або (IXa) (IXb) (VII) (IXc) Сполуки формули (VII) можуть бути одержані шляхом обробки сполук формули (IXb) реагентом, застосовуваним при синтезі ацетилхлориду, таким як (1-хлор-2-метил-пропеніл)диметиламін, з наступною реакцією з основою, такою як триетиламін. Утворення ацилхлориду дуже добре відомо фахівцеві у даній галузі техніки та може бути виконано з багатьма іншими реагентами, такими як тіонілхлорид, оксалілхлорид або трихлорид фосфору. Друга реакція відома фахівцеві у даній галузі техніки як обробка шляхом внутрішньомолекулярного кетенового циклоприєднання. У якості альтернативи, сполуки формули (VII) можуть бути одержані шляхом обробки сполук формули (IXc) дегідратуючим засобом, таким як трифторметансульфоновий ангідрид, у присутності основи, такої як колідин, з одержанням кетенової проміжної сполуки імінію з наступним внутрішньомолекулярним циклоприєднанням та з наступним гідролізом одержаного іміну з водою. Сполуки формули (IXb) можуть бути одержані за допомогою обробки сполук формули (IX) або (IXa), де R являє собою C1-C6алкіл або бензил, шляхом гідролізу складноефірної групи з основою, такою як гідроксид натрію або гідроксид літію. Сполуки формули (IXc) можуть бути одержані зі сполук формули (IXb) реакцією з аміном формули HN(R)2, де R не є циклічним, таким як метил, або (R)2 є циклічним, таким як піролідин. Реакції можуть бути здійснені у присутності зв’язувального реагенту, такого як DCC (N,N'дициклогексилкарбодіімід), EDC (1-етил-3-[3-диметиламіно-пропіл]карбодііміду гідрохлорид) або BOP-Cl (біс(2-оксо-3-оксазолідиніл)фосфоновий хлорид), у присутності основи, такої як піридин, 16 UA 111872 C2 5 триетиламін, 4-(диметиламіно)піридин або діізопропілетиламін, та необов’язково у присутності нуклеофільного каталізатора, такого як гідроксибензотріазол або 1-гідрокси-7-азабензотріазол. У якості альтернативи, реакція може бути проведена у двофазовій системі, що включає органічний розчинник, переважно етилацетат, та водний розчинник, переважно розчин бікарбонату натрію. Якщо R являє собою C 1-C6алкоксі, то складний ефір може бути безпосередньо перетворений в амід шляхом нагрівання складного ефіру та аміну разом термічним способом. Аміни формули (R)2NH або є відомими сполуками, або можуть бути одержані способами, відомими фахівцеві у даній галузі техніки. Схема 4 (IV) 2HN-X R1X (III) (VIII) 10 15 20 25 30 35 (VII) (VIa) (VI) Сполуки формули (VIa), де R1 являє собою Н, можуть бути одержані зі сполуки формули (VII) реакцією зі сполукою формули (VIII), де Х являє собою групу, що відходить, таку як OH, OTs, OMes, OMs або Cl, у присутності кислоти Льюїса або кислоти Бренстеда. Ця реакція дуже добре відома фахівцеві у даній галузі техніки під назвою перегрупування Бекмана. Сполуки формули (VI), де R1 являє собою алкільні похідні або бензильні похідні, можуть бути одержані зі сполуки формули (VIa), де R1 являє собою H, шляхом алкілування реакцією аміну з алкілуючим засобом (III), R1X, де X являє собою галоген або тозильну групу, таку як алкілгалогенід, бензилгалогенід, необов’язково у присутності основи, такої як гідрид натрію. Сполуки формули (VI), де карбонільне похідне, можуть бути одержані зі сполуки формули (VIa), де R1 являє собою H, шляхом ацилювання зі сполукою формули (IV), де R являє собою OH, у присутності зв’язувального реагенту, такого як DCC (N,N'-дициклогексилкарбодіімід), EDC (1-етил-3-[3-диметиламіно-пропіл]карбодііміду гідрохлорид) або BOP-Cl (біс(2-оксо-3оксазолідиніл)фосфонатхлорид), у присутності основи, такої як піридин, триетиламін, 4(диметиламіно)піридин або діізопропілетиламін, та необов’язково у присутності нуклеофільного каталізатора, такого як гідроксибензотріазол. Необов’язково, якщо R являє собою Cl або OC(O)C1-C6алкоксі, реакція ацилювання може бути виконана при основних умовах (наприклад, у присутності піридину, триетиламіну, 4-(диметиламіно)піридину або діізопропілетиламіну), необов’язково у присутності нуклеофільного каталізатора. У якості альтернативи, реакція може бути проведена у двофазовій системі, що включає органічний розчинник, переважно етилацетат, та водний розчинник, переважно розчин бікарбонату натрію. Необов’язково, якщо R являє собою C1-C6алкоксі, амід може бути одержаний нагріванням складного ефіру, аналогічного сполуці формули (IV), та аміду (VIa) разом. R’ може являти собою алкіл або алкоксигрупу. Сполуки формули (VI), де R1 являє собою арил або гетероарил, можуть бути одержані зі сполук формули (VIa), де R1 являє собою Н, та арилгалогеніду або гетероарилгалогеніду у присутності основи, такої як гідрид натрію або карбонат калію, і, в кінці кінців, каталізатора, часто комплексу Pd (0) або комплексу міді (1), а також ліганду, такого як диметилетан-1,2-діамін. 17 UA 111872 C2 Схема 5 (VI) (II) (V) 5 Сполуки формули (II) можуть бути одержані зі сполуки формули (VI) шляхом реакції з похідним складного ефіру мурашиної кислоти, таким як етилформіат у присутності основи, такої як діізопропіламід літію або біс(триметилсиліл)амід літію. У якості альтернативи, сполуки формули (II) можуть бути одержані зі сполуки формули (V) за допомогою гідролізу з кислотою, такою як хлороводень. Сполуки формули (V) можуть бути одержані зі сполук формули (VI) за допомогою реакції з реагентом Бредерека (трет-бутоксибіс(диметиламіно)метан), де R являє собою метил або аналог. 10 Схема 6 (IIa) (IIb) (Va) 15 Сполуки формули (IIb) можуть бути одержані зі сполуки формули (IIa), де R являє собою алкільну групу, таку як трет-бутил, шляхом обробки кислотою, такою як трифтороцтова кислота або хлороводень. У якості альтернативи, сполуки формули (IIb) можуть бути одержані зі сполуки формули (Va), де R являє собою алкільну групу, таку як трет-бутил, шляхом обробки кислотою, такою як хлороводень. 18 UA 111872 C2 Схема 7 LG (II) 5 (I) Сполуки формули (I) можуть бути одержані зі сполук формули (II) шляхом нуклеофільного заміщення похідного 5H-фуранону, що містить групу, що відходить (LG), при цьому LG являє собою групу, що відходить, таку як бром або хлор в положенні 5, у присутності основи, такої як, наприклад, трет-бутилат калію, та з добавкою або без добавки, такої як 18-краун-6. Схема 8 R1-X (III) або (Ia) R1-X (III) Or (I) (IV) 10 15 20 25 30 У якості альтернативи, сполуки формули (I), де R1 являє собою алкіл похідне або бензил похідне, можуть бути одержані зі сполуки формули (Ia), де R1 являє собою H, шляхом алкілування шляхом реакції аміну з алкілуючим засобом (III), таким як алкілгалогенід, бензилгалогенід, необов’язково у присутності основи, такої як гідрид натрію або оксид срібла. У якості альтернативи, сполуки формули (I) можуть бути одержані зі сполуки формули (Ia), де R1 являє собою H, шляхом ацилювання зі сполукою формули (IV), де R являє собою OH, у присутності зв’язувального реагенту , такого як DCC (N,N'-дициклогексилкарбодіімід), EDC (1етил-3-[3-диметиламіно-пропіл]карбодіімід гідрохлорид) або BOP-Cl (біс(2-оксо-3оксазолідиніл)фосфоновий хлорид), у присутності основи, такої як піридин, триетиламін, 4(диметиламіно)піридин або діізопропілетиламін, та необов’язково у присутності нуклеофільного каталізатора, такого як гідроксибензотріазол. Необов’язково, якщо R являє собою Cl або OC(O)C1-C6алкоксі, реакція ацилювання може бути виконана при основних умовах (наприклад, у присутності піридину, триетиламіну, 4-(диметиламіно)піридину або діізопропілетиламіну), необов’язково у присутності нуклеофільного каталізатора. У якості альтернативи, реакція може бути проведена у двофазовій системі, що включає органічний розчинник, переважно етилацетат, та водний розчинник, переважно розчин бікарбонату натрію. Необов’язково, якщо R являє собою C1-C6алкоксі, амід може бути одержаний нагріванням складного ефіру (IV) та аміду (Ia) разом. Сполуки формули (I), де W являє собою сірку, можуть бути одержані зі сполуки формули (I), де W являє собою кисень, за допомогою реагенту, що передає тіогрупу, такого як реагент Лавессона або пентасульфід фосфору. 19 UA 111872 C2 Схема 9 (Ib) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 (Ia) Сполука формули (Ia) може бути одержана зі сполуки формули (Ib) шляхом обробки кислотою, такою як HCl, або кислотою Льюїса, такою як хлорид магнію. Приклади Для аналізу сполук застосовували наступні способи HPLC-MS. Спосіб A Спектри реєстрували на ZQ Mass Spectrometer від Waters (одиничний квадрупольний масспектрометр), оснащений джерелом електророзпилення (полярність: позитивні або негативні іони, капілярність: 3,00 кВ, конус: 30,00 В, екстрактор: 2,00 В, температура джерела: 100 °C, температура десольватації: 250 °C, газовий потік конуса: 50 л/год, газовий потік десольватації: 400 л/год, діапазон маси: 100-900 Да) та Agilent 1100 LC (сольвентний дегазатор, подвійний насос, камера нагрітої колонки та детектор на діодній матриці). Колонка: Phenomenex Gemini C18, 3 мкм, 30 x 3 мм, температура: 60 °C, діапазон довжини хвилі DAD (нм): 210-500; градієнт розчинника: A = вода + 5% MeOH + 0,05% HCOOH, B = ацетонітрил + 0,05% HCOOH: градієнт: 0 хв. 0% B; 2-2,8 хв. 100% B; 2,9-3 хв. 0% B. Потік (мл/хв) 1,7. Спосіб B Спектри реєстрували на SQD Mass Spectrometer від Waters (одиничний квадрупольний мас-спектрометр), оснащений джерелом електророзпилення (полярність: позитивні або негативні іони, капілярність: 3,00 кВ, конус: 30,00 В, екстрактор: 2,00 В, температура джерела: 150 °C, температура десольватації: 250 °C, газовий потік конуса: 0 л/год, газовий потік десольватації: 650 л/год, діапазон маси: 100-900 Да) та Acquity UPLC від Waters (подвійний насос, камера нагрітої колонки та детектор на діодній матриці, сольвентний дегазатор, подвійний насос, камера нагрітої колонки та детектор на діодній матриці, колонка: Phenomenex Gemini C18, 3 мкм, 30 x 2 мм, температура: 60 °C, швидкість потоку 0,85 мл/хв.; діапазон довжини хвилі DAD (нм): 210-500) градієнт розчинника: A = H2O + 5% MeOH + 0,05% HCOOH, B = ацетонітрил + 0,05% HCOOH) градієнт: 0 хв. 0% B; 0-1,2 хв. 100% B; 1,2-1,50 хв. 100% B. Спосіб C Спектри реєстрували на ZQ Mass Spectrometer від Waters (одиничний квадрупольний масспектрометр), оснащений джерелом електророзпилення (полярність: позитивні або негативні іони, капілярність: 3,00 кВ, конус: 30,00 В, екстрактор: 2,00 В, температура джерела: 150 °C, температура десольватації: 350 °C, газовий потік конуса: 50 л/год, газовий потік десольватації: 400 л/год, діапазон маси: 100-900 Да) та Acquity UPLC від Waters (сольвентний дегазатор, подвійний насос, камера нагрітої колонки та детектор на діодній матриці. Колонка: Waters UPLC HSS T3, 1,8 мкм, 30 x 2,1 мм, температура: 60 °C; діапазон довжини хвилі DAD (нм): 210-500; градієнт розчинника: A = вода + 5% MeOH + 0,05% HCOOH, B = ацетонітрил + 0,05% HCOOH: градієнт: 0 хв. 10% B; 1,2-1,50 хв. 100% B. Потік (мл/хв.) 0,85. У всьому цьому розділі використовуються наступні скорочення: s = синглет; bs = широкий синглет; d = дуплет; dd = подвійний дуплет; dt = подвійний триплет; t = триплет, tt = потрійний триплет, q = квартет, m = мультиплет; Me = метил; Et = етил; Pr = пропіл; Bu = бутил; Т.п. = + точка плавлення; RT = час утримування, MH = молекулярний катіон (тобто виміряна молекулярна вага). Приклад 1: (3E,3aR,8bS)-8,8-Диметил-3-[(4-метил-5-оксо-2H-фуран-2-іл)оксиметилен]3a,4,5,6,7,8b-гексагідро-1H-індено[1,2-b]пірол-2-он (P1) Етап 1: Бензил-2-(2-метил-6-оксоциклогексен-1-іл)ацетат 20 UA 111872 C2 5 10 15 20 25 30 35 Розчин кислоти (Org. Proc. Research & Dev 1997, p. 222) (2,0 г, 11,9 ммоль) в MeOH (20 мл) перемішували з карбонатом цезію (1,93 г, 5,94 ммоль) протягом 1 години та видаляли розчинники у вакуумі. Залишок збирали в DMF (20 мл) та додавали бензилбромід (1,84 мл, 15,5 ммоль). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин розбавляли в діетиловому ефірі (100 мл) та осад відфільтровували. Фільтрат промивали сольовим розчином (3*50 мл), сушили та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії з елююванням циклогексаном та етилацетатом (9/1-4/1) з одержанням бажаної сполуки у вигляді 1 безбарвного масла (2,8 г, 90%); H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 7,31-7,41 (5 H, m), 5,12 (2 H, s), 3,43 (2 H, s), 2,42 (4 H, s), 1,99 (2 H, quin, J=6,2 Гц), 1,93 (3 H, s). Етап 2: Бензил-2-[6,6-диметил-2-(трифторметилсульфонілокси) циклогексен-1-іл]ацетат До суспензії йодиду міді (1,66 г, 8,71 ммоль) в діетиловому ефірі (20 мл), охолодженому при -20 °C, повільно додавали метиллітій (1,6М в діетиловому ефірі, 10,8 мл, 17,4 ммоль). Розчин перемішували протягом 30 хв. при -15 °C до повного розчинення йодиду міді та потім додавали при -20 °C бензил-2-(2-метил-6-оксо-циклогексен-1-іл)ацетат (1,50 г, 5,80 ммоль) в діетиловому ефірі (5 мл). Розчин перемішували протягом 10 хв. при -20 °C. Потім додавали реагент біс(трифторметилсульфоніл)-5-хлор-2-піридиламіну (2,73 г, 7,00 ммоль) в THF (10 мл) та розчин перемішували протягом 15 хв. при 0 °C. Додавали насичений розчин хлориду амонію з наступним додаванням суміші гексан/етилацетат (9/1, 100 мл). Відфільтровували синій/білий осад та фільтрат екстрагували сумішшю гексану та етилацетату (9/1). Об’єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії з елююванням циклогексаном та етилацетатом (25/1) з одержанням 1 титульної сполуки у вигляді безбарвного масла (1,90 г, 80%). H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,307,44 (5 H, m), 5,15 (2 H, s), 3,22 (2 H, s), 2,43 (2 H, t, J=6,4 Гц), 1,79 (2 H, m), 1,52 (2 H, m), 1,03 (6 H, s) ppm. Етап 3: Бензил-2-(2-аліл-6,6-диметилциклогексен-1-іл)ацетат Розчин бензил-2-[6,6-диметил-2-(трифторметилсульфонілокси)циклогексен-1-іл]ацетату (2,30 г, 5,66 ммоль) в діоксані (10 мл) продували аргоном. Потім додавали алілстанан (2,10 мл, 6,79 ммоль), тетракіс-трифенілфосфін-паладій (327 мг, 0,28 ммоль) та хлорид літію (360 мг, 8,49 ммоль). Розчин нагрівали зі зворотним холодильником протягом 7 годин та потім концентрували з одержанням неочищеного жовтого масла, яке очищали за допомогою флешхроматографії з елююванням циклогексаном та етилацетатом (25/1) з одержанням титульної 1 сполуки у вигляді безбарвного масла (1,55 г, 92%). H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,33-7,40 (5 H, m), 5,72 (1 H, ddt, J=16,8, 10,5, 6,2 Гц), 5,11 (2 H, s), 4,97 (1 H, dt, J=16,8, 1,5 Гц), 4,96 (1 H, dt, J=10,5, 1,5 Гц), 3,11 (2 H, s), 2,71 (2 H, d, J=6,2 Гц), 2,00 (2 H, t, J=6,2 Гц), 1,58-1,65 (2 H, m), 1,46 21 UA 111872 C2 1,50 (2 H, m), 0,97 (6 H, s) ppm. Етап 4: 2-(2-Аліл-6,6-диметилциклогексен-1-іл)оцтова кислота 5 10 15 20 25 30 35 До розчину бензил-2-(2-аліл-6,6-диметилциклогексен-1-іл)ацетату (1,5 г, 5,02 ммоль) в діоксані (12 мл) та воді (4 мл) додавали NaOH (2М, 5,5 мл). Розчин нагрівали до 100 °C протягом 30 годин. Розчин концентрували у вакуумі та додавали воду. Водний шар екстрагували два рази ефіром та видаляли органічний шар. Потім рН водного шару доводили до 1. Розчин екстрагували етилацетатом та промивали сольовим розчином, сушили та концентрували з одержанням бажаного продукту у вигляді безбарвного масла (кількісний вихід 1 1,05 г). H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,77 (1 H, dd, J=16,9, 10,3 Гц), 4,88-5,09 (2 H, m), 3,13 (2 H, s), 2,74 (2 H, d, J=6,2 Гц), 1,96-2,08 (2 H, m), 1,59-1,69, (2 H, m), 1,43-1,57 (2 H, m), 0,98-1,06 (6 H, s) ppm. Етап 5: 2-(2-Аліл-6,6-диметилциклогексен-1-іл)-1-піролідин-1-іл-етанон До розчину 2-(2-аліл-6,6-диметилциклогексен-1-іл)оцтової кислоти (80 мг, 0,38 ммоль) додавали 1-етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодіімід (103 мг, 0,54 ммоль) та 1-гідрокси-7-азабензотріазол (73 мг, 0,54 ммоль) в DMF (2 мл) з наступним додаванням піролідину (55 мг, 0,77 ммоль) разом з Et3N (117 мг, 1,15 ммоль). Розчин перемішували в атмосфері аргону протягом 18 годин. Додавали воду (20 мл) та розчин екстрагували ефіром (3*20 мл). Об’єднані органічні шари промивали водою (3*30 мл) та сольовим розчином, сушили та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії з елююванням циклогексаном та етилацетатом 1 (4/1-3/1) з одержанням титульної сполуки у вигляді безбарвного масла (82 мг, 82%). H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,75 (1 H, ddt, J=16,7, 10,5, 6,1, 6,1 Гц), 4,93 (2 H, m, J=19,1, 1,8 Гц), 4,93 (0 H, dd, J=8,1, 1,8 Гц), 3,44 (4 H, td, J=6,8, 4,0 Гц), 2,93 (2 H, s), 2,64 (2 H, d, J=5,9 Гц), 1,89-2,02 (4 H, m), 1,82 (2 H, quin, J=6,6 Гц), 1,58 (2 H, d, J=11,7 Гц), 1,43-1,50 (2 H, m) 0,90-0,99 (6 H, s) ppm. Етап 6: 3,3-Диметил-2a,4,5,6,7,7а-гексагідро-1H-циклобута[а]інден-2-он Спосіб 1 До розчину 2-(2-аліл-6,6-диметилциклогексен-1-іл)-1-піролідин-1-іл-етанону (60 мг, 0,23 ммоль) в дихлорметані (3 мл) додавали колідин (31 мг, 0,25 ммоль) з наступним додаванням розчину трифторметансульфонового ангідриду (71 мг, 0,25 ммоль) в дихлорметані (1 мл). Розчин перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Знову додавали колідин (31 мг, 0,25 ммоль) та трифторметансульфоновий ангідрид (71 мг, 0,25 ммоль) та розчин перемішували протягом 1 години. Розчинники видаляли у вакуумі та залишок збирали у чотирьоххлористому вуглеці (2 мл) та воді (2 мл). Двофазову суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Додавали дихлорметан (20 мл) та водний шар екстрагували 22 UA 111872 C2 5 10 15 20 25 30 35 дихлорметаном (20 мл). Об’єднані органічні шари сушили (Na2SO4) та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії з елююванням 5% етилацетатом в циклогексані з 1 виходом 32 мг безбарвного масла (79%). H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,11-4,22 (1 H, m), 3,08 (1 H, ddd, J=17,2, 7,7, 4,8 Гц), 2,56-2,75 (3 H, m), 2,21 (2 H, dd, J=16,1, 3,7 Гц), 1,85-1,97 (2 H, m), 1,59 (2 H, quin, J=6,2 Гц), 1,26-1,43 (2 H, m), 0,95 (6 H, s) ppm; ES+: 191 (M+H+). Спосіб 2 До розчину 2-(2-аліл-6,6-диметилциклогексен-1-іл)оцтової кислоти (424 мг, 2,04 ммоль) в дихлорметані (50 мл) додавали реагент Ghosez (326 мг, 2,44 ммоль). Розчин перемішували протягом 1 години, а потім нагрівали до температури флегми. Потім повільно протягом 5 хв. додавали розчин триетиламіну (0,567 мл, 4,08 ммоль) в дихлорметані (1 мл) та розчин нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Потім розчин охолоджували до кімнатної температури та ще додавали дихлорметан (20 мл). Розчин промивали HCl (1М), сушили та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії з елююванням 5% етилацетатом в циклогексані з виходом 310 мг безбарвного масла (79%) (дані ідентичні способу А). Етап 7: 8,8-Диметил-1,3,3а,4,5,6,7,8b-октагідро-індено[1,2-b]пірол-2-он До розчину 3,3-диметил-2a,4,5,6,7,7а-гексагідро-1H-циклобута[a]інден-2-ону (150 мг, 0,79 ммоль) в дихлорметані (3 мл) додавали аміно 2,4,6-триметилбензолсульфонат (60% у воді, 0,280 мг, 0,86 ммоль) (Organic Process Research and Development 2009, p. 263). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, розчин розбавляли дихлорметаном (10 мл) та промивали насиченим NaHCO3. Органічний шар сушили та концентрували з одержанням бажаного лактаму у вигляді білої твердої речовини (200 мг, кільк.). Залишок застосовували без подальшого очищення на наступному етапі LCMS (спосіб A) RT= 1,61 хв., + 1 206 (M+H ); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,26 (1 H, br. s.), 4,53 (1 H, d, J=7,0 Гц), 2,80-3,02 (1 H, m), 2,50-2,69 (2 H, m), 2,05-2,22 (2 H, m), 1,92 (2 H, q, J=6,2 Гц), 1,57-1,78 (2 H, m,) 1,30-1,50 (2 H, m), 1,05 (3 H, s), 1,04 (3 H, s) ppm. Етап 8: Трет-бутил-8,8-диметил-2-оксо-3а,4,5,6,7,8b-гексагідро-3Н-індено[1,2-b]пірол-1карбоксилат До розчину неочищеного 8,8-диметил-1,3,3а,4,5,6,7,8b–октагідроіндено[1,2-b]пірол-2-ону (200 мг, 0,974 ммоль) в дихлорметані (10 мл) додавали ди-трет-бутилдикарбонат (414 мг, 1,94 ммоль), Et3N (0,272 мл, 1,94 ммоль) та N,N-диметиламінопіридин (12 мг, 0,097 ммоль). Розчин перемішували протягом 24 годин. Розчин промивали 1 н HCl, сушили та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії з елююванням етилацетатом та циклогексаном (1/9-3/7) з одержанням 133 мг жовтого масла (55% в 2 етапи). LCMS (спосіб B) 23 UA 111872 C2 1 5 10 15 20 25 30 RT= 1,17 хв., 634 (2M+Na+); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,31 (1 H, d, J=7,3 Гц), 2,84 (1 H, ddd, J=16,5, 9,2, 7,3 Гц), 2,65 (1 H, dd, J=17,6, 9,2 Гц), 2,41 (1 H, dd, J=16,1, 7,0 Гц), 2,25 (1 H, dd, J=17,6, 10,3 Гц), 2,01 (3 H, s), 1,53-1,66 (11 H, m), 1,39-1,52 (2 H, m), 1,16 (3 H, s), 0,99 (3 H, s) ppm. Етап 9: Трет-бутил-(3E)-3-(диметиламінометилен)-8,8-диметил-2-оксо-3a,4,5,6,7,8bгексагідроіндено[1,2-b]пірол-1-карбоксилат До розчину трет-бутил-8,8-диметил-2-оксо-3а,4,5,6,7,8b-гексагідро-3Н-індено[1,2-b]пірол-1карбоксилату (110 мг, 0,36 ммоль) у толуолі (2 мл) додавали реагент Бредерека ((третбутоксибіс(диметиламіно)метан) (0,30 мл, 1,44 ммоль). Розчин нагрівали до 110 °C протягом 5 годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури та додавали воду. Розчин екстрагували етилацетатом, промивали сольовим розчином, сушили та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії з елююванням циклогексаном та етилацетатом (7/3-1/1) з одержанням білої твердої речовини (83 мг, 64%). Т.п. 170-172 °C; LCMS (спосіб B) RT= 1,14 хв., 1 361 (M+H+); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,10 (1 H, d, J=1,8 Гц), 5,27 (1 H, d, J=8,1 Гц), 3,65 (1 H, tt, J=8,1, 1,8 Гц), 2,99 (6 H, s), 2,24 (1 H, d, J=15,4 Гц), 1,75-1,97 (2 H, m), 1,49-1,60 (11 H, m), 1,381,46 (1 H, m), 1,32 (1 H, m), 1,19 (3 H, s), 0,97 (3 H, s) ppm. Етап 10: (3E)-3-(гідроксиметилен)-8,8-диметил-3a,4,5,6,7,8b-гексагідро-1H-індено[1,2-b]пірол2-он До розчину трет-бутил-(3E)-3-(диметиламінометилен)-8,8-диметил-2-оксо-3a,4,5,6,7,8bгексагідро-індено[1,2-b]пірол-1-карбоксилату (83 мг, 0,23 ммоль) в THF (2 мл) додавали 1 н HCl (0,35 ммоль). Розчин перемішували протягом 3 годин при кімнатній температурі та додавали воду. Розчин екстрагували етилацетатом (2*30 мл), промивали сольовим розчином, сушили та концентрували з одержанням жовтого масла (78 мг, кільк.). Даний продукт збирали в дихлорметані (2 мл) при 0 °C та додавали трифтороцтову кислоту (0,2 мл). Розчин перемішували при 0 °C протягом 30 хв. та додавали насичений NaHCO 3. Розчин екстрагували дихлорметаном, сушили та концентрували з одержанням титульної сполуки, яку застосовували неочищеною для наступного етапу (55 мг, кільк.). LCMS (спосіб A): RT= 1,54 хв., ES+ 234 (M+H+). ES-232 (M-H+). Етап 11: (3E,3aR,8bS)-8,8-диметил-3-[(4-метил-5-оксо-2H-фуран-2-іл)оксиметилен]3a,4,5,6,7,8b-гексагідро-1H-індено[1,2-b]пірол-2-он (P1) 24 UA 111872 C2 5 10 15 20 25 30 35 До розчину (3E)-3-(гідроксиметилен)-8,8-диметил-3а,4,5,6,7,8b-гексагідро-1H-індено[1,2b]пірол-2-ону (55 мг, 0,23 ммоль) в DMF (2 мл) додавали при 0 °C третбутоксид калію (35 мг, 0,283 ммоль). Через 30 хв. додавали бромбутенолід (54 мг, 0,30 ммоль, одержаний відповідно до Johnson & all, J.C.S. Perkin I, 1981, 1734-1743) в дихлорметані (0,5 мл) та розчин перемішували протягом 1 години. До реакційної суміші додавали воду та розчин екстрагували етилацетатом (3*15 мл), промивали сольовим розчином (3*15 мл), сушили та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (CyH/EA, 1/1-1/4) з одержанням діастереоізомеру P1 як менш полярного ізомеру та B1 як більш полярного ізомеру. 1 P1: H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,22 (1 H, d, J=2,6 Гц), 6,91 (1 H, t, J=1,5 Гц), 6,11 (1 H, t, J=1,5 Гц), 5,96 (1 H, br. S), 4,61 (1 H, d, J=7,7 Гц), 3,59 (1 H, ddq, J=9,9, 7,7, 2,3 Гц), 2,71 (1 H, dd, J=16,9, 9,9 Гц), 2,25-2,37 (1 H, m), 2,02 (3 H, t, J=1,5 Гц), 1,86-1,96 (2 H, m), 1,58-1,68 (2 H, m), 1,36-1,49 (2 H, m), 1,06 (3 H, s), 1,05 (3H, s). LCMS (спосіб B): RT= 0,94 хв., ES+ 330 (M+H+). 1 B1: H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,22 (1 H, d, J=2,6 Гц), 6,91 (1 H, t, J=1,5 Гц), 6,11-5,96 (2 H, m), 4,59 (1 H, d, J=7,7 Гц), 3,59 (1 H, ddq, J=9,9, 7,7, 2,3 Гц), 2,71 (1 H, dd, J=16,9, 9,9 Гц), 2,252,37 (1 H, m), 2,01 (3 H, t, J=1,5 Гц), 1,86-1,96 (2 H, m), 1,58-1,69 (2 H, m), 1,36-1,50 (2 H, m), 1,06 (3 H, s), 1,05 (3H, s). LCMS (спосіб B): RT= 0,93 хв., ES+ 330 (M+H+). (3E,3aR,8bS)-8,8-диметил-3-[(4-метил-5-оксо-2H-фуран-2-іл)оксиметилен]-3a,4,5,6,7,8bгексагідро-1H-індено[1,2-b]пірол-2-он (P9) Сполуки одержували зі застосуванням подібного способу, виходячи з (3E)-3(гідроксиметилен)-8,8-диметил-3а,4,5,6,7,8b-гексагідро-1H-індено[1,2-b]пірол-2-ону C1 та 2хлор-3,4-диметил-2Н-фуран-5-ону (Tetrahedron, 1978, 34, 1935–1942), причому у вигляді суміші + діастереоізомерів P9 та B9. LCMS (спосіб C): RT= 0,75 хв., ES+ 344 (M+H ). Приклад 2: Синтез (3E,3aR,4aS,8bS)-3-[[(2R)-4-метил-5-оксо-2H-фуран-2-іл]оксиметилен]1,3a,4,4a,5,6,7,8b-октагідроіндено[1,2-b]пірол-2-он Етап 1: Трет-бутил-2-(2-алілциклогексиліден)ацетат До розчину діізопропіламіну (6,60 мл, 46,6 ммоль) в THF (200 мл) при -10 °C додавали розчин 2,22M н-бутиллітію (20,4 мл, 44,4 ммоль). Розчин перемішували 15 хв. при -10 °C, охолоджували до -78 °C та додавали по краплях трет-бутил-2-триметилсилілацетат (9,7 мл, 44,4 ммоль) в 1 мл THF. Розчин перемішували 15 хв. при -78 °C та додавали по краплях 2алілциклогексанон (3,3 мл, 22,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при 78 °C та 3 годин при -25 °C. Потім суміш гасили насиченим NH 4Cl, екстрагували етилацетатом, 25 UA 111872 C2 5 10 15 20 промивали сольовим розчином, сушили та концентрували. Очищення за допомогою флешхроматографії (циклогексан) давало трет-бутил-2-(2-алілциклогексиліден)ацетат (5,06 г, 96%) у 1 вигляді безбарвної рідини. H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5,62 (1 H, m), 5,41 (1H, s), 4,89 (2 H, m), 3,83 (1 H, m), 2,16 (3 H, m), 1,90 (1 H, m), 1,73 (1 H, m), 1,61 (1 H, m), 1,47-1,22 (4 H, m), 1,36 (9 H, s). Трет-бутил-2-(2-алілциклопентиліден)ацетат Одержували сполуку зі застосуванням подібного способу, виходячи з 2-алілциклопентанон. + LCMS (спосіб C): RT= 1,28 хв.; ES+ 167 (M-tBu+H ). Етап 2: 2-(2-Алілциклогексиліден)оцтова кислота До розчину трет-бутил-2-(2-алілциклогексиліден)ацетату (1,00 г, 4,230 ммоль) в дихлорметані (40 мл) при кімнатній температурі додавали трифтороцтову кислоту (0,688 мл, 8,883 ммоль) та розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі . Потім розчинник випарювали та надлишок трифтороцтової кислоти видаляли спільним випарюванням з толуолом, що давало 2-(2-алілциклогексиліден)оцтову кислоту (768 мг, 100%) у вигляді 1 безбарвного масла; H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5,59 (1 H, m), 5,46 (1H, s), 4,82 (2 H, m), 3,36 (1 H, m), 2,19 (1 H, m), 2,12 (2 H, m), 1,93 (1 H, m), 1,71 (1 H, m), 1,61 (1 H, m), 1,55 (1 H, m), 1,47 (2H, m), 1,22 (1 H, m). 2-(2-Алілциклопентиліден)оцтова кислота Одержували сполуку зі застосуванням подібного способу, виходячи з трет-бутил-2-(2алілциклопентиліден)ацетату. LCMS (спосіб C): RT= 0,90 хв.; ES+ 167 (M+H+). Етап 3: 1,2a,4,5,6,6a,7,7a-Октагідро-циклобута[a]інден-2-он 25 30 До розчину 2-(2-алілциклогексиліден)оцтової кислоти (800 мг, 4,44 ммоль) в дихлорметані (200 мл) додавали реагент Ghosez (5,77 ммоль, 0,795 мл) при кімнатній температурі. Розчин перемішували протягом 45 хв. до моменту утворення хлорангідриду. Потім додавали N,Nдиметиламінопіридин (55 мг, 0,45 ммоль) та розчин нагрівали до температури флегми. Розчин триетиламіну (8,9 ммоль, 1,25 мл) в дихлорметані (3,75 мл) додавали по краплях протягом 30 хв. Розчин нагрівали зі зворотним холодильником ще протягом 1 години та відганяли розчинник. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (пентан/Et2O 95/5) давало 1,2a,4,5,6,6a,7,7aоктагідроциклобута[а]інден-2-он (600 мг, 83%) у вигляді безбарвної рідини з 20% 1 тетразаміщеного регіоізомеру. H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5,59 (1 H, brs), 3,92 (1H, brs), 3,21 (1 H, 26 UA 111872 C2 dddd), 2,92 (1 H, m), 2,73 (1 H, m), 2,51 (1 H, m), 2,04 (4 H, m), 1,79 (1 H, m), 1,48 (2 H, m), 1,05 (1 H, m). 1,2a,4,5,5a,6,6a-Гексагідроциклобута[а]пентален-2-он 5 Одержували сполуку зі застосуванням подібного способу, виходячи з 2-(2алілциклопентиліден)оцтової кислоти у вигляді одного регіоізомеру. LCMS (спосіб C): RT= 1,01 + хв.; ES+ 149 (M+H ). Етап 4: 3,3a,4,4a,5,6,7,8b-октагідро-1H-індено[1,2-b]пірол-2-он 10 До розчину 1,2a,4,5,6,6a,7,7a-октагідроциклобута[а]інден-2-ону (3,70 ммоль, 0,600 г) в дихлорметані (40 мл) додавали O-мезитиленсульфонілгідроксиламін (4,44 ммоль, 1,47 г) та розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 3 годин. Суміш промивали насич. NaHCO3, сушили та концентрували. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (етилацетат) 1 давало лактам (562 мг, 85%) у вигляді жовтого масла з 20% тетразаміщеного регіоізомеру. H ЯМР (400 МГц, MeOD) 5,53 (1 H, d), 4,30 (1 H, d), 2,97 (1 H, m), 2,63 (2 H, m), 2,50 (1 H, m), 2,04 (4 H, m), 1,83 (1 H, m), 1,68 (1 H, m), 1,51 (1 H, m), 1,39 (1 H, m), 1,02 (1 H, m). ); LCMS (спосіб B): + RT= 0,76 хв.; ES+ 178 (M+H ). 3,3a,4,5,6,7,8,8b-Октагідро-1H-індено[1,2-]пірол-2-он 15 20 25 30 До розчину 3,3a,4,4a,5,6,7,8b-октагідро-1H-індено[1,2-b]пірол-2-ону (600 мг, 3,38 ммоль) в хлороформі-d-3 (4 мл) в атмосфері аргону додавали трифторметансульфокислоту (0,152 мл) та розчин перемішували протягом 4 годин при 40 °C. Розчин охолоджували та пропускали через целіт, промивали дихлорметаном та випарювали. Очищення за допомогою флешхроматографії (етилацетат) давало 3,3a,4,5,6,7,8,8b-октагідро-1H-індено[1,2-b]пірол-2-он (322 + мг, 53%) у вигляді жовтогарячого масла. LCMS (спосіб B): 0,76 хв.; ES+ 178 (M+H ). (3aR,4aS,7bS)-1,3,3a,4,4a,5,6,7b-октагідропенталено[1,2-b]пірол-2-он Одержували сполуку зі застосуванням подібного способу, виходячи з 1,2а,4,5,5а,6,6а+ гексагідроциклобута[а]пентален-2-ону. LCMS (спосіб C): RT= 0,69 хв.; ES+ 164 (M+H ). 1,3,3a,4,4a,5,6,7,7a,7b-декагідропенталено[1,2-b]пірол-2-он Одержували сполуку зі застосуванням подібного способу, виходячи з 1,2a,4,5,5a,6,6aгексагідроциклобута[a]пентален-2-ону та застосовували 3 еквіваленти O 27 UA 111872 C2 мезитиленсульфонілгідроксиламіну, залишаючи реакцію на ніч. LCMS (спосіб C): RT= 0,71 хв.; + ES+ 166 (M+H ). Етап 5: Трет-бутил-2-оксо-3,3a,4,4a,5,6,7,8b-октагідроіндено[1,2-b]пірол-1-карбоксилат 5 10 15 20 До розчину 3,3a,4,4a,5,6,7,8b-октагідро-1H-індено[1,2-b]пірол-2-ону (547 мг, 3,08 ммоль,) в CH2Cl2 (30 мл) додавали ди-трет-бутилдикарбонат (2,1 мл, 9,25 ммоль), Et3N (1,3 мл, 9,25 ммоль) та N,N-диметиламінопіридин (38 мг, 0,31 ммоль). Розчин перемішували протягом 20 годин, виливали у воду та екстрагували з CH 2Cl2. Об’єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили, концентрували та неочищений залишок очищали за допомогою флешхроматографії (циклогексан/етилацетат 3/1) з одержанням бажаної сполуки у вигляді жовтого 1 масла (403 мг, 47%) з 20% тетразаміщеного регіоізомеру; H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 6,01 (1 H, brs), 4,81 (1 H, d), 2,78 (2 H, m), 2,44 (1 H, m), 2,27 (1 H, m), 2,02 (4 H, m), 1,81 (2 H, m), 1,51 (9 H, + s), 1,32 (1 H, m), 0,99 (1 H, m); LCMS (спосіб B): RT= 1,09 хв.; ES+ 577 (2M+Na ). Трет-бутил-2-оксо-(3aR,4aS,7bS),3,3a,4,4a,5,6,7b-октагідропенталено[1,2-b]пірол-1карбоксилат Одержували сполуку зі застосуванням подібного способу, виходячи з 1,3,3a,4,4a,5,6,7b+ октагідропенталено[1,2-b]пірол-2-ону; LCMS (спосіб C): RT= 1,02 хв.; ES+ 286 (M+Na ). Трет-бутил-2-оксо-3a,4,4a,5,6,7,7a,7b-октагідро-3H-пенталено[1,2-b]пірол-1-карбоксилат Одержували сполуку зі застосуванням подібного способу, виходячи з 1,3,3a,4,4a,5,6,7,7a,7b+ декагідропенталено[1,2-b]пірол-2-ону; LCMS (спосіб B): RT= 1,04 хв.; ES+ 288 (M+Na ). Трет-бутил-(3aR,8bS)-2-оксо-3,3a,4,5,6,7,8,8b-октагідроіндено[1,2-b]пірол-1-карбоксилат 25 30 Одержували сполуку зі застосуванням подібного способу, виходячи з 3,3a,4,5,6,7,8,8b+ октагідро-1H-індено[1,2-b]пірол-2-ону; LCMS (спосіб C): RT= 1,09 хв.; ES+ 577 (2M+Na ). Етап 6: Трет-бутил-(3E,3aR,4aS,8bS)-3-(диметиламінометилен)-2-оксо-3a,4,4a,5,6,7,8b-гептагідроіндено[1,2-b]пірол-1-карбоксилат 28