Стриголактамові похідні як сполуки, які регулюють ріст рослин

Реферат: Даний винахід належить до нових стриголактамових похідних формули (І), до способів та проміжних сполук для їх одержання, до композицій регуляторів росту рослин, які містять їх, та до способів їх застосування для контролю росту рослин та/або забезпечення проростання насіння. R1 A2 A3 A1 R2 W N R8 R3 A4 R4 O (I) O O R5 R7 R6 UA 111647 C2 (12) UA 111647 C2 UA 111647 C2 5 10 Даний винахід відноситься до нових стриголактамових похідних, до способів та проміжних сполук для їх одержання, до композицій регуляторів росту рослин, які містять їх, та до способів їх застосування для контролю росту рослин та/або забезпечення проростання насіння. Стриголактонові похідні являють собою фітогормони зі властивостями регуляції росту рослин та проростання насіння; вони описані, наприклад, в WO2009/138655, WO2010/125065, WO05/077177, WO06/098626 та в Annual Review of Phytopathology (2010), 48 p. 93-117. Відомо, що стриголактонові похідні, подібно до синтетичного аналогу GR24, впливають на проростання паразитичних бур'янів, таких як види Orobanche. З рівня техніки добре відомо, що тестування щодо проростання насіння Orobanche є тестом, що застосовується для ідентифікації стриголактонових аналогів (див., наприклад, Plant and Cell Physiology (2010), 51(7) p.1095; та Organic & Biomolecular Chemistry (2009), 7(17), p. 3413). Було виявлено, що певні стриголактамові похідні мають властивості, аналогічні стриголактону. Також було виявлено, що вони мають властивості збільшення врожаю. Відповідно до даного винаходу представлена сполука формули (I), 15 R1 A2 A3 A1 R2 W N R8 R3 A4 R4 O O R5 R7 20 25 30 35 40 45 50 (I) O R6 , де W являє собою O або S; R2 та R3 незалежно являють собою водень або C1-C3алкіл; R4 та R5 незалежно являють собою водень, галоген, нітро, ціано, C 1-C3алкіл, C1C3галогеналкіл, C1-C3алкокси, гідроксил, -OC(O)R9, амін, N-C1-C3алкіламін або N, N-ди-C1C3алкіламін; R9 являє собою водень, C1-C6алкіл, C1-C6алкокси або C1-C6галогеналкіл; R6 та R7 незалежно являють собою водень, C1-C3алкіл, гідроксил, галоген або C1C3алкокси; R8 являє собою водень, нітро, ціано, C 1-C6алкіл, C1-C6галогеналкіл, галоген, C1-C8алкілтіо, C1-C8галогеналкілтіо, C1-C8алкілсульфініл, N-C1-C6алкіламін, N, N-ди-C1-C6алкіламін, C1C8галогеналкілсульфініл, C1-C8алкілсульфоніл або C1-C8галогеналкілсульфоніл; R1 являє собою водень, C1-C6алкокси, гідроксил, амін, N-C1-C6алкіламін, N, N-ди-C1C6алкіламін, C1-C6алкіл, необов'язково заміщений одним - п'ятьма R10, C1-C8алкілкарбоніл, C1C8алкоксикарбоніл, арил, необов'язково заміщений одним - п'ятьма R10, гетероарил, необов'язково заміщений одним - п'ятьма R10, гетероцикліл, необов'язково заміщений одним п'ятьма R10, або бензил, необов'язково заміщений одним - п'ятьма R10; R10 являє собою водень, ціано, нітро, галоген, C1-C6алкіл, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкіл, C2-C6алкеніл або C2-C6алкініл; кожний A1, A2, A3 та A4 незалежно являє собою C-X, C-Y або азот, де кожний X або Y може бути однаковим або відрізнятися один від одного, та за умови, що не більше двох з A1, A2, A3 та A4 являють собою азот, та що щонайменше один з A1, A2, A3 та A4 являє собою C-X; Y являє собою водень, галоген, ціано, гідроксил, -OC(O)R9, C1-C6алкокси, C1-C6алкіл, C1C6галогеналкіл, C1-C3гідроксіалкіл, нітро, амін, N-C1-C6алкіламін, N, N-ди-C1-C6алкіламін або NHC(O)R9; X являє собою C2-C8алкеніл, необов'язково заміщений одним - п'ятьма R11, C2-C8алкініл, необов'язково заміщений одним - п'ятьма R11, C3-C7циклоалкіл, C3-C10циклоалкіл, заміщений одним - п'ятьма R12, C1-C8алкілкарбоніл, C1-C8алкоксикарбоніл, N-C1-C6алкіламінокарбоніл, N, N-ди-C1-C6алкіламінокарбоніл, арил, необов'язково заміщений одним - п'ятьма R13, або гетероарил, необов'язково заміщений одним - п'ятьма R13; кожний R11 незалежно являє собою галоген, ціано, нітро, гідрокси, C1-C8галогеналкіл, C1C8алкокси, C1-C8галогеналкокси, C1-C8алкілтіо, C1-C8галогеналкілтіо, C1-C8алкілсульфініл, N-C1C6алкіламін, N, N-ди-C1-C6алкіламін, C1-C8галогеналкілсульфініл, C1-C8алкілсульфоніл, C1 1 UA 111647 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C8галогеналкілсульфоніл, C1-C8алкілкарбоніл, C1-C8алкоксикарбоніл; або арил, необов'язково заміщений одним - п'ятьма галогенами, C1-C3алкілами, C1C3алкокси; або гетероарил, необов'язково заміщений одним - п'ятьма галогенами, C1-C3алкілами, C1C3алкокси; і кожний R12 та R13 незалежно являє собою галоген, ціано, нітро, гідрокси, C1-C8алкіл, C1C8алкокси, C1-C8галогеналкокси, C1-C8алкілтіо, C1-C8галогеналкілтіо, C1-C8алкілсульфініл, N-C1C6алкіламін, N, N-ди-C1-C6алкіламін, C1-C8галогеналкілсульфініл, C1-C8алкілсульфоніл, C1C8галогеналкілсульфоніл, C1-C8алкілкарбоніл, C1-C8алкоксикарбоніл або феніл; або її солі або N-оксиди. Сполуки формули (I) можуть існувати у вигляді різних геометричних або оптичних ізомерів (діастереоізомерів та енантіомерів) або таутомерних форм. Даний винахід охоплює всі такі ізомери, таутомери та їх суміші у всіх співвідношеннях, а також ізотопні форми, такі як дейтеровані сполуки. Даний винахід також охоплює всі солі, N-оксиди й металоїдні комплекси сполук формули (I). Кожний алкільний фрагмент або окремо, або як частина більш великої групи (такої як алкокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл) характеризується прямим або розгалуженим ланцюгом і являє собою, наприклад, метил, етил, н-пропіл, н-бутил, н-пентил, н-гексил, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил або нео-пентил. Алкільні групи переважно являють собою C 1-C6алкільні групи, більш переважно C1C4 та найбільш переважно C1-C3алкільні групи. Кожний алкенільний фрагмент або окремо, або як частина більш великої групи (такої як алкокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл) містить щонайменше один подвійний зв'язок вуглець-вуглець і являє собою, наприклад, вініл, аліл. Алкенільні групи переважно являють собою C2-C6алкенільні групи, більш переважно C2C4алкенільні групи. Використовуваний у даному документі термін "алкеніл", якщо не зазначене інше, передбачає алкільні фрагменти, які містять щонайменше один подвійний зв'язок вуглецьвуглець, де алкіл зазначений вище. Кожний алкінільний фрагмент або окремо, або як частина більш великої групи (такої як алкокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл) містить щонайменше один потрійний зв'язок вуглець-вуглець і являє собою, наприклад, етиніл, пропаргіл. Алкінільні групи переважно являють собою C2-C6алкінільні групи, більш переважно C2-C4алкінільні групи. Використовуваний у даному документі термін "алкініл", якщо не зазначене інше, передбачає алкільні фрагменти, які містять щонайменше один потрійний зв'язок вуглець-вуглець, де алкіл зазначений вище. Галоген являє собою фтор, хлор, бром або йод. Галогеналкільними групами (або окремо, або як частина більш великої групи, такої як галогеналкокси або галогеналкілтіо) є алкільні групи, які заміщені одним або декількома однаковими або різними атомами галогену та являють собою, наприклад, -CF3, -CF2Cl, -CH2CF3 або -CH2CHF2. Гідроксіалкільними групами є алкільні групи, які заміщені однією або декількома гідроксильними групами та являють собою, наприклад, -CH2OH, -CH2CH2OH або –CH(OH)CH3. У контексті даного опису термін "арил" відноситься до кільцевої системи, яка може бути моно-, бі- або трициклічною. Приклади таких кілець включають феніл, нафталеніл, антраценіл, інденіл або фенантреніл. Переважна арильна група являє собою феніл. Якщо не зазначене інше, алкеніл та алкініл, самі по собі або як частина іншого замісника, можуть характеризуватися лінійним або розгалуженим ланцюгом і можуть переважно містити від 2 до 6 атомів вуглецю, переважно від 2 до 4, більш переважно від 2 до 3, і за необхідності можуть бути або в (E)-, або в (Z)-конфігурації. Приклади включають вініл, аліл, етиніл і пропаргіл. Якщо не зазначене інше, циклоалкіл може бути моно- або біциклічним, може бути необов'язково заміщеним однією або декількома C 1-C6алкільними групами і переважно містить від 3 до 7 атомів вуглецю, більш переважно від 3 до 6 атомів вуглецю. Приклади циклоалкілу включають циклопропіл, 1-метилциклопропіл, 2-метилциклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Термін "гетероарил" відноситься до ароматичної кільцевої системи, яка містить щонайменше один гетероатом та складається або з одного кільця, або з двох або більше конденсованих кілець. Переважно окремі кільця будуть містити до трьох, а біциклічні системи до 2 UA 111647 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 чотирьох гетероатомів, які переважно будуть вибрані з азоту, кисню та сірки. Приклади таких груп включають піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, фураніл, тіофеніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл і тетразоліл. Вираз "гетероцикліл" визначається як такий, що включає гетероарил, насичені аналоги та на додаток його ненасичені або частково ненасичені аналоги, такі як 4,5,6,7-тетрагідробензотіофеніл, 9H-фтореніл, 3,4-дигідро-2H-бензо-1,4-діоксепініл, 2,3-дигідро-бензофураніл, піперидиніл, 1,3-діоксоланіл, 1,3-діоксаніл, 4,5-дигідро-ізоксазоліл, тетрагідрофураніл і морфолініл. Крім того, термін "гетероцикліл" визначається як такий, що включає "гетероциклоалкіл", який визначається як неароматичне моноциклічне або поліциклічне кільце, котре містить атоми вуглецю та водню та щонайменше один гетероатом, переважно 1-4 гетероатоми, вибрані з азоту, кисню та сірки, наприклад, оксиран або тіетан. Переважні значення W, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R1, R10, A1, A2, A3, A4 та X, у будь-якій комбінації, викладені нижче. W переважно являє собою кисень. R2 переважно являє собою водень, метил або етил; найбільш переважно R2 являє собою водень. R3 переважно являє собою водень, метил або етил; найбільш переважно R3 являє собою водень. R4 переважно являє собою водень, гідроксил, метил або етил; найбільш переважно R4 являє собою водень або гідроксил. R5 переважно являє собою водень, гідроксил, метил або етил; найбільш переважно R5 являє собою водень або гідроксил. R6 переважно являє собою водень, метил або етил; найбільш переважно R6 являє собою метил. R7 переважно являє собою водень, метил, метокси, хлорид або етил; найбільш переважно R7 являє собою водень. R8 переважно являє собою водень, метил або етил; найбільш переважно R8 являє собою водень. R1 переважно являє собою водень, C1-C6алкокси, C1-C6алкіл, необов'язково заміщений одним - п'ятьма R10, C1-C8алкілкарбоніл, C1-C8алкоксикарбоніл, арил, необов'язково заміщений одним - п'ятьма R10, гетероарил, необов'язково заміщений одним - п'ятьма R10, гетероцикліл, необов'язково заміщений одним - п'ятьма R10, або бензил, необов'язково заміщений одним п'ятьма R10; більш переважно R1 являє собою водень, C 1-C6алкокси, C1-C6алкіл, необов'язково заміщений одним - п'ятьма R10, C1-C8алкілкарбоніл, C1-C8алкоксикарбоніл або бензил, необов'язково заміщений одним - п'ятьма R10; найбільш переважно R1 являє собою водень, метил, етил, феніл, бензил, ацетат, метоксикарбоніл або трет-бутоксикарбоніл. R10 незалежно являє собою водень, ціано, нітро, галоген, C1-C6алкіл, C1-C6алкокси, C1C6галогеналкіл; найбільш переважно R10 являє собою водень, ціано, нітро, хлорид, бром, фтор, метил, метокси або трифторметил. Переважно A1 являє собою C-X, та A2, A3, A4 являють собою CY. Більш переважно A1 являє собою C-X, та A2, A3, A4 являють собою C-H. Переважно A2 являє собою C-X, та A1, A3, A4 являють собою CY. Більш переважно A2 являє собою C-X, та A1, A3, A4 являють собою C-H. Переважно A3 являє собою C-X, та A1, A2, A4 являють собою CY. Більш переважно A3 являє собою C-X, та A1, A2, A4 являють собою C-H. Переважно A4 являє собою C-X, та A1, A2, A3 являють собою CY. Більш переважно A4 являє собою C-X, та A1, A2, A3 являють собою C-H. Переважно Y являє собою водень, гідроксил, галоген, ціано, метил, гідроксиметил, трифторметил або метокси. Більш переважно Y являє собою водень, гідроксил, метил, трифторметил або метокси. Ще більш переважно Y являє собою водень, метил, гідроксил або метокси. Найбільш переважно Y являє собою водень. Переважно X являє собою вініл, 1-пропеніл, аліл, пропаргіл, циклопропан, циклобутан, циклопентан, етиніл, бензолетиніл, метилетиніл, феніл, необов'язково заміщений одним п'ятьма R13, піридил, необов'язково заміщений одним - п'ятьма R13, фураніл, необов'язково заміщений одним - п'ятьма R13, тіофеніл, необов'язково заміщений одним - п'ятьма R13, тіазоліл, необов'язково заміщений одним - п'ятьма R13, метоксикарбоніл, гідроксикарбоніл, метиламінокарбоніл або диметиламінокарбоніл. Більш переважно X являє собою вініл, 1пропеніл, аліл, пропаргіл, циклопропан, етиніл, феніл, піридил, фураніл, тіофеніл, тіазоліл, метоксикарбоніл, гідроксикарбоніл, метиламінокарбоніл або диметиламінокарбоніл. 3 UA 111647 C2 Переважно R12 та R13 незалежно являють собою галоген, ціано, нітро, гідрокси, метокси або метил. В переважному варіанті здійснення сполука характеризується формулою (II), R1 A2 A3 A1 R8 R3 A4 R5 R4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 W N R2 (II) O H , де W являє собою O або S; R2 та R3 незалежно являють собою водень або C1-C3алкіл; R4 та R5 незалежно являють собою водень, галоген, нітро, ціано, C 1-C3алкіл, C1C3галогеналкіл, C1-C3алкокси, гідроксил, -OC(O)R9, амін, N-C1-C3алкіламін або N, N-ди-C1C3алкіламін; R9 являє собою водень, C1-C6алкіл, C1-C6алкокси або C1-C6галогеналкіл; R8 являє собою водень, нітро, ціано, C 1-C6алкіл, C1-C6галогеналкіл, галоген, C1-C8алкілтіо, C1-C8галогеналкілтіо, C1-C8алкілсульфініл, N-C1-C6алкіламін, N, N-ди-C1-C6алкіламін, C1C8галогеналкілсульфініл, C1-C8алкілсульфоніл або C1-C8галогеналкілсульфоніл; R1 являє собою водень, C1-C6алкокси, гідроксил, амін, N-C1-C6алкіламін, N, N-ди-C1C6алкіламін, C1-C6алкіл, необов'язково заміщений одним - п'ятьма R10, C1-C8алкілкарбоніл, C1C8алкоксикарбоніл, арил, необов'язково заміщений одним - п'ятьма R10, гетероарил, необов'язково заміщений одним - п'ятьма R10, або бензил, необов'язково заміщений одним п'ятьма R10; R10 являє собою водень, ціано, нітро, галоген, C1-C6алкіл, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкіл, C2-C6алкеніл або C2-C6алкініл; кожний A1, A2, A3 та A4 незалежно являє собою C-X, C-Y або азот, де кожний X або Y може бути однаковим або відрізнятися один від одного, та за умови, що не більше двох з A1, A2, A3 та A4 являють собою азот, та що щонайменше один з A1, A2, A3 та A4 являє собою C-X; Y являє собою водень, галоген, ціано, гідроксил, -OC(O)R9, C1-C6алкокси, C1-C6алкіл, C1C6галогеналкіл, C1-C3гідроксіалкіл, нітро, амін, N-C1-C6алкіламін, N, N-ди-C1-C6алкіламін або NHC(O)R9; X являє собою C2-C8алкеніл, необов'язково заміщений одним - п'ятьма R11, C2-C8алкініл, необов'язково заміщений одним - п'ятьма R11, C3-C7циклоалкіл, C3-C10циклоалкіл, заміщений одним - п'ятьма R12, C1-C8алкілкарбоніл, C1-C8алкоксикарбоніл, N-C1-C6алкіламінокарбоніл, N, N-ди-C1-C6алкіламінокарбоніл, арил, необов'язково заміщений одним - п'ятьма R13, або гетероарил, необов'язково заміщений одним - п'ятьма R13; кожний R11 незалежно являє собою галоген, ціано, нітро, гідрокси, C1-C8галогеналкіл, C1C8алкокси, C1-C8галогеналкокси, C1-C8алкілтіо, C1-C8галогеналкілтіо, C1-C8алкілсульфініл, N-C1C6алкіламін, N, N-ди-C1-C6алкіламін, C1-C8галогеналкілсульфініл, C1-C8алкілсульфоніл, C1C8галогеналкілсульфоніл, C1-C8алкілкарбоніл, C1-C8алкоксикарбоніл; або арил, необов'язково заміщений одним - п'ятьма галогенами, C1-C3алкілами, C1-C3алкокси; або гетероарил, необов'язково заміщений одним - п'ятьма галогенами, C1-C3алкілами, C1-C3алкокси; і кожний R12 та R13 незалежно являє собою галоген, ціано, нітро, гідрокси, C1-C8алкіл-, C1C8алкокси-, C1-C8галогеналкокси, C1-C8алкілтіо, C1-C8галогеналкілтіо, C1-C8алкілсульфініл, N-C1C6алкіламін, N, N-ди-C1-C6алкіламін, C1-C8галогеналкілсульфініл, C1-C8алкілсульфоніл, C1C8галогеналкілсульфоніл, C1-C8алкілкарбоніл, C1-C8алкоксикарбоніл або феніл; або її солі або N-оксиди. Переваги для A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5, R8 та W є такими ж, як і переваги, викладені для відповідних замісників сполук формули (I). В таблиці 1 нижче включені приклади сполук формули (I), де W являє собою O, R2 являє собою H, R3 являє собою H, R6 являє собою метил, R7 являє собою H, R8 являє собою H, та A1, A2, A3, A4, R1, R4 та R5 є такими, як визначено. 4 UA 111647 C2 Таблиця 1 R1 A2 A3 A1 R2 W N R8 R3 A4 R4 O O R5 R7 Сполука 1.00 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 1.11 1.12 1.13 1.14 1.15 1.16 1.17 1.18 1.19 1.20 1.21 1.22 1.23 1.24 1.25 1.26 1.27 1.28 1.29 1.30 1.31 1.32 1.33 1.34 1.35 1.36 1.37 1.38 1.39 1.40 1.41 R1 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H R4 H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH R5 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H (I) O A1 C-CCH C-CCH C-CCH C-CCH C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CHCH2 C-CHCH2 C-CHCH2 C-CHCH2 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CH2CHCH2 C-CH2CHCH2 C-CH2CHCH2 C-CH2CHCH2 C-H C-H C-H C-H C-H C-H 5 R6 A2 C-H C-H C-H C-H C-CCH C-CCH C-CCH C-CCH C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CHCH2 C-CHCH2 C-CHCH2 C-CHCH2 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CH2CHCH2 C-CH2CHCH2 C-CH2CHCH2 C-CH2CHCH2 C-H C-H A3 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CCH C-CCH C-CCH C-CCH C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CHCH2 C-CHCH2 C-CHCH2 C-CHCH2 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CH2CHCH2 C-CH2CHCH2 A4 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CCH C-CCH C-CCH C-CCH C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CHCH2 C-CHCH2 C-CHCH2 C-CHCH2 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H UA 111647 C2 Таблиця 1 R1 A2 A3 A1 R2 W N R8 R3 A4 R4 O O R5 R7 Сполука 1.42 1.43 1.44 1.45 1.46 1.47 1.48 1.49 1.50 1.51 1.52 1.53 1.54 1.55 1.56 1.57 1.58 1.59 1.60 1.61 1.62 1.63 1.64 1.65 1.66 1.67 1.68 1.69 1.70 1.71 1.72 1.73 1.74 1.75 1.76 1.77 1.78 1.79 1.80 1.81 1.82 1.83 1.84 R1 CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H R4 H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H R5 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H (I) O A1 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CCCH3 C-CCCH3 C-CCCH3 C-CCCH3 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-Ph C-Ph C-Ph C-Ph C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CH(CH2)2 C-CH(CH2)2 C-CH(CH2)2 C-CH(CH2)2 C-H 6 R6 A2 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CCCH3 C-CCCH3 C-CCCH3 C-CCCH3 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-Ph C-Ph C-Ph C-Ph C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CH(CH2)2 A3 C-CH2CHCH2 C-CH2CHCH2 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CCCH3 C-CCCH3 C-CCCH3 C-CCCH3 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-Ph C-Ph C-Ph C-Ph C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H A4 C-H C-H C-CH2CHCH2 C-CH2CHCH2 C-CH2CHCH2 C-CH2CHCH2 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CCCH3 C-CCCH3 C-CCCH3 C-CCCH3 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-Ph C-Ph C-Ph C-Ph C-H C-H C-H C-H C-H UA 111647 C2 Таблиця 1 R1 A2 A3 A1 W N R2 R8 R3 A4 R4 O O R5 R7 Сполука 1.85 1.86 1.87 1.88 1.89 1.90 1.91 1.92 1.93 1.94 1.95 1.96 1.97 1.98 1.99 1.100 1.101 1.102 1.103 1.104 1.105 1.106 1.107 1.108 1.109 1.110 1.111 1.112 1.113 1.114 1.115 1.116 1.117 1.118 1.119 1.120 1.121 1.122 1.123 1.124 1.125 1.126 1.127 R1 H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 R4 OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH R5 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H (I) O A1 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H 3-піридил 3-піридил 3-піридил 3-піридил C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H 2-піридил 2-піридил 2-піридил 2-піридил C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H R6 A2 C-CH(CH2)2 C-CH(CH2)2 C-CH(CH2)2 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H 3-піридил 3-піридил 3-піридил 3-піридил C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H 2-піридил 2-піридил 2-піридил 2-піридил C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H 7 A3 C-H C-H C-H C-CH(CH2)2 C-CH(CH2)2 C-CH(CH2)2 C-CH(CH2)2 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H 3-піридил 3-піридил 3-піридил 3-піридил C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H 2-піридил 2-піридил 2-піридил 2-піридил C-H C-H C-H C-H A4 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CH(CH2)2 C-CH(CH2)2 C-CH(CH2)2 C-CH(CH2)2 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H 3-піридил 3-піридил 3-піридил 3-піридил C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H 2-піридил 2-піридил 2-піридил 2-піридил UA 111647 C2 Таблиця 1 R1 A1 A2 W N R2 R8 A3 R3 A4 R4 O O R5 R7 Сполука 1.128 1.129 1.130 1.131 1.132 1.133 1.134 1.135 1.136 1.137 1.138 1.139 1.140 1.141 1.142 1.143 R1 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 R4 H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OHR5 H H H H H H H H H H H H H H H H (I) O A1 C-CO2Me C-CO2Me C-CO2Me C-CO2Me C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H R6 A2 C-H C-H C-H C-H C-CO2Me C-CO2Me C-CO2Me C-CO2Me C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H A3 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CO2Me C-CO2Me C-CO2Me C-CO2Me C-H C-H C-H C-H A4 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CO2Me C-CO2Me C-CO2Me C-CO2Me В таблиці 2 нижче включені приклади сполук формули (II), де W являє собою O, R2 являє собою H, R3 являє собою H, R8 являє собою H, та A1, A2, A3, A4, R1, R4 та R5 є такими, як визначено. 5 Таблиця 2 (II) Сполука 2.00 2.01 2.02 2.03 2.04 2.05 2.06 2.07 2.08 2.09 2.10 R1 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 R4 R5 H H OH H H H OH H H H OH H H H OH H H H OH H H H A1 C-CCH C-CCH C-CCH C-CCH C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H A2 C-H C-H C-H C-H C-CCH C-CCH C-CCH C-CCH C-H C-H C-H 8 A3 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CCH C-CCH C-CCH A4 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H UA 111647 C2 Таблиця 2 (II) 2.11 2.12 2.13 2.14 2.15 2.16 2.17 2.18 2.19 2.20 2.21 2.22 2.23 2.24 2.25 2.26 2.27 2.28 2.29 2.30 2.31 2.32 2.33 2.34 2.35 2.36 2.37 2.38 2.39 2.40 2.41 2.42 2.43 2.44 2.45 2.46 2.47 2.48 2.49 2.50 2.51 2.52 2.53 2.54 2.55 2.56 2.57 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H C-H C-H C-H C-H C-H C-CHCH2 C-CHCH2 C-CHCH2 C-CHCH2 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CH2CHCH2 C-CH2CHCH2 C-CH2CHCH2 C-CH2CHCH2 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CCCH3 C-CCCH3 C-CCCH3 C-CCCH3 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CHCH2 C-CHCH2 C-CHCH2 C-CHCH2 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CH2CHCH2 C-CH2CHCH2 C-CH2CHCH2 C-CH2CHCH2 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CCCH3 C-CCCH3 C-CCCH3 C-CCCH3 C-H C-H 9 C-CCH C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CHCH2 C-CHCH2 C-CHCH2 C-CHCH2 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CH2CHCH2 C-CH2CHCH2 C-CH2CHCH2 C-CH2CHCH2 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CCCH3 C-CCCH3 C-H C-CCH C-CCH C-CCH C-CCH C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CHCH2 C-CHCH2 C-CHCH2 C-CHCH2 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CH2CHCH2 C-CH2CHCH2 C-CH2CHCH2 C-CH2CHCH2 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H UA 111647 C2 Таблиця 2 (II) 2.58 2.59 2.60 2.61 2.62 2.63 2.64 2.65 2.66 2.67 2.68 2.69 2.70 2.71 2.72 2.73 2.74 2.75 2.76 2.77 2.78 2.79 2.80 2.81 2.82 2.83 2.84 2.85 2.86 2.87 2.88 2.89 2.90 2.91 2.92 2.93 2.94 2.95 2.96 2.97 2.98 2.99 2.100 2.101 2.102 2.103 2.104 CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-Ph C-Ph C-Ph C-Ph C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CH(CH2)2 C-CH(CH2)2 C-CH(CH2)2 C-CH(CH2)2 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H 3-піридил 3-піридил 3-піридил 3-піридил C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-Ph C-Ph C-Ph C-Ph C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CH(CH2)2 C-CH(CH2)2 C-CH(CH2)2 C-CH(CH2)2 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H 3-піридил 3-піридил 3-піридил 3-піридил C-H 10 C-CCCH3 C-CCCH3 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-Ph C-Ph C-Ph C-Ph C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CH(CH2)2 C-CH(CH2)2 C-CH(CH2)2 C-CH(CH2)2 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H 3-піридил C-H C-H C-CCCH3 C-CCCH3 C-CCCH3 C-CCCH3 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-Ph C-Ph C-Ph C-Ph C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CH(CH2)2 C-CH(CH2)2 C-CH(CH2)2 C-CH(CH2)2 C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H UA 111647 C2 Таблиця 2 (II) 2.105 2.106 2.107 2.108 2.109 2.110 2.111 2.112 2.113 2.114 2.115 2.116 2.117 2.118 2.119 2.120 2.121 2.122 2.123 2.124 2.125 2.126 2.127 2.128 2.129 2.130 2.131 2.132 2.133 2.134 2.135 2.136 2.137 2.138 2.139 2.140 2.141 2.142 2.143 5 H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H CH3 CH3 OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H 2-піридил 2-піридил 2-піридил 2-піридил C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CO2Me C-CO2Me C-CO2Me C-CO2Me C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H 2-піридил 2-піридил 2-піридил 2-піридил C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CO2Me C-CO2Me C-CO2Me C-CO2Me C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H 3-піридил 3-піридил 3-піридил C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H 2-піридил 2-піридил 2-піридил 2-піридил C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CO2Me C-CO2Me C-CO2Me C-CO2Me C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H 3-піридил 3-піридил 3-піридил 3-піридил C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H 2-піридил 2-піридил 2-піридил 2-піридил C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-H C-CO2Me C-CO2Me C-CO2Me C-CO2Me Сполуки формули (I) згідно з даним винаходом можуть бути використані як регулятори росту рослин або стимулятори проростання насіння самі по собі, але, як правило, їх складають у композиції для регулювання росту рослин або стимулювання проростання насіння із використанням допоміжних засобів для складання, таких як носії, розчинники та поверхневоактивні засоби (SFA). Таким чином, даний винахід, крім того, відноситься до композиції для регуляції росту рослин, що містить сполуку формули (І), яка регулює ріст рослин, і придатний з погляду сільського господарства допоміжний засіб для складання. Даний винахід, крім того, 11 UA 111647 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відноситься до композиції для регуляції росту рослин, що в основному містить сполуку формули (І), яка регулює ріст рослин, і придатний з погляду сільського господарства допоміжний засіб для складання. Даний винахід, крім того, відноситься до композиції для регуляції росту рослин, що містить сполуку формули (І), яка регулює ріст рослин, і придатний з погляду сільського господарства допоміжний засіб для складання. Даний винахід, крім того, відноситься до композиції для стимуляції проростання насіння, що містить сполуку формули (І), яка стимулює проростання насіння, і придатний з погляду сільського господарства допоміжний засіб для складання. Даний винахід, крім того, відноситься до композиції для стимулювання проростання насіння, що в основному містить сполуку формули (І), яка стимулює проростання насіння, і придатний з погляду сільського господарства допоміжний засіб для складання. Даний винахід, крім того, відноситься до композиції для стимулювання проростання насіння, що містить сполуку формули (І), яка стимулює проростання насіння, і придатний з погляду сільського господарства допоміжний засіб для складання. Композиція може бути представлена у формі концентратів, які розводять перед застосуванням, хоча також можна одержувати готові до застосування композиції. Кінцеве розведення зазвичай виконують за допомогою води, але замість води або на додаток до води розведення можна виконувати за допомогою, наприклад, рідких добрив, мікроелементів, біологічних організмів, масла або розчинників. Композиції, як правило, містять від 0,1 до 99 ваг. %, зокрема, від 0,1 до 95 ваг. % сполук формули (I) і від 1 до 99,9 ваг. % допоміжного засобу для складання, який переважно включає від 0 до 25 ваг. % поверхнево-активної речовини. Композиції можна вибрати з ряду типів складів, багато з яких відомі з Manual on Development and Use of FAO Specifications for Plant Protection Products, 5th Edition, 1999. Вони включають порошки для розпорошування (DP), розчинні порошки (SP), розчинні у воді гранули (SG), дисперговані у воді гранули (WG), порошки, що змочуються, (WP), гранули (GR) (з повільним або швидким вивільненням), розчинні концентрати (SL), рідини, що змішуються з маслом, (OL), рідини, що застосовуються в ультранизькому об'ємі, (UL), емульговані концентрати (EC), дисперговані концентрати (DC), емульсії (як "масло у воді" (EW), так і "вода в маслі" (EO)), мікроемульсії (ME), суспензійні концентрати (SC), аерозолі, капсульовані суспензії (CS) і склади для обробки насіння. Вибраний тип складу у будь-якому випадку буде залежати від конкретного передбачуваного призначення та фізичних, хімічних і біологічних властивостей сполуки формули (I). Порошки для розпорошування (DP) можна одержувати змішуванням сполуки формули (I) з одним або декількома твердими розріджувачами (наприклад, природними глинами, каоліном, пірофілітом, бентонітом, глиноземом, монтморилонітом, кізельгуром, крейдою, діатомовою землею, фосфатами кальцію, карбонатами кальцію та магнію, сіркою, вапном, тонкодисперсними порошками, тальком і іншими органічними та неорганічними твердими носіями) і механічним здрібнюванням суміші в дрібний порошок. Розчинні порошки (SP) можна одержати змішуванням сполуки формули (I) з однією або декількома розчинними у воді неорганічними солями (такими як натрію бікарбонат, натрію карбонат або магнію сульфат) або з однією або декількома розчинними у воді органічними твердими речовинами (такими як полісахарид) і необов'язково з одним або декількома змочувальними засобами, одним або декількома диспергувальними засобами, або сумішшю зазначених засобів для покращення диспергованості/розчинності у воді. Суміш потім подрібнюють у дрібний порошок. Подібні композиції можна також гранулювати для одержання розчинних у воді гранул (SG). Порошки, що змочуються, (WP) можна одержувати змішуванням сполуки формули (I) з одним або декількома твердими розріджувачами або носіями, одним або декількома змочувальними засобами та переважно одним або декількома диспергувальними засобами, , а також необов'язково з одним або декількома суспендувальними засобами, для полегшення диспергування в рідинах. Суміш потім подрібнюють у дрібний порошок. Подібні композиції можна також гранулювати для одержання диспергованих у воді гранул (WG). Гранули (GR) можуть бути утворені або гранулюванням суміші сполуки формули (I) і одного або декількох порошкових твердих розріджувачів або носіїв, або з попередньо утворених порожніх гранул за допомогою абсорбції сполуки формули (I) (або її розчину в придатному засобі) у пористий матеріал гранули (такий як пемза, атапульгітова глина, фулерова земля, кізельгур, діатомова земля або здрібнені кукурудзяні качани), або за допомогою адсорбції сполуки формули (I) (або її розчину в придатному засобі) на матеріалі твердого ядра (такому як пісок, силікати, мінеральні карбонати, сульфати або фосфати) і за необхідності сушіння. Засоби, які зазвичай використовують для абсорбції або адсорбції, включають розчинники (такі як аліфатичні й ароматичні нафтові розчинники, спирти, етери, кетони та естери) і засоби, що 12 UA 111647 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сприяють прилипанню (такі як полівінілацетати, полівінілові спирти, декстрини, цукри та рослинні олії). Одна або декілька інших добавок можуть також міститися в гранулах (наприклад, емульгувальний засіб, змочувальний засіб або диспергувальний засіб). Дисперговані концентрати (DC) можна одержувати розчиненням сполуки формули (I) у воді або органічному розчиннику, такому як кетон, спирт або гліколевий етер. Ці розчини можуть містити поверхнево-активний засіб (наприклад, для поліпшення розведення водою або запобігання кристалізації в резервуарі обприскувача). Емульговані концентрати (EC) або емульсії "масло-в-воді" (EW) можна одержувати шляхом розчинення сполуки формули (I) в органічному розчиннику (який необов'язково містить один або декілька змочувальних засобів, один або декілька емульгувальних засобів або суміш вказаних засобів). Придатні органічні розчинники для застосування в EC включають ароматичні вуглеводні (такі як алкілбензоли або алкілнафталіни, прикладами яких є SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 та SOLVESSO 200; SOLVESSO є зареєстрованим товарним знаком), кетони (такі як циклогексaнон або метилциклогексанон) і спирти (такі як бензиловий спирт, фурфуриловий спирт або бутанол), N-алкілпіролідони (такі як N-метилпіролідон або Nоктилпіролідон), диметиламіди жирних кислот (такі як диметиламід C 8-C10жирної кислоти) і хлоровані вуглеводні. Продукт EC може спонтанно емульгуватися при додаванні у воду з одержанням емульсії з достатньою стабільністю для забезпечення застосування розпиленням за допомогою належного обладнання. Одержання EW включає одержання сполуки формули (I) або у вигляді рідини (якщо воно не є рідиною при кімнатній температурі, його можна розплавити при помірній температурі, звичайно нижче 70 °C), або в розчині (шляхом розчинення його в придатному розчиннику) і потім емульгування отриманої рідини або розчину у воді, що містить одну або декілька SFA, при високому зсувному зусиллі з одержанням емульсії. Придатні розчинники для застосування в EW включають рослинні олії, хлоровані вуглеводні (такі як хлорбензоли), ароматичні розчинники (такі як алкілбензоли або алкілнафталіни) і інші придатні органічні розчинники, які мають низьку розчинність у воді. Мікроемульсії (ME) можна одержати змішуванням води із сумішшю одного або декількох розчинників з одним або декількома SFA із самовільним утворенням термодинамічно стабільного ізотропного рідкого складу. Сполука формули (I) присутня від початку або у воді, або в суміші розчинника з SFA. Розчинники, придатні для застосування в ME, включають описані вище для застосування в EC або в EW. ME може бути системою або "масло-у-воді", або "вода-в-маслі" (яка система присутня, можна визначити вимірюванням електричної провідності) і може бути придатною для змішування розчинних у воді та розчинних у маслі пестицидів у цьому ж складі. ME є придатною для розведення у воді, при цьому або залишається у вигляді мікроемульсії, або утворює звичайну емульсію "масло-у-воді". Суспензійні концентрати (SC) можуть містити водні або неводні суспензії дрібно здрібнених нерозчинних твердих часток сполуки формули (I). SC можна одержувати кульовим або гранулярним розмелюванням твердої сполуки формули (I) у придатному середовищі необов'язково з одним або декількома диспергувальними засобами з одержанням суспензії дрібних часток сполуки. Один або декілька змочувальних засобів можна включити в композицію, а також можна включити суспендувальний засіб для зниження швидкості, з якою частки осідають. У якості альтернативи, сполука формули (I) може бути здрібнена сухою і додана у воду, яка містить засоби, описані вище в даному документі, з одержанням бажаного кінцевого продукту. Аерозольні склади містять сполуку формули (I) і придатний газ-витискувач (наприклад, нбутан). Сполуку формули (I) також можна розчинити або диспергувати у придатному середовищі (наприклад, у воді або у рідини, що змішується з водою, такій як н-пропанол) для забезпечення композицій для застосування в насосах, що приводяться в дію вручну, для обприскування з ємністю, що не перебуває під тиском. Капсульовані суспензії (CS) можна одержувати подібно одержанню складів EW, але з додатковим етапом полімеризації так, щоб одержати водну дисперсію крапельок масла, у якій кожна крапелька масла інкапсульована полімерною оболонкою та містить сполуку формули (I) і необов'язково носій або розріджувач для неї. Полімерна оболонка може бути одержана або за допомогою реакції міжфазної поліконденсації, або за допомогою методики коацервації. Композиції можуть забезпечувати контрольоване вивільнення сполуки формули (I), і їх можна застосовувати для обробки насіння. Сполука формули (I) також може бути складена у полімерну матрицю, що біорозкладається, для забезпечення повільного контрольованого вивільнення сполуки. Композиція може включати одну або кілька добавок для поліпшення біологічної активності 13 UA 111647 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 композиції, наприклад, шляхом поліпшення змочування, утримання на поверхнях або розподілу по поверхнях; стійкості до змивання дощем з оброблених поверхонь або поглинання або рухливості сполуки формули (I). Такі добавки включають поверхнево-активні засоби (SFA), добавки для обприскування на основі олій, наприклад, певні мінеральні олії або природні рослинні олії (такі як соєва та рапсова олія), і їх суміші з іншими біопосилюючими допоміжними засобами (інгредієнтами, які можуть сприяти або модифікувати дію сполуки формули (I)). Змочувальні засоби, диспергувальні засоби та емульгувальні засоби можуть являти собою SFA катіонного, аніонного, амфотерного або неіонного типу. Придатні SFA катіонного типу включають четвертинні амонійні сполуки (наприклад, цетилтриметиламонію бромід), імідазоліни та солі амінів. Придатні аніонні SFA включають солі лужних металів жирних кислот, солі аліфатичних моноестерів сірчаної кислоти (наприклад, лаурилсульфат натрію), солі сульфонованих ароматичних сполук (наприклад, додецилбензолсульфонат натрію, додецилбензолсульфонат кальцію, бутилнафталін сульфонат та суміші діізопропіл- і триізопропілнафталінсульфонатів натрію), етерсульфати, етерсульфати спиртів (наприклад, лаурет-3-сульфат натрію), етеркарбоксилати (наприклад, лаурет-3-карбоксилат натрію), естери фосфорної кислоти (продукти реакції між одним або декількома жирними спиртами і фосфорною кислотою (переважно моноестери) або пентаоксидом фосфору (переважно діестери), наприклад, при реакції між лауриловим спиртом і тетрафосфорною кислотою; додатково ці продукти можуть бути етоксильовані), сульфосукцинамати, парафін- або олефінсульфонати, таурати та лігносульфонати. Придатні SFA амфотерного типу включають бетаїни, пропіонати та гліцинати. Придатні SFA неіонного типу включають продукти конденсації алкіленоксидів, таких як етиленоксид, пропіленоксид, бутиленоксид або їх суміші, з жирними спиртами (такими як олеїловий спирт або цетиловий спирт) або з алкілфенолами (такими як октилфенол, нонілфенол або октилкрезол); неповні естери, одержані з довголанцюгових жирних кислот або ангідридів гекситолу; продукти конденсації зазначених неповних естерів з етиленоксидом; блокполімери (які містять етиленоксид і пропіленоксид); алканоламіди; прості естери (наприклад, поліетиленгліколеві естери жирних кислот); аміноксиди (наприклад, лаурилдиметиламіну оксид) і лецитини. Придатні суспендувальні засоби включають гідрофільні колоїди (такі як полісахариди, полівінілпіролідон або карбоксиметилцелюлоза натрію) і глини, що набухають (такі як бентоніт або атапульгіт). Даний винахід, крім того, передбачає спосіб регулювання росту рослин у місці розташування, який включає застосування щодо місця розташування регулюючої ріст рослин кількості сполуки згідно з даним винаходом. Даний винахід також відноситься до способу забезпечення проростання насіння, який передбачає застосування щодо насіння або місця розташування, що містить насіння, стимулюючої проростання насіння кількості композиції згідно з даним винаходом. Застосування зазвичай здійснюють шляхом розпилення композиції, як правило, за допомогою встановленого на тракторі розпилювача для великих територій, але також можна застосовувати інші способи, такі як опудрювання (для порошків), крапельний полив або зрошення. У якості альтернативи, композицію можна вносити в борозну або безпосередньо застосовувати щодо насіння до посіву або під час нього. Сполуку формули (I) або композицію за даним винаходом можна застосовувати щодо рослини, частини рослини, органу рослини, матеріалу для розмноження рослини або ділянки, що оточує їх. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу обробки матеріалу для розмноження рослин, який включає застосування щодо матеріалу для розмноження рослин композиції за даним винаходом у кількості, ефективній для стимуляції проростання та/або регуляції росту рослин. Даний винахід також відноситься до матеріалу для розмноження рослин, обробленого сполукою формули (I) або композицією за даним винаходом. Переважно матеріалом для розмноження рослин є насіння. У варіанті здійснення даного винаходу насіння належать рослині, вибраній із роду Brassica. Насіння у такому варіанті здійснення вибирають із роду Brassica. Загальні типи Brassica включають в себе капусту, цвітну капусту, броколі, брюссельську капусту. Термін "матеріал для розмноження рослин" вказує на всі генеративні частини рослини, наприклад, насіння, які можна застосовувати для розмноження останньої, і вегетативні матеріали рослини, наприклад, живці та бульби. Зокрема, слід згадати насіння, коріння, плоди, бульби, цибулини та кореневища. 14 UA 111647 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Способи застосування активних інгредієнтів щодо матеріалу для розмноження рослин, особливо насіння, відомі в даному рівні техніки і включають способи застосування за допомогою протруювання, покриття, гранулювання та просочування матеріалу для розмноження. Обробку можна застосовувати щодо насіння у будь-який час між збором насіння і висіванням насіння або під час висівання. Насіння також можна замочувати до або після обробки. Сполуку формули (I) необов'язково можна застосовувати в комбінації з покриттям або технологією для контрольованого вивільнення, внаслідок чого сполука вивільняється поступово. Композицію за даним винаходом можна застосовувати до проростання або після проростання. Відповідно, якщо композиція використовується для регулювання росту сільськогосподарських рослин, вона може бути застосована до або після появи сходів, але переважно після появи сходів сільськогосподарської культури. Якщо композиція використовується для забезпечення проростання насіння, вона може бути застосована як досходова. Норми внесення сполук формули I можуть варіювати в широких межах і залежати від властивостей ґрунту, способу застосування (до або після появи сходів; протруювання насіння; внесення в борозну для насіння; безорне внесення і т.д.), сільськогосподарської рослини, кліматичних умов, які переважають, та інших факторів, обумовлених способом застосування, часом застосування та цільовою сільськогосподарською культурою. Для нанесення на листя або зрошення сполуки формули (I) згідно з даним винаходом, як правило, застосовують при нормі від 1 до 2000 г/га, зокрема від 5 до 1000 г/га. Для обробки насіння доза для застосування, як правило, становить 0,0005-150 г на 100 кг насіння. Рослини, щодо яких можна застосовувати композицію згідно з даним винаходом, включають сільськогосподарські культури, такі як зернові (наприклад, пшениця, ячмінь, жито, овес); буряк (наприклад, цукровий буряк або кормовий буряк); фруктові (наприклад, зерняткові, кісточкові або ягоди, такі як яблуні, груші, сливи, персики, мигдаль, вишні, полуниця, малина або ожина); бобові рослини (наприклад, боби, сочевиця, горох або соя); олійні рослини (наприклад, рапс, гірчиця, мак, оливи, соняшник, кокосова пальма, рослини, що дають касторову олію, какао-боби або арахіс); огіркові (наприклад, кабачки, огірки або дині); волокнисті рослини (наприклад, бавовник, льон, коноплі або джут); цитрусові (наприклад, апельсини, лимони, грейпфрути або мандарини); овочі (наприклад, шпинат, латук, спаржа, капуста, морква, цибуля, томат, картопля, гарбуз або перець); Lauraceae (наприклад, авокадо, коричне дерево або камфорне дерево); маїс; рис; тютюн; горіхи; кава; цукровий очерет; чай; виноград; хміль; дуріан; банан; рослини, що дають натуральний каучук; газонні або декоративні (наприклад, квіти, чагарники, широколисті дерева або вічнозелені, такі як хвойні). Цей перелік не передбачає ніякого обмеження. Даний винахід також може бути використаний для регуляції росту або для забезпечення проростання насіння рослин, що не є сільськогосподарськими культурами, наприклад, для полегшення контролю бур'янистих рослин шляхом синхронізації проростання. Слід розуміти, що сільськогосподарські культури також включають ті культури, які були змінені за допомогою традиційних способів селекції або за допомогою генної інженерії. Наприклад, даний винахід можна застосовувати щодо сільськогосподарських культур, яким була надана витривалість до гербіцидів або класів гербіцидів (наприклад, інгібіторів ALS, GS, EPSPS, PPO, АССази та HPPD). Прикладом сільськогосподарської культури, якій була надана витривалість до імідазолінонів, наприклад, до імазамоксу, загальноприйнятими способами селекції, є капуста польова Clearfield® (канола). Приклади сільськогосподарських культур, яким була надана витривалість до гербіцидів із застосуванням способів генної інженерії, включають, наприклад, стійкі до гліфосату та глюфосинату сорти маїсу, комерційно доступні під товарними назвами RoundupReady® і LibertyLink®. Способи надання сільськогосподарським рослинам витривалости до HPPD-інгібіторів відомі, наприклад, з WO0246387; наприклад, сільськогосподарська рослина є трансгенною у відношенні полінуклеотиду, який містить послідовність ДНК, що кодує стійкий до HPPD-інгібітора HPPD-фермент, одержаний з бактерії, більш конкретно з Pseudomonas fluorescens або Shewanella colwelliana, або з рослини, більш конкретно одержаний з однодольної рослини або ще більш конкретно, з ячменю, маїсу, пшениці, рису, видів Brachiaria, Chenchrus, Lolium, Festuca, Setaria, Eleusine, Sorghum або Avena. Культурами, які слід розглядати, як ті, що стали стійкими до шкідливих комах за допомогою способів генної інженерії, є, наприклад, маїс Bt (стійкий до метелика кукурудзяного), бавовник Bt (стійкий до довгоносика бавовняного), а також картопля Bt (стійка до колорадського жука). Прикладами маїсу Bt є гібриди маїсу Bt 176 NK® (Syngenta Seeds). Токсин Bt являє собою білок, який у природі утворюється ґрунтовою бактерією Bacillus thuringiensis. Приклади токсинів або 15 UA 111647 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 трансгенних рослин, здатних синтезувати такі токсини, описані в EP-A-451878, EP-A-374753, WO 93/07278, WO 95/34656, WO 03/052073 і EP-A-427529. Прикладами трансгенних рослин, які містять один або декілька генів, що кодують інсектицидну стійкість і експресують один або декілька токсинів, є KnockOut (маїс), Yield Gard (маїс), NuCOTIN33B (бавовник), Bollgard (бавовник), NewLeaf (різновиди картоплі), NatureGard і Protexcta. Як рослинні культури, так і їх насінний матеріал можуть бути стійкими до гербіцидів і в той же час стійкими до поїдання комахами (трансгенні об'єкти з "пакетованими" генами). Наприклад, насіння може бути здатним експресувати інсектицидний білок Cry3 і водночас бути витривалим до гліфосату. Сільськогосподарські культури також слід розуміти, як такі, що охоплюють культури, отримані традиційними способами селекції або генної інженерії і мають так звані привнесені ознаки (наприклад, поліпшену стабільність при зберіганні, більшу живильну цінність і поліпшений смак). Сполуки та композиції згідно з даним винаходом можна застосовувати у комбінації з іншими активними інгредієнтами або продуктами для застосування в сільському господарстві, у тому числі з інсектицидами, фунгіцидами, гербіцидами, регуляторами росту рослин, сполуками, що підвищують урожайність, живильними речовинами та біологічними засобами. Приклади th придатних партнерів змішування можна знайти в Pesticide Manual, 15 edition (опублікованому British Crop Protection Council). Такі суміші можна застосовувати щодо рослини, матеріалу для розмноження рослини або місця зростання рослини або одночасно (наприклад, як попередньо складену суміш або бакову суміш), або послідовно з придатними часовими рамками. Спільне застосування пестицидів згідно з даним винаходом має додаткову перевагу, що полягає в зведенні до мінімуму витраченого фермером часу на застосування продуктів щодо сільськогосподарських культур. У наступному аспекті даного винаходу сполуки або композицію згідно з даним винаходом можна застосовувати в комбінації з одним або декількома іншими сполуками, які мають ефект підвищення врожаю. Такі сполуки включають мікроелементи, сахариди, амінокислоти, флавоноїди, хініни і активатори/стимулятори росту рослин. Наприклад, такі сполуки включають природні або синтетичні гормони, ауксини, брасиностероїди, гібереліни, абсцизову кислоту, цитокіни, жасмонати, стриголактони, саліцилову кислоту, етилен, 1-метилциклопропен, тринексапак-етил або їх похідні. Такі сполуки також включають пестициди, які мають ефект збільшення врожаю, наприклад, стробілурини (у тому числі азоксистробін, піраклостробін) і неонікотиноїди (у тому числі тіаметоксам та імідаклоприд). На даний момент показано, що такі стриголактамові похідні згідно з даним винаходом демонструють ефекти поліпшення врожаю. Отже, даний винахід відноситься до способу підвищення та/або збільшення врожаю сільськогосподарських рослин шляхом застосування щодо рослин, частин рослин, матеріалу для розмноження рослин або місця зростання рослини сполуки формули (I). Термін "збільшення врожаю" рослини означає, що врожай продукту рослини збільшується на виміряну кількість у порівнянні з врожаєм того ж продукту рослини, отриманого при тих же умовах, але без внесення комбінацій згідно з даним винаходом. Переважно, щоб врожай збільшувався щонайменше на приблизно 0,5 %, переважно на 1 %, більш переважно на 2 %, ще більш переважно на 4 % або більше. Ще більш переважним є збільшення врожаю щонайменше на приблизно 5 %, 10 %, 15 % або 20 % або більше. "Підвищення якості сільськогосподарських культур" згідно з даним винаходом означає покращення потужності рослин, покращення якості рослин, посилення витривалості до факторів стресу та/або покращену ефективність використання витрат. Згідно з даним винаходом "покращення потужності рослин" означає, що конкретні ознаки є покращеними якісно або кількісно у порівнянні з тією ж ознакою у контрольної рослини, яка була вирощена при таких же умовах за відсутності способу за даним винаходом. Такі ознаки включають без обмеження раннє та/або покращене зростання, покращену схожість, здатність до використання меншої кількості насіння, підвищений ріст коріння, більш розвинуту кореневу систему, підвищене утворення кореневих бульб, підвищений ріст пагонів, підвищене кущіння, більш сильні паростки, більш продуктивні паростки, підвищена або покращена густота стояння рослин, менше "падіння" рослин (полягання), збільшення та/або покращення висоти рослин, збільшення маси рослин (свіжої або сухої), більш великі листові пластинки, більш зелений колір листа, підвищений вміст пігментів, підвищену фотосинтетичну активність, більш раннє цвітіння, більш довгі волоті, раннє дозрівання зерна, збільшений розмір насіння, плодів або стручків, збільшену кількість стручків або колосся, збільшену кількість насіння на стручок або колос, збільшену масу насіння, підвищений налив насіння, меншу кількість опалого нижнього листя, затримку старіння, покращену життєздатність рослини, збільшені рівні амінокислот у тканинах, 16 UA 111647 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 що запасають, та/або меншу кількість затрат (наприклад, меншу кількість необхідних добрив, води та/або трудових затрат). Рослина з покращеною потужністю може мати збільшення будьякої із вищезгаданих ознак або будь-якої комбінації, або двох або більше з вищезгаданих ознак. Згідно з даним винаходом "покращення якості рослин" означає, що конкретні ознаки є покращеними якісно або кількісно у порівнянні з тією ж ознакою у контрольної рослини, яка була вирощена при таких же умовах за відсутності способу за даним винаходом. Такі ознаки без обмеження включають покращений зовнішній вигляд рослини, знижений етилен (знижене утворення та/або інгібування рецепції), покращену якість зібраного матеріалу, наприклад, насіння, плодів, листя, овочів (такі покращені якості можуть проявлятися як покращений зовнішній вигляд зібраного матеріалу), покращений вміст вуглеводів (наприклад, збільшені кількості цукру та/або крохмалю, покращений цукрово-кислотний коефіцієнт, зниження вмісту редукуючих цукрів, збільшений показник вироблення цукру), збільшений вміст білка, покращені вміст та композиція масла, покращену живильну цінність, зниження вмісту нехарчових сполук, покращені органолептичні властивості (наприклад, покращений смак) та/або збільшену користь для здоров'я споживача (наприклад, підвищені рівні вітамінів та антиоксидантів), покращені післязбиральні властивості (наприклад, збільшені термін зберігання та/або стабільність властивостей при зберіганні, спрощену здатність до переробки, спрощене вилучення сполук), більш однорідний розвиток сільськогосподарської культури (наприклад, синхронізовані схожість, цвітіння та/або плодоношення рослин) та/або покращену якість насіння (наприклад, для використання у наступних сезонах). Рослина з покращеною якістю може характеризуватися збільшенням будь-якої із вищезгаданих ознак або будь-якої комбінації двох або більше з вищезгаданих ознак. Згідно з даним винаходом "покращена витривалість до стресових факторів" означає, що конкретні ознаки є покращеними якісно або кількісно у порівнянні з тією ж ознакою у контрольної рослини, яка була вирощена при таких же умовах за відсутності способу за даним винаходом. Такі ознаки включають без обмеження підвищену витривалість та/або стійкість до абіотичних стресових факторів, які викликають субоптимальні умови росту, таких як засуха (наприклад, будь-який стрес, який призводить до нестачі вмісту води в рослинах, нестачі здатності до поглинання води або зниження забезпечення рослин водою), вплив холоду, вплив тепла, осмотичний стрес, УФ стрес, затоплення, збільшена засоленість (наприклад, у ґрунті), збільшений вплив мінералів, вплив озону, вплив сильного освітлення та/або обмежений доступ живильних речовин (наприклад, живильних речовин азоту та/або фосфору). Рослина з покращеною витривалістю до стресових факторів може мати збільшення будь-якої із вищезгаданих ознак або будь-якої комбінації, або двох або більше з вищезгаданих ознак. У випадку засухи та живильного стресу, такі покращені витривалості можуть бути обумовлені, наприклад, більш ефективним поглинанням, використанням або утримуванням води та живильних речовин. Згідно з даним винаходом "покращена ефективність використання затрат" означає, що рослини здатні рости більш ефективно при використанні даних рівнів затрат у порівнянні з вирощуванням контрольних рослин, які вирощуються при таких же умовах за відсутності способу за даним винаходом. Зокрема, затрати включають без обмеження добриво (наприклад, азот, фосфор, калій, мікроелементи), світло та воду. Рослина з покращеною ефективністю використання затрат може характеризуватися покращеним використанням будь-якої з вищезгаданих затрат або будь-якою комбінацією двох або більше з вищезгаданих затрат. Інші покращення якості сільськогосподарської культури за даним винаходом включають зменшення висоти рослини або зниження кущіння, які є корисними властивостями для сільськогосподарських культур або при умовах, при яких бажано одержати меншу біомасу та меншу кількість паростків. Покращення якості сільськогосподарської культури також включає в себе захист сільськогосподарських рослин від фітотоксичної активності пестицидів або інших сполук, які застосовують відносно культури. Будь-яке або всі з вищезгаданих покращень якості культур можуть призвести до покращеного врожаю шляхом покращення, наприклад, фізіології рослин, росту та розвитку рослини та/або будови рослини. В контексті даного винаходу "врожай" включає без обмеження (i) збільшення продукції біомаси, врожай зерна, вміст крохмалю, вміст масла та/або вміст білка, що може бути результатом (a) збільшення кількості, виділеної рослиною per se, або (b) покращеної можливості збору рослинного матеріалу, (ii) покращення композиції зібраного матеріалу (наприклад, покращені цукрово-кислотні коефіцієнти, покращена композиція масла, збільшена живильна цінність, зниження нехарчових сполук, підвищена користь для здоров'я споживача) та/або (iii) збільшену/полегшену можливість збору культури, покращену здатність 17 UA 111647 C2 5 10 15 20 25 30 культури піддаватися переробці та/або кращу стабільність при зберіганні/терміні зберігання. Збільшений врожай сільськогосподарської рослини означає, що там, де можливо зробити кількісне вимірювання, врожай продукту відповідної рослини є збільшеним на вимірювану кількість у порівнянні з врожаєм такого ж продукту рослини, одержаного при таких же умовах, але без застосування даного винаходу. Згідно з даним винаходом переважно, щоб врожай збільшувався щонайменше на 0,5 %, більш переважно щонайменше на 1 %, ще більш переважно щонайменше на 2 %, ще більш переважно щонайменше на 4 %, переважно на 5 % або навіть більше. Будь-які або всі вищенаведені способи підвищення якості сільськогосподарської культури можуть також приводити до покращеного використання землі, тобто земля, яка була раніше недоступною або субоптимальною відносно культивування, може стати доступною. Наприклад, рослини, які демонструють підвищену здатність до виживання в умовах засухи, можуть бути придатними для культивування в ділянках з субоптимальною кількістю атмосферних опадів, наприклад, цілком можливо, на краю пустелі або навіть у самій пустелі. В одному аспекті даного винаходу підвищення якості сільськогосподарської культури здійснюються за відсутності, по суті, тиску шкідників, та/або захворювань, та/або абіотичного стресу. У наступному аспекті даного винаходу покращення потужності рослини, витривалості до стресу, якості та/або врожаю здійснюються за відсутності, по суті, тиску шкідників та/або захворювань. Наприклад, шкідників та/або захворювання можна контролювати пестицидною обробкою, яка застосовується до здійснення способу згідно з даним винаходом або одночасно з ним. У ще одному аспекті даного винаходу покращення потужності рослини, витривалості до стресу, якості та/або врожаю здійснюються за відсутності, по суті, тиску шкідників та/або захворювань. У наступному варіанті здійснення покращення потужності рослини, якості та/або врожаю здійснюються за відсутності або за відсутності, по суті, абіотичного стресу. Згідно з даним винаходом забезпечується застосування сполуки формули (I) або композиції, що містить сполуку формули (I), для покращення врожаю рослини, потужності рослини, якості рослини, витривалості рослини до стресових факторів та/або покращеної ефективності використання затрат для рослини. Покращення врожаю може бути досягнуто на ряді культур. Придатними цільовими культурами є, зокрема, зернові, такі як пшениця, ячмінь, жито, овес, рис, маїс або сорго. Однак, переважно сільськогосподарські рослини вибрані з групи, що складається з кукурудзи, пшениці, рису, сої. Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути одержані наступними способами. СХЕМА 1 35 (VII) 40 45 (VI) Сполуки формули (VI), де R являє собою C1-C6алкіл, та W являє собою кисень, можуть бути одержані зі сполук формули (VII) шляхом естерифікації за допомогою обробки спиртом у присутності кислоти, наприклад, сірчаної кислоти в метанолі або етанолі. У якості альтернативи, сполуки формули (VI) можуть бути одержані з комерційного або некомерційного вихідного матеріалу, такого як похідні інданону, як описано в літературі (див., наприклад, Bioorganic & Medicinal Chemistry (2008), 16(8), p. 4438; Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1999), (18), p. 2617; WO2005097093; Monatshefte fuer Chemie (1986), 117(5), p. 621). Похідні інданону можуть бути одержані відомими фахівцеві у даній галузі техніки способами. 18 UA 111647 C2 СХЕМА 2 5 10 15 20 25 30 35 40 i) Сполуки формули (III) можуть бути одержані зі сполуки формули (VI), де R не є воднем, наприклад, R являє собою метил або етил, шляхом відновлюваного амінування реакцією заміщеного аміну, такого як метиламін, та відновлюваного засобу, такого як ціаноборгідрид натрію, з подальшою in situ внутрішньомолекулярною циклізацією. ii) У якості альтернативи, сполуки формули (IIIa) можуть бути одержані зі сполуки формули (VI), де R являє собою H, шляхом відновлюваного амінування реакцією аміну, такого як ацетат амонію, та відновлюваного засобу, такого як ціаноборгідрид натрію, з подальшою in situ внутрішньомолекулярною циклізацією. iii) У якості альтернативи, сполуки формули (IIIa) можуть бути одержані зі сполуки формули (VI) шляхом утворення оксиму з використанням солі гідроксиламіну та основи, такої як ацетат натрію або піридин, з подальшим відновленням проміжного оксиму з використанням гідрогенізації за допомогою H2 та каталізатора, такого як Pd/C або ренеєвського нікелевого каталізатора, або іншими відомими способами, такими як цинк в оцтовій кислоті. Сполуки формули (III), де R1 являє собою ароматичну або гетероароматичну групу, можуть бути одержані зі сполуки формули (IIIa) (де R1 являє собою H) шляхом реакції аміду з ароматичною або гетероароматичною сполукою формули ArX, X є галогеном, у присутності основи, такої як фосфат калію, та з придатним каталізатором, часто сіллю міді (I) та лігандом, таким як диметилетан-1,2-діамін. Сполуки формули (III), де R1 не є воднем, можуть бути одержані зі сполуки формули (IIIa) (де R1 є H) шляхом алкілування реакцією аміду з алкілуючим засобом, таким як алкілгалід, у присутності основи, такої як гідрид натрію. Сполуки формули (III), де R1 являє собою карбонільне похідне, можуть бути одержані шляхом ацилювання сполуки формули (IIIa) зі сполукою формули (V), де R являє собою OH, у присутності зв'язувального реагенту, такого як DCC (N, N'-дициклогексилкарбодіімід), EDC (1етил-3-[3-диметиламіно-пропіл]карбодііміду гідрохлорид) або BOP-Cl (біс(2-оксо-3оксазолідиніл)фосфоновий хлорид), у присутності основи, такої як піридин, триетиламін, 4(диметиламіно)піридин або діізопропілетиламін, та необов'язково у присутності нуклеофільного каталізатора, такого як гідроксибензотриазол. Необов'язково, якщо R являє собою Cl або OC(O)C1-C6алкокси, реакція ацилювання може бути виконана при основних умовах (наприклад, у присутності піридину, триетиламіну, 4-(диметиламіно)піридину або діізопропілетиламіну), необов'язково у присутності нуклеофільного каталізатора. У якості альтернативи, реакція може бути проведена у двофазній системі, яка містить органічний розчинник, переважно етилацетат, та водний розчинник, переважно розчин бікарбонату натрію. Необов'язково, якщо R являє собою C1-C6алкокси, амід може бути одержаний шляхом нагрівання похідного (V) та аміду (IIIa) разом. R" може бути алкілом або алкоксигрупою. Крім того, сполуки формули (III) можуть бути одержані в рацемічній формі, як описано в Journal of Pharmaceutical Sciences (1973), 62(8), p. 1363; Journal of Organic Chemistry (1994), 59(2), p. 284; Russian Journal of Organic Chemistry, (2005) 41(3), p. 361; або в WO84/00962. Сполуки формули (III) або (IIIa), де A1, A2, A3 та A4 описані для сполуки формули (I), можуть бути одержані за допомогою реакції сполук формули (III) або (IIIa), де A 1, A2, A3 або A4 19 UA 111647 C2 5 10 15 незалежно являють собою C-LG, де LG являє собою придатну групу, що відходить, таку як, наприклад, галоген або трифлат, з похідним формули Z-X, де Z являє собою похідні бору або олова, а X описаний для сполуки формули (I), у присутності придатної системи каталізатора/ліганда, часто комплексу паладію(0). Ці реакції можуть бути виконані або ні при мікрохвильовому випромінюванні. Такі реакції відомі фахівцеві у даній галузі техніки під назвою сполучення Стилла, Сузукі, див. наприклад, Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis Kurti, Laszlo; Czako, Barbara; Editors. USA. (2005), Publisher: Elsevier Academic Press, Burlington, Mass. p. 448 (сполучення Сузукі) та p. 438 (сполучення Стилла), а також згадані посилання. Сполуки формули (III) або (IIIa), де A1, A2, A3 та A4 являють собою CCR, де R являє собою C1-C6алкіл, арил, гетероарил, також можуть бути одержані реакцією сполук формули (III) або (IIIa), де A1, A2, A3 або A4 незалежно являють собою C-LG, де LG являє собою придатну групу, що відходить, таку як, наприклад, галоген або трифлат, з похідним формули HCCR у присутності придатної системи каталізатор/ліганд, часто комплексом паладію(0) з джерелом міді або без джерела міді, такого як йодид міді, органічної основи, такої як діізопропілетиламін. Такі реакції відомі спеціалісту у даній галузі техніки під назвою сполучення Соногашира, див. наприклад: Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis Kurti, Laszlo; Czako, Barbara; Editors. USA. (2005), Publisher: Elsevier Academic Press, Burlington, Mass. p.424 (сполучення Соногашира), а також згадані посилання. 20 СХЕМА 3 (III) (II) (IV) 25 30 Сполуки формули (II) можуть бути одержані зі сполуки формули (III) шляхом реакції з похідним естеру мурашиної кислоти, таким як метилформіат, у присутності основи, такої як діізопропіламід літію або трет-бутилат калію. У якості альтернативи, сполуки формули (II) можуть бути одержані зі сполуки формули (IV) шляхом гідролізу з кислотою, такою як хлороводень. Сполуки формули (IV) можуть бути одержані зі сполук формули (III) шляхом реакції з реагентом Бредерека (т-бутоксибіс(диметиламіно)метан), де R являє собою метил або аналог. 20 UA 111647 C2 (IIa) (IIb) (IVa) 5 Сполуки формули (IIb) можуть бути одержані зі сполуки формули (IIa), де R являє собою алкільну групу, таку як трет-бутил, шляхом обробки кислотою, такою як трифтороцтова кислота або хлороводень. У якості альтернативи, сполуки формули (IIb) можуть бути одержані зі сполуки формули (IVa), де R являє собою алкільну групу, таку як трет-бутил, шляхом обробки кислотою, такою як хлороводень. СХЕМА 4 R1 R1 R2 A2 A3 R2 W N A2 A1 A3 R8 R3 A4 O H R5 R4 LG (II) R7 10 15 W N A1 R8 R3 A4 O O O O R5 R4 O R7 R6 (I) R6 Сполуки формули (I) можуть бути одержані зі сполук формули (II) шляхом нуклеофільного заміщення похідного 5H-фуранону, що містить групу, що відходить (LG), та LG є групою, що відходить, такою як бром, у положенні 5 у присутності основи, такої як, наприклад, трет-бутилат калію. H R2 A2 A3 R1 W N R2 A1 A2 R8 R3 A4 R4 O A3 O O R5 R7 R6 W N A1 R8 R3 A4 R4 O O R7 (Ia) O R5 R6 (I) У якості альтернативи, сполуки формули (I), де R1 являє собою алкільні похідні або 21 UA 111647 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бензильні похідні, можуть бути одержані зі сполуки формули (Ia), де R1 являє собою H, шляхом алкілування реакцією аміну з алкілуючим засобом, таким як алкілгалогенід, бензилгалогенід, необов'язково у присутності основи, такої як гідрид натрію. У якості альтернативи, сполуки формули (I), де карбонільне похідне, можуть бути одержані зі сполуки формули (Ia), де R1 являє собою H, шляхом ацилювання сполукою формули (V), де R являє собою OH, у присутності зв'язувального реагенту, такого як DCC (N, N'дициклогексилкарбодіімід), EDC (1-етил-3-[3-диметиламіно-пропіл]карбодііміду гідрохлорид) або BOP-Cl (біс(2-оксо-3-оксазолідиніл)фосфоновий хлорид), у присутності основи, такої як піридин, триетиламін, 4-(диметиламіно)піридин або діізопропілетиламін, та необов'язково у присутності нуклеофільного каталізатора, такого як гідроксибензотриазол. Необов'язково, якщо R являє собою Cl або OC(O)C1-C6алкокси, реакція ацилювання може бути виконана при основних умовах (наприклад, у присутності піридину, триетиламіну, 4-(диметиламіно)піридину або діізопропілетиламіну), необов'язково у присутності нуклеофільного каталізатора. У якості альтернативи, реакція може бути проведена у двофазній системі, яка містить органічний розчинник, переважно етилацетат, та водний розчинник, переважно розчин бікарбонату натрію. Необов'язково, якщо R являє собою C1-C6алкокси, амід може бути одержаний нагріванням естеру (V) та аміду (Ia) разом. R" може бути алкілом або алкоксигрупою. Сполуки формули (I), де W являє собою сірку, можуть бути одержані зі сполуки формули (I), де W являє собою кисень, шляхом нагрівання з реагентом, що передає тіогрупу, таким як реагент Лавессона або пентасульфід фосфору. ПРИКЛАДИ Для аналізу сполук застосовували наступні способи HPLC-MS. Спосіб A: Спектри реєстрували на мас-спектрометрі ZQ (Waters Corp. Milford, MA, USA), оснащеному джерелом електророзпилення (ESI; температура джерела 100 °C; температура десольватації 250 °C; напруга на конусі 30 В; газовий потік на конусі 50 л/год., газовий потік десольватації 400 л/год., діапазон мас: 100-900 Да) та Agilent 1100 LC (колонка: Gemini C18, розмір частинок 3 мкм, 110 Ангстрем, 30 × 3 мм (Phenomenex, Torrance, CA, USA); температура колонки: 60 °C; швидкість потоку 1,7 мл/хвилина; елюент A: H2O/HCO2H 100:0,05; елюент B: MeCN/MeOH/HCO2H 80:20:0,4; градієнт: 0 хвилин 5 % B; 2-2,8 хвилини 100 % B; 2,9-3 хвилин 5 % B; УФ-детектування: 200-500 нм, роздільність 2 нм. Потік ділили після колонки перед аналізом MS. Спосіб B: Спектри реєстрували на мас-спектрометрі SQD (Waters Corp. Milford, MA, USA), оснащеному джерелом електророзпилення (ESI; температура джерела 150 °C; температура десольватації 250 °C; напруга на конусі 45 В; газовий потік десольватації 650 л/год., діапазон мас: 100-900 Да) та Agilent 1100 UP LC (колонка: Gemini C18, 3 мкм, 30 × 2 мм (Phenomenex, Torrance, CA, USA); LC (колонка: Gemini C18, розмір частинок 3 мкм, 110 Ангстрем, 30 × 3 мм (Phenomenex, Torrance, CA, USA); температура колонки: 60 °C; швидкість потоку 0,85 мл/хвилина; елюент A: H2O/MeOH/HCO2H 100:5:0,05; елюент B: MeCN/HCOOH 100:0,05; градієнт: 0 хвилин 0 % B; 0-1,2 хвилини 100 % B; 1,2-1,50 хвилини 100 % B; УФ-детектування: 210-500 нм, роздільність 2 нм. Потік ділили після колонки перед аналізом MS. Спосіб C: Спектри реєстрували на мас-спектометрі SQD від Waters (одиничний квадрупольний мас-спектрометр), оснащений джерелом електророзпилення (полярність: позитивні або негативні іони, капілярність: 3,00 кВ, конус: 30,00 В, екстрактор: 2,00 В, температура джерела: 150 °C, температура десольватації: 250 °C, газовий потік конуса: 0 л/год., газовий потік десольватації: 650 л/год., діапазон маси: 100-900 Да) та Acquity UPLC від Waters (подвійний насос, камера нагрітої колонки та детектор на діодній матриці, сольвентний дегазатор, подвійний насос, камера нагрітої колонки та детектор на діодній матриці, колонка: Phenomenex Gemini C18, 3 мкм, 30 × 2 мм, температура: 60 °C, швидкість потоку 0,85 мл/хвилина; діапазон довжин хвилі DAD (нм): 210-500) градієнт розчинника: A=H2O+5 % MeOH+0,05 % HCOOH, B = ацетонітрил + 0,05 % HCOOH) градієнт: 0 хвилин 0 % B; 0-1,2 хвилини 100 % B; 1,2-1,50 хвилини 100 % B. У всьому цьому розділі використовуються наступні абревіатури: s = синглет; bs = широкий синглет; d = дуплет; dd = подвійний дуплет; dt = подвійний триплет; t = триплет, tt = потрійний триплет, q = квартет, m = мультиплет; Me = метил; Et = етил; Pr = пропіл; Bu = бутил; Т.п. = + точка плавлення; RT = час утримування, MH = молекулярний катіон (тобто виміряна молекулярна маса). Приклад 1: Синтез діастереоізомеру (3aR, 8bS, 5’R)-5-аліл-3-[1-(4-метил-5-оксо-2,5-дигідрофуран-2-ілокси)-мет-(E)-іліден]-3,3a, 4,8b-тетрагідро-1H-індено[1,2-b]пірол-2-ону (А1) та діастереоізомеру (3aR*,8bS*,5’S*)-5-аліл-3-[1-(4-метил-5-оксо-2,5-дигідро-фуран-2-ілокси)-мет(E)-іліден]-3,3a, 4,8b-тетрагідро-1H-індено[1,2-b]пірол-2-ону (В1). 22 UA 111647 C2 Етап 1: Етиловий складний ефір (1-оксо-4-бром-індан-2-іл)-оцтової кислоти 5 10 До розчину 4-бромінданону (15,8 г, 75 ммоль) при -78 °C додавали LiHMDS (1 M в THF, 90 мл). Світло-коричневому розчину дозволяли нагрітися до 0 °C, знову охолоджували до -75 °C та додавали по краплях етил-2-бромацетат (9,1 мл, 82 ммоля). Суміші дозволяли нагрітися протягом ночі (від -75 °C до -20 °C протягом 12 годин). Суміш гасили насиченим хлоридом амонію та екстрагували етилацетатом. Флеш-хроматографія давала 19,5 г титульної сполуки у суміші з вихідним інданон-етил-2-[4-бром-2-(2-етоксі-2-оксо-етил)-1-оксо-індан-2-іл]ацетатом, який використовували без додаткового очищення на наступному етапі (чистота, 60 % + необхідного продукту). LC-MS (спосіб A) RT 1,11 хвилини, 297/299 (M+H ). 15 Цей спосіб використовували для одержання складного етилового ефіру (7-бром-1-оксо+ індан-2-іл)-оцтової кислоти. LC-MS (спосіб B) RT 0,90 хвилини, 297/299 (M+H ). Етап 2: 5-Бром-3,3a, 4,8b-тетрагідро-1H-індено[1,2-b]пірол-2-он 20 25 30 35 До розчину складного етилового ефіру (1-оксо-4-бром-індан-2-іл)-оцтової кислоти (3,47 г, 11,7 ммоля) в метанолі (90 мл) додавали піридин (1,88 мл, 23,4 ммоля) та гідроксиламін гідрохлорид (1,22 г, 17,5 ммоля). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, розбавляли водою, екстрагували етилацетатом, двічі промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували з одержанням відповідного оксиму (2,90 г, 80 %). Сполуку застосовували без додаткового очищення на наступному етапі. Оксим, одержаний на попередньому етапі (4,30 г, 14,4 ммоля), поглинали оцтовою кислотою (50 мл) та нагрівали до 60 °C. Потім порціями додавали цинковий пил (9,43 г, 144,2 ммоля) з витримуванням при температурі 80 °C. Розчин перемішували протягом 30 хвилин при 60 °C та потім фільтрували. Воду додавали до фільтрату, та розчин нейтралізували твердим карбонатом калію, поки pH не досягло 7. Розчин екстрагували дихлорметаном, промивали водною HCl (1 н), сушили та концентрували з одержанням лактаму G1 (2,9 г, 80 %) у вигляді білої твердої + речовини. LC-MS (спосіб A) RT 1,43 хвилини, 252/254 (M+H ). 1 40 Цей спосіб використовували для одержання 8-бром-3,3a, 4,8b-тетрагідро-1H-індено[1,2+ b]пірол-2-ону. LC-MS (спосіб B) RT 0,69 хвилини, 252/254 (M+H ). 23 UA 111647 C2 Етап 3: Трет-бутил-5-бром-2-оксо-3,3a, 4,8b-тетрагідроіндено[1,2-b]пірол-1-карбоксилат 5 10 До суспензії 5-бром-3,3a, 4,8b-тетрагідро-1H-індено[1,2-b]пірол-2-ону (0,85 г, 3,4 ммоля) у водному ацетонітрилі (50 мл) додавали диметиламінопіридин (0,04 г, 0,3 ммоля), триетиламін (0,944 мл, 6,7 ммоля) та ди-трет-бутилдикарбонат (1,47 г, 6,7 ммоля). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин розбавляли етилацетатом та промивали хлороводнем (1 M) та сольовим розчином. Об'єднані органічні шари висушували та концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією з елююванням етилацетатом та циклогексаном (2/8) з одержанням бажаного продукту (480 мг). LC-MS (спосіб B) RT 1,02 + хвилини, 725/727/729 (2M+Na ). 15 Цей спосіб використовували для одержання трет-бутил-8-бром-2-оксо-3,3a, 4,8bтетрагідроіндено[1,2-b]пірол-1-карбоксилату. LC-MS (спосіб B) RT 0,97 хвилини, 725/727/729 + (2M+Na ). Етап 4: Трет-бутил-5-аліл-2-оксо-3,3a, 4,8b-тетрагідроіндено[1,2-b]пірол-1-карбоксилат (E1) 20 25 30 Розчин трет-бутил-5-бром-2-оксо-3,3a, 4,8b-тетрагідроіндено[1,2-b]пірол-1-карбоксилату (етап 3, 500 мг), Pd(PPh3)4 (80 мг, 0,1 екв.), алілтрибутилстанату (0,56 г, 1,20 екв.) у толуолі (17 мл) дегазували та перемішували зі зворотним холодильником протягом ночі. Розчинник видаляли під вакуумом. Залишок поглинали ацетонітрилом (40 мл) та промивали двічі нгексаном. Ацетонітрил видаляли у вакуумі та залишок очищали флеш-хроматографією з елююванням етилацетатом та циклогексаном (1-25 %) з одержанням 210 мг бажаного продукту + E1; LCMS (спосіб B), RT: 1,05 хвилини; ES+649 (2M+Na ). Аналогічні процедури використовували для одержання наступних сполук E4-E7 (таблиця F), виходячи з відповідного трибутилстанану (всі комерційно доступні). Етап 5: Трет-бутил-(3Z)-5-аліл-3-(диметиламінометилен)-2-оксо-4,8b-дигідро-3aH-індено[1,2b]пірол-1-карбоксилат (D1) 24 UA 111647 C2 5 10 Розчин трет-бутил-5-аліл-2-оксо-3,3a, 4,8b-тетрагідроіндено[1,2-b]пірол-1-карбоксилату (етап 4, 0,21 г, 0,7 ммоля) в трет-бутоксибіс(диметиламіно)метані (0,415 мл, 2,0 ммоля) у толуолі (3 мл) нагрівали при 110 °C протягом ночі. Розчин розбавляли етилацетатом та двічі промивали водою, сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію та концентрували з одержанням трет-бутил-(3Z)-5-аліл-3-(диметиламінометилен)-2-оксо-4,8b-дигідро-3aHіндено[1,2-b]пірол-1-карбоксилату D1 (безбарвна тверда речовина, 0,24 г, 97 %). Дану сполуку + застосовували без додаткового очищення. LC-MS (спосіб C) RT 1,05 хвилини, 369 (M+H ). Цей спосіб використовували для одержання сполуки D2-D13 (таблиця D). Етап 6: (3Z)-5-Аліл-3-(гідроксиметилен)-1,3a, 4,8b-тетрагідроіндено[1,2-b]пірол-2-он C1 15 20 25 30 До розчину трет-бутил-(3Z)-5-аліл-3-(диметиламінометилен)-2-оксо-4,8b-дигідро-3aHіндено[1,2-b]пірол-1-карбоксилату D1 (етап 5, 0,24 г, 0,65 ммоля) у діоксані (10 мл) додавали HCl (37 %, 0,68 мл). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, а потім розбавляли водою, екстрагували етилацетатом, промивали сольовим розчином, сушили та концентрували з одержанням 0,200 г суміші (3Z)-5-аліл-3-(гідроксиметилен)-1,3a, 4,8bтетрагідро-індено[1,2-b]пірол-2-ону та трет-бутил-(3Z)-5-аліл-3-(гідроксиметилен)-2-оксо-4,8bдигідро-3aH-індено[1,2-b]пірол-1-карбоксилату. Розчин 0,100 г суміші (3Z)-5-аліл-3-(гідроксиметилен)-1,3a, 4,8b-тетрагідро-індено[1,2b]пірол-2-ону та трет-бутил-(3Z)-5-аліл-3-(гідроксиметилен)-2-оксо-4,8b-дигідро-3aH-індено[1,2b]пірол-1-карбоксилату в дихлорметані (18 мл) додавали до трифтороцтової кислоти (2 мл) при 0 °C. Розчин перемішували протягом 2,5 годин при 0 °C. Насичений розчин гідрокарбонату натрію додавали та водний шар екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію, сушили та концентрували in vacuo з одержанням (3Z)-5-аліл-3-(гідроксиметилен)-1,3a, 4,8b-тетрагідро-індено[1,2-b]пірол-2-ону C1 + (70 мг, кільк.). LC-MS (спосіб C) RT 0,75 хвилини; ES-240 (M-H ). Етап 7: Приклад A1 та B1: Синтез діастереоізомеру (3aR*,8bS*, 5’R*)-5-аліл-3-[1-(4-метил-5оксо-2,5-дигідро-фуран-2-ілокси)-мет-(E)-іліден]-3,3a, 4,8b-тетрагідро-1H-індено[1,2-b]пірол-2ону (А1) та діастереоізомеру (3aR*,8bS*,5’S*)-5-аліл-3-[1-(4-метил-5-оксо-2,5-дигідро-фуран-2ілокси)-мет-(E)-іліден]-3,3a, 4,8b-тетрагідро-1H-індено[1,2-b]пірол-2-ону (В1). 35 25 UA 111647 C2 A1 5 10 15 20 25 30 35 40 B1 До розчину (3Z)-5-аліл-3-(гідроксиметилен)-1,3a, 4,8b-тетрагідро-індено[1,2-b]пірол-2-ону (етап 6, 0,070 г, 0,3 ммоля) в диметилформаміді (5 мл), охолодженому при 0 °C, додавали третбутоксид калію (0,036 г, 0,3 ммоля). Розчин перемішували протягом 10 хвилин та додавали розчин бромбутеноліду (0,062 г, 0,3 ммоля, одержаного згідно з Johnson & all, J.C.S. Perkin I, 1981, 1734-1743) у тетрагідрофурані (1 мл). Розчин перемішували при 0 °C протягом 3 годин. Розчин розділяли між етилацетатом та водою та водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією елююванням в градієнті циклогексану та етилацетату (50-80 %) з подальшим ізократичним періодом 80 % етилацетату та циклогексану. Одержували два діастереоізомери: - діастереоізомер (3aR*,8bS*,5’R*)-5-аліл-3-[1-(4-метил-5-оксо-2,5-дигідро-фуран-2-ілокси)мет-(E)-іліден]-3,3a, 4,8b-тетрагідро-1H-індено[1,2-b]пірол-2-ону (A1) (менш полярний, 5,6 мг); + LCMS (спосіб C) RT 0,88 хвилини; 338 (M+H ). - діастереоізомер (3aR*,8bS*, 5’S*)-5-аліл-3-[1-(4-метил-5-оксо-2,5-дигідро-фуран-2-ілокси)мет-(E)-іліден]-3,3a, 4,8b-тетрагідро-1H-індено[1,2-b]пірол-2-ону (B1) (більш полярний, 5,30 мг); + LCMS (спосіб C) RT 0,86 хвилини; 338 (M+H ). Подібний спосіб використовували для одержання сполук A2-A13 та B2-B13. Приклад 2: Синтез діастереоізомеру (3aR*,8bS*, 5’R*)-5-етиніл-3-[1-(4-метил-5-оксо-2,5дигідро-фуран-2-ілокси)-мет-(E)-іліден]-3,3a, 4,8b-тетрагідро-1H-індено[1,2-b]пірол-2-ону (A2) та діастереоізомеру (3aR*,8bS*,5’S*)-5-етиніл-3-[1-(4-метил-5-оксо-2,5-дигідро-фуран-2-ілокси)мет-(E)-іліден]-3,3a, 4,8b-тетрагідро-1H-індено[1,2-b]пірол-2-ону (B2) Етап 1: Трет-бутил 5-триметилетиніл-2-оксо-3,3a, 4,8b-тетрагідроіндено[1,2-b]пірол-1карбоксилат E2 До дегазованого розчину трет-бутил-5-бром-2-оксо-3,3a, 4,8b-тетрагідроіндено[1,2-b]пірол-1карбоксилату (приклад 1, етап 3, 500 мг) послідовно додавали Pd(PPh 3)2Cl2 (0,1 г), йодид міді (0,04 г), триметилсилілацетилен (0,28 г, 0,4 мл) та діізопропіламін (0,40 мл). Реакційну суміш перемішували при 80 °C протягом 20 годин. Реакційну суміш розбавляли водою та етилацетатом, і водну фазу двічі екстрагували етилацетатом, і об'єднану органічну фазу промивали HCl 1 н та сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію та концентрували у вакуумі. Флеш-хроматографія з градієнтом етилацетату в циклогексані давала 130 мг (25 %) бажаного продукту та 310 мг чистого вихідного матеріалу (63 %): LCMS (спосіб C), RT: 1,22 1 хвилини, [761, 2M+Na+]. H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,52 (1 H, d), 7,39 (1 H, d), 7,19 (1 H, t), 5,61 (1 H, d), 3,10-3,23 (2 H, m), 2,93 (1 H, m), 2,78 (1 H, dd), 2,30 (1 H, dd), 1,61 (9 H, s), 0,25 (9 H, s) ppm. Етап 2: Трет-бутил-(3Z)-3-(диметиламінометилен)-2-оксо-5-(2-триметилсилілетиніл)-4,8bдигідро-3aH-індено[1,2-b]пірол-1-карбоксилат D2 26 UA 111647 C2 5 10 15 20 25 30 Продукт одержували способом, подібним такому для продукту D1 (приклад 1, етап 5), виходячи з трет-бутил-5-триметилетиніл-2-оксо-3,3a, 4,8b-тетрагідроіндено[1,2-b]пірол-1карбоксилату E2 (приклад 2, етап 1, 0,13 г, 0,4 ммоля) одержували трет-бутил-(3Z)-3(диметиламінометилен)-2-оксо-5-(2-триметилсилілетиніл)-4,8b-дигідро-3aH-індено[1,2-b]пірол-1карбоксилат D2 (0,14 г, 94 %). Дану сполуку застосовували без додаткового очищення. LC-MS + (спосіб C) RT 1,21, 425 (M+H ). Етап 3: ((3Z)-5-Етиніл-3-(гідроксиметилен)-1,3a, 4,8b-тетрагідроіндено[1,2-b]пірол-2-он (C2) До розчину трет-бутил-(3Z)-3-(диметиламінометилен)-2-оксо-5-(2-триметилсилілетиніл)4,8b-дигідро-3aH-індено[1,2-b]пірол-1-карбоксилату D2 (приклад 2, етап 2, 0,13 г, 0,3 ммоля) у діоксані (5 мл) додавали HCl (37 %, 0,321 мл). Розчин перемішували 2 години при кімнатній температурі, а потім розбавляли водою, екстрагували етилацетатом, промивали сольовим розчином, сушили та концентрували з одержанням 0,130 г суміші трет-бутил-(3Z)-3(гідроксиметилен)-2-оксо-5-(2-триметилсилілетиніл)-4,8b-дигідро-3aH-індено[1,2-b]пірол-1карбоксилату та (3Z)-3-(гідроксиметилен)-5-(2-триметилсилілетиніл)-1,3a, 4,8bтетрагідроіндено[1,2-b]пірол-2-ону. Розчин 0,13 г суміші трет-бутил-(3Z)-3-(гідроксиметилен)-2-оксо-5-(2-триметилсилілетиніл)4,8b-дигідро-3aH-індено[1,2-b]пірол-1-карбоксилату та (3Z)-3-(гідроксиметилен)-5-(2триметилсилілетиніл)-1,3a, 4,8b-тетрагідроіндено[1,2-b]пірол-2-ону в дихлорметані (18 мл) додавали до трифтороцтової кислоти (2 мл) при 0 °C. Розчин перемішували протягом 1 години при 0 °C. Додавали насичений розчин гідрокарбонату натрію та водний шар екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію, сушили та концентрували in vacuo з одержанням ((3Z)-5-етиніл-3-(гідроксиметилен)1,3a, 4,8b-тетрагідроіндено[1,2-b]пірол-2-ону C2 (70 мг, 72 %). LC-MS (спосіб C) RT 0,67 + + хвилини, ES-224 (M-H ), ES+226 (M+H ). Етап 4: Діастереоізомер (3E, 3aR, 8bS)-5-етиніл-3-[(4-метил-5-оксо-2H-фуран-2іл)оксиметилен]-1,3a, 4,8b-тетрагідроіндено[1,2-b]пірол-2-ону (A2) та діастереоізомер (3E, 3aR, 8bS)-5-етиніл-3-[[(2S)-4-метил-5-оксо-2H-фуран-2-іл]оксиметилен]-1,3a, 4,8bтетрагідроіндено[1,2-b]пірол-2-ону (B2) 35 27 UA 111647 C2 A2 5 10 15 20 25 30 35 B2 Продукт одержували способом, подібним такому для продукту A1 та B1 (приклад 1, етап 7), виходячи з ((3Z)-5-етиніл-3-(гідроксиметилен)-1,3a, 4,8b-тетрагідроіндено[1,2-b]пірол-2-ону C2 (приклад 2, етап 3, 0,070 г, 0,3 ммоля). Одержували два діастереоізомери: (A2) (менш полярний, 15 мг) та (B2) (більш полярний, 6 мг, imp), -діастереоізомер (3E, 3aR, 8bS)-5-етиніл-3-[(4-метил-5-оксо-2H-фуран-2-іл)оксиметилен]1,3a, 4,8b-тетрагідроіндено[1,2-b]пірол-2-ону (A2) (менш полярний, 14,9 мг); LCMS (спосіб C) RT + 0,80 хвилини; 322 (M+H ); -діастереоізомер (3E, 3aR, 8bS)-5-етиніл-3-[[(2S)-4-метил-5-оксо-2H-фуран-2іл]оксиметилен]-1,3a, 4,8b-тетрагідроіндено[1,2-b]пірол-2-ону (B2) (більш полярний, 6,0 мг); + LCMS (спосіб C) RT 0,78 хвилини; 322 (M+H ). Приклад 3: Синтез діастереоізомеру метил-(3E, 3aR, 8bR)-3-[[(2R)-4-метил-5-оксо-2H-фуран2-іл]оксиметилен]-2-оксо-1,3a, 4,8b-тетрагідроіндено[1,2-b]пірол-7-карбоксилату (A3) та діастереоізомеру метил (3E, 3aR, 8bR)-3-[[(2S)-4-метил-5-оксо-2H-фуран-2-іл]оксиметилен]-2оксо-1,3a, 4,8b-тетрагідроіндено[1,2-b]пірол-7-карбоксилату (B3) Сполуки у даному прикладі синтезували відомим способом, описаним в Journal of Agricultural and Food Chemistry (1997), 45(6), p. 2278-2283, та в Journal of Agricultural and Food Chemistry (1992), 40(7), p. 1230-5. Етап 1: Складний 2-етиловий ефір-складний 5-метиловий ефір 3-оксо-індан-2,5дикарбонової кислоти Перемішувану суспензію складного метилового ефіру 3-оксо-індан-5-карбонової кислоти (комерційно доступного, 300 мг, 1,5 ммоля) у сухому THF (7,3 мл) охолоджували до -70 °C та краплями додавали 1,0 M розчин літію біс(триметилсиліл)амід в THF (3,4 мл, 3,4 ммоля) протягом 20 хвилин. Реакційній суміші дозволяли нагрітися до -33 °C протягом 1 години та одержували рудувато-бурий розчин. Реакційну суміш повторно охолоджували до -65 °C та додавали етилціаноформіат (239 мг, 0,24 мл, 2,4 ммоля) за одну хвилину. Реакційній суміші дозволяли нагрітися до 15 °C протягом 3 годин. Реакційну суміш розділяли між етилацетатом та 1 н HCl. Органічні фази послідовно промивали водою, насиченим NaHCO 3, сольовим розчином та сушили (Na2SO4). Розчинник випарювали насухо; одержану тверду речовину промивали гексаном, сушили з одержанням бажаної сполуки (295 мг, 71 %). 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,30 (0,25 H, br, OH), 8,41 (0,75 H, s), 8,30 (1,5 H, m), 8,11 (0,25 H, m), 7,55 (1 H, m), 4,30 (2 H, m), 3,77 (3 H, s), 3,75 (0,75 H, m), 3,63 (1,25 H, m), 3,40 (0,75, m), 1,28 (3 H, m) ppm (суміш кетону та енолу). Етап 2: Складний 2-етиловий ефір-складний 5-метиловий ефір 2-етоксикарбонілметил-3оксо-індан-2,5-дикарбонової кислоти 40 28