Заміщені тіоацетаміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування захворювань

1. Сполука формули (І-А): 2 (19) 1 3 74577 4 R13 являє собою Н, C1-C6 алкіл, циклоалкіл, С6-С10 арил, гетероарил, -C(=O)R7, -С(=O)NR9R10 або (CH2)t N С(=S)NR9R10; (CH2)t N m дорівнює 0, 1, 2 або 3; C NH N n дорівнює 0, 1, 2 або 3; C р дорівнює 1, 2, 3, або 4; R8 NH q дорівнює 0, 1, або 2; або ; t дорівнює 2, 3, або 4; d) -S(О)yR7, -(СН2)рS(О)уR7, -СН2S(О)yR7; і у дорівнює 0, 1 або 2; е) С1-C8 алкіл, C2-C8 алкеніл або C2-C8 алкініл, за умови, що, коли Ar1 являє собою феніл і Ar2 де: являє собою феніл або піридил, тоді Y не може 1) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група бути C1-C4 алкіленом; є незаміщеною; або при подальшій умові, що, коли Ar1 і Аr2 являють 2) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група собою феніл, q = l, m і n = 0, Y являє собою незалежно заміщена від 1 до 3 групами, незалежно вибраними з групи, що включає С6-С10 арил, гетероарил, F, Cl, Вr, I, СF3, -СN, -NO2, -OН, -ОR7, СН2OR8, -NR9R10, -О-(СН2)p-ОН, -S-(СН2)р-ОН, X1(CH2)pOR7, X1(CH2)pNR9R10, N X1(CH2)pC(=O)NR9R10, -X1(CH2)pC(=S)NR9R10, , X1(CH2)pOC(=O)NR9R10, -X1(CH2)pCO2R8, і R3 являє собою Н, тоді R4 не являє собою C1-C6 X1(CH2)pS(О)yR7, -X1(CH2)pNR8C(=O)NR9R10, алкіл; C(=O)R13, -CO2R12, -OC(=O)R7, -C(=O)NR9R10, і її стереоізомерні форми, суміші стереоізомерних OC(=O)NR12R12A, О-тетрагідропiранiл, форм або фармацевтично прийнятна сіль і складC(=S)NR9R10, -CH=NNR12R12A, -CH=NOR12, ний ефір. CH=NR7, -CH=NNHCH(N=NH)NH2, -NR8CO2R7, 2. Сполука формули (I): NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=S)NR9R10, On NHC(=NH)NH2, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=S)R7, O R1 NR8S(=O)2R7, -S(О)yR7, -S(=O)2NR12R12A, R3 Ar1 S P(=O)(OR8)2, -OR11 і C5-C7 моносахарид, де кожна C N гідроксильна група моносахариду незалежно є або R4 Ar2 R2 незаміщеною, або замінена Н, C1-C4 алкілом, C1, (I) C4 алкокси або -O-C(=O)R7; X1 являє собою -O-, -S-, -N(R8)-; де Y вибраний із С1-С4 алкілену, -C(R1)(R2)-, де R1 і Ar1 і Ar2 є однаковими або різними, і кожний вибR2, кожний незалежно, являють собою Н або С1-С6 раний з групи, що включає тіофен, ізотіазол, феалкіл, С6-С10 арилену, гетероарилену, С3-С8 цикніл, піридил, оксазол, ізоксазол, тіазол, імідазол лоалкілену, гетероциклілену, -O-, -N(R8)-, -S(О)y, або інші п’яти- або шестичленні гетероцикли, що CR9A=CR8B-, -CH=CH-CH(R8)-, -CH(R8)-CH=CH- або містять 1-3 атоми -N-, -О- або -S-, за умови, що Ar1 -С С-; за умови, що, коли Y являє собою -O-, і Ar2 обидва не являють собою феніл і, коли Ar1 N(R8)- або -S(О)y, тоді m і n не можуть дорівнювати являє собою феніл, Ar2 не являє собою піридил; 0; R1-R4 є однаковими або різними, і, кожний вибраR3 і R4 є однаковими або різними, і кожний вибраний з групи, що включає Н, нижчий алкіл, -ОН, ний із групи, що включає Н, C1-C6 алкіл, -ОН, і СН(R6)-CONR6AR6B, або будь-які з R1-R4 можуть CH(R6)-CONR8AR8B, за умови, що R3 і R4 обидва не бути взяті разом з утворенням 3-7-членного карявляють собою ОН; або R3 і R4, разом з атомом боциклічного або гетероциклічного кільця, за умоазоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-7ви, що R3 і R4 обидва не являють собою ОН; R6А і членне гетероциклільне кільце; R6В незалежно являють собою Н або нижчий алкіл; R6 являє собою Н, C1-C4 алкіл або бічний ланцюг де альфа-амінокислоти; R6 являє собою Н, C1-C4 алкіл або бічний ланцюг R7 являє собою C1-C6 алкіл, С6-С10 арил або гетеальфа-амінокислоти; і роарил; n дорівнює 0, 1 або 2; і R8, R8A і R8B, кожен незалежно, являють собою Н, крім того, кожний з Ar1 або Ar2 може бути незалежC1-С4 алкіл або С6-С10 арил; но необов’язково заміщений одним або декількома R9 і R10 незалежно вибрані з групи, що включає Н, замісниками, незалежно вибраними з групи, що C1-C4 алкіл і С6-С10 арил; або R9 і R10, разом з атовключає: мом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3a) Н, арил, гетероцикліл, F, Cl, Br, I, -CN, -СF3, 7-членне гетероциклільне кільце; NO2, -OН, -OR7, -O(CH2)pNR9R10, -OC(=O)R7, R11 являє собою залишок амінокислоти після виОС(=O)NR9R10, -O(CH2)pOR8, -CH2OR8, -NR9R10, далення гідроксильної групи з карбоксильної груNR8S(=O)2R7, -NR8C(=O)R7 або -NR8C(=S)R7; пи; b) -CH2OR11, де R11 являє собою залишок амінокиR12 і R12A, кожен незалежно, вибрані з групи, що слоти після видалення гідроксильної групи з карвключає Н, C1-C6 алкіл, циклоалкіл, С6-С10 арил і боксильної групи; гетероарил; або R12 і R12A, разом з атомом азоту, c) -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=S)NR9R10, -CO2R12, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-членне C(=O)R12, -C(=O)NR9R10, -C(=S)NR9R10, гетероциклільне кільце; CH=NOR12, -CH=NR7, -(CH2)pNR9R10, -(CH2)pNHR11 5 74577 6 або -CH=NNR12R12A, де R12 і R12A є однаковими або різними, і кожен незалежно, вибрані з групи, що де включає Н, алкіл, що містить від 1 до 4 атомів вугX являє собою зв’язок, -СН2СН2-, -O-, -S(О)y-, лецю, -OН, алкокси, що містить від 1 до 4 атомів N(R8)-, -CHN(R8)-, -СН=СН-, -СН2-СН=СН-, С(=O), вуглецю, -OC(=O)R7, -OC(=O)NR9R10, C(R8)=N-, -N=C(R8)-, -C(=O)-N(R8)- або -NR8-C(=O)ОС(=S)NR9R10, -О(СН2)pNR9R10, -O(CH2)pOR8, за; міщений або незаміщений арилалкіл, що містить кільця А і В, разом з атомами вуглецю, до яких від 6 до 10 атомів вуглецю, і заміщений або незавони приєднані, кожен незалежно, вибрані з групи, міщений гетероциклілалкіл; що включає: d) -S(О)yR12, -(CH2)pS(О)yR7, -CH2S(О)yR11, де y a) 6-членне ароматичне карбоциклічне кільце, в являє собою 0, 1 або 2; і якому від 1 до 3 атомів вуглецю можуть бути заміe) алкіл, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю, алщені гетероатомами, вибраними з групи, що вклюкеніл, що містить від 2 до 8 атомів вуглецю, або чає кисень, азот і сірку; і алкініл, що містить від 2 до 8 атомів вуглецю, де: b) 5-членне ароматичне карбоциклічне кільце, у 1) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група якому або: є незаміщеною або і) один атом вуглецю може бути заміщений атомом 2) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група кисню, азоту або сірки; заміщена від 1 до 3 групами, вибраними з групи, ii) два атоми вуглецю можуть бути заміщені атощо включає арил, що містить від 6 до 10 атомів мами сірки та азоту, атомами кисню і азоту або вуглецю, гетероцикліл, арилалкокси, гетероциклодвома атомами азоту; або алкокси, гідроксилалкокси, алкілоксіалкокси, гідроiii) три атоми вуглецю можуть бути заміщені трьоксіалкілтіо, алкоксіалкілтіо, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, ма атомами азоту, одним атомом кисню і двома OН, -OR7, -X2(CH2)pNR9R10, -Х2(СН2)pС(=O)NR9R10, атомами азоту, або одним атомом сірки і двома -X2(CH2)pC(=S)NR9R10, -X2(CH2)pOC(=O)NR9R10, атомами азоту; Х2(СН2)pCO2R7, -X2(CH2)pS(О)yR7, R1 і R2, кожен, незалежно, вибрані з групи, що X2(CH2)pNR8C(=O)NR9R10, -OC(=O)R7, включає: ОС(=O)NHR12, O-тетрагідропiранiл, -NR9R10, a) Н, C6-C10 арил, гетероарил, F, Cl, Br, I, -CN, NR8CO2R7, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=S)NR9R10, CF3, -NО2, -ОН, -OR7, -O(CH2)pNR9R10, -OC(=O)R7, NHC(=NH)NH2, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=S)R7, ОС(=O)NR9R10, -O(CH2)pOR8, -CH2OR8, -NR9R10, NR8S(=O)2R7, S(О)yR7, -CO2R12, -C(=O)NR9R10, NR8S(=O)2R7, -NR8C(=O)R7 або –NR8C(=S)R7; C(=S)NR9R10, -C(=O)R12, -CH2OR8, -CH=NNR12R12A, b) -CH2OR11; -CH=NOR12, -CH=NR7, -CH=NNHCH(N=NH)NH2, с) -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=S)NR9R10, -CO2R12, S(=O)2NR12R12A, -P(=O)(OR8)2, -OR11 і моносахаC(=O)R13, -C(=О)NR9R10, -C(=S)NR9R10, рид, що містить від 5 до 7 атомів вуглецю, де кожCH=NOR12, -CH=NR7, -(CH2)pNR9R10, -(CH2)pNHR11, на гідроксильна група моносахариду незалежно -CH=NNR12R12A, -C(=NR8)NR8AR8B-NR8C(=NH)R8A, або незаміщена, або заміщена Н, алкілом, що місNR8C(=NH)NR8AR8B, тить від 1 до 4 атомів вуглецю, алкілкарбонілокси, що містить від 2 до 5 атомів вуглецю, або алкокси, (CH2)t N що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, де Х2 являє (CH2)t N собою О, S або NR8; де C NH N R7 являє собою заміщений або незаміщений алкіл, C заміщений або незаміщений арил або заміщений R8 NH або незаміщений гетероцикліл; або ; R8 являє собою Н або алкіл, що містить від 1 до 4 d) -S(О)yR7, -(CH2)pS(О)yR7, -CH2S(О)yR7; і атомів вуглецю; e) C1-C8 алкіл, C2-C8 алкеніл або C2-C8 алкініл, де: р дорівнює від 1 до 4; і де або 1) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група 1) R9 і R10, кожен незалежно, являють собою Н, є незаміщеною; або незаміщений алкіл, що містить від 1 до 4 атомів 2) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група вуглецю, або заміщений алкіл; або незалежно заміщена від 1 до 3 групами, незалеж2) R9 і R10 разом утворюють сполучну групу форно вибраними з групи, що включає С6-С10 арил, мули -(СН2)2-Х1-(СН2)2-, де X1 вибраний з -O-, -S- і гетероарил, F, Cl, Вr, I, CF3, -CN, -NO2, -OН, -OR7, СН2-; CH2OR8, -NR9R10, -O-(СН2)р-ОН, -S-(СН2)p-ОН, і її стереоізомерні форми, суміші стереоізомерних X1(CH2)pOR7, X1(CH2)pNR9R10, форм або фармацевтично прийнятна сіль і складX1(CH2)pC(=O)NR9R10, -X1(CH2)pC(=S)NR9R10, ний ефір. X1(CH2)pOC(=O)NR9R10, -X1(CH2)pCO2R8, 3. Сполука формули (II-A): X1(CH2)pS(О)yR7, -X1(CH2)pNR8C(=O)NR9R10, (O)q C(=O)R13, -CO2R12, -OC(=O)R7, -C(=O)NR9R10, O (R1)r A ОС(=O)NR12R12A, О-тетрагідропiранiл, R3 S C(=S)NR9R10, -CH=NNR12R12A, -CH=NOR12, (CH2) m Y (CH2) n N CH=NR7, -CH=NNHCH(N=NH)NH2, -NR8CO2R7, R4 X NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=S)NR9R10, NHC(=NH)NH2, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=S)R7, B NR8S(=O)2R7, -S(О)yR7, -S(=O)2NR12R12A, P(=O)(OR8)2, -OR11 і C5-C7 моносахарид, де кожна (R2)s гідроксильна група моносахариду незалежно або , (II-A) 7 74577 8 незаміщена, або заміщена Н, C1-C4 алкілом, C1-C4 On алкокси або -O-C(=O)R7; O R1 R3 R3 і R4 є однаковими або різними, і кожен вибраS C N ний із групи, що включає Н, C1-C6 алкіл, -OН, CH(R6)-CONR8AR8B, за умови, що R3 і R4 обидва не R4 R2 X являють собою ОН, або R3і R4, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-7A членне гетероциклічне кільце; , (ІІ) R6 являє собою Н, C1-C4 алкіл або бічний ланцюг де альфа-амінокислоти; X являє собою -(СН2)m-, -O-, -S(О)n-, -N(R5)-, R7 являє собою C1-C6 алкіл, С6 С10 арил або гетеСН=СН- або -СН2-СН=СН-; роарил; m дорівнює 0, 1, 2 або 3; R8, R8A і R8B, кожен незалежно, являють собою Н, n дорівнює 0, 1 або 2; С1-С4 алкіл або С6-С10 арил; R1-R4 є однаковими або різними і, кожний незалеR9 і R10 незалежно вибрані з групи, що включає Н, жно, вибрані з групи, що включає Н, нижчий алкіл, C1-C4 алкіл і С6-С10 арил; або R9 і R10, разом з ато-OН, -CH(R6)-CONR7R8, або будь-які з R1-R4 момом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3жуть бути узяті разом з утворенням 3-7-членного 7-членне гетероциклільне кільце; карбоциклічного або гетероциклічного кільця; R11 являє собою залишок амінокислоти після виR5 являє собою Н, нижчий алкіл або -ОН; далення гідроксильної групи з карбоксильної груR6, R7 і R8 являють собою Н, нижчий алкіл; пи; і кільце А, разом з атомами вуглецю, до яких воно R12 і R12A, кожен незалежно, вибрані з групи, що приєднано, вибране з: включає Н, C1-C6 алкіл, циклоалкіл, С6-С10 арил і a) 6-членного ароматичного карбоциклічного кільгетероарил; або R12 і R12A, разом з атомом азоту, ця, у якому від 1 до 3 атомів вуглецю можуть бути до якого вони приєднані, утворюють 5-7-членне заміщені гетероатомами, вибраними з групи, що гетероциклільне кільце; включає кисень, азот і сірку; і R13 являє собою Н, C1-C6 алкіл, циклоалкіл, С6-С10 b) 5-членного карбоциклічного кільця, у якому або: арил, гетероарил, -С(=O)R7, -С(=O)NR9R10 або і) один атом вуглецю може бути заміщений атомом С(=S)NR9R10; кисню, азоту або сірки; X1 являє собою -O-, -S-, -N(R8)-; ii) два атоми вуглецю можуть бути заміщені атоY вибраний з C1-C4 алкілену, -C(R14)(R15), де R14 і мами сірки та азоту, атомами кисню і азоту або R15, кожен незалежно, являють собою Н або С1-С6 двома атомами азоту; або алкіл, С6-С10 арилену, гетероарилену, С3-С8 цикiii) три атоми вуглецю можуть бути заміщені трьолоалкілену, гетероциклілену, -O-, -N(R8)-, -S(О)y, ма атомами азоту, одним атомом кисню і двома CR8А=CR8B-, -CH=CH-CH(R8)-, -CH(R8) -CH=CH-, атомами азоту, або одним атомом сірки і двома або -С С-; за умови, що, коли Y являє собою -O-, атомами азоту; N(R8)- або -S(О)y, m і n не можуть дорівнювати 0; за умови, що: m дорівнює 0, 1, 2 або 3; а) коли кільце А являє собою фенілен, Х являє n дорівнює 0, 1, 2 або 3; собою –СН2СН2-, n дорівнює 0, і R1 і R2 обидва р дорівнює 1-4; являють собою Н, то R3 і R4 не є обидва СН2СН3, і q дорівнює 0, 1, 2; R3 і R4 разом з атомом азоту, до якого вони приєдr дорівнює 0, 1, 2 або 3; нані, не утворюють піперидинільне, піперазинільне s дорівнює 0, 1, 2 або 3; або N-метилпіперазинільне кільце; t дорівнює 2, 3 або 4; і ще за умови, що: у дорівнює 0, 1 або 2; б) коли кільце А являє собою фенілен, заміщений за умови, що: одним замісником, вибраним з Н і Cl, Х являє соа) коли кільця А і В обидва є феніленами, Х являє бою –СН2СН2- або –СН=СН-, і R1 і R2 обидва явсобою –СН2СН2-, q, m і n дорівнюють 0, і Y являє ляють собою Н, група –N(R3)R4 не є групою – собою СН2, то R3 і R4 не є обидва СН2СН3, і R3 і R4 NHCH3 або –NH(CH3)2; разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, не і її стереоізомерні форми, суміші стереоізомерних утворюють піперидинільне, піперазинільне або Nформ або фармацевтично прийнятна сіль і складметилпіперазинільне кільце; ний ефір. і ще за умови, що: 5. Сполука за пунктом 1, де Ar1 і Ar2, кожен незаб) коли кільця А і В обидва є феніленами, де будьлежно, вибрані з групи, що включає п’яти- або шеякий з них заміщено одним замісником, вибраним стичленний гетероарил, що містить 1-3 атоми -N-, з Н і Cl, Х являє собою –СН2СН2- або –СН=СН-, і -О- або -S-. група –(СН2)m-Y-(CH2)n- являє собою –СН2- або – 6. Сполука за пунктом 5, де Ar1 і Ar2 являють соСН2-СН2-, то група –N(R3)R4 не є групою –NHCH3 бою 3-тієніл. або –NH(CH3)2; 7. Сполука за пунктом 1, де Ar1 являє собою феніл і її стереоізомерні форми, суміші стереоізомерних і Ar2 являє собою п’яти або шестичленний гетероформ або фармацевтично прийнятна сіль і складарил, що містить 1-3 атоми -N-, -О- або -S-. ний ефір. 8. Сполука за пунктом 7, де Ar1 і Ar2, кожен неза4. Сполука формули (II): лежно, вибрані з групи, що включає феніл, тієніл, ізотіазолiл, піридил, оксазолiл, ізоксазолiл, тіазолiл і імідазолiл. 9 74577 10 9. Сполука за пунктом 8, де Ar1 і Ar2 являють со21. Сполука за пунктом 2, де Ar1 і Ar2 є однаковими бою феніл. або різними і, кожний незалежно, вибрані з групи, 10. Сполука за пунктом 1, де Y являє собою -O-, що включає тіофен, ізотіазол, феніл, оксазол, ізокS(О)у- або -N(R8)-. сазол, тіазол і імідазол. 11. Сполука за пунктом 1, де Y являє собою 22. Сполука за пунктом 3, де q = 1. CR8A=CR8B-, -CH=CH-CH(R8)-, -CH(R8)-CH=CH- або 23. Сполука за пунктом 3, де кільця А і В, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, кожен -C С-. незалежно, вибрані з групи, що включає фенілен, 12. Сполука за пунктом 1, де Y являє собою С6-С10 тієнілен, ізотіазолiлен, піридилен, оксазолiлен, арилен або гетероарилен. ізоксазолiлен, тіазолiлен, імідазолiлен. 13. Сполука за пунктом 12, де Y являє собою 24. Сполука за пунктом 23, де кільце А являє собою фенілен. S O 25. Сполука за пунктом 24, де кільце В являє соN N бою фенілен. S N N 26. Сполука за пунктом 3, де X являє собою , або . зв’язок, -СН2СН2-, -O-, -N(CH3)- або -СН=СН-. 14. Сполука за пунктом 12, де Yявляє собою фені27. Сполука за пунктом 3, де Y являє собою фенілен. лен. 15. Сполука за пунктом 1, де Yявляє собою C1-C4 28. Сполука за пунктом 3, де Y являє собою C1-C4 алкілен, алкілен. 16. Сполука за пунктом 1, де Y являє собою 29. Сполука за пунктом 3, де Y являє собою C(R1)(R2), де R1 і R2, кожен незалежно, являють C(R14)(R15), де R14 і R15, кожен незалежно, являють собою Н або C1-C6 алкіл; і m і n = 0. собою Н або C1-C6 алкіл; і m і n = 0. 17. Сполука за пунктом 16, де або R1, або R2 мо30. Сполука за пунктом 29, де або R14, або R15 можуть бути об’єднані або з R3, або з R4 з утворенжуть бути об’єднані з або R3, або R4 з утворенням ням 5-7-членного гетероциклічного кільця. 5-7-членного гетероциклічного кільця. 18. Сполука за пунктом 1, де q = l. 31. Сполука за пунктом 29, де X являє собою 19. Сполука за пунктом 1, де Ar1 і Ar2, кожен незазв’язок; і Y являє собою -СН2-. лежно, вибрані з групи, що включає феніл і 332. Сполука за пунктом 2, де сполуки вибрані відтієніл, і q = l. повідно до таблиці 20. Сполука за пунктом 1, де сполуки вибрані відповідно до таблиці 1. (O)q (R1)r A S O (CH2) m Y (CH2) n R3 N R4 X B (R2)s № II-1 II-2 II-3 II-4 II-5 II-6 II-7 II-8 II-9 II-10 А Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо В Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Х зв’язок зв’язок зв’язок зв’язок зв’язок зв’язок зв’язок зв’язок зв’язок зв’язок Y -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2 m 1 1 1 1 1 2 2 1 0 1 n 0 0 1 0 0 1 1 0 0 0 NR3R4 NH2 NMe2 NH2 NHCH(CH3)-CONH2 морфоліно NH2 NMe2 NH2 NHCH(CH3)-CONH2 NH2 II-11 II-12 Бензо Бензо Бензо Бензо зв’язок зв’язок C(CH3)2 1 1 0 0 NH2 NH2 II-13 II-14 Бензо Бензо Бензо Бензо -СН2СН2-СН2СН2 -CH2-CH(CH3) 1 1 0 0 NH2 NH2 II-15 Бензо 11 Бензо 74577 зв’язок 12 1 0 NH2 1 0 NH2 1 0 NMe2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NHCH(СH3)-CONMe2 NH2 N(CH3)2 NH2 NH2 NH2 NH(CH3) NH(CH2CH2-NH[t-Boc]) NH(CH2-[2-піридил]) NH(CH2-[3-піридил]) NH(CH2CH2OH) N(CH3)2 N O II-16 Бензо Бензо зв’язок II-17 Бензо Бензо зв’язок II-18 II-19 II-20 II-21 II-22 II-23 II-24 II-25 II-26 II-27 II-28 II-29 II-30 II-31 II-32 II-33 II-34 II-35 II-36 Бензо Бензо Бензо Бензо 2,3-тієно Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо 2,3-тієно Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо -СН=СН-СН=СН-О-Озв’язок зв’язок зв’язок -СН2СН2-СН2СН2-О-N(CH3)-Sзв’язок зв’язок зв’язок зв’язок зв’язок зв’язок зв’язок -CH2-C(CH3)2-CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2 2 1 2 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 II-37 II-38 Бензо Бензо Бензо Бензо -СН=СНзв’язок -CH2 0 1 0 0 N NH2 N(CH3)2 II-39 II-40 II-41 II-42 II-43 II-44 II-45 II-46 II-47 II-48 II-49 II-50 II-51 II-52 II-53 Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо зв’язок зв’язок зв’язок зв’язок зв’язок зв’язок зв’язок зв’язок зв’язок зв’язок зв’язок зв’язок зв’язок зв’язок зв’язок -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 NHOH NHCH2CONH2 NH(CH2)2-CONH2 NH(CH2)2F NEt2 NH-(R)-CH(CH3)CONH2 NH-(R)-CH(CH3)-C6H5 NH-(S)-CH(CH3)-CH2OH NH-(S)-CH(CH3)-CO2Me NH-(S)-CH(CH3)CONH2 NH-(S)-CH(CH3)CONH2 NH-(S)-CH(CH3)-CONMe2 NH-(S)-CH(CH2OH) CONH2 NH-(S)-CH-[CH(OH)-CH3]CONH2 CONH2 S N S N N II-54 II-55 II-56 II-57 II-58 II-59 Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо зв’язок -О-О-О-СН2СН2-СН2СН2 -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-CH2CH2-CH(CH3) 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 NH2 NH2 N(CH3)2 NH-(S)-CH(CH3)CONH2 NH2 NH2 II-60 Бензо 13 Бензо 74577 II-61 II-62 II-63 II-64 Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо Бензо -СН=СН-СН2СН2-СН2СН2зв’язок -C(CH3)2-CH2-CH2 II-65 II-66 Бензо Бензо зв’язок Бензо зв’язок -CH=CH-CH2 зв’язок 14 0 0 NH2 1 1 1 1 0 0 0 0 NH2 NH-CH(CH3)CONH2 морфоліно NH2 0 0 0 0 NH2 NH2 O OMe HN N OMe 33. Сполука за пунктом 4, де кільце А вибране з тіофену, ізотіазолу, фенілу, оксазолу, ізоксазолу, тіазолу і імідазолу. 34. Спосіб лікування захворювань або порушень у суб’єкта, якщо це необхідно, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за пунктами 1, 2, 3 або 4 зазначеному суб’єкту. 35. Спосіб за пунктом 33, де сполуку вводять для лікування безсоння, втоми, хвороби Паркінсона, церебральної ішемії, удару, зупинки дихання у ві сні, харчових порушень, дефіциту уваги, хвороби гіперактивності, порушення пізнавальної здатності або стомлення; і для підтримки безсоння, стимуляції апетиту або стимуляції збільшення ваги. 36. Спосіб за пунктом 34, де сполуку вводять для лікування захворювань, асоційованих із гіпофункціональністю кори головного мозку. 37. Спосіб за пунктом 36, де сполуку вводять для лікування депресії, шизофренії і синдрому хронічної втоми. 38. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за пунктами 1, 2, 3 або 4 у суміші з одним або декількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами. Даний винахід відноситься до хімічних композицій, способів їхнього одержання і до застосування цих композицій. Зокрема, даний винахід відноситься до композицій, що включають заміщені тіоацетаміди, і їхніх застосувань при лікуванні захворювань, у тому числі при лікуванні сонливості, при стимулюванні неспання, при лікуванні хвороби Паркінсона, мозкової ішемії, інсульту, апное під час сну, порушення харчування, при стимуляції апетиту і збільшенні ваги, при лікуванні синдрому гіперактивності-дефіциту уваги ("ADHD"), при посиленні функції при розладах, пов'язаних з гіпофункцією кори головного мозку, включаючи, але ними не обмежуючись, депресію, шизофренію, втому, зокрема, втому, асоційовану з неврологічним захворюванням, таким як розсіяний склероз, синдром хронічної втоми, і при поліпшенні пізнавальної функції при її порушенні. Сполуки, описані тут, відносяться до біологічних і хімічних аналогів модафінілу. Модафініл, C15H15NO2S, також відомий як 2(бензгідрилсульфініл)ацетамід або 2[(дифенілметил)сульфініл]ацетамід, є синтетичним похідним ацетаміду зі здатністю стимулювати неспання, структура якого описана в патенті Франції №7805510 і в патенті США №4177290 ('290), і який був схвалений управлінням із контролю за продуктами і ліками США для застосування при лікуванні підвищеної денної сонливості, пов'язаної з нарколепсією. Як описано у зазначених патентах, модафініл був випробуваний для можливості лікування декількох поведінкових станів у комбінації з різними агентами, у тому числі апоморфіном, амфетаміном, резерпіном, оксотреморином, гіпнотиками, йохімбіном, 5гідрокситриптофаном та інгібіторами моноаміноксидази. Спосіб одержання рацемічної суміші описаний у патенті '290, і спосіб одержання лівообертального ізомеру описаний у патенті США №4927855 (обидва наведені тут як посилання). Повідомлялося, що лівообертальний ізомер може бути використаний для лікування гіперсомнії, депресії, хвороби Альцгеймера, і що він має активність щодо симптомів деменції і втрати пам'яті, особливо у людей похилого віку. Основна фармакологічна активність модафінілу полягає в стимулюванні неспання. Модафініл стимулює неспання у щурів [Touret et al, 1995; Edgar i Seidel, 1997], котів (Lin et al., 1992), собак (Shelton et al., 1995) і ссавців, за винятком людини (Hernant et al, 1991), а також на моделях, що відтворюють клінічні ситуації, таких як апное під час сну (модель порушення подиху під час сну в англійського бульдога) (Panckeri et al, 1996) і нарколепсія (на собаках із нарколепсією) (Shelton et al, 1995). Модафініл також був описаний як засіб, який володіє активністю по відношенню до центральної нервової системи, і як засіб, що може бути використаний при лікуванні хвороби Паркінсона [патент США №5180745]; для захисту тканини мозку від ішемії [патент США №5391576]; при лікуванні нетримання сечі і калу [патент США №5401776]; для запобігання апное під час сну і для лікування роз 15 74577 16 ладів, пов'язаних з центральною нервовою систегрупою. Наприклад, у патенті США 5563169 описамою [патент США №5612379]. У патенті США ні деякі похідні ксантенілу і тіаксантенілу, що ма№5618845 описані лікарські препарати модафінілу ють заміщений арил у кінцевому амідному полоз частинками визначеного розміру менш 200 мікженні. ронів. Крім того, модафініл може бути використаІнші похідні ксантенілу і тіаксантенілу описані th ний для лікування розладів харчування, для збіAnnis, I; Barany, G. Pept. Proc. Am. Pept. Symp. 15 льшення ваги або для стимуляції апетиту в людей (Meeting Date 1997) 343-344, 1999 (одержання поі тварин (попередня заявка на патент США хідного ксантенілу за допомогою реагенту Ellman, 60/150171 або опублікована 1.03.2001 WO використовуваного в якості реагенту у пептидному 01/13906 А2, наведена тут як посилання), при лісинтезі); Han, Y.; Barany, G. J. Org. Chem., 1997, куванні синдрому гіперактивності-дефіциту уваги 62, 3841-3848 (одержання S-ксантенілу, захищено("ADHD") або втоми, особливо втоми, асоційованої го цистеїновими похідними, використовуваними в з розсіяним склерозом [патент США 6346548, поякості реагенту у пептидному синтезі); і El-Sakka, І. даний 15.08.2000, наведений тут як посилання]. Α., et al. Arch. Pharm. (Weinheim), 1994, 327, 133У декількох опублікованих патентних заявках 135 (тіаксантенолові похідні тіогліколевої кислоти). описані похідні форми модафінілу і застосування Таким чином, існує необхідність у нових клапохідних модафінілу при лікуванні різних розладів. сах сполук, які мають корисні властивості. Було Наприклад, у публікації РСТ WO 99/25329 описані виявлено, що клас сполук, які називають тут заміаналоги модафінілу в яких фенільні групи заміщені щеними тіоацетамідами, може використовуватися F, СІ, Br, CF3, NO2, NH2, С1-С4алкілом, С1в якості агентів для лікування і профілактики заС4алкокси або метилендіокси, і в яких амід заміхворювань або розладів, у тому числі для лікуванщений ОН, С1-С4алкілом, С1-С4гідроксіалкілом або ня сонливості, для стимулювання неспання, для С1-С4 вуглеводним радикалом. Ці композиції опилікування хвороби Паркінсона, мозкової ішемії, сані для застосування при лікуванні сонливості, інсульту, для запобігання апное під час сну, для викликаної прийомом ліків, особливо сонливості, лікування порушення харчування, для стимуляції пов'язаної з введенням морфіну хворим на рак. апетиту і збільшення ваги, для лікування синдрому Аналогічно, у патенті США №4066686 описані гіперактивності-дефіциту уваги, для посилення похідні бензгідрилсульфінілу, у тому числі похідні функції при розладах, пов'язаних з гіпофункцією модафінілу з алкільним зв'язком між сульфонількори головного мозку, включаючи, але ними не ною і карбонільною групами, і в яких NR3R4 являє обмежуючись, депресію, шизофренію, втому, зоксобою NHOH. Ці сполуки описані для використанрема, втому, асоційовану з неврологічним захвоня при лікуванні порушень центральної нервової рюванням, таким як розсіяний склероз, синдром системи. хронічної втоми, і для покращення пізнавальної У публікації РСТ WO 95/01333 описані похідні функції при її порушенні. Даний винахід спрямовамодафінілу, що застосовуються для зміни режиму ний на ці, а також інші, важливі цілі. харчування. Описані модифікації модафінілу У першому аспекті даний винахід відноситься, включають групу хлор у 3-му положенні однієї з зокрема, до різних нових заміщених тіоацетамідів. фенільних груп і замісник піридил в другому феніВ інших аспектах даний винахід також включає їхні лі, заміну однієї або двох метильних груп воднем фармацевтичні композиції, способи їхнього одерпо 2-му атому вуглецю однією або двома метильжання і застосування цих сполук для лікування ними групами, водні аміду можуть бути заміщені захворювань. однією або двома групами, вибраними з Н, піриВ одному аспекті даний винахід відноситься до дилметильної або етильної груп, і, крім того, атом сполук формули (l-А): сірки може бути неокисленим. У публікації РСТ WO 95/01171 також описані модифіковані сполуки модафінілу, які, як стверджується, можуть бути використані для зміни режиму харчування. Описані сполуки містять 4-фтор, 3-фтор- і 4-хлор-замісники в першій фенільній групі і 4-фтор- або 3-фтор-замісники в другому фенілі. Також були описані замісники, у яких амід містить замісники з ОН або з ізопропільною групою. Ознаки і кращі втілення докладно описані далі. Terauchi, Η, et al. описали похідні нікотинаміду, В іншому аспекті даний винахід відноситься до які можуть використовуватися як інгібітори АТФсполуки формули (І): ази [Terauchi, Η, et al, J. Med. Chem., 1997, 40, 313321]. Зокрема, було описано декілька N-алкілзамісних 2-(бензгідрилсульфініл)нікотіамідів. В патентах США 4980372 і 4935240 описані похідні бензоїламінофеноксибутанової кислоти. Зокрема, були описані сульфідні похідні модафінілу, що містять фенільний і заміщений фенільний лінкер між сульфідом і карбонілом, і заміщений арил у кінцевому амідному положенні. Були описані інші похідні модафінілу, в яких Ознаки і кращі втілення докладно описані далі. кінцеві фенільні групи загальмовані місточковою 17 74577 18 В іншому аспекті даний винахід відноситься до лозного носія (незамальовані трикутники). Кожна сполуки формули (II-А): точка являє собою середній відсоток часу неспання протягом наступних 30 хвилин. *р