Триамід-заміщені індоли, бензофурани і бензотіофени як інгібітори протеїну, що переносить мікросомальний тригліцерид (mtp) і/або секретування аполіпротеїну в (apo b)

1. Сполука формули 1b: C2 2 (19) 1 3 75660 4 R3 є Н, галогеном, (С1-С6)алкілом, або моно-, диі де будь-який із згаданих вище "алкільних", "алкеабо тригалоген(С1-С6)алкілом; нільних" або "алкінільних" замісників, що містить R4 є Н, (С1-С6)алкілом, (С3-С8)циклоалкілом, СН3 (метил), СН2 (метилен) або СН (метин) групу, C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(С1-С6алкіл), яка не є заміщеними галогеном, SO або SO2, або (CRaRb)tS-(С1-С6алкіл), -(CRaRb)rC(O)R15, приєднаною до атома N, О або S, необов'язково, a b 15 15 a b (CR R )rR , -SO2R або -(CR R )q-фенілом, де несе на згаданій метильній, метиленовій або мефенільний замісник є, необов'язково, заміщеним тиновій групі замісник, що вибирають з групи, яка від одного до п'яти разів замісниками, що незалемістить галоген, -OR3, -SR3 і -NRaRb. 16 жно вибирають з R ; 2. Сполука згідно з пунктом 1, що має формулу 1: кожен r є, незалежно, цілим числом від 2 до 5; кожен t є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; (R8)m 4 R5 і R9 кожен є, незалежно, Н, (С1-С6)алкілом, (С3(R2)n R 15 15 a b С8)циклоалкілом, -C(O)R , -C(S)R , -(CR R )tO(С1O N С6алкіл), -(CRaRb)tS(С1-С6алкіл), -(CRaRb)rС(O)R15, 6 1 O a b 15 15 R 5 (CR R )rR або -SO2R ; N a 6 R є Н, (С1-С6)алкілом, (С3-С8)циклоалкілом, C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)qO(С1-С6алкіл), NR6R7 R3 R5 1; (CRaRb)qS(С1-С6алкіл), -(CRaRb)rC(O)R15, або її фармацевтично прийнятна сіль, де: (CRaRb)rR15 або -SO2R15; R1 є замісником в 5 або 6 положенні формули 1 і R7 є (С1-С6)алкілом, (С2-С6)алкенілом, (С2a b має структуру: С6)алкінілом, -(CR R )qO(С1-С6алкіл), R10 (CRaRb)qS(С1-С6алкіл); (С3-С8)циклоалкілом, 2 C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)rC(O)R15, X 3 (R11)p (CRaRb)rC(S)R15, -(CRaRb)rR15 або -SO2R15; 6 L 4 5 або R7 є фенілом, піридилом, феніл-Z1- або піри, 1 дил-Z -, необов'язково, заміщеним від одного до 12 m є цілим числом від 0 до 5; п'яти разів замісниками, що вибирають з R ; n є цілим числом від 0 до 3; Z1 є -SO2- або -(CRaRb)v; p є цілим числом від 0 до 3; v є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; L є -C(O)N(R9)-; або R6 і R7 узяті разом з атом азоту, до якого вони Х є N або C(Rc); приєднані, утворюють (С4-С10)гетероцикліл, де R2, R8, R11, R12, R13 і R16 кожен, незалежно, вибигетероцикліл є моноциклічним; рають з галогену, ціано, нітро, азидо, аміно, гідроде алкільний, циклоалкільний і гетероциклільний кси, (С1-С6)алкілу, (С2-С6)алкокси, метокси, (С16 7 замісники згаданих вище R і R груп є, необов'язС6)алкоксі(С1-С6)алкілу, моно-, ди- або тригалоково, заміщеними, незалежно, 1-3 замісниками, що ген(С2-С6)алкілу, перфтор(С2-С4)алкілу, трифторнезалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, 15 метилу, трифторметил(С1-С5)алкілу, моно-, дитрифторметилу, трифторметокси, азидо, -OR , 15 15 15 14 15 або тригалоген(С2-С6)алкокси, трифторметил(С1C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)R , -NR C(O)R - , С5)алкокси, (С1-С6)алкілтіо, гідрокси(С1-С6)алкілу, a 14 a 14 14 15 C(O)NR R , -NR R і -NR OR , C1-C6алкілу, C2(С3-С8)циклоалкіл(CRaRb)q-, (С2-С6)алкенілу, (С2C6алкенілу і C2-C6алкінілу; і С6)алкінілу, (С1-С6)алкіламіно, (С1-С6)діалкіламіно, R10 є фенілом, піридилом, феніл-Z2- або піридиламіно(С1-С6)алкілу, -(CRaRb)qNRaR14, -C(O)NRaR14, Z2-, де фенільний або піридильний замісники є, -NR14C(O)R15, -NR14OR15, -CH=NOR15, необов'язково, заміщеними від одного до п'яти 14 15 14 15 13 NR C(O)OR , -NR S(O)jR , -C(O)R15, -C(S)R15, разів замісниками, що вибирають з R ; C(O)OR15, -OC(O)R15, -SO2NRaR14, -S(O)jR15 або Z2 є -S(O)j-, -О-, -(CRaRb)wабо (CRaRb)qS(O)jR15; (O)k(CRaRb)w(O)k(CRaRb)q-; кожен Ra і Rb є, незалежно, Н або (С1-С6)алкіл; w є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; Rc є Н або R11; кожен k є, незалежно, 0 або 1; кожен q є, незалежно, цілим числом від 0 до 6; 10 17 17 або R є OR , де R є (C1-C6)алкілом, (C1кожен j є, незалежно, 0, 1 або 2; C6)алкоксі(C1-C6)алкілом, моно-, ди- або тригалоR3 є Н, галогеном, (С1-С6)алкілом, або моно-, диген(C2-C6)алкілом, перфтор(C2-C4)алкілом, триабо тригалоген(С1-С6)алкілом; фторметил(C1-C5)алкілом, гідроксі(C1-C6)алкілом, R4 є Н, (С1-С6)алкілом, (С3-С8)циклоалкілом, a b (C3-C8)циклоалкіл(CR R )q-, (C2-C6)алкенілом або C(O)R15, -C(S)R15, (CRaRb)tO(С1-С6алкіл), (C2-C6)алкінілом; a b (CR R )tS(С1-С6алкіл), -(CRaRb)rC(O)R15, 14 кожен R є, незалежно, Н, (C1-C6)алкілом, (C315 15 a b (CRaRb)rR15, -SO2R15 або -(CRaRb)q-феніл, де феніC8)циклоалкілом, -C(O)R , -C(S)R , -(CR R )tO(C1льний замісник є, необов'язково, заміщеним від C6алкіл), -(CRaRb)tS(C1-C6алкіл), -(CRaRb)rС(O)R15, a b 15 15 одного до п'яти разів замісниками, що незалежно (CR R )tR або -SO2R ; вибирають з R16; кожен R15 є, незалежно, Н, (C1-C6)алкілом, (C3кожен r є, незалежно, цілим числом від 2 до 5; C8)циклоалкілом, трифторметилом, трифтормекожен t є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; тил(C1-C5)алкілом, де алкільні замісники згаданих R5, R6 і R9 кожен є, незалежно, Н, (С1-С6)алкілом, вище R15 груп є, незалежно, необов'язково, замі(С3-С8)циклоалкілом, -C(O)R15, -C(S)R15, щеними 1-3 замісниками, що незалежно вибира(CRaRb)tO(С1-С6алкіл), -(CRaRb)tS(С1-С6алкіл), ють з C1-C6алкілу, C1-C6алкокси, аміно, гідрокси, (CRaRb)rС(O)R15, -(CRaRb)rR15 або -SO2R15; галогену, ціано, нітро, трифторметилу і трифторметокси; 5 75660 6 R7 є фенілом, піридилом, феніл-Z1- або піридилде R15 є Н або (С1-С6)алкілом. Z1-, де фенільний або піридильний замісники є, 7. Сполука згідно з пунктом 6, в якій R10 є фенілом, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів приєднаним до 3 положення R1, де фенільний за12 замісниками, що незалежно вибирають з R ; місник R10 є, необов'язково, заміщеним одним R13. 1 a b Z є -SO2- або -(CR R )v; 8. Сполука згідно з пунктом 7, в якій Z1 є -СН2,- і в 4 a b v є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; якій R є Н, (C1-C6)алкілом або -(CR R )qO(C110 2 R є фенілом, піридилом, феніл-Z - або піридилC6алкіл). Z2-, де фенільний або піридильний замісники є, 9. Сполука згідно з пунктом 8, в якій вуглець познеобов'язково, заміщеними від одного до п'яти начений "а" у формулі 1 має "(S)" конфігурацію, в разів замісниками, що незалежно вибирають з R13; якій R3 є Н, галогеном або (C1-C6)алкілом, і в якій Z2 є -S(O)j-, -О-, (CRaRb)wабо R6 є метилом. a b a b (O)k(CR R )w(O)k(CR R )q-; 10. Сполука згідно з пунктом 9, яка є (S)-N-{2w є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; [бензил(метил)аміно]-2-оксо-1-фенілетил}-1кожен k є, незалежно, 0 або 1; метил-5-[4'-(трифторметил)[1,1'-біфеніл]-2кожен R14 є, незалежно, Н, (С1-С6)алкілом, (С3карбоксамідо]-1Н-індол-2-карбоксамід. С8)циклоалкілом, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(С111. Сполука згідно з пунктом 1, яку вибирають з С6 алкіл), -(CRaRb)tS(С1-С6 алкіл), -(CRaRb)rC(O)R15, групи, що містить: -(CRaRb)tR15 або -SO2R15; 1-метил-5-[(6-метил-4'-трифторметилбіфеніл-2кожен R15 є, незалежно, Н, (С1-С6)алкілом, (С3карбоніл)аміно]-1Н-індол-2-карбонової кислоти[2С8)циклоалкілом, трифторметилом, трифтормеметиламіно-2-оксо-1-фенілетил]амід; тил(С1-С5)алкілом, де алкільні замісники згаданих 3-хлор-1-метил-5-[(4'-трифторметилбіфеніл-2вище R15 груп є, незалежно, необов'язково, замікарбоніл)аміно]-1Н-індол-2-карбонової кислоти[2щеними 1-3 замісниками, що незалежно вибираоксо-1-феніл-2-(проп-2-ініламіно)етил]амід; ють з С1-С6алкілу, С1-С6алкокси, аміно, гідрокси, 3-хлор-1-метил-5-[(4'-трифторметилбіфеніл-2галогену, ціано, нітро, трифторметилу і трифторкарбоніл)аміно]-1Н-індол-2-карбонової кислоти[2метокси; (ізопропіламіно-2-оксо-1-фенілетил]амід; і де будь-який із згаданих вище "алкільних", "алке3-хлор-1-метил-5-[(4'-трифторметилбіфеніл-2нільних" або "алкінільних" замісників, що містить карбоніл)аміно]-1Н-індол-2-карбонової кислоти[2СН3 (метил), СН2 (метилен) або СН (метин) групу, оксо-1-феніл-2-(пропіламіно)етил]амід; яка не є заміщеними галогеном, SO або SO2, або 3-хлор-1-метил-5-[метил-(4'-трифторметилбіфенілприєднаною до атома N, О або S, необов'язково, 2-карбоніл)аміно]-1Н-індол-2-карбонової кислонесе на згаданій метильній, метиленовій або мети[2-(етиламіно)-2-оксо-1-фенілетил]амід; тиновій групі замісник, що вибирають з групи, яка 3-хлор-1-метил-5-[метил-(4'-трифторметилбіфенілмістить галоген, -ORa, -SRa і -NRaRb. 2-карбоніл)аміно]-1Н-індол-2-карбонової кисло3. Сполука згідно з пунктом 2, в якій L є приєднати[2-(ізопропіламіно)-2-оксо-1 -фенілетіл]амід; ним до 2 положення R1 і до 5 положення формули 5-[(біфеніл-2-карбоніл)аміно]-3-хлор-1-метил-1Н1, в якій Х є С(Rc) і де m є 0, n є 0, і p є 0 або 1. індол-2-карбонової кислоти[2-оксо-1-феніл-24. Сполука згідно з пунктом 4, в якій R10 є фенілом (пропіламіно)етил]амід; приєднаним до 3 положення R1, де фенільний за5-[(біфеніл-2-карбоніл)аміно]-3-хлор-1-метил-1Нмісник R10 є, необов'язково, заміщеним від одного індол-2-карбонової кислоти[2-(ізопропіламіно-2до п'яти разів замісниками, що незалежно вибиоксо-1-фенілетил]амід; і рають з R13. 4-({метил-[({1-метил-5-[(4'-трифторметилбіфеніл-25. Сполука згідно з пунктом 4, в якій R7 є феніл-Z1, карбоніл)аміно]-1Н-індол-2де фенільний замісник є, необов'язково, заміщекарбоним від одного до п'яти разів замісниками, що неніл}аміно)фенілацетил]аміно}метил)бензойної кизалежно вибирають з R12, де Z1 є -(CRaRb)v-. слоти ізопропіловий естер. 6. Сполука згідно з пунктом 5, в якій R4, R5, R6 і R9 12. Фармацевтична композиція, що містить теракожен, незалежно, вибирають з Н, (С1-С6)алкілу, певтично ефективну кількість сполуки згідно з (CRaRb)qO(С1-С6алкіл) або -(CRaRb)rR15, будь-яким з пунктів 1-10 або її стереоізомер, фарде кожен R12 незалежно вибирають з галогену, мацевтично прийнятну сіль або гідрат у поєднанні гідрокси, (С1-С6)алкілу, метокси, (С2-С6)алкокси, з фармацевтично прийнятним носієм або розрі(С1-С6)алкоксі(С1-С6)алкілу, моно-, ди- або тригаджувачем. логен(С2-С6)алкілу, трифторметилу, трифторме13. Спосіб лікування ожиріння у тварини, що поттил(С1-С5)алкілу, моно-, ди- або тригалоген(С2ребує такого лікування, який полягає у введенні С6)алкокси, трифторметил(С1-С6)алкокси, (С1тварині терапевтично ефективної кількості сполуки С6)алкілтіо і гідроксі(С1-С6)алкілу, згідно з будь-яким з пунктів 1-10. де кожен R13 незалежно вибирають з галогену, 14. Спосіб одержання сполуки формули 1, в якому гідрокси, аміно, ціано, (С1-С6)алкілу, (С2піддають взаємодії сполуку формули АВ1 С6)алкенілу, метокси, (С2-С6)алкокси, (С1R10 4 (R2)n R С6)алкоксі(С1-С6)алкілу, моно-, ди- або тригалоO 2 N X ген(С2-С6)алкілу, трифторметилу, трифторме3 (R11)p 6 Lc тил(С1-С5)алкілу, моно-, ди- або тригалоген(С2N 6 4 5 5 С6)алкокси, трифторметил(С1-С5)алкокси, (С1С6)алкілтіо, гідроксі(С1-С6)алкілу, -C(O)OR15 і R9 R3 NR14C(O)R15; AB1 14 де R є Н або (С1-С6)алкілом; і 7 75660 8 із сполукою формули С, з утворенням амідного R10 є фенілом, піридилом, феніл-Z2- або піридилзв’язку між ними Z2-, де феніл або піридил є, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з R13; (R8)m Z2 є -S(O)j-, -О-, -(СRaRb)w або a b a b (O)k(СR R )w(O)k(СR R )q; w є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; R5 O кожен k є, незалежно, 0 або 1; N a кожен R14 є, незалежно, Н, (С1-С6)алкілом, (С3H 6 R7 С8)циклоалкілом, -C(O)R15, -C(S)R15, (CRaRb)tO(С1NR C; С6алкіл), (СRaRb)tS(С1-С6алкіл), -(СRaRb)rС(O)R15, де (СRaRb)tR15 або -SO2R15; m є цілим числом від 0 до 5; кожен R15 є, незалежно, Н, (С1-С6)алкілом, (С3n є цілим числом від 0 до 3; С8)циклоалкілом, трифторметилом, трифтормер є цілим числом від 0 до 3; тил(С1-С5)алкілом, де алкільні замісники згаданих 9 атом азоту аміду -C(O)N(R )- вище є приєднаним вище R15 груп є, незалежно, необов'язково, замідо 5 або 6 положення індолу; щеними 1-3 замісниками, що незалежно вибираХ є N або C(Rc), де Rc є Н або R11; ють з С1-С6алкілу, С1-С6алкокси, аміно, гідрокси, 2 8 11 12 13 16 R , R , R , R , R і R кожен, незалежно, вибигалогену, ціано, нітро, трифторметилу і трифторрають з галогену, ціано, нітро, азидо, аміно, гідрометокси; кси, (C1-C6)алкілу, (C2-C6)алкокси, метокси, (C1і де будь-який із згаданих вище "алкільних", "алкеC6)алкоксі(C1-C6)алкілу, моно-, ди- або тригалонільних" або "алкінільних" замісників, що містить ген(C2-C6)алкілу, перфтор(C2-C4)алкілу, трифторСН3 (метил), СН2 (метилен) або СН (метин) групу, метилу, трифторметил(C1-C5)алкілу, моно-, дияка не є заміщеними галогеном, SO або SO2, або або тригалоген(C2-C6)алкокси, трифторметил(C1приєднаною до атома N, О або S, необов'язково, С5)алкокси, (C1-C6)алкілтіо, гідроксі(C1-C6)алкілу, несе на згаданій метильній, метиленовій або меa Ь (C3-C8)циклoaлкiл(CR R )q-, (C2-C6)алкенілу, (C2тиновій групі замісник, що вибирають з групи, яка C6)алкінілу, (C1-C6)алкіламіно, (C1-C6)діалкіламіно, містить галоген, -ORa, -SRa і -NRaRb; аміно(C1-C6)алкілу, -(CRaRb)qNRaR14, -C(O)NRaR14, і Lc вибирають з (і) карбонової кислоти або її солі, -NR14C(O)R15, -NR14OR15, -CH=NOR15, (іі) активованої форми карбонової кислоти або (ііі) 14 15 14 15 15 15 NR C(O)OR , -NR S(O)jR , -C(O)R , -C(S)R , альдегіду. 15 15 a 14 15 C(O)OR , -OC(O)R , -SO2NR R , -S(O)jR або 15. Спосіб згідно з пунктом 14, де групу Lc одерa b 15 (СR R )qS(O)jR ; жують шляхом гідролізу сполуки формули АВ1-е: кожен Ra і Rb є, незалежно, Н або (C1-C6)алкілом; R10 4 кожен q є, незалежно, цілим числом від 0 до 6; (R2)n R O кожен j є, незалежно, 0, 1 або 2; N R3 є Н, галогеном, (C1-C6)алкілом або моно-, ди6 (R11)p Le N 5 X або тригалоген(C -C )алкілом; 1 6 R4 є Н, (C1-C6)алкілом, (C3-C8)циклоалкілом, C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(C1-C6алкіл), (СRaRb)tS(C1-C6алкіл), -(СRaRb)rC(O)R15, (СRaRb)rR15, -SO2R15 або -(СRaRb)q-фенілом, де фенільний замісник є, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з R16; кожен r є, незалежно, цілим числом від 2 до 5; кожен t є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; R5, R6 і R9 кожен є, незалежно, Н, (C1-C6)алкілом, (C3-C8)циклоалкілом, -C(O)R15, -C(S)R15, a b a b (СR R )tO(C1-C6алкіл), -(СR R )tS(C1-C6алкіл), (СRaRb)rC(O)R15, -(СRaRb)rR15 або -SO2R15; R7 є фенілом, піридилом, феніл-Z1- або піридилZ1-, де феніл або піридил є, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з R12; Z1 є -SO2- або -(СRaRb)v; v є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; Цей винахід стосується триамід-заміщених гетроциклічних сполук. Ці сполуки є інгібіторами мікросомального протеїну, що переносить тригліце R9 R3 AB1-e, де сполуку формули АВ1-е одержують взаємодію формули А: R10 2 X 3 (R11)p Lc 6 4 5 A і сполукою формули В1, з утворенням амідного зв’язку між ними 4 (R2) R n N HN R9 6 5 Le R3 B1; де Lc є карбоновою кислотою і Le є (С1-С6)аліловим естером карбонової кислоти. рид (МТР), і/або секретування аполіпротеїну В (Аро В) і є корисними для лікування ожиріння і залежних захворювань. Ці сполуки також є корисни 9 75660 10 ми для попередження і лікування атеросклерозу і R1 є замісником в 5 або 6 положенні формули їх клінічних наслідків, для зниження рівнів ліпідів в 1 і має структуру: сироватці і для попередження і лікування залежних захворювань. Винахід, крім того, стосується фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки і способів лікування ожиріння, атеросклерозу і залежних захворювань і/або станів з використанням згаданих сполук, або окремо. Або в комбінації m є цілим числом від 0 до 5; з іншими медикаментами, включаючи агенти, що n є цілим числом від 0 до 3; знижують рівні ліпідів. Крім того, винахід стосуєтьp є цілим числом від 0 до 3; ся деяких способів і проміжних сполук, які є корисL є -C(O)N(R9)-, тобто, L має структуру: ними для одержання сполук даного винаходу. Мікросомальний протеїн, що переносить тригліцерид, каталізує транспорт тригліцериду, холестрилового естеру і фосфоліпідіві втягнуті як припускають як гіпотетичний медіатор в агрегат Аро В-вмісних ліпопротеїнів, біомолекул, які приймають участь в утворенні атеросклеротичних ушкоджень. Особливо, клітинне (люмен мікросомальної X є N або C(Rc); фракції) і розподілення в тканинах (печінка і кишеR2, R8, R11, R12, R13 і R16 кожен, незалежно, вичник) МТР може приводити до припущень, що він бирають з галогену, ціано, нітро, азидо, аміно, гідвідіграє роль в агрегатах ліпопротеїнів плазми, як рокси, (С1-С6)алкілу, (С2-С6)алкокси, метокси, (С1такі є сайтами агрегатів ліпопротеїну плазми. ЗдаС6)алкокси(С1-С6)алкілу, моно-, ди- або тритність МТР каталізувати транспорт тригліцериду галоген(С2-С6)алкілу, перфтор(С2-С4)алкілу, триміж мембранами узгоджується з цим припущенфторметилу, трифторметил(С1-С5)алкілу, моно-, ням, і означає, що МТР може каталізувати трансди- або три-галоген(С2-С6)алкокси, трифтормепорт тригліцериду від його міць синтезу в мембратил(С1-С5)алкокси, (С1-С6)алкілтіо, гідрокси(С1ні ендоплазматичного ретикулуму до С6)алкілу, (С3-С8)циклоалкіл(СRаRb)q-, (С2ліпопротеїнових часточок що виникають з межах С6)алкенілу, (С2-С6)алкінілу, (С1-С6)алкіламіно, (С1люмену ендопазматичного ретикулуму. С6)діалкіламіно, аміно(С1-С6)алкілу, Відповідно, сполуки, які інгібують МТР і/або ін(CRaRb)qNRaR14, -C(O)NRaR14, -NR14C(O)R15, гібують секретування Аро В є корисними при лікуNR14OR15, -CH=NOR15, -NR14C(O)OR15, ванні атеросклерозу і інших станів залежних від NR14S(O)jR15, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)OR15, цього. Такі сполуки також є корисними при лікуOC(O)R15, -SO2NRaR14, -S(O)jR15 або ванні інших захворювань або станів, в яких, шля(CRaRb)qS(O)jR15; хом інгібування МТР і/або секретування Аро В, кожен Ra і Rb є, незалежно, Η або (С1-С6)алкіл; можуть бути знижені рівні холестерину і тригліцеRc є H aбo R11; риду. Такі стани можуть включати, наприклад, гікожен q є, незалежно, цілим числом від 0 до 6; перхолестеринемію, гіпертригліцеридинемію, панкожен j є, незалежно, 0,1 або 2; креатит і ожиріння; і гіперхолестеринемію, R3 є Н, галогеном, (С1-С6)алкілом, або моно-, іпертригліцеридинемію і гіперліпідемію обумовлені ди- або три-галоген(С1-С6)алкілом; панкреатитом, ожиріння і діабет, для детального R4 є Н, (С1-С6)алкілом, (С3-С8)циклоалкілом, обговорення, дивіться, наприклад, [Wetterau et al., C(O)R15, -C(S)R15, (CRaRb)tO(С1-С6алкіл), a b Science, 258, 999-1001, (1992), Wetterau et al., (CR R )tS(С1-С6алкіл), -(CRaRb)rC(O)R15, Biochem. Biophys. Acta., 875, 610-617 (1986), опуб(CRaRb)rR15, -SO2R15 або -(CRaRb)q-феніл, де феніліковані заявки на європейський патент №0584446 льний замісник є, необов'язково, заміщеним від А2 і 0643057 А1, останній з яких стосується деяких одного до п'яти разів замісниками, що незалежно сполук, які є інгібіторами МТР. Інші приклади МТР вибирають з R16; інгібіторів можна знайти, наприклад, в патентах US кожен r є, незалежно, цілим числом від 2 до 5; 5,712,279, 5,741,804, 5,968,950, 6,066,653 і кожен t є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; 6,121,283; міжнародних опублікованих заявках R5, R6 і R9 кожен є, незалежно, Н, (С1РСТ WO 96/40640, WO 97/43257, WO 98/27979, С6)алкілом, (С3-С8)циклоалкілом, -C(O)R15, WO 99/33800 і WO 00/05201; і опублікованих заявC(S)R15, -(CRaRb)tO(С1-С6алкіл), -(CRaRb)tS(С1ках на європейський патент ЕР 584446 і ЕР С6алкіл), -(CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)rR15 або 643,057]. SO2R15; Представлений винахід стосується сполук фоR7 є фенілом, піридилом, феніл-Z1- або пірирмули 1: дил-Z1-, де фенільний або піридильний замісники або її фармацевтично прийнятної солі, де: є, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з R12; Z1 є -SO2- або -(CRaRb)v; ν є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; R10 є фенілом, піридилом, феніл-Z2- або піридил-Z2-, де фенільний або піридильний замісники є, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з R13; Z2 є -S(O)j, -О-, (CRaRb)w-, або 11 75660 12 (O)k(CRaRb)w(O)k(CRaRb)q-; находу, Z1 є -(CRaRb)v-, і в більш переважному втіw є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; ленні, Z1 є метиленом, тобто, -СН2-. кожен k є, незалежно, 0 або 1; В іншому втіленні винаходу, R4, R5, R6 і R9 ко14 кожен R є, незалежно, Η, (С1-С6)алкілом, (С3жен, незалежно, вибирають з Н, (С1-С6)алкілу, С8)циклоалкілом, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(С1(CRaRb)qO(С1-С6алкіл) або -(CRaRb)rR15. a b a b 15 12 С6алкіл), -(CR R )tS(С1-С6алкіл), -(CR R )rC(O)R , В іншому втіленні винаходу, кожен R , незаa b 15 15 (CR R )tR або -SO2R ; лежно, вибирають з галогену, гідрокси, (С1кожен R15 є, незалежно, Н, (С1-С6)алкілом, (С3С6)алкілу, метокси, (С2-С6)алкокси, (С1С8)циклоалкілом, трифторметилом, трифтормеС6)алкокси(С1-С6)алкілу, моно-, ди- або тритил(С1-С5)алкілом, де алкільні замісники згаданих галоген(С2-С6)алкілу, трифторметилу, трифтормевище R15 груп є, незалежно, необов'язково, замітил(С1-С5)алкілу, моно-, ди- або три-галоген(С2щеними 1-3 замісниками, що незалежно вибираС6)алкокси, трифторметил(С1-С6)алкокси, (С1ють з С1-С6алкілу, С1-С6алкокси, аміно, гідрокси, С6)aлкілтіо і гідрокси(С1-С6)алкілу. галогену, ціано, нітро, трифторметилу і трифторВ іншому втіленні винаходу, кожен R13, незаметокси; лежно, вибирають з галогену, гідрокси, аміно, ціаі де будь-який із згаданих вище "алкільних", но, (С1-С6)алкілу, (С2-С6)алкенілу, метокси, (С2"алкенільних" або "алкінільних" замісників, що місС6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкілу, моно-, дитить СН3 (метил), СН2 (метилен) або СН (метин) або три-галоген(С2-С6)алкілу, трифторметил, тригрупу, яка не є заміщеними галогеном, SO або фторметил(С1-С5)алкілу, моно-, ди- або триSO2, або приєднаною до атому Ν, Ο або S, необогалоген(С2-С6)алкокси, трифторметил(С1в'язково, несе на згаданій метильній, метиленовій С5)алкокси, (С1-С6)алкілтіо, гідрокси(С1-С6)алкіл, або метиновій групі замісник, що вибирають з груC(O)OR15 і -NR14C(O)R15; де R14 є Η або (С1пи, яка містить галоген, -ORa, -SRa і -NRaRb. С6)алкілом; і де R15 є Η або (С1-С6)алкілом. У втіленні винаходу, L є приєднаним до 2 поВ іншому втіленні винаходу, R10 є фенілом ложення R1 і до 5 положення формули 1, тобто, приєднаним до 3 положення R1, де фенільний засполука формули 1 має структуру формули 1а: місник R10 є, необов'язково, заміщеним одним R3. У переважному втіленні, R10 і R1 обидва є фенілами, так що R1 і R10 разом утворюють 1,1'біфенільну групу, де R10 складає 1'-6' положення біфенільної групи і R13 є заміщеним в 4і положенні біфенілу. В іншому втіленні винаходу, R4 є Н, (С1a b С6)алкілом або -(CR R )qO(С1-С6алкіл). В іншому втіленні винаходу, вуглець позначений "а" у формулі 1 має "(S)" конфігурацію. В переважному втіленні винаходу, R13 є триВ іншому втіленні винаходу, L є приєднаним 1 фторметилом. до 2 положення R і до 5 положення формули 1, і В іншому переважному втіленні винаходу, R3 є R10 є приєднаним до 3' положення. Н, галогеном або (С1-С6)алкілом. В іншому втіленні винаходу, L є приєднаним В більш переважному втіленні винаходу, R6 є до 3 положення R1 і до 5 положення формули 1. В метилом. іншому втіленні винаходу, L є приєднаним до 3 В особливо переважному втіленні винаходу, положення R1 і до 5 положення формули 1 і X є N. сполука формули 1 є (S)-1-етил-5-[(4'В ще одному іншому втіленні винаходу, L є приєдтрифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно]-1Н-індолнаним до 3 положення R1 і до 5 положення фор2-карбонової кислоти {2-[бензил(метил)аміно]-2мули 1, X є N і R10 є приєднаним до 2 положення оксо-1-фенілетил}амідом. R1. В інших втіленнях винаходу, положення приєдВ іншому особливо переважному втіленні винання L до R1 вибирають з 3, 4, 5 або 6 і приєднаходу, сполука формули 1 є (S)-N-{2нання L до сполуки формули 1 вибирають з 5 по[бензил(метил)аміно]-2-оксо-1-фенілетил}-1ложення або 6 положення. метил-5-[4'-(трифторметил)[1,1'-біфеніл]-2В іншому втіленні винаходу, X є C(Rc). карбоксамідо]-1Н-індол-2-карбоксамідом. В іншому втіленні винаходу, X є C(Rc), m є 0, n В іншому більш переважному втіленні винахоє 0, і р є 0 або 1. ду R3 є хлором. В іншому втіленні винаходу, X є C(Rc), m є 0, n В іншому особливо переважному втіленні виє 0, і р є 0 або 1, і R10 є феніл-Z2-приєднаним до 3 находу, сполуку формули 1 вибирають з групи, яка положення R1, де фенільний замісник R10 є, немістить: обов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів 3-хлор-5-[(4'-трифторметилбіфеніл-2замісниками, що незалежно вибирають з R13. карбоніл)аміно]-1Н-індол-2-карбонової кислоти {2В іншому втіленні винаходу, X є C(Rc), m є 0, n [бензил(метил)аміно]-2-оксо-1-фенілетил}аміду; є 0, і р є 0 або 1, і R10 є фенілом приєднаним до 3 1 10 3-хлор-1-метил-5-[(4'-трифторметилбіфеніл-2положення R , де фенільний замісник R є необокарбоніл)аміно]-1Н-індол-2-карбонової кислоти {2в'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замі[бензил(метил)аміно]-2-оксо-1-фенілетил}аміду; сниками, що незалежно вибирають з R13. 4'-трифторметилбіфеніл-2-карбонової кислоти В іншому втіленні винаходу, R7 є феніл-Z1, де [2фенільний замісник є, необов'язково, заміщеним ({[(бензилметилкарбамовід одного до п'яти разів замісниками, що незалеїл)фенілметил]метиламіно}метил)-3-хлор-1-метилжно вибирають з R12. В переважному втіленні ви 13 75660 14 1Н-індол-5-іл]-аміду, який має альтернативну наразів замісниками, що незалежно вибирають з R16; зву: 3-хлор-1-метил-5-[(4'-трифторметилбіфеніл-2m є цілим числом від 0 до 5; карбоніл)аміно]-1Н-індол-2-карбонової кислоти {Nn є цілим числом від 0 до 3; [2-(бензил(метил)аміно)-2-оксо-1p є цілим числом від 0 до 3; фенілетил]метил}амід; L є -C(O)N(R9)-, як описано вище; 1 4 3-хлор-1-метил-5-[метил-(4'X є N(R ), S або О; 2 трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно]-1Н-індолX є N або C(RC); 2-карбонової кислоти {2-[бензил(метил)аміно]-2R2, R8, R11, R12, R13 і R16 кожен, незалежно, виоксо-1-фенілетил}амід; і бирають з галогену, ціано, нітро, азидо, аміно, гід3-хлор-1-етил-5-[(4'-трифторметилбіфеніл-2рокси, (С1-С6)алкілу, (С2-С6)алкокси, метокси, (С1карбоніл)аміно]-1Н-індол-2-карбонової кислоти {2С6)алкокси(С1-С6)алкілу, моно-, ди- або три[бензил(метил)аміно]-2-оксо-1-фенілетил}амід. галоген(С2-С6)алкілу, перфтор(С2-С4)алкілу, триВ іншому втіленні винаходу, X є C(Rc), m є 0, n фторметилу, трифторметил(С1-С5)алкілу, моно-, є 0, і р є 0 або 1, і R10 є феніл-Z2-приєднаним до 3'ди- або три-галоген(С2-С6)алкокси, трифтормеположення, де фенільний замісник R10 є, необов'ятил(С1-С5)алкокси, (С1-С6)алкілтіо, гідрокси(С1зково, заміщеним від одного до п'яти разів замісС6)алкілу, (C3-C8)циклоалкіл(CRaRb)q-, (C213 2 никами, що незалежно вибирають з R і Z is О С6)алкенілу, (С2-С6)алкінілу, (С1-С6)алкіламіно, (С1або S. С6)діалкіламіно, аміно(С1-С6)алкіл-, В іншому втіленні винаходу, R7 є феніл-Z1, де (CRaRb)qNRaR14, -C(O)NRaR14, -NR14C(O)R15, фенільний замісник є, необов'язково, заміщеним NR14OR15, -CH=NOR15, -NR14C(O)OR15, 14 15 15 від одного до п'яти разів замісниками, що незалеNR S(O)jR , -C(O)R , -C(S)R15, -C(O)OR15, жно вибирають з R12 і Z1 is О або S. OC(O)R15, -SO2NRaR14, -S(O)jR15 або В іншому втіленні винаходу, R7 є піридил-Z1, (CRaRb)qS(O)jR15; де піридильний замісник є, необов'язково, заміщекожен Ra і Rb є, незалежно, Η або (С1ним від одного до п'яти разів замісниками, що неС6)алкілом; залежно вибирають з R12. У його переважному Rc є H aбo R11; 1 втіленні, Z є -(СН2)-. кожен q є, незалежно, цілим числом від 0 до 6; В іншому втіленні винаходу, X є N і R10 є фенікожен j є, незалежно, 0,1 або 2; лом, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти R3 є Н, галогеном, (С1-С6)алкілом, або моно-, разів замісниками, що незалежно вибирають з R13. ди- або три-галоген(С1-С6)алкілом; В іншому втіленні винаходу, X є N і R10 є феніR4 є Н, (С1-С6)алкілом, (С3-С8)циклоалкілом, лом, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(С1-С6алкіл), 13 a b a b 15 разів замісниками, що незалежно вибирають з R , (CR R )tS(С1-С6алкіл), -(CR R )rC(O)R , і R7 є феніл-Z1, де фенільний замісник є, необов'я(CRaRb)rR15, -SO2R15 або -(CRaRb)q-фенілом, де зково, заміщеним від одного до п'яти разів замісфенільний замісник є, необов'язково, заміщеним никами, що незалежно вибирають з R12. від одного до п'яти разів замісниками, що незалеПредставлений винахід також стосується спожно вибирають з R16; луки формули 1b: кожен r є, незалежно, цілим числом від 2 до 5; кожен t є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; R5 і R9 кожен є, незалежно, Н, (С1-С6)алкілом, (С3-С8)циклоалкілом, -C(O)R15, -C(S)R15, (CRaRb)tO(С1-С6алкіл), -(CRaRb)tS(С1-С6алкіл), (CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)rR15 або -SO2R15; R6 є Н, (С1-С6)алкілом, (С3-С8)циклоалкілом, C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)qO(С1-С6алкіл), a b (CR R )qS(C1-C6алкіл), -(CRaRb)rC(O)R15, (CRaRb)rR15 або -SO2R15; або її фармацевтично прийнятної солі, де: у є цілим числом від 0 до 5; R1 є замісником в 5 або 6 положенні формули R7 є (С1-С6)алкілом, (С2-С6)алкенілом, (С21b і має структуру: С6)алкінілом, -(СRаRb)qО(С1-С6алкіл), a b (CR R )qS(С1-С6алкіл); (С3-С8)циклоалкілом, C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)rC(O)R15, (CRaRb)rC(S)R15, -(CRaRb)rR15 або -SO2R15; або R7 є фенілом, піридилом, феніл-Z1- або піридил-Z1-, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що вибирають з R12; або коли R7 є фенілом, піридилом, феніл-Z1або R6 і R7 узяті разом з атом азоту, до якого або піридил-Z1-, необов'язково, заміщеним від одвони приєднані утворюють (С4-С10)гетероцикліл, ного до п'яти разів замісниками, що вибирають з де гетероцикліл є моноциклічним; 12 1 R , R є (С1-С6)алкілом, (С3-С8)циклоалкілом, (С5де алкільний, циклоалкільний і гетероциклільС10)біциклоалкілом, -(CRaRb)tO(С1-С6алкіл), ний замісники згаданих вище R6 і R7 груп є, необо(CRaRb)tS(С1-С6алкіл), (CRaRb)rC(O)R15, в'язково, заміщеними, незалежно, 1-3 замісника(CRaRb)rR15, -SO2R15, (С4-С10)гетероциклілом, (С5ми, що незалежно вибирають з галогену, ціано, С10)гетероарилом, арилом або -(СRаRb)q-арилом, нітро, трифторметилу, трифторметокси, азидо, де циклоалкіл, гетероцикліл, гетероарил або арил OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, 14 15 a 14 a 14 є, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти NR C(O)R -, -C(O)NR R , -NR R , і -NR14OR15, 15 75660 16 С1-С6алкілу, С2-С6алкенілу і С2-С6алкінілу; і карбоніл)аміно]-1Н-індол-2-карбонової кислоти [2R10 є фенілом, піридилом, феніл-Z2- або піриоксо-1 -феніл-2-(проп-2-ініламіно)етил]амід; дил-Z2-, де фенільний або піридильний замісники 3-Хлор-1-метил-5-[(4'-трифторметилбіфеніл-2є, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти карбоніл)аміно]-1Н-індол-2-карбонової кислоти [2разів замісниками, що вибирають з R13; (ізопропіламіно-2-оксо-1-фенілетил]амід; 2 a b Z є -S(O)j-, -О-, -(CR R )w- або 3-Хлор-1-метил-5-[(4'-трифторметилбіфеніл-2(O)k(CRaRb)w(O)k(CRaRb)q-; карбоніл)аміно]-1Н-індол-2-карбонової кислоти [2w є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; оксо-1-феніл-2-(пропіламіно)етил]амід; кожен k є, незалежно, 0 або 1; 3-Хлор-1-метил-5-[метил-(4'або R10 є OR17, де R17 є (С1-С6)алкілом, (С1трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно]-1Н-індолС6)алкокси(С1-С6)алкілом, моно-, ди- або три2-карбонової кислоти [2-(етиламіно)-2-оксо-1галоген(С2-С6)алкілом, перфтор(С2-С4)алкілом, фенілетил]амід; трифторметил(С1-С5)алкілом, гідрокси(С13-Хлор-1-метил-5-[метил-(4'С6)алкілом, (С3-С8)циклоалкіл(СRаRb)q-, (С2трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно]-1Н-індолС6)алкенілом або (С2-С6)алкінілом; 2-карбонової кислоти [2-(ізопропіламіно-2-оксо-1кожен R14 є, незалежно, Н, (С1-С6)алкілом, (С3фенілетіл]амід; С8)циклоалкілом, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(С15-[(Біфеніл-2-карбоніл)аміно]-3-хлор-1-метилС6алкіл), -(CRaRb)tS(С1-С6алкіл), -(CRaRb)rC(O)R15, 1Н-індол-2-карбонової кислоти [2-оксо-1-феніл-2(CRaRb)tR15 або -SO2R15; (пропіламіно)етил]амід; і кожен R15 є, незалежно, Н, (С1-С6)алкілом, (С35-[(Біфеніл-2-карбоніл)аміно]-3-хлор-1-метилС8)циклоалкілом, трифторметилом, трифторме1Н-індол-2-карбонової кислоти [2-(ізопропіламінотил(С1-С5)алкілом, де алкільні замісники згаданих 2-оксо-1-фенілетил]амід. вище R15 груп є, незалежно, необов'язково, заміУ втіленні винаходу, R6 і R7 у формулі 1b узяті щеними 1-3 замісниками, що незалежно вибираразом з атомом азоту доя кого вони приєднані ють з С1-С6алкілу, С1-С6алкокси, аміно, гідрокси, утворюють (С4-С10)гетероцикліл, де гетероцикліл галогену, ціано, нітро, трифторметилу і трифторє, необов'язково, заміщеним, незалежно, 1 або 2 метокси; замісниками, що незалежно вибирають з (С1і де будь-який із згаданих вище "алкільних", С5)алкілу, (С2-С6)алкенілу, (С2-С6)алкінілу і три"алкенільних" або "алкінільних" замісників, що місфторметилу. У його переважному втіленні, гетеротить СН3 (метил), СН2 (метилен) або СН (метин) цикліл вибирають з піролідинілу, піперидинілу, групу, яка не є заміщеними галогеном, SO або морфоліно і тіоморфоліно. В його особливо переSO2, або приєднаною до атому Ν, Ο або S, необоважному втіленні, гетероцикліл є піролідинілом в'язково, несе на згаданій метильній, метиленовій або морфоліно. або метиновій групі замісник, що вибирають з груПредставлений винахід також стосується спопи, яка містить галоген, -ORa, -SRa і -NRaRb. лук формули 2: У втіленні винаходу, X2 є C(Rc). В іншому втіленні винаходу, X2 є C(Rc) і L є приєднаним до 2 положення R1 і до 5 положення формули 1b. В іншому втіленні винаходу, X2 є C(Rc) і L є приєднаним до 2 положення R1 і до 5 положення формули 1b, R10 є OR17 і R7 є феніл-Z1, де фенільний замісник є, необов'язково, заміщеним від одабо їх фармацевтично прийнятної солі, де: ного до п'яти разів замісниками, що вибирають з R1 є замісником в 5 або 6 положенні формули R12. У його переважному втіленні, Z1 є -(CRaRb)t-. 2 і має структуру: В іншому втіленні винаходу, X2 є C(Rc) і L є приєднаним до 2 положення R1 і до 5 положення формули 1b, і R10 є фенілом приєднаним до 3 положення R1, де фенільний замісник R10 є необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що вибирають з R13. В переважному втіленні винаходу, R6 у формулі 1b є Η або (С1m є цілим числом від 0 до 5; С4)алкілом. n є цілим числом від 0 до 3; В іншому переважному втіленні винаходу, вугp є цілим числом від 0 до 3; лець позначений "а" у формулі 1b має (S) конфігуL є -C(O)N(R9)-; рацію. 13 X є N або C(Rc); В іншому втіленні винаходу, R у формулі 1b є R2, R8, R11, R12 і R13 кожен, незалежно, вибиΗ або трифторметилом. рають з галогену, ціано, нітро, азидо, аміно, гідроВ іншому переважному втіленні винаходу, R3 у кси, (С1-С6)алкілу, (С2-С6)алкокси, метокси, (С1формулі 1b є Н, галогеном або (С1-С6)алкілом С6)алкокси(С1-С6)алкілу, моно-, ди- або триВ іншому переважному втіленні винаходу, R7 у галоген(С2-С6)алкілу, перфтор(С2-С4)алкілу, триформулі 1b є (С1-С6)алкілом, (С2-С6)алкенілом або фторметилу, трифторметил(С1-С5)алкілу, моно-, (С2-С6)алкінілом. ди- або три-галоген(С2-С6)алкокси, трифтормеВ особливо переважному втіленні винаходу, тил(С1-С5)алкокси, (С1-С6)алкілтіо, гідрокси(С1сполуку вибирають з групи, яка містить: С6)алкілу, (С3-С8)циклоалкіл(СRаRb)q-, (С23-Хлор-1-метил-5-[(4'-трифторметилбіфеніл-2 17 75660 18 С6)алкенілу, (С2-С6)алкінілу, (С1-С6)алкіламіно, (С1вище R15 груп є, незалежно, необов'язково, заміС6)діалкіламіно, аміно(С1-С6)алкілу, щеними 1-3 замісниками, що незалежно вибира(CRaRb)qNRaR14, -C(O)NRaR14, -NR14C(O)R15, ють з С1-С6алкілу, С1-С6алкокси, аміно, гідрокси, NR14OR15, -CH=NOR15, -NR14C(O)OR15, галогену, ціано, нітро, трифторметилу і трифторNR14S(O)R15, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)OR15, метокси; 15 a 14 15 OC(O)R , -SO2NR R , -S(O)jR або і де будь-який із згаданих вище "алкільних", (CRaRb)qS(O)jR15; "алкенільних" або "алкінільних" замісників, що міскожен Ra і Rb є, незалежно, Н або (С1тить СН3 (метил), СН2 (метилен) або СН (метин) С6)алкілом; групу, яка не є заміщеними галогеном, SO або Rc є H aбo R11; SO2, або приєднаною до атому Ν, Ο або S, необокожен q є, незалежно, цілим числом від 0 до 6; в'язково, несе на згаданій метильній, метиленовій кожен j є, незалежно, 0, 1 або 2; або метиновій групі замісник, що вибирають з груR3 є Н, галогеном, (С1-С6)алкілом або моно-, пи, яка містить галоген, -ORa, -SRa і -NRaRb. ди- або три-галоген(С1-С6)алкілом; У втіленні винаходу, X у формулі 2 є C(Rc). кожен r є, незалежно, цілим числом від 2 до 5; В іншому втіленні винаходу, L у формулі 2 є кожен t є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; приєднаним до 2 положення R1 і до 5 положення R5 і R9 кожен є, незалежно, Н, (С1-С6)алкілом, формули 2. (С3-С8)циклоалкілом, -C(O)R15, -C(S)R15, В іншому втіленні винаходу, у є 1 або 2. (CRaRb),O(С1-С6алкіл), -(CRaRb)tS(С1-С6алкіл), В іншому втіленні винаходу, R10 у формулі 2 є a b 15 a b 15 15 (CR R )rC(O)R , -(CR R )rR або -SO2R ; фенілом приєднаним до 3 положення R1, де фені6 R є Η, (С1-С6)алкілом, (С3-С8)циклоалкілом, льний замісник R10 є, необов'язково, заміщеним 15 15 a b C(O)R , -C(S)R , -(CR R )qO(С1-С6алкіл), від одного до п'яти разів замісниками, що незале(CRaRb)qS(С1-С6алкіл), -(CRaRb)rC(O)R15, жно вибирають з R13. a b 15 15 (CR R )rR або -SO2R ; В іншому втіленні винаходу, R7 у формулі 2 є у є цілим числом від 0 до 5; феніл-Z1, де фенільний замісник є, необов'язково, R7 є (С1-С6)алкілом, (С2-С6)алкенілом, (С2заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, С6)алкінілом, -(CRaRb)qO(С1-С6алкіл), що незалежно вибирають з R2. У його переважно(CRaRb)qS(С1-С6алкіл); (С3-С8)циклоалкілом, му втіленні, Z1 є -(CRaRb)t-· 15 15 a b 15 C(O)R , -C(S)R , -(CR R )rC(O)R , В іншому втіленні винаходу, R6 у формулі 2 є (CRaRb)rC(S)R15, (CRaRb)rR15 або -SO2R15; Η або (С1-С4)алкілом. або R7 є фенілом, піридилом, феніл-Z1- або піВ іншому втіленні винаходу, вуглець позначеридил-Z1-, необов'язково, заміщеним від одного до ний "а" у формулі 2 має (S) конфігурацію. 13 п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають В переважному втіленні винаходу, R у фор12 зR ; мулі 2 є трифторметилом. або R6 і R7 узяті разом з атомом азоту до якого В іншому переважному втіленні винаходу, R3 у вони приєднані утворюючи (С4-С10)гетероцикліл, формулі 2 є Н, галогеном або (С1-С6)алкілом. де гетероцикліл є моноциклічним; Винахід також стосується способу одержання де алкільний, циклоалкільний і гетероциклільсполуки формули 1, який включає утворення амідний замісники згаданих вище R6 і R7 груп є, необоного зв'язку між сполукою формули АВ1: в'язково, заміщені, незалежно, 1-3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, азидо, -OR15, C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR14C(O)R15- , C(O)NRaR14, -NRaR4, і -NR14OR15, С1-С6алкілу, С2С6алкенілу і C2-C6алкінілу; і R10 є фенілом, піридилом, феніл-Z2- або піридил-Z2-, де феніл або піридил є, необов'язково, заміщеними від одного до п'яти разів замісниками, і сполукою формули С: що незалежно вибирають з R13; Z2 є -S(O)j, -О-, (CRaRb)w або a b a b (O)k(CR R )w(O)k(CR R )q; w є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; кожен k є, незалежно, 0 або 1; або R10 є OR17, де R17 є (С1-С6)алкілом, (С1С6)алкокси(С1-С6)алкілом, моно-, ди- або тригалоген(С2-С6)алкілом, перфтор(С2-С4)алкіломом, трифторметил(С1-С5)алкілом, гідрокси(С1де С6)алкілом, (С3-С8)циклоалкіл(СRаRb)q-, (С2m є цілим числом від 0 до 5; С6)алкенілом або (С2-С6)алкінілом; n є цілим числом від 0 до 3; 14 кожен R є, незалежно, Н, (С1-С6)алкілом, (С3p є цілим числом від 0 до 3; С8)циклоалкілом, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(С1атом азоту аміду -C(O)N(R9)- вище є приєднаa b a b 15 С6алкіл), -(CR R )tS(С1-С6алкіл), -(CR R )rC(O)R , ним до 5 або 6 положення індолу; (CRaRb)tR15 або -SO2R15; X є N або C(Rc), де Rc є Η або R11; кожен R15 є, незалежно, Η, (С1-С6)алкілом, (С3R2, R8, R11, R12, R13 і R16 кожен, незалежно, виС8)циклоалкілом, трифторметилом, трифтормебирають з галогену, ціано, нітро, азидо, аміно, гідтил(С1-С5)алкілом, де алкільні замісники згаданих рокси, (С -С )алкілу, (С -С )алкокси, метокси, (С 1 6 2 6 1 19 75660 20 С6)алкокси(С1-С6)алкілу, моно-, ди- або трипи, яка містить галоген, -ORa, -SRa і -NRaRb; галоген(С2-С6)алкілу, перфтор(С2-С4)алкілу, триі Lc вибирають з (і) карбонової кислоти або її фторметилу, трифторметил(С1-С5)алкілу, моно-, солі, (іі) активованої форми карбонової кислоти ди- або три-галоген(С2-С6)алкокси, трифтормеабо (ііі) альдегіду. тил(С1-С5)алкокси, (С1-С6)алкілтіо, гідрокси(С1У втіленні, карбонову кислоту, необов'язково, а b С6)алкілу, (С3-С8)циклоалкіл(СR R )q-, (С2активують in situ, використовуючи способи добре С6)алкенілу, (С2-С6)алкінілу, (С1-С6)алкіламіно, (С1відомі з літератури. Згаданий вище процес познаС6)діалкіламіно, аміно(С1-С6)алкілу, чається тут як "Процес І." Процес І є прийнятним (CRaRb)qNRaR14, -C(O)NRaR14, -NR14C(O)R15, для, і забезпечує, спосіб одержання кожного з втіNR14OR15, -CH=NOR15, -NR14C(O)OR15, лень, переважних втілень, більш переважних втіNR14S(O)jR15, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)OR15, лень і особливо переважних втілень сполуки форOC(O)R15, -SO2NRaR4, -S(O)jR15 або мули 1, а детального повторення якого не (CRaRb)qS(O)jR15; приводиться для краткості. Способи одержання кожен Ra і Rb є, незалежно, Н або (С1амідних зв'язків добре відомі з літератури, деякі С6)алкілом; приклади яких представлені тут. кожен q є, незалежно, цілим числом від 0 до 6; У втіленні, використовувана форма аміну С кожен j є, незалежно, 0,1 або 2; може, необов'язково, бути у формі солі з будьR3 є Н, галогеном, (С1-С6)алкілом або моно-, якою кислотою, що є сумісною з наступними варінди- або три-галоген(С1-С6)алкілом; тами процесу, і може, крім того, або, необов'язкоR4 є Н, (С1-С6)алкілом, (С3-С8)циклоалкілом, во, бути розчинена у сумісному розчиннику або C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(С1-С6алкіл), суміші розчинників. (CRaRb)tS(C1-C6алкіл), -(CRaRb)rC(O)R15, У втіленні, використовувані форми карбонової (CRaRb)rR15, -SO2R15 або -(CRaRb)q-фенілом, де кислоти (або її сіль) АВ1 і аміну С (або її сіль), нефенільний замісник є, необов'язково, заміщеним обов'язково, включають сольвати і гідрати. від одного до п'яти разів замісниками, що незалеУ втіленні Процесу І, амідний зв'язок між АВ1 і жно вибирають з R16; С утворюють об'єднанням АВ1. С і РуВrоР (прибкожен r є, незалежно, цілим числом від 2 до 5; лизно 1ек) в придатному неводному розчиннику, з кожен t є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; наступним додаванням діізопропілетиламіну (2R5, R6 і R9 кожен є, незалежно, Н, (С13ек). У переважному втіленні, переважним розчинС6)алкілом, (С3-С8)циклоалкілом, -C(O)R15, ником є метиленхлорид або ДМФА. В більш переC(S)R15, -(CRaRb)tO(С1-С6алкіл), -(CRaRb)tS(С1важному втіленні Процесу І, розчинником є метиС6алкіл), -(CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)rR15 або ленхлорид. В іншому переважному втіленні, 15 SO2R ; Процес І також включає перемішування або збовR7 є фенілом, піридилом, феніл-Z1- або піритування одержаної суміші при кімнатній темперадил-Z1-, де феніл або піридил є, необов'язково, турі протягом часу від приблизно 30 хвилин Ij призаміщеним від одного до п'яти разів замісниками, близно 24 години. В іншому його переважному що незалежно вибирають з R12; втіленні, Процес І також включає видалення розZ1 є -SO2- або -(CRaRb)v-; чинника і очищення продукту за допомогою ТШХ ν є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; або флеш хроматографії використовуючи етилаR10 є фенілом, піридилом, феніл-Z2- або пірицетат/гексан як розчинник елюювання. дил-Z2-, де феніл або піридил є, необов'язково, В іншому втіленні Процесу І, амідний зв'язок заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, між АВ1, де Lс є альдегідом, переважно С(О)Н, і С що незалежно вибирають з R13; утворюють за допомогою способу (тут "альдегідZ2 є -S(O)j-, -О-, -(CRaRb)w, або ний процес") який включає (а) взаємодію АВ1 аль(O)k(CRaRb)w(O)k(CRaRb)q-; дегіду з С в присутності кислоти, переважно оцтоw є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; вої кислоти, в придатному розчиннику, переважно кожен k є, незалежно, 0 або 1; метиленхлориді, далі (б) додавання NaB(OAc)3H і кожен R14 є, незалежно, Н, (С1-С6)алкілом, (С3хлороформу. В переважному втіленні альдегідного С8)циклоалкілом, -C(O)R15, -C(S)R15, (CRaRb)tO(С1процесу, сполуку формули 1 очищають від органіС6алкіл), (CRaRb)tS(С1-С6алкіл), -(CRaRb)rC(O)R15, чного шару, переважно за допомогою флеш хро(CRaRb)tR15 або -SO2R15; матографія використовуючи метанол/хлороформ. кожен R15 є, незалежно, Η, (С1-С6)алкілом, (С3В наступному втіленні альдегідного процесу, АВ1 С8)циклоалкілом, трифторметилом, трифтормеальдегід одержують за допомогою (і) об'єднання тил(С1-С5)алкілом, де алкільні замісники згаданих сполуки формули АВ1, де Lc є карбоновою кисло15 вище R груп є, незалежно, необов'язково, замітою, переважно -СООН, з гідрохлордною сіллю щеними 1-3 замісниками, що незалежно вибираN,O-диметилгідроксиламіну і РуВrоР в придатному ють з С1-С6алкілу, С1-С6алкокси, аміно, гідрокси, розчиннику; з наступним (іі) додаванням діізопрогалогену, ціано, нітро, трифторметилу і трифторпілетиламіне і (ііі) обробки одержаного Ν,Οметокси; диметилгідроксиаміду DIBAL в придатному розі де будь-який із згаданих вище "алкільних", чиннику, з утворенням відповідного альдегіду. У "алкенільних" або "алкінільних" замісників, що міспереважному втіленні альдегідного процесу, перетить СН3 (метил), СН2 (метилен) або СН (метин) важним розчинником на стадії (і) є метиленхлорид. групу, яка не є заміщеними галогеном, SO або В іншому переважному втіленні альдегідного проSO2, або приєднаною до атому Ν, Ο або S, необоцесу, переважним розчинником на стадії (ііі) є ТГФ. в'язково, несе на згаданій метильній, метиленовій У переважному втіленні Процесу І, далі згадуабо метиновій групі замісник, що вибирають з грується як "Процес 1С", для якого використовується 21 75660 22 карбодіімід, амідний зв'язок між АВ1 і С, де Lc є лення описані вище. Переважні процеси винаходу карбоновою кислотою, одержують шляхом (а) зберігають стереохімію фенілгліцинової групи. об'єднання АВ1 з карбодіімідом і каталізатором, У переважному втіленні кожного з втілень наприклад, гідрат 1-гідроксибензотриазолу Процесу І і Процесу IС, R5 є воднем, R6 є воднем, ("HOBt"), в придатному неводному розчиннику, і (б) R7 є бензилом, m, n і p всі є 0, і вуглець позначедодавання триетиламіну і С до суміші стадії (а). В ний "а" у формулі С має (S) конфігурацію. В іншобільш переважному втіленні Процесу 1С, карбодіму переважному втіленні Процесу І, амідний зв'яімідом є EDC, тобто, 1-[3-(диметиламіно)пропіл]-3зок між АВ1 і С утворюється як показано в етилкарбодііміду гідрохлорид, і навіть більш переПрикладі 45, стадія (є). важно, розчинником є метиленхлорид. В іншому У переважному втіленні Процесу 1С, R4 є мевтіленні, Процес 1С також включає, принаймні, тилом, R5 є воднем, R1 є метилом, R7 є бензилом, друге додавання триетиламіну. В іншому втіленні, m є 0 і вуглець позначений "а" у формулі С має (S) Процес 1С також включає, принаймні, друге додаконфігурацію і амідний зв'язок між АВ1 і утворювання триетиламіну, необов'язкво, з наступним ється як показано в Прикладі 44, стадія (e). додаванням карбодііміду. В іншому втіленні ПроДодаткові втілення способів утворення амідцесу 1С, сіль кислоти АВ1 використовують на станих зв'язків процесів цього винаходу описані в дії (а). Переважно, сіллю є найтрієва сіль, тобто, Lс Прикладах, і зрозуміло, що кожне з втілень ілюстє -C(O)O-Na+, і більш переважно, сіллю є калієва рується як описано нижче і призначене для вклюсіль, тобто, Lс є -С(О)О-К+, і особливо переважно, чення в межі процесів цього винаходу. сіллю є калієва сіль, тобто, Lс є -С(О)О-К+, що криВ наступному втіленні згаданих вище процесталізується як 2,5 мольний гідрат. В ще одному сів, сполуку формули АВ1 одержують за допомойого наступному втілені, сіль кислоти АВ1 спочатгою способу, який включає утворення амідного ку обробляють водною кислотою серед об'єднанзв'язку між сполукою формули А: ням з іншими компонентами на стадії (а); в цьому втіленні, обробка водною кислотою призводить до осадження вільної кислоти як твердої речовини, яку збирають для використання на стадії (а). У переважному втіленні стадії обробки кислотою, І сіль кислоти АВ1 обробляють водною кислотою доводячи рН до від приблизно 3 до приблизно 4, і сполукою формули В1: при нагріванні. В більш переважному втіленні, сіль кислоти обробляють інертною мінеральною кислотою, більш переважно концентрованою водною хлорводневою кислотою, або, альтернативно, інертною органічною кислотою, переважно безводною і більш переважно метансульфоновою кислотою, до стадії (а). В ще одному наступному втіленні, сполуку формули 1 очищають за допомогою (а) промивання насиченим водним гідрокарбонатом натрію, (б) промивання водною кислотою, де Lс є карбоновою кислотою і Lе є (С1переважно, хлорводневою кислоти, і (в) промиС6)алкіловим естером карбонової кислоти, і R2-R11 вання водою, для одержання очищеної сполуки є такими як визначено вище. формули 1 в неводному розчиннику. В ще одному У втіленні, амідний зв'язок між А і B1 утворюнаступному втіленні, неводним розчинником є зають за допомогою способу, що включає (а) об'єдміщення аміл ацетатом, аміловим спиртом, сумінання А і B1 з придатною основою, наприклад шшю метанолу або ацетонітрилу з діізопропіловим DIEA, карбодіімід, наприклад, EDC·HCI, і каталізаетером, або переважно сумішшю пропан-2-олу і тором, наприклад НОВТ, в органічному розчиннитрет-бутилметилового етеру, за допомогою дистику, наприклад ДМФА, з наступною (б) відгонкою лювання, і розчин охолоджують для осадження легких компонентів, (г) розділенням між органічним твердої речовини, наприклад, поліморфів, сполуки розчинником і розведеною водною кислотою, (д) формули 1. Переважно, розчин сполуки формули заміщення шляхом дистиляції розчинника на не1 в сумішах пропан-2-олу і трет-бутилметилового розчинник, наприклад, трет-бутилметиловий етер, етеру затравлюють бажаною твердою формою діізопропіловий етер або пропан-1-ол, і (д) видідля полегшення осадження бажаної твердої форлення продукту АВ1-е шляхом фільтрування. ми. В іншому втіленні, амідний зв'язок між А і B1 В іншому втіленні згаданого вище процесу, одержують за допомогою способу, що включає (а) амідний зв'язок між АВ1 і С одержують шляхом (а) об'єднання А з хлоруючим агентом, наприклад, реакції кислоти з 1,1'-карбонілдіімідазолом для оксалілхлоридом або переважно тіонілхлоридом, у утворення її ацилімідазоліду, тобто, одержуючи сумісному розчиннику, наприклад, толуол, ацетос наприклад, L = -C(O)(1-C3H3N2), і (б) реакції іміданітрил або 1,2-дихлоретан, в присутності каталізазоліду АВ1 з С, переважно в присутності придатної тора для одержання хлориду кислоти, тобто, А, де основи. В цьому втіленні, спостерігається деяка Lс=С(О)СІ, (б) необов'язкове, видалення надлишку рацемізація хірального центру "а" в (S)реагенту перегонкою, (в) об'єднання хлориду кисфенілгліцинових похідних, таким чином, коли балоти з B1 в присутності придатної основи, наприжане збереження стереохімії, застосування імідаклад, DIEA, в сумісних розчинниках, наприклад, золідної реакції є менш переважним, ніж інші втіDCE, толуол, ЕtOАс, ацетонітрил і їх суміші, з на 23 75660 24 ступним (г) виділенням продукту АВ1-е як описано Винахід також стосується способу одержання в попередньому втіленні, або переважно шляхом сполуки формули С фільтрування неочищеного продукту з реакційної суміші, і ресуспендування неочищеного продукту в придатних нерозчинниках, переважно в сумішах водного пропан-2-олу, перед фільтруванням. Переважна риса згаданого вище втілення полягає у використанні каталізу при одержанні хлориду кислоти, тобто, А, де Lс=С(О)СІ, для запобігання утворення відповідних симетрично карбоксильованого ангідриду. Переважними катаабо її стереоізомеру, який включає взаємодію лізаторами є третинні аміди, наприклад, ДМФА і аміну формули HNR6R7 з сполукою формули DMAC, або піридини, наприклад, піридин або DMAP або їх суміші. Більш переважними каталізаторами є третарилбензаміди, наприклад, Ν,Νдиметилбензамід. Навіть більш переважними каталізаторами є N-алкіллактами, наприклад, Nметилпіролідинони. Каталізаторами будуть солі заліза і тетраалкілсечовини, наприклад, тетраметилсечовина, що добре відомі з літератури. де Rp є Η або захисною групою. Винахід також стосується сполуки формули У втіленні, захисною групою є третАВ1 бутилоксикарбоніл ("ВОС"). В іншому втіленні, процес проводять об'єднуючи С' з каталізатором, наприклад HOBt, і карбодіімідом в придатному розчиннику, і додаючи амін HNR6R7. У переважному втіленні, карбодіімідом є Ν,Ν'дициклогексилкарбодіімід. В іншому переважному втіленні, карбодіімідом є EDC. В іншому переважному втіленні, переважним розчинником є дихлорметан. У переважному втіленні, суміш С, аміну 3 4 де R є Η, галогеном або (С1-С6)алкілом, R і HNR6R7, HOBt і карбодііміду перемішують приблиR9 кожен є, незалежно, Η або (С1-С6)алкілом; m, n, зно від 30 хвилин до 24 годин перед наступною і p всі є 0, R10 є фенілом, необов'язково, заміщеобробкою. У втіленні, наступна обробка включає 13 c ним від одного до п'яти разів R групами і L є обробку водою, що дає сполуку формули С. У пекарбоновою кислотою або її сіллю. У переважному реважному втіленні, аміном HNR6R7 є Nс втіленні, L є СООН. В іншому переважному втіметилбензиламін, тобто, R6 є метилом і R7 є бенленні, Lс є сіллю карбонової кислоти, переважно Lс зилом. В іншому переважному втіленні, Rp є ВОС і є натрієвою сіллю карбонової кислоти, тобто, амін є N-метилбензиламіном, і в більш переважCOONa+, більш переважно Lc є калієвою сіллю ному втіленні, одержану сполуку формули С, - + карбонової кислоти, тобто, -СОО К , і особливо (трет-бутил (RS)-2-[бензил(метил)аміно]-2-оксо-1с переважно L є калієвою сіллю карбонової кислофенілетилкарбамат), обробляли трифтороцтовою ти, тобто, -СОО-К+, що кристалізується як 2,5 мокислотою і триетилсиланом в дихлорметані, з нальний гідрат. У переважному втіленні сполука фоступною обробкою водою, що забезпечує (RS)-Nрмули АВ1, R3 є Η або галогеном, R4 є метилом, бензил-N-метил-2-фенілгліцинамід. В особливо 10 етилом або пропілом; m, n і p всі є 0, і R є феніпереважному втіленні, Rp є ВОС і амін є Nлом, необов'язково, заміщеним однією або двома метилбензиламіном, і в більш переважному втіR13 групами. В більш переважному втіленні, R3 є Η ленні, одержану оптично збагачену сполуку фор4 і R є метилом. В іншому більш переважному втімули С, (трет-бутил (S)-2-[бензил(метил)аміно]-2ленні, R3 є Н, R4 є метилом і R10 є фенілом, необооксо-1-фенілетилкарбамат), обробляють концент13 в'язково, заміщеним однією R групою. В особлированою хлорводневою кислотою в пропан-2-олі, з 3 4 во переважному втіленні, R є Н, R є метилом і наступним осадженням моногідрату гідрохлориду 10 R є фенілом заміщеним однією трифторметиль(S)-N-бензил-N-метил-2-фенілгліцинаміду з суміною групою. В особливо переважному втіленні, шей пропан-2-олу і трет-бутил метилового етеру, трифторметильна група знаходиться в 4' полощо призводить до збільшення ступеня оптичної 10 женні біфенільної групи утвореної R і фенілом до чистоти. якого вона приєднана. Сіль фенілгліцинаміду можна одержати, наВинахід також стосується сполуки формули приклад, шляхом обробки аміду, наприклад, (RS)2 11 АВ1-е, де R -R є такими як визначено вище для N-бензил-N-метил-2-фенілгліцинаміду, ди(осполуки АВ1, і Lе є естером карбонової кислоти. У толуоїл)-L-винною кислотою в придатному розчинвтіленні, естер є алкіловим естером, переважно нику, наприклад етилацетаті, з одержанням ди(о(С1-С6) алкіловим естером або його алкілзаміщетолуоїл)-L-тартратної солі, наприклад, (RS)-Ne ною варіацією. У переважному втіленні, L є етибензил-N-метил-2-фенілгліцинаміду. Тартратні ловим естером карбонової кислоти, тобто, солі фенілгліцинамідів можна зруйнувати одержае С(О)ОСН2СН3. В іншому переважному втіленні, L вши амід, який можна очистити як гідрохлоридну є метиловим естером карбонової кислоти, тобто, сіль. С(О)ОСН3. 25 75660 26 В іншому втіленні, рацемічні сполуки формули ділення відоме з літератури, але розглядається як С можна розділити за допомогою селективного далеке від тривіального і високосубстратно залеосадження одного з енантіомерів у вигляді його жне. солі з оптичнозбагаченою хіральною кислотою, В ще одному іншому втіленні способу одербагато прикладів якої відомі з літератури, з придажання оптичнозбагаченої сполуки формули С, готних розчинників, наприклад, метанол і етанол. мохіральну амінокислоту, наприклад, (S)-L-2Такі оптично збагачені хіральні кислоти можуть фенілгліцин, перетворюють у відповідний Nбути природніми або синтетичними. Осаджені солі карбоксиангідрид, наприклад (S)-4-феніл-1,3можуть бути гідратами або сольватами. оксазолідин-2,5-діон, використовуючи способи У переважному втіленні, (RS)-N-бензил-Nвідомі з літератури, який може бути об'єднаний з метил-2-фенілгліцинамід обробляють ди(оаміном, наприклад, N-метилбензиламін. Одержану толуоїл)-L-винною кислотою в метанолі при 20°С. суміш потім піддають обробці водою, одержуючи Осаджену сіль фільтрують і промивають метанооптичнозбагачений аміноамід, наприклад, (S)-Nлом, тоді висушують одержуючи (S)-N-бензил-Nбензил-N-метил-2-фенілгліцинамід, який може метил-2-фенілгліцинаміду ди(о-толуоїл)-L-тартрат бути розділений як є або як придатна сіль. з 92,7% d.e. (хіральна ВЕРХ). Цей матеріал ресусВинахід також стосується способу одержання пендують в гарячому метанолі, фільтрують, просполуки формули 2, який включає: мивають і висушують одержуючи (S)-N-бензил-N(а) утворення амідного зв'язку між сполукою метил-2-фенілгліцинаміду ди(о-толуоїл)-L-тартрат формули А і сполукою формули В2: з 99% d.e. (37% загальний вихід). Діастереомернозбагачені солі одержані як описано в попередніх втіленнях можна розкласти на оптичнозбагачені вільні аміни С, наприклад, (S)-N-бензил-N-метил-2-фенілгліцинамід, який можна переважно очистити за допомогою кристалізації як є або шляхом одержання солі з нехіральною кислотою в присутності придатних розчині (б) утворення амідного зв'язку між продуктом ників, наприклад, осадження гідрохлориду (S)-Nстадії (а) і сполукою формули С; де R2, R3, R9, Lc, у бензил-N-метил-2-фенілгліцинаміду з сумішей і А і С є такими як визначено вище. пропан-2-олу і трет-бутилметилового етеру. Винахід також стосується способу одержання В іншому втіленні, рацемічну сполуку формули сполуки формули 2, який включає утворення амідС можна розділити використовуючи селективну ного зв'язку між сполукою формули АВ2 перекристалізацію її солі з оптичнозбагаченою хіральною кислотою, наприклад, (RS)-N-бензил-Nметил-2-фенілгліцинаміду ди(о-толуоїл)-L-тартрат, одержану як описано вище, з придатного розчинника, з одержанням діастереомернозбагачених солей, наприклад, (S)-N-бензил-N-метил-2фенілгліцинаміду ди(о-толуоїл)-L-тартрату. Розкладання цих солей вивільнює оптичнозбагачені вільні аміни формули С, які можуть бути переважі сполукою формули С; де R2, R3, R9, R10, R11 і но виділені і використані як гідрохлоридна сіль, у є такими як визначено вище. Винахід також стонаприклад (S)-N-бензил-N-метил-2сується способу одержання сполуки формули 1b, фенілгліцинаміду гідрохлорид. де X1 є S або О, який включає: В іншому втіленні, коли оптичнозбагачені спо(а) утворення амідного зв'язку між сполукою луки С є переважними, небажаний енантіомер формули АВ3: сполуки С можна використати повторно шляхом рацемізації. В більш переважному втіленні, в рацемізації використовують маткові розчини з розділень описаних, які кип'ятять із зворотнім холодильником в присутності каталітичної кількості карбонільної сполуки, наприклад, 2хлорбензальдегід, що дозволяє виділити другу порцію діастреомерно збагачених солей, що містять бажану енатіомерну сполуку С, наприклад (S)-N-бензил-N-метил-2-сренілгліцинаміду ди(оі сполукою формули С, де X1 є S або О, і толуоїл)-L-тартрат з 92% d.e. в приблизно 50% (б) утворення амідного зв'язку між продуктом вмістом розчиненої речовини в початкових етаностадії (а) і сполукою формули С, де сполука форльних маткових розчинах. В наступному більш мули А і сполука формули С є такими як визначепереважному втіленні, каталізовану рацемізацію но вище. проводять при придатні температурі і концентрації Винахід також стосується способу одержання in situ під час розділення в придатному розчиннисполуки формули 1b, де X1 є S або О, який вклюку, перед виділенням першої порції продукту; це чає: (а) утворення амідного зв'язку між сполукою "динамічне розділення" дає першу порціюпродукформули В3 і сполукою формули С; і (б) утворення ту, що є значно більшою за 50% що забезпечуютьамідного зв'язку між продуктом стадії (а) і сполуся традиційним розділенням солі. Динамічне роз 27 75660 28 кою формули А, де А, В3 і С є такими як визначено як тут використовується, якщо не вказане інше, вище. включає солі кислотних або основних груп, що Зрозуміло, що способи одержання описані тут, можуть бути присутні в сполуках винаходу. Наприщо включають сполуки формули 1, 1b і 2, їх різні клад, фармацевтично прийнятними солями є навтілення і синтетичні попередники або проміжні трієві, кальцієві і калієві солі карбоксильних груп і сполуки не обмежуються тільки показаними. гідрохлоридна сіль аміногруп. Іншими фармацевСполуки цього винаходу є корисними як інгібітично прийянятними солями аміногруп є гідробротори МТР/АроВ. мідна, сульфатна, гідрофульфатна, фосфатна, Терміни "сполука(и) формули 1", "сполука(и) гідрофосфатна, дигідрофосфатна, ацетатна, сукформули 1b", "сполука(и) формули 2", і т.і. вклюцинатні, цитратна, тартратна, лактатна, анделатчають сполуку формули 1 (або 1b або 2, відповідна, метансульфонатна (мезилатна) і пно) як тут визначено і всі втілення, переважні втітолуолсульфонатна (тозилатна) солі. Одержання лення, більш переважні втілення і особливо таких солей описано нижче. переважні втілення таких сполук, включаючи споСполуки винаходу, що є основними, здатні луки названі або приведені тут, кожна з яких є утворювати широкий перелік солей з різними неособливо переважним втіленням сполук визначеорганічними і органічними кислотами. Кислотами, них формул. Посилання на "сполука винаходу" що можуть бути використані для одержання фарозначає охоплення будь-яких сполук формули 1, мацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей формули 1b або формули 2 як ці терміни визначетаких основних сполук винаходу є такі, що утвоно вище. Відповідно, посилання на "сполука винарюють нетоксичні кислотно-адитивні солі, тобто, ходу" у поєднанні з будь-яким з втілень, переважсолі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, ними втіленнями, більш переважними втіленнями такі як гідрохлоридні, гідробромідні, гідройодидні, або особливо переважними втіленнями композинітратні, сульфатні, бісульфатні, фосфатні, гідроцій, процесів і способів винаходу описаних тут, фосфатні, ізонікотинатні, ацетатні, лактатні, салітакож як і втілень, що відносяться до солей, поліцилатні, цитратні, гідроцитратні, тартратні, пантоморфів, сольватів, гідратів, проліків і ізотопічномітенатні, бітартратні, аскорбатні, сукцинатні, чених похідних сполук винаходу, стосується будьмалеатні, гентизинатні, фумаратні, глюконатні, якої з сполук формули 1 (або 1b або 2, відповідно) глюкаронатні, сахаратні, форміатні, бензоатні, як визначено вище, тобто, будь-яких втілень, пеглутаматні, мтансульфонатні, етансульфонатні, реважних втілень, більш переважних втілень або бензол сульфонатні, п-толуолсульфонатні і памоособливо переважних втілень сполук, особливо атні (тобто, 1,1'-метилен-біс-(2-гідрокси-3сполук названих або приведених тут. нафтоатні)) солі. Цей винахід також стосується солей, поліморСполуки винаходу, що є кислими за природою, фів, сольватів і гідратів сполук винаходу, також як і здатні утворювати основні солі з різними фармасолей, поліморфів, сольватів і гідратів синтетичних кологічно прийнятними катіонами. Прикладами попередників кожної з сполук винаходу. Винахід таких солей є солі лужних і лужноземельних метастосується поліморфів сполуки формули 1, де R1лів і, зокрема, натрієві і калієві солі. Цей винахід R8 є такими як визначено вище, що мають рентгетакож стосується фармацетичних композицій, що нограми на порошку по суті такі ж самі, що і покамістять, і способів лікування проліфератвних зазані на будь-якій з Фіг.1, 3, 4, і 5. Зрозуміло, що хворювань або ненормального росту клітин, що деяка ступінь шуму характерна при генеруванні полягає у введенні, пролікарських засобів сполук дифракційної картини, тобто, інтенсивності піків винаходу. Сполуки винаходу, що мають вільні амівідрізняються від вихідних згідно з способами віно, амідо, гідрокси або карбоксильні групи, можуть домими з літератури. У переважному втіленні, бути перетворені у їх проліки. Проліками є сполусполука є (S)-N-{2-[бензил(метил)аміно]-2-оксо-1ки, в яких амінокислотний залишок або поліпептифенілетил}-1-метил-5-[4'-(трифторметил)[1,1'дний ланцюг з двох або більшої кількості (наприбіфеніл]-2-карбоксамідо]-1Н-індол-2клад, двох, трьох або чотирьох) амінокислотних карбоксамідом і рентгенограма на порошку є, по залишків є ковалетноприєднаним через амідний суті, такою як показано на Фіг.1. В більш переважабо естерний зв'язок до вільної аміно, гідрокси або ному втіленні, сполука має рентгенограму на покарбоксильної групи сполуки винаходу. Амінокисрошку, що має піки значень 2-тета, по суті, такі ж лотними залишками є, але не обмежується, 20 самі, що і значення 2-тета, принаймні, десяти піків природними амінокислотами, що зазвичай позназ найвищою інтенсивністю на рентгенограмі на чають трьома літерами і також включають 4порошку показній на Фіг.1. гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемоУ втіленні, сполука винаходу є поліморфом зин, 3-метилгістидин, норвалін, бета-аланін, гамасполуки формули 1, що має криву диференціальаміномасляна кислота, цитрулін, гомоцистеїн, гоної скануючої калориметрії (ДСК), по суті, такий же мосерин, орнітин і метіонінсульфон. Додаткові самий, що і показаний на Фіг.2. У переважному типи пролікарських форм також включені. Напривтіленні, сполука є (S)-N-{2-[бензил(метил)аміно]клад, вільні карбоксильні групи можуть бути пере2-оксо-1-фенілетил}-1-метил-5-[4'творені у аміди або алкілові естери. Вільні гідрок(трифторметил)[1,1'-біфеніл]-2-карбоксамідо]-1Нсигрупи можуть бути перетворені використовуючи індол-2-карбоксамідом. В більш переважному втігрупи, що включають, але не обмежуються, гемісуленні, сполука має температуру поглинання тепла, кцинатами, фосфатними естерами, диметиламіпікову температуру і характеристичний вигляд, по ноацетатами і фосфорилоксиметилоксикарбонісуті, такий же самий, що і показаний на Фіг.2. лами, як показано в [Advanced Drug Delivery Термін "фармацевтично прийнятна сіль(солі)", Reviews, 1996, 19, 115]. Також включені карбамат 29 75660 30 ні проліки гідрокси і аміногруп, також як і карбонану нерухому фазу) і як визначити ефективність тні проліки, сульфонатні естери і сульфатні естери лікування станів приведених тут за допомогою гідроксигруп. Модифікування гідроксигруп як (ацистандартних методик описаних тут далі. локси)метилового і (ацилокси)етилового етеру, де Предметом винаходу також є мічені ізотопами ацильна група може бути алкіловим естером, несполуки винаходу, які є ідентичними згаданим обов'язково, заміщеним групами, що включають, сполукам формули 1, формули 1b і формули 2, але не обмежуються, етер, амін і карбоксильну але в яких один або більша кількість атомів замігрупу, або де ацильна група є амінокислотним есщена атомом, що має атомну масу або масове тером як описано вище, також включене. Проліки число, що відрізняється від атомної маси або цього типу описані в [J. Med. Chem. 1996, 39, 10]. атомного числа, що зазвичай зустрічається в приВільні аміни можуть бути модифіковані як аміди, роді. Прикладами ізотопів, які можна включити в сульфонаміди або фосфонаміди. Всі ці пролікарсполуки винаходу є водень, вуглець, азот, кисень, ські замісники можуть включати групи, якими є, фосфор, сірка, фтор і хлор, такі як 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15 але не обмежується, етерні, аміно і карбоксильні N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F і 36СІ, відповідно. групи. Сполуки винаходу і фармацевтично прийнятні солі В деяких комбінаційних терапіях з іншими агезгаданих сполук, які містять вищезгадані ізотопи нтами що знижують рівні ліпідів, такі як ті, що були і/або інші ізотопи інших атомів включені в межі описані тут нижче, наприклад, інгібітори HMG СоА цього винаходу. Деякі мічені ізотопами сполуки редуктази, інгібітори HMG СоА синтетази, інгібітопредставленого винаходу, наприклад такі в які ри АСАТ, інгібітори сквален синтази, і ті, сполука включені радіоактивні ізотопи, такі як 3Н і 14С, ковинаходу може, крім того, включати пролікарську рисні при дослідженнях лікарських препаратів форму, яка включає сполуку формули 1, що поєді/або в якості субстратів для дослідження розподінана зв'язком, що гідролізує, з іншим антираковим лення в тканинах. Тритійовані, тобто, 3Н, і вуглецьагентом. Ди-естерні зв'язки, наприклад, особливо 14, тобто, 14С, ізотопи є особливо переважними, корисні для цих цілей, тобто, пролікарська форма що обумовлено легкістю їх одержання і детектуіснує у формі А1-С(О)О-L1-О(О)С-А2, де А1 і А2 є вання. Крім того, заміщення важчими ізотопами, двома агентами, L1 є лінкером, таким як метилен такими як дейтерій, тобто, 2Н, може мати деякі або інша (С1-С6) алкіленова група (сама по собі терапевтичні переваги, що обумовлюється більабо містить фенільну або бензильну групу). Два шою метаболітичною стабільністю, наприклад, агенти можуть обидва бути сполукою винаходу, підвищується період напіврозкладу in vivo або або одна з них може бути іншим агентом корисним зменшується доза, що потребується і, тому, вдедля лікування, наприклад, ожиріння, як тут описаяких випадках це може бути більш вигідніше. Міно. Дивіться, наприклад, патент US№ 4,342,772 чені ізотопами сполуки Формули І цього винаходу і можна одержати використовуючи методики описапеніциліни в ди-естерній зв'язці з інгібіторами ні на Схемах і/або в Прикладах нижче, шляхом лактамази. Відповідно, сполука винаходу, що має заміни неміченого ізотопом реагенту на мічений доступну карбоксильну групу забезпечує тільки ізотопом реагент. один підходящий засіб утворення складних проліДалі приведені визначення і приклади функцікарських засобів сполуки винаходу, і який охоплюональних груп, що використовуються в даному ється цим винаходом. Зазвичай, кислотне середоописі і пунктах формули і приведені з ціллю ілюствище гастроінтестинального тракту або дія рації, а не обмеження. ферментів в клітинах призводить до гідролізу проТермін "алкіл" означає нерозгалужені і розгалікарського засобу, що вивільнює обидва агенти. лужені насичені вуглеводневі групи. Прикладами Деякі сполуки винаходу мають асиметричні алкілів є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізоцентри і тому існують в різних діастереомерних бутил, трет-бутил, пентил і гексил. формах. Всі оптичні ізомери і стереоізомери споТермін "циклоалкіл" означає нерозгалужені і лук винаходу і їх суміші підпадають під границі розгалужені насичені вуглеводневі групи, що місцього винаходу. Що стосується сполуки винаходу, тять, принаймні, одне кільце або циклічну структуцей винахід включає використання рацемату, одру і, якщо не вказано інше, є моноциклічними. нієї або більшої кількості енантіомерних форм, Прикладами циклоалкілів є циклопропіл, циклобуоднієї або більшої кількості діастереомерних форм тил, циклопентил і циклогексил. Прикладами цикабо їх сумішей. Деякі сполуки винаходу можуть лоалкенілів є циклопропеніл, циклобутеніл, циклоіснувати як таутомери, включаючи, наприклад, пентеніл, циклогексеніл і циклогептеніл. кето-енольні таутомери. Цей винахід стосується Термін "біциклоалкіл" означає нерозгалужені і використання всіх таких таутомерів і їх сумішей. розгалужені насичені вуглеводневі групи, що неКрім того, деякі сполуки можуть проявляти пообов'язково містять один або більшу кількість поліморфізм. Зрозуміло, що представлений винахід двійних або потрійних зв'язків, що утворюють, охоплює будь-які і всі рацемічні, оптично-активні, принаймні, два кільця або циклічні структури, де поліморфні і стереоізомерні форми або їх суміші, циклічні структури можуть містити один або більшу де форма або форми мають властивості корисні кількість спільних атомів вуглецю, тобто, охоплюпри лікуванні станів приведених тут далі, добре ються місточкові біциклічні і спіpо-циклічні групи. відомим з літератури як одержати оптично-активні Біциклоалкільні групи переважно містять від 5 до форми (наприклад, шляхом розділення рацемічної 12 членів, більш переважно, від 6 до 10 членів. форми за допомогою перекристалізації, шляхом Переважно, кожне кільце біциклоалкільної групи синтезу з оптично-активних вихідних матеріалів, за містить від 3 до 6 членів. Прикладом біциклоалкідопомогою хірального синтезу або шляхом хромальної групи є спіро[4.5]децил. В цьому описі, тертографічного розділення використовуючи хираль 31 75660 32 мін "місточковий" коли стосується будь-якої біцикладами діалкіламіногруп є диметиламіне діетилалічної груп означає, що два кільця мають, принайміно, діпропіламіно і діізопропіламіно, також як Nмні, два спільні атоми; спільні атоми відомі як "місметил-N'-етиламіно, N-етил-N'-пропіламіно і Nточкові" атоми. Спіробіциклічні групи, на пропіл-N'-ізопропіламіно. противагу, є біциклічними групами, в яких кільця Прикладами ацилоксигруп є ацетилокси, промістять тільки один місточковий атом. Іншi приклапіонілокси, бутирилокси, і також включені такі ради біциклоалкільних груп є норборніл, норборнедикали, які включають циклічні замісники, такі як ніл, біцикло[3.1.0]гексил. Біциклоалкільні групи бензоїлокси. можуть бути в будь-якій можливій конформації, Термін "галоалкокси", як тут використовується, наприклад, цис, транс, ендо, екзо стосовно приєдякщо не вказане інше, означає -О-галоалкільну нання до них інших груп або стосовно їх заміснигрупу, в якій "галоалкіл" є таким як визначено виків. ще. Прикладом галоалкоксигрупи є трифторметокТермін "алкеніл" означає нерозгалужені і розси. галужені ненасичений вуглеводневі групи, що місТермін "арил", як тут використовується, якщо тять, принаймні, два атоми вуглецю. Прикладами не вказане інше, означає органічний радикал похіалкенільних груп є етеніл, пропеніл і ізобутеніл. дне від ароматичного вуглеводневого радикалу з Термін "алкініл" означає нерозгалужені і розвидаленим одним атомом водню, такий як феніл галужені вуглеводневі групи, що містять, принаймабо нафтил. Арилом найбільш переважно є феніл. ні, один потрійний зв'язок між двома атомами вугЗрозуміло, що нафтильна група може бути приєдлецю. Прикладами алкінільних груп є етиніл і нана через будь-яке положення, тобто, нафт-1-ил, пропініл, наприклад, пропін-1-іл і пропін-2-іл і пронафт-2-ил, нафт-3-ил, нафт-4-ил. пін-3-іл. Терміни "гетероцикліл" і "гетероциклік", як тут Термін "алкокси" означає нерозгалужену або використовується, якщо не вказане інше, означає розгалужену вуглеводневу групу, приєднану через неароматичні (насичені або ненасичені) моноцикатом кисню. Прикладами алкоксигруп є метокси, лічні і мультициклічні групи, що містять один або етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, більшу кількість гетероатомів, які вибирають з О, S пентокси, гексокси і гептокси. і N, де кожне кільце гетероциклічної групи має від Термін "ацил" означає або нерозгалужений, 3 до 8 атомів. Переважно, гетероциклічні групи або розгалужений вуглеводневий замісник приєдцього винаходу є моноциклічними або біциклічнинаний через карбонільну групу. Прикладами ацими. льних груп є ацетил, пропіоніл, бутирил і ізобутиМоноциклічними гетероциклічними групами є рил. кільця, що мають тільки 4 атоми; переважно, моТерміни "галоген" або "гало" означає фтор, ноциклічні гетероциклічні групи містять від 4 до 8 хлор, бром і йод, якщо не вказане інше. членів, і більш переважно, від 4 до 6 членів, і найТермін "галоалкіл", як тут використовується, більш переважно, 5 або 6 членів. Прикладом 4якщо не вказане інше, означає алкільну групу зачленної гетероциклічної групи є азетидиніл (похідміщену одним або більшою кількістю атомів галоне від азетидину), прикладом 5-членної гетероцигену, по одному або більшій кількості атомів вугклічної групи є імідазолідиніл, і прикладом 6лецю. Переважно, галоалкіл містить від 1 до 3 членної гетероциклічної групи є піперидиніл. Інгалогенів, такий як дихлорметил груп, або моногашими прикладами моноциклічниї гетероциклічних логензаміщені вуглеводні. груп є піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідроТермін "перфтор", коли використовується у тієніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, сполученні з окремою вуглеводневою групою, приморфоліно, тіоморфоліно, тіоксаніл, піперазиніл, значений для включення замісника, в якому окремі 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, піролініл, 2Н-піраніл, атоми водню заміщені атомами фтору, переважно, 4Н-піраніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, 1,4в якому всі окремі атоми водню заміщені атомами дітіаніл, піразолініл, піразолідиніл, дигідропіраніл, фтору. Прикладами перфторгруп є трифторметил дигідротієніл, дигідрофураніл і імідазолініл. Інши(перфторметил), пентафторетил (перфторетил) і ми прикладами моноциклічних гетероциклічних гептафторпропіл (перфторпропіл). груп є азациклогептан і азациклооктан. ПереважТермін "алкоксикарбоніл" означає алкоксигруними моноциклічними гетероциклічними групами є пу приєднану через карбонільну групу. Прикладаазетидиніл, піролідиніл, піперидиніл і морфоліно. ми алкоксикарбонільних груп є метоксикарбоніл, Моноциклічні гетероциклічні групи можуть згадуваетоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикатись тут як "гетеромоноциклічні". рбоніл і бутоксикарбоніл. Біциклільні гетероциклічні групи можуть згадуТермін "алкілтіо" означає алкільну групу приєватись тут як "гетеробіциклічні" або "гетеробіцикднану через атом сірки. Прикладами алкілтіо груп лільні", обидві з яких як тут використовується є метилтіо, етилтіо, пропілтіо, ізопропілтіо, бутилозначають гетероциклічні групи, що містять два тіо, ізобутилтіо, пентилтіо і гексилтіо. кільця і охоплюють конденсовані біциклічні, містоТермін "алкіламіно" означає алкільну групу чкові біциклічні і спіро-біциклічні групи. Гетеробіциприєднану через атом азоту, в якій атом азоту є клічні групи переважно містять від 5 до 12 членів, незаміщеним, тобто, група є алкіл-NH-. Прикладабільш переважно, від 6 до 10 членів. Переважно, ми алкіламіногруп є метиламіно, етиламіно, пропікожне кільце гетеробіциклічної групи містить від 3 ламіно, ізопропіламіно, бутиламіно і ізобутиламіно. до 6 членів. Прикладом гетеробіциклічної групи є Термін "діалкіламіно" означає алкіламіногрупу, 1,4-діоксаспіро[4.5]децил. Іншими прикладами гев якій атом азоту э заміщеним двома незалежними теробіциклічних груп є азабіциклогексил, наприалкільнимигрупами Ra і Rb, тобто, -N(RaRb). Прикклад, 3-азабіцикло[3.1.0]гексил, азабіциклогептил, 33 75660 34 наприклад, 2-азабіцикло[2.2.1]гептил і азабіциклостосується акту лікування, де термін "лікування" є октил. тільки що визначеним вище. Термін "гетероарил", як тут використовується, Крім того, винахід стосується фармацевтичної означає ароматичні гетероциклічні групи, що міскомпозиції, що містить сполуку формули 1 і фартять від 5 до 12 атомів і містять один або більшу мацевтично прийнятний носій. Фамацевтична комкількість гетероатомів і кожен вибирають з О, S і N, позиція може, наприклад, бути у формі придатній де кожне кільце гетероарильної групи містить від 3 для перорального прийому, такій як таблетка, капдо 8 атомів. Гетероарильні групи цього винаходу, сула, пілюля, порошок, рецептур з тривалим вивіякщо не вказане інше, можуть містити одне кільце льненням, розчин, суспензія, для парентерального або більше ніж одне кільце, тобто, вони можуть введення, такій як стерильний розчин, суспензія бути моноциклічними або поліциклічними, наприабо емульсія, для місцевого введення, такій як клад, бііциклічними, при умові, що, принаймні, одмазь або крем або для ректального введення, такі не кільце в поліциклічній групі є ароматичним. Пеяк супозиторій. Фармацевтична композиція може реважно, гетероарильні групи цього винаходу є бути в одиничних дозованих формах придатних моноциклічними або біциклічними. Переважно, для одиничного введення точних доз. Фармацевкожне кільце гетероарильної групи містить один тична композиція буде включати загальновідомий або два гетероатоми. Моноциклічні гетероарильні фармацевтичний носій або екcціпієнт і сполуку групи переважно містять від 5 до 8 членів, більш згідно з винаходом, таку як активний інгредієнт. На переважно, 5 або 6 членів. Переважно, моноциклідодаток, вона може включати інші медичні або чні гетероарильні групи містять два гетероатоми, фармацевтичні агенти, носії, ад'юванти і т.і. якими є два атоми азоту, атом азоту і атом кисню, Придатними фармацевтичними носіями є інеабо атом азоту і атом сірки. Прикладами моноцикртні розріджувачи або наповнювачі, вода і різні лічних гетероарильних груп є піридиніл, імідазоліл, органічні розчинники. Фармацевтичні композиції піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетраможуть, при бажанні, містити додаткові іннгредієнзоліл, фурил, тіофеніл (стосується згаданого далі ти, такі як ароматизатори, зв'язувальні агенти, як "тієніл"), ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіаекcціпієнти і їм подібне. Таким чином, для пероразоліл, піроліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл і фуразаніл льного введення, таблетки містять різні (тобто, 2,5-діаза-фураніл). Переважними серед екcціпієнти, такі як лимонна кислота, що може бути моноциклічних гетероарильних груп є тієніл, фувикористана з різними дезінтеграторами, такими рил і піридиніл. Більш переважними моноциклічяк крохмаль, алгінова кислота і деякі складні силіними гетероарильними групами є тієн-2-іл, фур-2кати і з зв'язувальними агентами, такими як цукроил, піридин-2-іл, піридин-3-іл, тобто, приєднаний за, желатин і акація. Крім того, для цілей таблетучерез 2- або 3-вуглець, відповідно. Особливо певання часто є корисними змащувальні агенти, такі реважною моноциклічною гетероарильною групою як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк. є піридил. Термін "піридил" як використовується в Тверді композиції подібного типу також можуть цьому описі, якщо не вказано інше, означає 2бути використані в м'яких і твердих наповнених піридил, 3-піридил або 4-піридил, тобто, піридил желатинових капсулах. Переважними матеріалаприєднаний через будь-який доступний атом вугми, внаслідок цього, є лактоза або молочний цукор лецю. і восокомолекулярні поліетиленгліколі. Коли для Поліциклічні гетероарильні групи є переважно перорального введення бажані водні суспензії або біциклічними; біциклічні гетероарильні групи перееліксири, активна сполука може бути об'єднана з важно містять 9 або 10 членів. Прикладами гетерізними підсолоджувачами або ароматизаторами, роарильних груп є хінолініл, ізохінолініл, індоліл, барвниками і, при бажанні, емульсифікаторами 3Н-індоліл, індолініл, бензімідазоліл, бензофураабо суспендувальними агентами, разом з розрініл, циннолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, джувачами, такими як вода, етанол, пропіленгліпіридазиніл, триазиніл, ізоіндоліл, пуриніл, бензоколь, гліцерин або їх комбінації. фуразаніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоізоПрикладами форм для парентерального вветіазоліл, бензоксазоліл, птеридиніл, бензотіадіадення є розчини або суспензії активної сполуки в зин, бензотіазиніл, 2Н-1-бензопіраніл, хроманіл, стерильних водних розчинах, наприклад, водному бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтірипропіленгліколі або розчинах декстрози. Такі дозодиніл і фуропіридиніл. вані форми можуть бути при бажанні придатно Згадані вище гетероциклічні і гетероарильні забуферені. Водні композиції представленого вигрупи можуть бути С-приєднаними або Nнаходу можуть містити інші фармацевтично приприєднаними, коли це можливо. Наприклад, піройнятні розчинні речовини включаючи добавки і ліл може бути пірол-1-ілом (N-приєднаними) або інші терапевтичні агенти, як прийнятно. Прийнятні пірол-3-ілом (С-приєднаними). Гетероциклічні грудобавки добре відомі в цій галузі і включають, але пи цього винаходу також включають циклічні сисне обмежуються, антиоксиданти, антибактеріальні теми заміщені одним або більшою кількістю оксоагенти, поверхнево-активні речовини, комплексозамісників. утворювачи, цукри і консерванти. Водні композиції Термін "лікування", як тут використовується, винаходу можуть вводитись за допомогою ін'єкції, якщо не вказане інше, означає обернення, полегяка може бути вннутрішньом'язовою, внутрішньошення, інгібування розвитку або попередження венною або переважно підшкірною. Може бути розладу або стану, до якого такий термін викорисвикористана доза від приблизно 0,5мкг/кг/день до товується, або одного або більшої кількості симпприблизно 10мкг/кг/день, переважно від приблизно томів такого розладу або стану. Термін "терапія", 1мкг/кг/день до 5мкг/кг/день. як тут використовується, якщо не вказане інше, Способи одержання різних фармацевтичних 35 75660 36 композицій з певними кількостями активної сполуабо порід, з варіюванням необхідної дози. Крім ки відомі або будуть очевидні спеціалісту в цій того, корисність ароматизаторів/апетитних агентів галузі. Для прикладу, дивіться [Remington: The і/або текстуруючих агетів в згаданих формах може Practice of Pharmacy, Lippincoft Williams and промотувати прийняття і відповідності, які можуть Wilkins, Ваltiбільш Md., 20th ed. 2000]. бути особливо переважними, коли вводять хроноСполуки винаходу можуть вводитись окремо, логічно тваринам. але зазвичай вводяться в суміші з різними придатСполуки винаходу також можуть бути введені ними фармацевтичними екcціпієнтами(ом), розріпарентеральним шляхом. Термін парентеральний джувачами(ом) або носієм відомим в цій галузі і в цьому контексті стосується всіх шляхів введення вибраним для того щоб забезпечити шлях введенлікарського засобу, що не є введенням через роня і стандартну фармацевтичну практику. Якщо тову порожнину. Переважно для сполук винаходу, прийнятно можу бути додані "допоміжні" агенти, парентальні шляхи можуть включати місцевий і якими є консерванти, антиоксиданти, ароматизатрансдермальний, ректальний, вагінальний, назатори або барвники. Сполука винаходу може бути льний, інгаляцією і за допомогою ін'єкцій (тобто, сформована для забезпечення негайного-, затриметоди введення, що потребують проникнення маного-, модифікованого-, тривалого-, пульсуючочерез шкіру за допомогою голки і без використанго- або контрольованого-вивільнення в залежності ня голки, включаючи імплантати і резервуари). від специфіки шляху введення і специфічності Рецептури для цих шляхів введення можуть бути профілю вивільнення, що відповідає терапевтичодержані за допомогою гагальновідомих методик у ним потребам. відповідності з стандартною фармацевтичною і Сполуки винаходу можуть вводитись, наприветеринарною практикою, і ілюстративні приклади клад, але не обмежуються, наступним шляхом: яких тут описані. орально (включаючи букально, сублінгвально і т.і.) Особливо переважними композиціями сполук у формах, що є добре відомими в цій галузі (стос.) винаходу є оральні тверді форми, приклади яких ветеринарного і фармацевтичного використань. приведені нижче, і є переважно таблетки, порошки "Орально" в цьому відношенні стосується оральабо гранули. Які зазвичай містять тільки активний ного шляху введення, в якому форми є експлуатаагент(и) або переважно в комбінації з адювантаційно пристосованими для орального споживання ми/екcціпієнтами. тваринами, тобто, у їжу, у рідину для пиття, розУ втіленні винаходу, фармацевтична композиташовуватись безпосередньо в оральній порожниція винаходу містить сполуку винаходу, тут далі ні або пропонується для вільного вибору спожизгадується як "ативний початок" в кількості зазвивання. В цьому винаході, термін "тварина" чай менше ніж 50% (вагових) рецептури і перевастосується теплокровної тварини тваринного світу, жно менше ніж 10%, більш переважно, приблизно що мають гомеостатичний механізм і включає сса2,5% вагових, і фармацевтично прийнятний носій. вців і птахів, переважно, свійських тварин і великої У переважному втіленні, значну частину рецептури рогатої худоби, і людей. Прикладами свійських складають наповнювачi, розріджувачi, дезінтегратварин є родини собачих, наприклад, собаки, котори, змащувальні агенти і необов'язково, аромашачих, наприклад, кішки і коні; прикладами великої тизатори. Композиція з цих інгредієнтів добре вірогатої худоби є свині, корови, вівці і їм подібне. дома в цій галузі. У втіленні винаходу, переважно Переважно, твариною є ссавець. Більш переважнаповнювачі/розріджувачi складають суміш з двох но, твариною є свійська тварина або велика рогата або більшої кількості наступних компонентів: авіхудоба. цель, маніт, лактоза (всі типи), крохмаль і дикальТиповими оральними твердими формами є цій фосфат. В переважних втіленнях композицій, таблетки, порошки, мультичастинкові рецептури суміш наповнювач/розріджувач зазвичай склада(гранули), капсули, гумки, лезенги, плівки, пластирі ють менше ніж 98% (вагових) рецептури і переваі т.і. Типовими оральними рідкими (включаючи жно менше ніж 95%, наприклад 93,5%. У переважнапівтверді і колоїдні) формами можуть бути розному втіленні, дезінтегратором є Ac-di-sol, чини, еліксири, гелі, спреї, гумки наповнені рідиExplotab , крохмаль і лаурилсульфат натрію ною і т.і. Можуть бути використані інші оральні (ЛСН) - також відомий як змочувальний агент. В форми, в яких активний агент суспендований у більш переважному втіленні, кількість суміші напорідині або напівтвердому носії, наприклад, суспенвнювач/розріджувач зазвичай становить менше зії. ніж 10% (вагових) композиції і переважно менше Переважними оральними твердими, рідкими і ніж 5%; в особливо переважному втіленні, кількість суспензійними формами для сполук винаходу є дорівнює приблизно 3%. В особливо переважному такі, що забезпечують гнучкість дозування тваривтіленні, змащувальним агентом є стеарат магнію. нам, де спосіб введення є простим і доза може В переважних втіленнях, стеарат магнію присутній бути точно і гнучко проконтрольована для одерв кількості менше ніж приблизно 5% рецептури і жання необхідної терапії. Прикладами таких форм переважно менше ніж приблизно 3%, більш переє таблетки, розчини (і подібні їх форми, як тут опиважно, приблизно 1%. Переважно, змащувальні сано) і суспензії. В цих прикладах, доза може бут агенти складають менше ніж 60% рецептури, пелегко проконтрольована для перорального ввереважно менше ніж 40%, і найбільш переважно, дення. Особливо для розчинів і суспензій, корисні від приблизно 10% до приблизно 20%. Особливо прийнятні дозувальні системи (тобто, калібровані переважні втілення рецептур для сполук винаходу шприці і т.і.). о забезпечують високу гнучкість у показані в Таблиці 10. контролюванні дози для полегшення введення Композиції винаходу є таблетками. У переватваринам різних розмірів або різним видам тварин жному втіленні, таблетки виготовляють за допомо 37 75660 38 гою процесу, що вибирають з безпосереднього бирають з атеросклерозу, панкреатиту, ожиріння, пресування або вологого гранулювання, сухого гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, гіперлігранулювання або гранулювання розплаву, отверпідемії і діабету, який включає введення тварині, діння розплаву і екструзії. В іншому втіленні, ядра що потребує такого лікування терапевтично ефектаблетки композицій винаходу можуть бути моно тивної кількості сполуки формули 1 (або 1b або 2) або багатошаровими і можуть бути покриті прийнабо її стереоізомеру, фармацевтично прийнятної ятними покриттями відомими в цій галузі. солі або сольвату. Переважною підгрупою станів Оральні рідкі форми сполук винаходу переваописаних тут вище є атеросклероз, ожиріння, гіпежно є розчинами, в яких активна сполука є повнісрхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, гіперліпітю розчиненою. У втіленні, розчин містить активдемія і діабет. ний агент і фармацевтично прийнятні розчинники В одному з аспектів, представлений винахід придатні для перорального введення. У переважстосується лікування діабету, включаючи погірному втіленні, розчинником є сполука, в якій спошення толерантності до глюкози, резистентності луки винаходу мають добру розчинність. В більш до інсуліну, інсулінзалежного цукрового діабету переважному втіленні, розчин містить розчинник, (Тип І) і неінсулінзалежного цукрувого діабету що вибирають з поліетиленгліколю, поліпропіленг(НІЗЦД або Тип II). Також включене в лікування ліколю, їстівних олій і систем на основі гліцерилу і діабету діабетичні ускладнення, такі як нейропатія, гліцериду. В більш переважних втіленнях, системи нефропатія, ретинопатія або катаракта. на основі гліцерилу і гліцериду містять агенти, що Діабет можна лікувати шляхом введення твавибирають з Captex 355 ЕР, Crodamol GTC/C або рині, що діабет (Тип І або Тип II), резистентність до Labrafac CC, триацетин, Capmul CMC, Migyols інсуліну, погіршення толерантності до глюкози або (812, 829, 840), Labrafil M1944CS, Peceol і Maisine будь-яке діабетичне ускладнення, таке як нейро35-1. Точна композиція з цих агентів і комерційні патія, нефропатія, ретинопатія або катаракта, теджерела показані в Таблиці 11. Ці розчинники зарапевтично ефективної кількості сполуки предстазвичай складають основну частину рецептури, вленого винаходу. Також розглядається тобто, більше ніж 50% (вагових) і переважно більможливість, що діабет лікується введенням сполуше ніж 80%, наприклад 95% і більш переважно ки винаходу разом з іншими агентами, що можуть більше ніж 99%. В переважних втіленнях, розчин бути використані для лікування діабету. Переважтакож включає ад'юванти або добавки. У переважно, діабетом є діабет Типу II. Більш переважно, ному втіленні, добавки або ад'юванти є агентами, твариною є тварина з родини кошачих; навіть що маскують смак, агентами, що покращують апебільш переважно, твариною з родини кошачих є тит, ароматизаторами, антиоксидантами, стабілікішка. заторами, мекстурними модифікаторами, модифіВідповідно, цей винахід також стосується спокаторами в'язкості або солюбілізаторами. собу лікуванні діабету Типу II у тварин, що потреНаступним втіленням є спосіб одержання пебують такого лікування, який включає введення реважної оральної рідкої форми сполук винаходу тварині терапевтично ефективної кількості сполуки (дивіться розділ Фармацевтичні композиції), де формули 1 або її стереоізомеру, фармацевтично індивідуальні переважні компоненти, необов'язкоприйнятної солі або сольвату. во, об'єднані за допомогою механічного перемішуВинахід також забезпечує спосіб лікування дівання або ультрасонікування в переважному темабету Типу II у тварини. Що потребує такого лікупературному інтервалі, таким чином, що є вання, який включає введення тварині терапевтисприятливим для швидкості розчинення. чно ефективної кількості сполуки формули 1 або її Сполуки даного винаходу інгібують або зменстереоізомеру, фармацевтично прийнятної солі шують секретування Аро В, імовірно шляхом інгіабо сольвату, в комбінації з одним або більшою бування МТР, хоча можуть бути можливо, що кількістю додаткових агентів здатних лікувати діавключені інші механізми. Сполуки є корисними при бет Типу II у тварини. лікуванні будь-яких хворобливих станів або проявПрикладами агентів, що можуть бути викорислень, при яких підвищені рівні Аро В, холестеролу тані для лікування діабету є інсулін і аналоги інсув сироватці і/або тригліцериду. Таким чином, комліну (наприклад LysPro інсулін); GLP-1 (7-37) (інсупозиції цього винаходу є корисними для лікування лінотропін) і GLP-1 (7-36)-NH2; сульфонілсечовини станів, які включають атеросклероз, панкреатит, і аналоги: хлорпропамід, глібенкламід, толбутамід, ожиріння, гіперхолестеринемію, гіпертригліцеритолазамід, ацетогексамід, Гліпізид , глімепірид, демію, гіперліпідемію і діабет. Відповідно, цей вирепаглінід, меглітінід; бігуаніди: метформін, феннахід забезпечує фармацевтичні композиції, що формін, буформін; 2-антагоністи і імідазоліни: містять терапевтично ефективну кількість сполуки мідаглізол, ізаглідол, деріглідол, ідазоксан, ефаравинаходу, включаючи їх стереоізомери, фармацексан, флупароксан; інші агенти, що стимулюють втично прийнятні солі і сольвати, в комбінації з секретування інсуліну: ліноглірид, А-4166; глітазофармацевтично прийнятний носієм або розріджуни: цигітазон, піоглітазон, енглітазон, троглітазон, вачем. дарглітазон, BRL49653; інгібітори окислення жирДаній винахід також стосується способу інгібуних кислот: кломоксир, етомоксир; інгібітори вання або зменшення секретування Аро В у тваглюкозидази: акарбоза, міглітол, еміглітат, воглірин, що цього потребують, який включає введення боз, MDL-25,637, каміглібоз, MDL-73,945; кількості сполуки винаходу або її стереоізомеру, агоністи: BRL 35135, BRL 37344, Ro 16-8714, ICI фармацевтично прийнятної солі або сольвату, що D7114, CL 316,243; інгібітори фосфодіетерази: Lінгібує або зменшує секретування Аро В. Винахід 386,398; агенти, що знижують рівні ліпідів: бенфтакож забезпечує спосіб лікування стану. Що вилуорекс; агенти для лікуванні ожиріння: фенфлу 39 75660 40 рамін і орлістат; ванадат і комплекси ванадію (наС6)алкілом або бензилом, де бензил є, необов'язково, заміщеним (С1-С6)алкілом або (С1приклад Нагліван ) і комплекси пероксиванадію; С6)алкокси. антагоністи аміліну; антагоністи глюкагону; інгібіСполуки цього винаходу можуть бути використори глюконеогенезу; аналоги сомастатину; антитані у сполученні з іншими фармацевтичними агеліполітичні агенти: нікотинова кислота, аципімокс, нтами, включаючи інші агенти, що знижують рівні WAG 994; і інгібітори глікоген фосфорилази, такі як ліпідів. Такими агентами є, наприклад, інгібітори ті, що описані в WO 96/39385 і WO 96/39384. Табіосинтезу холестерину і інгібітори абсорбції холекож розглядаються в комбінації з сполуками винастерину, особливо інгібітори HMG-CoA редуктази і ходу прамлінтид ацетату (Симлін ) і натеглінід. інгібітори HMG-CoA синтази; інгібітори гену ексБудь-які комбінації агентів можуть бути введені як пресії HMG-CoA редуктази; інгібітори СЕТР; сквисописано вище. транти жовчної кислоти; фібрати; інгібітори абсорВинахід також стосується способу лікування бції холестерину; інгібітори АСАТ, інгібітори ожиріння у ссавця, який влючає введення тварині, скваленсинтетази, іонобмінні смоли, антиоксиданщо потребує такого лікування, ефективної кількости і ніацин. В комбінаційній терапії, сполуки даного ті інтестинально-МТР-селективної сполуки, де винаходу і інші лікарські засоби можуть бути ввеED25 сполуки для інгібування інтестинальної абсоденні тваринам (наприклад людям) використовуюрбції жирів є, принаймні, в 5-разів нижчим ніж ED25 чи загальновідомі методики. сполуки призначеної для зниження рівнів тригліЦей винахід забезпечує спосіб лікування атецеридів в сироватці. У втіленні, ED25 інгібування росклерозу; панкреатиту внаслідок гіпертригліцеінтестинальної абсорбції жирів є, принаймні, в 10ридемії; гіпергілкемії (1) шляхом спричинення змеразів нижчим ніж ED25 сполуки призначеної для ншення абсорбції спожитих жирів через зниження рівнів тригліцеридів в сироватці. В іншоінгібування МТР, (2) шляхом зменшення тригліцему втіленні, сполука проявляє ED25 для інгібування ридів через інгібування МТР або (3) шляхом змеінтестинальної абсорбції жирів, яке є, принаймні, в ншення абсорбції вільних жирних кислот через 50-разів нижчим ніж ED25 сполуки призначеної для інгібування МТР; у тварини, що цього потребує, зниження рівнів тригліцеридів в сироватці. який включає введення тварині терапевтично В іншому втіленні, інтестинально-МТРефектиної кількості сполуки формули 1, 1b або 2. селективна сполука є сполукою формули 1, 1b або Винахід також стосується фармацевтичної 2, або втілення, переважного втілення, більш пекомпозиції, що містить: а) терапевтично ефективну реважного втілення, або особливо переважного кількість першої сполуки, де згаданою першою втілення сполуки формули 1, 1b або 2. сполукою є сполука пункту 1 або її стереоізомер, В цьому винаході, термін "селективно" стосуфармацевтично прийнятна сіль або гідрат; б) теється діє сполуки в першому дослідженні, порівнярапевтично ефективну кількість другої сполуки, де но з дією тієї ж самої сполуки в другому дослідругу сполуку вибирають з інгібітору абсорбції ходженні. В згаданому вище втіленні винаходу, лестерину, інгібітору СЕТР, інгібітору HMG-CoA перше дослідження призначене для визначення редуктази, інгібітору HMG-COA синтази, інгібітору здатності сполуки ігібувати інтестинальну абсорбекспресії гену HMG-CoA редуктази, ніацину, антицію жирів і друге дослідження полягає у визначенні оксиданту, інгібітору АСАТ або інгібітору скваленздатності сполук знижувати рівні тригліцеридів в синтетази; і в) фармацевтично прийнятний носій сироватці. У переважному втіленні, здатність споабо розріджувач. В переважному втіленні винахолук інгібувати інтестинальну абсорбцію жирів виду, згадану другу сполуку вибирають з ловастатимірюють як ED25 сполуки в дослідженні інтестинану, симвастатину, правастатину, флувастатину, льної абсорбції жирів, так що більша дія сполуки аторвастатину або ривастатину. В більш переважпризводить до спостерігаємого зниження абсолюному втіленні винаходу, згаданою другою сполутного (чисельного) значення ED25. В іншому перекою є аторвастатин. важному втіленні, здатність сполук знижувати рівні Специфічні інгібітори абсорбції холестерину і тригліцеридів в сироватці вимірюють як ED25 споінгібітори біосинтезу холестерину описані більш луки в дослідженні тригліцеридів в сироватці. Знодетально далі. Додаткові інгібітори абсорбції холеву, більша дія сполуки в дослідженні зниження стерину відомі спеціалістам в цій галузі і описані, рівнів тригліцериду в сироватці призводить до наприклад, в РСТ WO 94/00480. спостерігаємого зниження абсолютного (чисельноБудь-які інгібітори HMG-CoA редуктази можуть го) значення ED25. Ілюстративні приклади кожного бути використані як друга сполука в комбінаційній з досліджень приведені тут далі, але повинно бути терапії даного винаходу. Термін інгiбітор HMG-CoA зрозуміло, що будь-яке дослідження придатне для редуктази стосується сполуки, яка інгібує біотранвимірювання ефективності сполуки у інгібуванні сформацію гідроксиметилглутарил-коензиму А у інтестинальної абсорбції жирів або придатне для мевалонову кислоту, що каталізується ферментом вимірювання ефективності сполуки у зниженні HMG-CoA редуктазою. Таке інгібування легко вирівнів тригліцеридів в сироватці, є включеним в значить спеціаліст в цій галузі використовуючи представлений винахід. стандартні дослідження [наприклад, Methods of В особливо переважному втіленні, інтестинаEnzymology, 1981; 71: 455-509 і посилання привельно-МТР-селективною сполукою є сполука фордені тут]. Різноманітність цих сполук описана і мули 1b, в якій X1 є N(R4) або О, X2 є С(Н); m, n і p приведена тут далі. Патент US 4,231,938 (опис всі є 0; R3 є Η або СІ; R4 є СН3; R5 і R9 обидва є Н; якого включений сюди як посилання) описує деякі R10 є фенілом (з вуглецями пронумерованими 1'сполуки виділені після культивування мікрооргані6') заміщеним в 4'-положенні CF3, або R10 є (С1змів, що належать до виду Aspergillus, такі як лоС6)алкокси; R6 є Η або метилом і R7 є (С1 41 75660 42 вастатин. Також, патент US 4,444,784 (опис якого Будь-яка сполука, що має активність інгібітору включений сюди як посилання) описує синтетичні СЕТР може бути корисна як друга сполука у комбіпохідні згаданої вище сполуки, такі як симвастанаційній терапії даного винаходу. Термін інгібітор тин. Крім того, патент US 4,739,073 (опис якого СЕТР стосується сполуки, яка інгібує протеїн, що включений сюди як посилання) описує деякі заміпереносить холестериновий естер (СЕТР), що щені індоли, такі як флувастатин. Крім того, патент медіює транспорт різних холестерилових естерів і US 4,346,227 (опис якого включений сюди як поситригліцеридів з ліпопротеїну високої густини (HDL) лання) описує похідні ML-236B, такі як правастадо ліпопротеїну низької густини (LDL) і ліпопротеїтин. На додаток, ЕР 491,226 приводить деякі пірину дуже низької густини (VLDL). Різноманіття цих дилдигідроксигептенові кислоти, такі як сполук описано і згадується тут нижче, однак інші ривастатин. Також, патент US 4,647,576 (опис якоінгібітори СЕТР добре відомі спеціалістам в цій го включений сюди як посилання) описує деякі 6галузі, патент US 5,512,548 (опис якого включений [2-(заміщені-пірол-1-іл)алкіл]піран-2-они, такі як сюди як посилання) описує деякі поліпептидні поаторвастатин. Інші інгібітори HMG-СоА редуктази хідні, що мають активність інгібіторів СЕТР, в той будуть добре відомі спеціалісту в цій галузі. час як деякі, наприклад, похідні розенонолактону і Будь-які інгібітори HMG-CoA синтази можуть фосфат-вмісні аналоги холестерилового естеру бути використані як друга сполука в комбінаційній описані в [J. Antibiot., 1996; 49(8): 815-816, і Bioorg. терапії даного винаходу. Термін інгібітор HMG-CoA Med. Chem. Left; 1996; 6: 1951-1954], відповідно, синтази стосується сполуки, яка інгібує біосинтез проявляють активність інгібіторів СЕТР. гідроксиметилглутарил-коензиму А з ацетилБудь-який інгібітор АСАТ може бути корисним коензим А і ацетоацетил-коензиму А, що каталізуяк друга сполука в комбінаційній терапії цього виється ферментом HMG-CoA синтазою. Таке інгібунаходу. Термін інгібітор АСАТ стосується сполуки, вання легко визначить спеціаліст в цій галузі викояка інгібує внутрішньоклітинну естерифікацію хористовуючи стандартні дослідження [наприклад, лестерину одержаного з їжею під дією фементу Methods of Enzymology, 1975; 35: 155-160 і ацил СоА:холетерин ацилтрансферази. Таке інгіMethods of Enzymology, 1985; 110: 19-26 і посибування може легко визначити спеціаліст в даній лання приведені тут]. Різноманітність цих сполук галузі використовуючи стандартні дослідження, описана і приведена тут далі. Патент US 5,120,729 такі як метод Heider et al. описаний в [Journal of (опис якого включений сюди як посилання) описує Lipid Research., 1983; 24: 1127]. Різноманіття цих деякі похідні бета-лактаму. Патент US 5,064,856 сполук описано і згадується тут далі. Однак інші (опис якого включений сюди як посилання) описує інгібітори АСАТ будуть добре відомі спеціалісту в деякі похідні спіро-лактону одержані культивуванцій галузі. Патент US 5,510,379 (опис якого вклюням мікроорганізму MF5253. Патент US 4,847,271 чений сюди як посилання) описує деякі карбокси(опис якого включений сюди як посилання) описує сульфонати, в той час як WO 96/26948 і WO деякі оксетани, такі як похідні 11-(3-гідроксиметил96/10559 описують похідні сечовини, що мають 4-оксо-2-окстаїл)-3,5,7-триметил-2,4активність інгібіторів АСАТ. ундекадієнової кислоти. Інші інгібітори HMG-CoA Будь-яка сполука, що має активність інгібітору синтази будуть добре відомі спеціалістам в цій скваленсинтетази може бути використання як другалузі. га сполука в комбінаційній терапії даного винахоБудь-яка сполука, що зменшує експресію гену ду. Термін інгібітор скваленсинтетази стосується HMG-CoA редуктази може бути використана як сполуки, що інгібує конденсування двох молекул друга сполука в комбінаційній терапії цього винафарнезилпірофосфату з утворенням сквалену, ходу. Ці агенти можуть бути інгібіторами транскриреакції, що каталізується ферментом скваленсинпції HMG-COA редуктази, що блокує транскрипцію тетазою. Таке інгібування легко визначить спеціаДНК або інгібітори трансляції, що попереджають ліст в цій галузі використовуючи стандартні дослітрансляцію мРНК, що кодує протеїн HMG-CoA дження [Methods of Enzymology 1969; 15: 393-454 і редуктазу. Methods of Enzymology 1985; 110: 359-373 і посиТакі інгібітори, що можуть впливати або на лання приведені далі]. Опис інгібіторів скваленситранскрипцію або трансляцію безпосередньо, або нтетази був зроблений [Curr. Op. Ther. Patents можуть біотрансформуватись у сполуки, що мають (1993) 861-4]. Заявка на європейський патент одну з приведених вище абревіатур за допомогою №0567026 А1 описує деякі похідні 4,1одного або більшої кількості ферментів в каскаді бензоксазепіну, що є інгібіторами скваленсинтетабіосинтезу холестерину або можуть приводити до зи і їх використання при лікуванні гіперхолестериакумулювання ізопренового метаболіту, що має немії і як фунгіцидів. Заявка на європейський пазгадані вище активності. Таке регулювння легко тент №0645378 А1 описує деякі семи- або восьмивизначить спеціаліст в цій галузі використовуючи членні гетероцикли як інгібітори скваленсинтетази стандартні методики [Methods of Enzymology, і їх використання при лікуванні і попередженні гі1985; 110: 9-19]. Деякі з таких сполук описані і згаперхолестеринемії і фунгіцидних інфекцій. Заявка даються тут нижче, однак інші інгібітори експресії на європейський патент №0645377 А1 описує дегену HMG-CoA редуктази добре відомі спеціалісякі похідні бензоксазепіну як інгібітори скваленсинтам в цій галузі, патент US 5,041,432 (опис якого тетази корисні при лікуванні гіперхолестеринемії включений сюди як посилання) описує деякі похідабо коронарого склерозу. Заявка на європейський ні 15-заміщені ланостеролу. Інші окислені стероли, патент №0611749 А1 описує деякі заміщені амінощо супресують біосинтез HMG-CoA редуктази кислотні похідні корисні для лікування артеріоскописані [Е. І. Mercer (Prog. Up. Res., 1993;32:357лерозу. Заявка на європейський патент №0705607 416)]. А2 описує деякі конденсовані семи- або восьми 43 75660 44 членні гетероциклічні сполуки корисні як антигіпе(іі) і (ііі). В іншому втіленні, агент проти ожиріння ртригліцеридемічні агенти. РСТ публікація вибирають з агентів описаних в Європейських заяWO96/09827 описує деякі комбінації інгібіторів абвках на патент №0584446 А2 і 0643057 А1, остансорбції холестеролу і інгібіторів біосинтезу холесня з яких описує деякі сполуки формули терину, що включають похідні бензоксазепіну і похідні бензотіазепіну. Заявка на європейський патент №0071725 А1 описує спосіб одержання деяких оптичноактивних сполук, включаючи похідні бензоксазепіне, що мають активність, яка полягає у зниженні рівню холестерину і тригліцериду в плазмі. Представлений винахід також забезпечує спосіб лікування ожиріння у тварини, які включає введення тварині, що страждає від ожиріння, сполуки цього винаходу в комбінації з іншим агентом для лікування ожиріння. які мають здатність інгібувати МТР, де замісІншими агентами проти ожиріння є переважно ники приведені у формулі Оb1 є визначеними в ЕР сполуки, що вибирають з групи, яка містить агоніс0643057 А1. В іншому втіленні, агент проти ожити 3-адренергічного рецептору, агоніст холецисріння вибирають з агентів описаних в Європейсьтокініну-А (ССК-А), інгібітор повторного поглинання кій заявці на патент №1099439 А2, який описує моноаміну (такий як сібутрамін), сіпматоміметичдеякі сполуки формули ний агент, серотонінергічний агент (такий як фенфлурамін або дексфенфлурамін), агоніст допаміну (такий як бромкриптин), агоніст або міметик меланоцит-стимулюючого гормону, аналог меланоцитстимулюючого гормону, антагоніст канабіноїдного рецептору, антагоніст меланін концентруючого гормону, лептин, аналог лептину, агоніст рецептору лептину, антагоніст галаніну, інгібітор ліпази (такий як орлістат), агоніст бомбезину, антагоніст нейропептиду-Y, такий як NPY-1 або NPY-5, тіроміметичний агент, дегідроепіандростерон або його аналог, агоніст або антагоніст глюкокортикоїдного рецептору, антагоніст рецептору орексину, антаде L у формулі Оb2 є визначеним в ЕР гоніст урокортинзв'язуючого протеїну, агоніст ре1099439 А2. цептору глюкагонподібного пептиду-1 і циліарний Переважними сполуками описаними в 1099439 нейротрофічний фактор, такий як Аксокін, або анА2 є сполуки, що вибирають з групи, яка містить 4'тагоніст агутізалежнго протеїну людини (AGRP). трифторметил-біфеніл-2-карбонової кислоти (2Інші агенти для лікування ожиріння також відомі бутил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)амід і 4'або будуть очевидні в світлі цього опису, спеціалітрифторметилбіфеніл-2-карбонової кислоти (2-(2сту в цій галузі. ацетиламіноетил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6Особливо переважними агентами для лікуваніл)амід. ня ожиріння є сполуки, що вибирають з групи, яка Способи одержання згаданих вище агентів є містить сібутрамін, фенфлурамін, дексфенфлураопублікованими; наприклад, фентермін можна мін, бромкриптин, фентермін, ефедрин, лептин, одержати як описано в патенті US 2,408,345; сібуфенілпропаноламін, псевдоефелрин, {4-[2-(2-[6трамін можна одержати як описано в патенті US амінопіридин-3-іл]-2(R)4,929,629; орлистат можна одержати як описано в гідроксиетиламіно)етокси]феніл}оцтову кислоту, патенті US 4,598,089; фенфлурамін і дексфенф{4-[2-(2-[6-амінопіридин-3-іл]-2(R)лурамін можна одержати як описано в патенті US гідроксиетиламіно)етокси]феніл}бензойну кислоту, 3,198,834; бромкриптин можна одержати як описа{4-[2-(2-[6-амінопіридин-3-іл]-2(R)но в патентах US 3,752,814 і 3,752,888; і заміщені гідроксиетиламіно)етокси]феніл}пропіонову кислоамінопіридини згадані вище можна одержати як ту і {4-[2-(2-[6-амінопіридин-3-іл]-2(R)описано в міжнародній заявці РСТ № WO гідроксиетиламіно)етокси]фенокси}оцтову кислоту. 96/35671; опис кожної з цих публікацій включений В переважному втіленні, додатковим агентом сюди як посилання. проти ожиріння є інший інгібітор МТР/ароВ, що Спеціалісту в цій галузі буде зрозуміло, що вибирають з групи, яка містить (і) BMS-197636, деякі сполуки даного винаходу можуть містити також відомий як 9-[4-[4-(2,3-дигідро-1-оксо-1Насиметричозаміщений атом вуглецю і відповідно ізоіндол-2-іл)-1-піперидиніл]бутил]-N-пропіл-9Нможуть існувати в і/або бути виділені в оптичноакфлуорен-9-карбоксамід; (іі) BMS-200150, також тивній і рацемічних формах. Крім того, деякі сповідомий як 2-[1-(3,3-дифенілпропіл)-4-піперидиніл]луки можуть проявляти полімофізм. Зрозуміло що 2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-он; і (ііі) BMS 201038, представлений винахід охоплює будь-які і всі ратакож відомий як 9-[4-(4-[2-(4цемічні, оптичноактивні, поліморфічні і стереоізотрифторметилфеніл)бензоїламіно]піперидин-1мерні форми або їх суміші, де форма і форми маіл)бутил]-N-2,2,2-трифторетил)-9Н-флуорен-9ють властивості корисні при лікуванні станів карбоксамід; і фармацевтично прийнятні солі (і), згаданих тут вище, і в цій галузі добре відомо, як 45 75660 46 одержати оптичноактивні форми (наприклад, шляними деталями Прикладів приведеними нижче. хом розділення рацемічної форми з використанВ обговореннях які ідуть далі, використовуням перекристалізації, використовуючи синтез з ються деякі загальні хімічні і процедурні абревіаоптичноктивних вихідних матеріалів, за допомогою тури і акроніми, які включають: Me (метил); Et хірального синтезу або за допомогою хроматог(етил); ЕtOАс (етилацетат); Вn (бензил); ТГФ (тетрафічного розділення використовуючи хіральну рагідрофуран); ДМФА (диметилформамід); ВОС нерухому фазу) і як визначити ефективність ліку(трет-бутилоксикарбоніл, захисна груп); DMAP вання станів приведених тут за допомогою стан(1,1'-диметиламінопіридин), Ms (метансульфоніл, дартних тестів описаних тут далі. мезил); DIEA (діізопропілетиламін); TFA (трифтоПредставлений винахід може бути зрозумілий роцтова кислота); DIBAL (діізобутилалюмінійгідбільш повно з посиланням на детальний опис і рид); РуВrоР (Бром-тріс-піролідинофосфонію гекілюстративні приклади, які як зрозуміло не слід сафторфосфат); DEAD (Діетилазодикарбоксилат); розглядати як такі що обмежують втілення винаАс (ацетил); ек. (еквівалент); ОФ (обернена фаза); ходу. Термін "сполука формули 1", "сполука форВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія); мули 2," як тут використовується, наприклад, "фаТШХ (тонкошарова хроматографія). Якщо не вкармацевтична композиція містить сполуку формули зано інше, "вода" в наступному описі означає воду, 1..." включає на додаток їх генеричних описів спояка є деіонізованою (також відома як "демінералілуки, всі втілення, переважні втілення, більш пезована") або високочиста, наприклад, деіонізовареважні втілення і особливо переважні втілення но-дистильована або деіонізованосполук, також як і кожен з Прикладів описаних тут. мультидистильована вода. Переважно всі матеріФіг.1 показує рентгенограму на порошку зразка али були, принаймні, USP класу. переважної Форми А вказаної в заголовку ПриклаСполуки формули 1, 2 і 3 є найбільш легко сиду 44 сполуки. Детальні умови одержання зразка нтезованими використовуючи методики аналогічні приведені в Прикладі 44. Діаграму знімали на тим, що відомі в хімічній галузі для одержання поSiemens D5000, Сu анод, змінювані щілини, інтердібних сполук. Приклади способів одержання сповал 2-55, розмір кроку: 0,02; кімнатна температура. лук формули 1, 2 і 3, як визначено детально тут Фіг.2 показує результати термального аналізу вище, забезпечують наступні ознаки винаходу і переважної Форми А вказаної в заголовку Приклаілюструються наступними методиками, в яких знаду 44 сполуки за допомогою диференціальної скачення генеричних радикалів є такими як визначено нуючої калориметрії. Пік знаходиться при 144,068 раніше, якщо не вказано інше. Приклади способів °С; висота піку, 3,8001мВ; площина піку одержання сполук представленого винаходу, як описано тут, підтверджуються Схемами 1-3, ниж108,368мДж; Η 37,485Дж/г; Пік 133,524°С. Аналіз че, і описом, що іде далі. В наступних Схемах, якпроводили в потоці азоту; після витримування при що не вказане інше, замісники R1-R15, Ra-Rc, L, X, 40°С протягом 1 хвилини, нагрівали від 40,00°С до Ζ1 і Ζ2 є такими як визначено вище. 200,00°С із швидкістю 20°С/хвилину. Розмір зразка Сполуки формул 1, 2 і 3 зазвичай одержують був 2,891мг. шляхом утворення амідних зв'язків між групами А, Фіг.3 показує рентгенограму на порошку зразка В і С, що показані в Таблиці 1 нижче, де в сполупереважної Форми В вказаної в заголовку Приклаках формули 1, В є В1; в сполуках формули 2, В є ду 44 сполуки. Детальні умови одержання зразка В2; і в сполуках формули 3, В є В3; де Lс є карбоприведені в Прикладі 44. Діаграму знімали на новою кислотою або її активованою формою, як Siemens D5000, Сu анод, змінювані щілини, інтерописано тут нижче, і амідні зв'язки утворюють між вал 2-55, розмір кроку: 0,02; кімнатна температура. Lс групою А і аміногрупою -NHR9, і між Lс групи В і Фіг.4 показує рентгенограму на порошку зразка аміно -NHR5 С, відповідно. Спеціалісту в цій галузі переважної Форми G вказаної в заголовку Приклаповинно бути зрозуміло, що відомо багато спосоду 44 сполуки. Детальні умови одержання зразка бів утворення амідних зв'язків і що не важливо, приведені в Прикладі 44. Діаграму знімали на який з амідних зв'язків утворюється спочатку. ТаSiemens D5000, Сu анод, змінювані щілини, інтеркож, спеціалісту в цій галузі буде зрозуміло, що вал 2-55, розмір кроку: 0,02; кімнатна температура. групи А, В і С є або комерційно доступними, або Фіг.5 показує рентгенограму на порошку зразка можуть бути легко одержані використовуючи мапереважної Форми F вказаної в заголовку Приклатеріали і способи добре відомі в цій галузі, також ду 44 сполуки. Детальні умови одержання зразка як способи і процедури описані тут. Наприклад, приведені в Прикладі 44. Діаграму знімали на сполуки, що містять групу А, де X є C(RC) і R10 є Siemens D5000, Сu анод, змінювані щілини, інтерфенілом, є комерційно доступними, наприклад, 2вал 2-55, розмір кроку: 0,02; кімнатна температура. біфенілкарбонова кислота, 4'-(метил)-2Фіг.6 показує рентгенограму на порошку зразка біфенілкарбонова кислота і 4'-(трифторметил)-2проміжної сполуки 2,6 гідрату калієвої солі 1біфенілкарбонова кислота. Крім того, ряд піридиметил-5-[4'-(трифторметил)[1,1'-біфеніл]-2лфенілів (X є N і R19 є фенілом) і біпіридилів (X є N карбоксамідо]-1Н-індол-2-карбонової кислоти, і R10 є піридилом) сполуки також легко одержати. одержаної в Прикладі 44 стадія (d) альтернативи Сполуки з групи В легко одержати з комерційно С. Детальні умови одержання зразка приведені в доступних індолів (В1, В2), бензо[b]фуранів (В3) Прикладі 44. Діаграму знімали на Siemens D5000, або бензо[b]тіофенів (В3), також як і за допомогою Сu анод, змінювані щілини, інтервал 2-55, розмір способів і процедур описаних тут. Сполуки з групи кроку: 0,02; кімнатна температура. С легко одержати з комерційно доступних фенілгНаступні приклади розкривають композиції і ліцинів, де карбамоїльний замісник C(O)NR6R7 способи представленого винаходу. Зрозуміло, що утворюється з карбоксильної групи фенілгліцину і представлений винахід не обмежується специфіч 47 75660 аміну NR6R7. Приклади процедур одержання кожної з таких груп і амідних зв'язків між ними описуються більш детально нижче. Схеми, які ідуть далі забезпечують приклади різних способів утворення сполук формул 1, 2 і 3 використовуючи синтетичні попередники, що обговорювались вище. 48 Схема 1 розкриває спосіб одержання сполуки формули 1, який полягає у взаємодії сполуки формули АВ1, з аміном формули С, або, взаємодії сполуки формули А з аміном формули В1С, де Lс є карбоновою кислотою, переважно, активованою карбоновою кислотою. В обох випадках, сполуку формули 1 одержують через утворення амідного зв'язку. Активовані карбонові кислоти сполуки формули А і АВ1 легко одержати за допомогою загальновідомих способів, наприклад, де -Lс є -СООН, 49 75660 50 взаємодією вільної кислоти з карбодіімідом, навзаємодіє з 5-аміно- або 6-аміноіндолом формули приклад, гідрохлоридом 1-(3-диметиламінопропіл)В1, де Lе є естером карбонової кислоти з утворен3-етилкарбодііміду ("EDC") або 1,1'ням сполуки АВ1-е. з наступним гідролізом Lе з карбонілдіімідазолом ("CDI"). EDC, якщо викорисутворенням сполуки АВ, що несе карбоксильну товується, може переважно бути закріпленим на групу Lc, яка, як описано вище, може бути викорисполімері, як описано в патенті US 5,416,193. Перетана на Схемі 1 безпосередньо або у формі активажно, реакцію утворення амідного зв'язку прововованої кислоти. Група Lе може переважно бути дять в присутності придатної основи. Прикладом COORd, де Rd є (С1-С6) алкільної групою або її запридатної основи для використання в реакції конміщеною варіацією; переважно Rd є метилом або денсації є амін зв'язаний з полімером, такий як етилом, більш переважно етилом. Коли Lс є наполімерзв'язаний морфоліно-полістирол. Переваприклад, -СОСІ, тобто, хлоридом кислоти, реакцію жно, реакцію проводять в присутності спирту, наміж А і B1 можна провести в метиленхлориді і піприклад, С1-С4 спирту, такого як метанол, етанол, ридині або, у переважному втіленні, як описано в пропанол, ізопропанол, н-бутанол або т-бутанол. Прикладі 44. АВ1-е можна гідролізувати (або інальтернативно, карбонову кислоту можна активушими словами зняти захист) з утворенням АВ1 за вати шляхом переведення її у відповідний хлорид допомогою будь-якого з загальновідомих способів, кислоти, наприклад, шляхом обробки оксалілхлонаприклад, шляхом додавання водного LiOH до ридом в метиленхлориді в присутності каталітичрозчину сполуки в ТГФ і метанолі, або, у переважної кількості ДМФА. Сполуки А, С, АВ1 і В1С і їх ному втіленні, як описано в Прикладі 44, де сполусинтетичні прекурсори і проміжні сполуки легко ка АВ1 може бути відфільтрована, наприклад, де одержати використовуючи добре відомі методики Lc є -СООН, і підкислення переважно проводять утворення амідних зв'язків а також і способи опипри підвищеній температурі, і переважно, де Lс є сані тут. СОО-К+, кристалізацією як 2,5 мольного гідрату. Інший приклад способу утворення амідного В ще одному іншому втіленні процес одержанзв'язку між АВ1 і С, з сполук АВ1, де Lс є карбононя сполуки формули 1, де R10 є формулою -OR17, вою кислотою, є об'єднання АВ1, С і РуВrоР (припоказаний на Схемі 3. В цьому процесі, амідний близно 1ек) в метиленхлориді, з наступним додазв'язок утворюється між А'В1 і С, де А1 є аналогом ванням діізопропілетиламіну (2-3ек) і групи R1, за винятком, коли R10 є, наприклад, ацеперемішування при кімнатній температурі протятилом або тіоестером, як показано за допомогою гом від приблизно 30 хвилин до 24 години. Розсполуки, такої як ацетилсаліцилоїлхлорид. В цьочинник може бути випарений і продукт очищений му процесі, сполука формули А'В1 одержується за допомогою ТШХ або флеш хроматографії викоаналогічно процесу показаному на Схемі 2, шляристовуючи етилацетат/гексан як розчинник елюхом додавання до суміші, що містить приблизно 1 ювання. еквівалент В1 (естерна форма, тобто, що має "Le" Ще один інший приклад способу утворення в 2-положенні) і діізопропілетиламін (2ек) в метиамідного зв'язку між АВ1 і С, де Lс є карбоновою ленхлориді, приблизно один еквівалент А', з накислотою, полягає у об'єднанні кислоти (AB1) з ступним гідролізом естерної групи Lе А'В1 з утвогідрохлорид N,O-диметилгідроксиламіну і PyBroP в ренням карбоксильної групи Lc і (переважно як метиленхлориді з наступним додаванням діізопрочастина тіє ж самої стадії) гідролізом ацетильної пілетиламіну і перемішування протягом декількох групи А' з утворенням спирту. Спирт/кислота А'В1 годин. Одержаний N,O-диметилгідроксиамід киспотім реагує з С, як описано вище, в присутності лоти очищають за допомогою флеш хроматограРуВгоР з утворенням гідрокси-заміщеної сполуки фія і потім обробляють DIBAL в ТГФ одержуючи А'В1С, де гідроксильна група може бути потім певідповідний альдегід (тобто, Lс є С(О)Н). АВ1 альретворена у OR17 шляхом реакції з спиртом дегід потім суспендують в метиленхлориді з С і R17OH. оцтовою кислотою, і після перемішування протяСполуки формули А добре відомі і легко одергом приблизно 30 хвилин, додають NaB(OAc)3H і жуються з комерційних джерел або одержуються з хлороформ і сполуку формули 1 виділяють з оргакомерційно доступних біфенільних, біпіридильних нічного шару, наприклад, за допомогою флеш або феніл-піридильних сполук заміщених, принайхроматографії використовуючи метамні, карбоксильної групою або, що має, принаймні, нол/хлороформ. один замісник, що може бути модифікований до Спосіб показаний на Схемі 1, що включає взакарбонової кислоти. Приклади придатних А груп і ємодію сполуки формули А з аміном формули способів їх одержання можна знайти, наприклад, в В1С. переважно використовує ряд А груп, тобто, патенті US 6,121,283, який включений сюди як пофеніл або піридилкарбонові кислоти, як на Схемі силання у всій своїй повноті. Особливо переваж1, або інші карбонові кислоти. В цьому випадку, ною групою формули А є 4'-(трифторметил)-2сполука формули 1, формули 1b або формули 2 біфенілкарбонова кислота, яка є комерційно досможна одержати з сполуки формули В1С і групи А тупною; інші А групи є комерційно доступними або або іншої карбонової кислоти, взаємодією А або легко одержати з комерційно доступних аналогів іншої кислоти з сумішшю, що містить В1С, EDC і за допомогою засобів, що добре відомі з літератуDMAP в метиленхлориді, переважно при кімнатній ри. температурі, з наступним додаванням Ν,ΝСполуки формули В1 легко одержати з добре диметилетилендіаміну, і подальшого очищення відомих або комерційно доступних індолів, наприсполуки формули 1. клад, етилового естеру 5-нітро або 6-нітро-індол-2Схема 2 розкриває спосіб одержання сполуки карбонової кислоти ("індолестер"). Для одержання формули АВ1. На Схемі 2, сполука формули А групи B1 де R4 є алкілом або алкоксиалкілом, ін 51 75660 52 долестер в придатному розчиннику, наприклад, вання B1 з А (або А') і С ДМФА, можна обробити приблизно одним еквіваСполуки формули В3 легко одержати з добре лентом гідриду натрію, з наступним додаванням відомих або комерційно доступних індолів, напринезначного надлишку алкіл йодиду або алкоксиалклад, 5-нітро або 6-нітро-бензофуран-2-карбонової кілйодиду, наприклад, метилйодиду, йодметилмекислоти. Кислоту спочатку естерифікують, і потім тилового етеру, етилйодиду, 2-йодпропану і т.і., з нітрогрупу відновлюють до аміну, обидві з реакцій наступним гасінням кислотою, наприклад, НСІ, і є загальновідомими к тут було описано, і амідні прижатного виділення з одержанням алкіл або зв'язки між А, В3 і С для одержання сполуки форалкоксиалкіліндолестеру. Альтернативно, алкілумули 1b легко одержати використовуючи процеси ючим агентом може бути алкіл сульфонат, наприописані тут для зв'язування В1 з А (або А1) і С. клад, метил тозилат, і основа може бути неорганіСполуки формули С легко одержати за спосочною сіллю, наприклад, карбонатом калію і бами аналогічними тим що описані вище, за допопродукт піддають прийнятному виділенню, такому могою утворення амідного зв'язку між фенілгліцияк описано в Прикладі 44. В ще одному іншому новим аналогом амінокислоти, наприклад, втіленні, групу В1, де R4 є алкілом або алкоксиалкілом і Lc=R4, можна одержати шляхом витримування комерційно доступної 5-нітро або 6-нітроіндол-2-карбонової кислоти за аналогічних умов з встановленою стехіометрією. Незалежно, або після алкілування індолестеру, сполуку В1, де R3 є галогеном, тобто, хлором, бромом або йодом, можна одержати шляхом обі аміном формули HNR6R7, де Rp є Η або захиробки індолестеру N-галогенсукцинімідом в придасною групою, такою як трет-бутилоксикарбоніл тному розчиннику, наприклад, ТГФ, з наступною ("ВOС"). Різні втілення процесів одержання сполунейтралізацією і виділенням. ки формули С були описані вище. А ілюстративні Після галогенування і/або алкілування (або приклади приведені далі. алкоксиалкілування) 5-нітро або 6-нітро групу Один з прикладів способу одержання сполуки будь-якого одержаного з індолестерів (тобто, R3 є 4 формули С, де, наприклад, R7 є бензилом і R6 є Η або галогеном і R є, незалежно, Н, алкілом або метилом, включає об'єднання комерційно доступалкоксиалкілом) можна відновити, наприклад, гідного (S)-N-трет-бутоксикарбоніл-2-фенілгліцину, ратом гідразину і нікелем Ренея в придатному рогідрату 1-гідроксибензотриазолу і Ν,Ν'зчиннику, наприклад, метанолі з утворенням 5дициклогексилкарбодііміду в дихлорметані, і після аміно- або 6-аміно-індолестеру. Альтернативно, змішування, повільне додавання при перемішунітрогрупу можна піддати каталітичному гідруванванні N-метилбензиламіну в дихлорметан, і все це ню над каталізаторами на основі паладію, наприпри 0-5°С. Одержану суспензію залишають нагріклад, паладію на вугіллі. Альтернативно, нітрогруватись до кімнатної температури протягом ночі пу можна каталітично прогідрувати над паладієвим після чого фільтрують і тверді речовини промивакаталізатором. Альтернативно, нітрогрупу можна ють дихлорметаном. Об'єднаний фільтрат перепіддати каталітичному гідруванню з переносом важно піддають наступному промиванню водним використовуючи каталізатори на основі паладію і розчином слабої основи і потім водним розчином джерела негазоподібного водню, наприклад, сіль слабої кислоти і в кінці кінців промивають водою аміну з мурашиною кислотою, таку як форміат одержуючи дихлорметановий розчин фенілгліциамонію, з наступним прийнятним виділенням, танамід, де аміногрупа фенілгліцину (дивіться Табким що описано в Прикладі 44. 5-аміно- або 6лицю 1, NHR5 С) є т-бутоксикарбонілзахищений. аміно-індолестери B1 можна переважно виділити у Після очищення, фенілгліцинамід піддають зняттю вигляді їх солей з сильними кислотами, напризахисту, наприклад, шляхом додавання концентклад, хлорводневою кислотою. Альтернативно 5рованої хлорводневої кислоти, і висаджують моноаміно або 6-аміно-індолестери можна залишити у гідрат кристалічної форми продукту шляхом додарозчині для безповереднього використання на вання трет-бутилметилового етеру і затравки, з наступній стадії. наступним промиванням трет-бутилметиловим 5-аміно- або 6-аміно-індолестер потім може етером і висушуванням одержаного продукту С з реагувати з сполукою формули А як на Схемі 2 з 9 високою оптично чистотою ніж його Ν-захищений утворенням сполуки АВ1-e, де R є воднем. Азот прекурсор. Переважна тверда форма продукту С аміду АВ1-е, є необов'язково алкілованим, наприхарактеризується даними ДРП (рентгенограмою), клад, використовували вільнорадикальне метилу9 що показані в Таблиці 12, як описано нижче. вання для одержання R =метил, переважно, перед В Таблиці 12 приведені значення 2-тета для гідролізом естеру карбонової кислоти у відповідну штучної рентгенограми проміжної сполуки моногі2-карбонову кислоту або активовану кислоту сподрату гідрохлориду (S)-N-бензил-N-метил-2луки формули В1, що використовується на Схемі фенілгліцинаміду описаного в Прикладі 44 стадії 1. (д). Дані були виведені використовуючи дані одерСполуки формули В2 легко одержати з добре жані для рентгенівської дифракції окремого крисвідомих або комерційно доступних індолів, наприталу. клад, 5-нітро або 6-нітро-індол-1-оцтової кислоти. Кути 2-тета і відносні інтенсивності розраховуСполуки формули 2 потім легко одержуються вали з структури окремого кристалу використовушляхом утворення амідних зв'язків між А, В2 і С ючи модуль "Дифракція-Кристал" [ревезійний використовуючи способи описані вище для зв'язу 53 75660 54 №99,0102] Cerius2 [версія 4.2 Mat. Sci.]. Параметжанням (RS)-N-бензил-N-метил-2ри зйомки були наступними: фенілгліцинаміду. Довжина хвилі = 1,54178Å Сіль фенілгліцинаміду можна одержати, наФактор поляризації = 0,5 приклад, шляхом обробки аміду, наприклад, ((RS)N-бензил-N-метил-2-фенілгліцинамід), ди(оРозмір кристалу = 500 500 500Å толуоїл)-L-винною кислотою в придатному розчинЛоренцова форма піку нику з утворенням ди(о-толуоїл)-L-тартратної) солі. Тартратні солі фенілгліцинамідів можна розклаТаблиця 12 сти одержавши амід, який може бути очищений як його гідрохлоридна сіль. Кут 2-Тета Інтенсивність Кут 2-Тета Інтенсивність В ще одному іншому втіленні способу одер(/°) (/%) (/°) (/%) жання сполуки формули С, комерційно доступний 5,673 100,00 25,654 9,48 (RS)-DL-2-фенілгліцин перетворюють у (RS)-411,359 8,38 25,699 2,71 феніл-1,3-оксазолідин-2,5-діон використовуючи 12,848 23,61 25,767 5,84 способи добре відомі в цій галузі, які є аналогічни13,354 8,19 25,862 2,18 ми описаним вище прикладам, потім об'єднують з 13,930 8,67 26,425 2,02 комерційно доступним N-метилбензиламіном. 14,091 3,57 26,665 3,22 Одержану суміш потім піддають обробці водою 15,374 3,21 26,894 2,36 одержуючи фенілгліцинамід, який можна очистити 15,750 3,88 27,054 4,25 як його гідрохлоридну сіль, як описано вище. 16,668 16,53 27,556 7,66 В іншому втіленні, рацемічну сполуку формули 17,501 5,36 27,983 2,97 С можна олзділити за допомогою селективного 17,691 6,87 28,071 7,04 осадження одного з енантіомерів у вигляді його солі з оптично збагаченою хіральною кислотою, де 17,790 5,31 28,547 5,53 багато таких прикладів відомо з літератури, з при18,073 2,47 28,763 3,60 датних розчинників, наприклад, метанолу і етано18,886 2,17 28,771 3,31 лу. Такі оптично збагачені хіральні кислоти можуть 19,361 42,54 29,351 10,87 бути або природніми, або синтетичними. Осаджені 19,363 26,18 29,578 5,76 солі можуть бути гідратами або сольватами. Руй19,575 3,55 29,983 8,44 нування цих солей вивільнює вільні аміни форму19,633 2,40 30,830 8,48 ли С, які можуть бути очищені як є або як придатні 19,922 3,34 31,115 9,03 солі використовуючи придатні розчинники. 20,103 15,17 31,746 4,06 У переважному втіленні, (RS)-N-бензил-N20,216 2,38 31,807 3,79 метил-2-фенілгліцинамід (10,0г) обробляли ди(о21,352 5,08 32,401 2,28 толуоїл)-L-винною кислотою (15,2г) в метанолі 21,417 6,47 32,540 3,47 (167мл) при 20°С. Сіль, що випала у осад, фільт22,022 5,00 33,326 2,08 рували і промивали метанолом, потім сушили 22,750 14,75 33,802 2,28 одержуючи (S)-N-бензил-N-метил-2фенілгліцинаміду ди(о-толуоїл)-L-тартрат (11,73г, 22,817 6,19 36,240 3,98 46,6%) з 92,7% d.e. (хоральна ВЕРХ). Цей матері22,832 2,63 37,491 2,71 ал (1,00г) ресуспендували в гарячому метанолі 23,948 6,50 38,312 2,03 (8,8мл) одержуючи (S)-N-бензил-N-метил-223,954 5,24 38,360 4,67 фенілгліцинаміду ди(о-толуоїл)-L-тартрат з 99% 24,322 2,66 39,406 2,45 d.e. (0,79г, 79% вихід) після фільтрування, проми24,399 3,20 39,752 3,11 вання і висушування. Тартратні солі одержані спо24,471 5,84 40,510 2,81 собом описаним вище можна розкласти одержав24,681 2,98 43,483 2,17 ши вільний амін формули С, тобто (S)-N-бензил-N24,761 21,22 метил-2-фенілгліцинамід, який може бути очищеВ іншому прикладі способу одержання сполуки формули С, де R6 є метилом і R7 є бензилом, (RS)N-трет-бутоксикарбоніл-2-фенілгліцин, комерційно доступний або такий що одержується з (RS)-2фенілгліцину, використовуючи спосіб добре відомий в цій галузі, об'єднують з гідратом 1гідроксибензотриазолу, комерційно доступним Nметилбензиламіном і гідрохлорид N-[3(диметиламіно)пропіл-N'-етилкарбодііміду в дихлорметані і одержану суміш перемішують протягом приблизно 24 години. Одержану суміш піддають обробці водою аналогічно до того як описано вище, одержуючи трет-бутил (RS)-2[бензил(метил)аміно]-2-оксо-1фенілетилкарбамат, який можна обробити трифтороцтовою кислотою і триетилсиланом в дихлорметані, з наступною обробкою водою з одер ний за допомогою утворення солі з нехіральною кислотою в присутності прийнятних розчинників, наприклад, осадження гідрохлориду (S)-N-бензилN-метил-2-фенілгліцинаміду з сумішей пропан-2ол і трет-бутилметиловий етер, як описано. В іншому втіленні, рацемічну сполуку формули С можна розділити за допомогою селективної перекристалізації з придатного розчинника, якщо її сіль з оптично збагаченою хіральною кислотою, наприклад (RS)-N-бензил-N-метил-2фенілгліцинаміду ди(о-толуоїл)-L-тартрат, одержаною як описано вище, дає діастереомерно збагачену сіль, наприклад (S)-N-бензил-N-метил-2фенілгліцинаміду ди(о-толуоїл)-L-тартрат. Розкладання цих солей вивільнює оптичнозбагачені вільні аміни формули С, які можна переважно виділити і використати у вигляді гідрохлоридної солі, наприклад, гідрохлорид (S)-N-бензил-N-метил-2 55 75660 56 фенілгліцинаміду, як описано. грам порошку рідкої дієти, 10мл води і 5мікрокюрі В іншому втіленні, коли оптично збагачені спогліцерин-3Н-триолеату (Amersham TRA191) до луки С є переважними, небажаний енантіомер лабораторного блендеру. Суміш знову перемішусполуки С можна рециклізувати за допомогою равали із високою швидкістю протягом приблизно 1 цемізації. В більш переважному втіленні, для рахвилини. Рідку дієту зберігали при 4°С до викорисцемізації використовують маткові розчини з розідтання. ленб описаних в попередніх втіленнях, шляхом (а) Звичайну пробірку зважували (Falcon 15мл необов'язково, заміни природи розчинника і (б) поліпропіленова конічна). Додавали три мілілітри кип'ятіння в присутності каталітичної кількості кар2,5N КОН до кожної пробірки. бонільної сполуки, наприклад 2Після годування протягом ночі, кожній миші хлорбензальдегіду, таким чином виділяючи другу вводили (дивіться приведений вище об'єм) тестопорцію діастереомерно збагачених солей, що місвану сполуку негайно після рідкої їжі. В кожне достять бажаний енантіомер сполуки С, наприклад, лідження включали позитивну (відомий інгібітор (S)-N-бензил-N-метил-2-фенілгліцинаміду ди(оактивності МТР) і негативну контрольні групи (розтолуоїл)-L-тартрат з 92% d.e. з приблизно 50% чинник). Однією сцинтиляційною пробіркою симувиходом з розчинених речовин в початкових еталювали дозу для кожної з 30 мишей для визначеннольних маткових розчинах. В навіть більш переня активності початкового болюсу. важному втіленні, рацемізацію, що каналізується, Через дві години після введення дози мишей проводять при придатній температурі і концентраумертвляли шляхом інгаляції діоксиду вуглецю, ції in situ під час розділення в придатному розчинбрюшину розкривали і тонку кишку видаляли і понику, перед виділенням першої порції продукту; це міщали в конічну пробірку з КОН. Кожну пробірку "динамічне розділення" дозволяє одержати першу потім зважували. порцію, що є значно більшою за 50%, що одержуПробірки, що містили кишки потім поміщали у ється з використанням традиційних способів роз75°С водяну баню на 1,5-2 години. Після омиленділення солей. Динамічне розділення добре відоня, пробірки струшували і 200мкл сапонату поміме в цій галузі, але придатні умови є зазвичай щали в 20мл рідини сцинтиляційної пробірки. Зрависокосубстрато залежними. зки знебарвлювали (протягом 30 хвилин) шляхом В ще одному іншому втіленні способу одердодавання 200мкл 30% (ваг/ваг пероксиду водню. жання оптично збагаченої сполуки формули С, Кожний зразок нейтралізували додаючи 200мкл 3N комерційно доступний гомохіральний (S)-L-2НСІ. Додавали десять мілілітрів рідкої сцинтиляфенілгліцин перетворюють у (S)-4-феніл-1,3ційної рідини Ready SafeO (Beckman) і зразки анаоксазолідин-2,5-дион використовуючи способи лізували на сцинтиляційній системі Beckman добре відомі в цій галузі, який можуть бути об'єдCoulter LS 6500. наний з комерційно доступним NРозрахунки проводили наступним чином: метилбензиламіном. Одержану суміш потім підВага сапонату = вага пробірки (КОН+кишки)дають обробці водою, одержуючи фенілгліцинавага пустої пробірки мід, наприклад, (S)-N-бензил-N-метил-2Фракція сапонату = 0,22/вага сапонату (густифенілгліцинамід, з 43% е.е. з виходом 49%, який на сапонату = 1,1г/мл; тому вага аліквоти є еквіваможна очистити як його гідро хлорид, як описано, лентною 0,22г) або ди(о-толуоїл)-L-тартратну сіль. Загальна DPM повної кишки = DPM зразБіологічні дослідження ка/фракція сапонату Селективність декретування аро В/інгібування Початковий болюс DPM розраховували шляМТР визначали наступним чином. хом усереднення кількостей з сцинтиляційними Інгібування абсорбції жирів пробірками симулювання дози. В тестах використовували здорових самиць Фракцію болюсу виділяли з кишки (відсоток вімишей CF1 (Charles River) вагою 18-20 грам. Мидновлення) = загальна кількість DPM/болюс. шей розбивали на групи по 10 тварин в стандартні Відсоток виділення для кожної групи, що тесклітки і залишали для акліматизації на один тижтується = усереднювали відсоток виділення для день до тестування. Мишей годували протягом кожної миші. ночі в окремій процедурній кімнаті перед тестуІнтерпретація результатів: ванням. Кожна група містила по 5 мишей. Для порівняння ефективності сполук, що тесТестовану сполуку переважно одержували як туються, розраховували ED25 для інтестинальної порошок в скляній колбі. Розчин для введення абсорбції жирів. (Середній) відсоток виділення (0,10мл/25г ваги тіла) вводили за допомогою оратригліцериду (відсоток не адсорбованого і що зального зонду і він містив емульцію Miglyol 812 лишився в кишці) контрольної групи з розчинником (20%), Cremaphor (5%), вода (75%). Спочатку до коригували до 0%, і (середній) відсоток виділення тестованої сполуки додавали прийнятний об'єм сполуки контрольної групи коригували до 100%. Ті Miglyol і колбу затрушували протягом приблизно 1 ж самі розрахунки використовували для відсотку хвилини. Потім, додавали прийнятний об'єм відновлення значення, що одержується для тестоCremaphor і колбу знову струшували як перед цим. ваної сполуки і одержували підкоригований відсоДодавали прийнятний об'єм води і емульсію, що ток виділення (% виділення тестованого зразка-% утворилась, після струшування і недовго сонікувавиділення контрольна група з розчинником/(% вили. ділення позитивна контрольна група-% виділення Рідку дієту для хом'ячка (Bioserve F0739) контрольної групи з розчинником)). Потім розрахо(об'єм дози 0,5мл/25г ваги тіла) одержували шлявували ED25 шляхом будування графіку концентхом додавання (для кожних 10мл необхiдно) 2,5 рації сполуки до коригованого відсотку виділення. 57 75660 58 Зниження рівня тригліцерідів у сироватці Здорових самок мишей CF1 (Charles River), що важать 18-20 грамів, використовували як тесові об'єкти. Мишей розподіляли на 10 груп, яких поміщали у стандартні клітки та акліматизовували протягом одного тижня перед дослідженням. Мишей витримували на голодній дієтi протягом ночі перед окремою процедурою перед тестуванням. Кожна група обробки типово складалася з 10 мишей. Тестову сполуку бажано забезпечували як порошок у скляній пробірці. Дозувальний розчин (0,250мл/25г ваги тіла), що вводили перорально, складався з емульсії Мігліолу 812 (40), Кремафору (а) 1-Етил-5-нітро-1Н-індол-2-карбонової кис(10%), води (50%). Прийнятний об'єм Мігліолу сполоти етиловий естер. чатку додавали до тестової сполуки, та вміст про5-Нітро-1Н-індол-2-карбонової кислоти етилобірки перемішували протягом приблизно 1 хвиливий естер (5г, 21,3моль) розчиняли в ДМФА ни. Потім додавали прийнятний об'єм Кремафору, (50мл). Реакційну суміш охолоджували до 0°С. До та вміст пробірки знову перемішували, як описано згаданого вище розчину порціями протягом 10 раніше. Потім додавали прийнятний об'єм води та хвилин додавали гідрид натрію (1,02, 25,5ммоль, формували емульсію шляхом перемішування та 60% і мінеральному маслі). Суміш перемішували піддавали дії ультразвуку протягом нетривалого при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. До періоду часу. згаданого вище розчину додавали етилйодид Після періоду голодування протягом ночі кож(6,5г, 42ммоль) і реакційну суміш перемішували ній миші вводили дозу (див. об'єми, наведені випротягом ночі. До реакційної суміші додавали етаще) тестової сполуки. Через 1 годину після ввенол (30мл) і суміш виливали у холодну воду дення дози кожну мишу забивали шляхом інгаляції (800мл). Неочищений продукт збирали фільтрудвоокисом вуглецю та збирали кров для кількіснованням і використовували безпосередньо на наго визначення тригліцеридів. ступній стадії без подальшого очищення (5г). Значення рівня сироваткових тригліцеридів кі(б) 5-Аміно-1-етил-1Н-індол-2-карбонової кислькісно оцінювали при використанні аналізу кінцелоти етиловий естер. вої точки (Wako Trigliceride Ε набір #432-4021) на 1-Етил-5-нітро-1Н-індол-2-карбонової кислоти зчитувачи для планшетів Spectra Max з програметиловий естер (5г, 19,1ммоль) стадії (а) розчиняним забезпеченням Softmax Pro. Усі зразки тестули в ЕtOН/н-РrOН (100мл, 1/1). До згаданого вище вали у двох повторностях. розчину додавали гідроксид паладію (1,14г) і форДля порівняння значень тригліцеридів, розраміат амонію (3,92г, 62,2ммоль). Суміш кип'ятили із ховували відсоток зміни порівняно з контролем. зворотнім холодильником протягом 2 годин. РеакСереднє значення тригліцериду тесстованої споційну суміш охолоджували до кімнатної темпералуки віднімають від середнього значення тригліцетури і каталізатор відфільтровували через Целіт. риду групи розчинника, помножають на 100 і потім Розчинник видаляли при пониженому тиску. Невіднімають від 100%. Потім розраховують значеночищений продукт розчиняли в дихлорметані ня ED25 шляхом будування графіку концентрація (300мл) і промивали NaHCO3 (150мл 2). Органічсполуки до відсоток зміни контролю. ний шар збирали, сушили (Na2SO4) і випарювали. Відносне значення ED25 зниження тригліцериНеочищений продукт очищали за допомогою хроду і ED25 інгібування інтестинальної абсорбції жиматографія одержуючи бажаний продукт (4г, 90%). рів використовували як засіб для порівняння селе(в) 1-Етил-5-[(4'-трифторметилбіфеніл-2ктивності сполук, що тестуються. карбоніл)аміно]-1Н-індол-2-карбонової кислоти Коли ВЕРХ використовується в приготуваннях етил естер. і прикладах нижче, зазвичай використовуються 4'-Трифторметилбіфеніл-2-карбонову кислоту наступні умови, якщо не вказане інше: використо(5,04г, 18,95ммоль) і 1-етил-5-нітро-1Н-індол-2вувалась колонка Phenomenex Lunam C-8 карбонової кислоти етиловий естер (4,00г, (3,0 250мм), і колонку елюювали використовуючи 17,23ммоль) розчиняли в DCM (100мл). До згадаградієнт 90% А 10% В до 100% В протягом 45 хвиної вище суміші додавали DIEA (8г, 61,8ммоль) і лин, де розчинник А був 0,1% мурашиної кислотою суміш перемішували при кімнатній температурі у воді і розчинник В був ацетонітрилом. Колонку протягом 5 хвилин, до згаданого вище розчину промивали на системі Agilent 1100MSD. однією порцією додавали РуВrоР (9,63г, Приклади 20,67ммоль). Реакційну суміш перемішували ще 3 Приклад 1 години. Осад відфільтровували і промивали холо(S)-1-Етил-5-[(4'-трифторметилбіфеніл-2дним DCM одержуючи вказану в заголовку сполуку карбоніл)аміно]-1Н-індол-2-карбонової кислоти {2(4,5г, 54,4%). [бензил(метил)аміно]-2-оксо-1-фенілетил}амід: (г) 1-Етил-5-[(4'-трифторметилбіфеніл-2карбоніл)аміно]-1Н-індол-2-карбонова кислота. 1-Етил-5-[(4'-трифторметилбіфеніл-2карбоніл)аміно]-1Н-індол-2-карбонової кислоти етиловий естер (4,5г, 9,37ммоль) додавали до МеОН/Н2О(110мл, 10/1). До згаданох суміші додавали моногідрат гідроксиду літію (1,5г, 35,7ммоль). 59 75660 60 Одержану суміш кип'ятили із зворотнім холодильЛеткі речовини видаляли при пониженому тиску ником протягом ночі. Розчинник видаляли при поодержуючи бажаний продукт з кількісним виходом. ниженому тиску і залишок розчиняли в Н2О (є) (S)-1-Етил-5-[(4'-трифторметилбіфеніл-2(500мл). Розчин підкислювали 6N НСІ до рН 2. карбоніл)аміно]-1Н-індол-2-карбонової кислоти [2Тверду речовину збирали фільтруванням і сушили (бензиламіно)-2-оксо-1-фенілетил]амід у вакуумі (4,0г, 94,5%). 1-Етил-5-[(4'-трифторметилбіфеніл-2(д) (S)карбоніл)аміно]-1Н-індол-2-карбонову кислоту (Бензилкарбамоїлфенілметил)карбамінової кисло(0,05г, 0,11ммоль) і (S)-2-Аміно-N-бензил-2ти трет-бутиловий естер. фенілацетаміду гідрохлорид (0,031г, 0,11ммоль) (S)-трет-Бутоксикарбоніламінофенілоцтову киоб'єднували в DCM (3мл) і до згаданої вище суміші слоту (1,00г, 4ммоль) розчиняли в DCM (15мл). До додавали DIEA (1,1мл). До згаданої вище суміші згаданої вище суміші додавали бензиламін однією порцією додавали РуВrоР (0,077г, (0,428г, 4ммоль) і DIEA (0,65г, 5ммоль). Одержану 0,17ммоль). Одержану суміш перемішували протясуміш перемішували при кімнатній температурі гом ночі. Неочищену суміш очищали за допомогою протягом декількох хвилин. До згаданого вище ВЕРХ одержуючи бажаний продукт (52,7мг). ВЕРХ розчину однією порцією додавали РуВrоР (2,10г, час утримання 16,892хв; моль. Ваг. (розр.) 674,7; 4,5ммоль) і реакційну суміш перемішували протяМС (знайдено) 675,2. гом ночі. Реакційну суміш розводили DCM (150мл) Приклади 2-24 одержували аналогічно приведеному вище прикладу. В кожному з Прикладів 2і промивали NaHCO3 (50мл 2, нас). Органічний 24, група А містить (4'-трифторметил)-біфеніл-2шар збирали і сушили (Na2SO4) і розчинник видакарбоніл приєднаний до 5-аміногрупи В1. ляли при пониженому тиску. Неочищений продукт В Прикладах 6, 11 і 16, R6 і R7 разом з атомом очищали за допомогою хроматографія одержуючи азоту до якого вони приєднані утворюють вказану бажаний продукт (0,85г, 62%). гетероциклічну групу. Бензилювання азоту індолу (e) (3)-2-Аміно-N-бензил-2-феніл-ацетаміду гів Прикладі 14 проводили аналогічно Прикладу 1, дрохлорид. стадія (а). Всі необхідні аміни HNR6R7 одержували (S)з комерційних джерел або легко одержати викори(Бензилкарбамоїлфенілметил)карбамінової кислостовуючи способи добре відомі в цій галузі. ти трет-бутиловий естер (0,85г, 2,50ммоль) розчиняли в НСІ/діоксан (10мл, 4,0М). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. ЛеТаблиця 2 Приклад 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 R4 Метил Пропіл Пропіл пропіл Пропіл Η Етил Етил Етил Етил Η Η Бензил Пропіл Η Η Метил Бензил Етил Бензил Бензил Бензил Метил R6 Η Метил Η Метил Етил Η Метил Метил Η Η Η Η Метил Метил Метил Η Η Η Η Η R7 4-Метоксибензил Бензил Бутил Бутил Морфолін-4-іл Етил Ізопропілметил Бензил Пропіл Піролідин-1-іл Пропіл Циклопропілметил Ізопропілметил Бензил Піролідин-1-іл Піридин-3-ілметил Піридин-3-ілметил Піридин-3-ілметил 3-метилбензил 3-метилбензил 2-фенілпроп-2-іл 4-метилбензил 4-фторбензил Мол. Вага (розр) 690,729 702,783 654,739 668,766 668,722 612,658 640,712 688,756 640,712 638,696 598,63 610,642 702,783 688,756 610,642 661,69 675,717 751,816 688,756 750,828 764,855 750,828 678,693 МС 691,2 703,2 655,2 669,2 669,2 613,2 641,2 689,2 641,2 639,2 599,2 611,2 703,2 689,2 611,2 662,2 676,2 752,2 689,2 751,2 765,2 751,2 679,2 ВЕРХ(хв) 15,98 20,797 18,478 21,237 16,102 15,158 17,318 19,712 18,505 16,558 13,357 13,741 19,25 24,897 13,337 5,671 7,099 16,229 18,511 20,242 21,217 20,209 16,585