4-карбоксіаміно-2-заміщені-1,2,3,4-тетрагідрохіноліни як інгібітори протеїну, який переносить холестериловий етер
Номер патенту: 68390
Опубліковано: 16.08.2004
Автори: Денінно Майкл Пол, Раггері Роджер Бенджамін, Магнус-Ерайтей Джордж Теттех, Уестер Роналд Туре
Формула / Реферат
1. 4-Карбоксіаміно-2-заміщені-1,2,3,4-тетрагідрохіноліни загальної формули І:
їх пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки і згаданої пролікарської форми;
де R1 є воднем, Y, W-X або W-Y;
де W є карбонілом, тіокарбонілом, сульфінілом або сульфонілом;
Х є -О-Y, -S-Y, -N(H)-Y або -N-(Y)2;
де Y для кожного випадку є, незалежно, Z або повністю насиченим, частково ненасиченим або повністю ненасиченим 1-10-членним нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, в якому вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути заміщеними одним або двома гетероатомами, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту і згаданий вуглець є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним гідрокси, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним оксо, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно-, або дизаміщеним оксо, і згаданий вуглецевий ланцюг є, необов'язково, монозаміщеним Z;
де Z є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-8-членним кільцем, що необов'язково має до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, або біциклічним кільцем, що містить два конденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених 3-6-членних кільця, взятих незалежно, що необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню;
де згаданий Z замісник є, необов'язково, незалежно моно-, ди- або тризаміщеним галогеном, (С2-С6)алкенілом, (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1-С6)алкіламіном, де згаданий (С1-С6)алкільний замісник є, необов'язково, незалежно моно-, ди- або тризаміщеним галогеном, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1-С6)алкіламіном, згаданий (С1-С6)алкільний замісник є також, необов'язково, заміщеним від одного до дев'яти атомами фтору;
R2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 1-6-членним нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, в якому вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути заміщені одним або двома гетероатомами, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де згадані атоми вуглецю є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеними, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним оксо, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним гідрокси, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо; або згаданий R2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-7-членним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де згадане R2 кільце є, необов'язково, приєднаним через (С1-С4)алкіл;
де згадане R2 кільце є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С2-С6)алкенілом, (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1-С6)алкіламіном, де згаданий (С1-С6)алкільний замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, оксо або (С1-С6)алкілоксикарбонілом;
при умові, що R2 не є метилом;
R3 є воднем або Q;
де Q є повністю насиченим, частково ненасиченим або повністю ненасиченим 1-6-членним нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де вуглеці інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути заміщеними одним гетероатомом, що вибирають з кисню, сірки і азоту і згаданий вуглець є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним гідрокси, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним оксо, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно-або дизаміщеним оксо, і згаданий вуглецевий ланцюг є, необов'язково, монозаміщеним V;
де V є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-8-членним кільцем, що необов'язково має від одного до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, або біциклічним кільцем, що містить два частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених 3-6-членних кільця, взятих незалежно, що необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню;
де згаданий V замісник є, необов'язково, моно-, ди-, три-, або тетразаміщеним, незалежно, галогеном, (С1-С6)алкілом, (С2-С6)алкенілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбоксамоїлом, моно-N- або ди-N,N-(С1-С6)алкілкарбоксамоїлом, карбокси, (С1-С6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1-С6)алкіламіном, де згаданий (С1-С6)алкільний або (С2-С6)алкенільний замісники є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1-С6)алкіламіно, згаданий (С1-С6)алкільний або (С2-С6)алкенільний замісники також, необов'язково, заміщені від одного до дев'яти атомами фтору;
R4 є Q1 або V1;
де Q1 є повністю насиченим, частково ненасиченим або повністю ненасиченим 1-6-членним нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути заміщеними одним гетероатомом, що вибирають з кисню, сірки і азоту і згаданий вуглець є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним гідрокси, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним оксо, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно-або дизаміщеним оксо, і згаданий вуглецевий ланцюг є, необов'язково, монозаміщеним V1;
де V1 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-6-членним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту;
де згаданий V1 замісник є, необов'язково, моно-, ди-, три-, або тетразаміщеним, незалежно, галогеном, (С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкокси, аміно, нітро, ціано, (С1-С6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1-С6)алкіламіном, де згаданий (С1-С6)алкільний замісник є, необов'язково, монозаміщеним оксо, згаданий (С1-С6)алкільний замісник є також, необов'язково, заміщеним від одного до дев'яти атомами фтору;
де або R3 повинен містити V, або R4 повинен містити V1;
R5, R6, R7 і R8 кожний є незалежно воднем, зв'язком, нітро або галогеном, де згаданий зв'язок є заміщеним Т або частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим (С1-С12) нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де вуглець може, необов'язково, бути заміщеним одним або двома гетероатомами, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де згадані атоми вуглецю є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеними, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним гідрокси, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним оксо, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо, і згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним Т;
де Т є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-8-членним кільцем, що необов'язково має від одного до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, або біциклічним кільцем, що містить два конденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених 3-6-членних кільця, взятих незалежно, що необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню;
де згаданий Т замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1-С6)алкілом, (С2-С6)алкенілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1-С6)алкіламіном, де згаданий (С1-С6)алкільний замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1-С6)алкіламіном, згаданий (С1-С6)алкільний замісник є також, необов'язково, заміщеним від одного до дев'яти атомами фтору; і
де R5 і R6 або R6 і R7, і/або R7 і R8 можуть також бути взяті разом і можуть утворювати, принаймні, одне 4-8-членне кільце, що є частково насиченим або повністю ненасиченим, що необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню;
де згадане кільце або кільця утворені R5 і R6 або R6 і R7, і/або R7 і R8 є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеними, незалежно, галогеном, (С1-С6)алкілом, (С1-С4)алкілсульфонілом, (С2-С6)алкенілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1-С6)алкіламіном, де згаданий (С1-С6)алкільний замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ди-N,N-( С1-С6)алкіламіном, згаданий (С1-С6)алкільний замісник є також, необов'язково, заміщеним від одного до дев'яти атомами фтору;
при умові, що коли R2 є карбоксилом або (С1-С4)алкілкарбоксилом, тоді R1 не є воднем.
2. Сполука згідно з пунктом 1, де
R2 є бета;
С4 азот є бета;
R1 є W-X;
W є карбонілом, тіокарбонілом або -SО2-;
Х є -O-Y-, S-Y-, N(H)-Y- або -N-(Y)2-;
Y для кожного випадку є, незалежно, Z або (С1-С4)алкілом, згаданий (С1-С4)алкіл, необов'язково, заміщений від одного до дев'яти атомами фтору або гідрокси, або згаданий (С1-С4)алкіл, необов'язково, монозаміщений Z;
де Z є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-6-членним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту;
де згаданий Z замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1-С4)алкілом, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, нітро, ціано, оксо, або (С1-С4)алкілоксикарбонілом, згаданий (С1-С4)алкіл є, необов'язково, заміщеним від одного до дев'яти атомами фтору;
R2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 1-4-членним нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути заміщеними одним гетероатомом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де згадані атоми вуглецю є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеними, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним оксо, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним гідрокси, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо; або згаданий R2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-5-членним кільцем, що необов'язково має один гетероатом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту;
де згадане R2 кільце є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, гідрокси, (С1-С6)алкокси або (С1-С6)алкоксикарбонілом;
R3 є Q-V, де Q є (С1-С4)алкілом і V є 5-6-членним частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим кільцем, що необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту;
де згадане V кільце є, необов'язково, моно-, ди-, три- або тетразаміщеним, незалежно, галогеном, (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, нітро, ціано або оксо, де згаданий (С1-С6)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору;
R4 є (С1-С4)алкілом;
R6 і R7 кожен є, незалежно, Н, галогеном, Т або (С1-С6)алкілом, згаданий (С1-С6)алкіл, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору або згаданий (С1-С6)алкіл є, необов'язково, монозаміщеним Т;
де Т є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 5-6-членним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту;
де згаданий Т замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, оксо, карбокси, (С1-С6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1-С6)алкіламіном, де згаданий (С1-С6)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору; і
R5 і R8 є Н,
і її фармацевтично прийнятна сіль.
3. Сполука згідно з пунктом 2, де
W є карбонілом;
Х є O-Y, де Y є (С1-С4)алкілом, згаданий (С1-С4)алкільний замісник, необов'язково, заміщений від одного до дев'яти атомами фтору або гідрокси;
Q є (С1-С4)алкілом і V є фенілом, піридинілом або піримідинілом;
де згадане V кільце є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, нітро, ціано або оксо, де згаданий (С1-С6)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору;
R2 є повністю насиченим (С1-С4) нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом; або згаданий R2 є повністю насиченим 3-5-членним кільцем; де згаданий R2 ланцюг або кільце є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном;
R6 і R7 кожен є, незалежно, воднем, галогеном або (С1-С6)алкілом, згаданий (С1-С6)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору; і
її фармацевтично прийнятна сіль.
4. Сполука згідно з пунктом 3, де
Q є метилом і V є фенілом або піридинілом;
де згадане V кільце є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1-С2)алкілом або нітро, де згаданий (С1-С2)алкіл, необов'язково має від одного до п'яти атомів фтору,
або її фармацевтично прийнятна сіль.
5. Сполука згідно з пунктом 1, де згаданою сполукою є:
[2S,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно]-2-ізопропіл-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер;
[2S,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно]-6-хлор-2-циклопропіл-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер;
[2S,4S]2-циклопропіл-4-[(3,5-дихлорбензил)метоксикарбоніламіно]-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер;
[2S,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно]-2-циклопропіл-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер;
[2S,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно]-2-циклопропіл-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер;
[2S,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно]-2-циклобутил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер;
або фармацевтичнo прийнятна сіль згаданих сполук.
6. Сполука згідно з пунктом 1, де згаданою сполукою є:
[2R,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно]-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер;
[2S,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно]-2-метоксиметил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер;
[2R,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно]-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти 2-гідроксіетиловий естер;
[2S,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно]-2-циклопропіл-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти етиловий естер;
[2R,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно]-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти етиловий естер;
[2S,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно]-2-циклопропіл-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти пропіловий естер;
[2R,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно]-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти пропіловий естер;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
7. Сполука згідно з пунктом 4,
де Y є ізопропілом;
R2 є ізопропілом;
R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом;
R4 є метилом;
R6 є трифторметилом; і
R7 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль.
8. Сполука згідно з пунктом 4, де Y є ізопропілом;
R2 є циклопропілом;
R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом;
R4 є метилом;
R6 є хлором; і
R7 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль.
9. Сполука згідно з пунктом 4, де Y є ізопропілом;
R2 є циклопропілом;
R3 є 3,5-дихлорфенілметилом;
R4 є метилом;
R6 є трифторметилом; і
R7 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль.
10. Сполука згідно з пунктом 4, де
Y є трет-бутилом;
R2 є циклопропілом;
R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом;
R4 є метилом;
R6 є трифторметилом; і
R7 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль.
11. Сполука згідно з пунктом 4, де
Y є ізопропілом;
R2 є циклопропілом;
R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом;
R4 є метилом;
R6 є трифторметилом; і
R7 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль.
12. Сполука згідно з пунктом 4, де
Y є ізопропілом;
R2 є циклобутилом;
R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом;
R4 є метилом;
R6 є трифторметилом; і
R7 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль.
13. Сполука згідно з пунктом 4, де
Y є ізопропілом;
R2 є етилом;
R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом;
R4 є метилом;
R6 є трифторметилом; і
R7 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль.
14. Сполука згідно з пунктом 4, де
Y є ізопропілом;
R2 є метоксиметилом;
R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом;
R4 є метилом;
R6 є трифторметилом; і
R7 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль.
15. Сполука згідно з пунктом 4, де
Y є 2-гідроксіетилом;
R2 є етилом;
R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом;
R4 є метилом;
R6 є трифторметилом; і
R7 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль.
16. Сполука згідно з пунктом 4, де Y є етилом;
R2 є циклопропілом;
R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом;
R4 є метилом;
R6 є трифторметилом; і
R7 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль.
17. Сполука згідно з пунктом 4, де
Y є етилом;
R2 є етилом;
R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом;
R4 є метилом;
R6 є трифторметилом; і
R7 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль.
18. Сполука згідно з пунктом 4, де
Y є н-пропілом;
R2 є циклопропілом;
R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом;
R4 є метилом;
R6 є трифторметилом; і
R7 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль.
19. Сполука згідно з пунктом 4, де
Y є н-пропілом;
R2 є етилом;
R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом;
R4 є метилом;
R6 є трифторметилом; і
R7 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль.
20. Сполука, що вибирають з групи, що вміщує:
[2S,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно]-2-ізопропіл-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер;
[2S,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно]-6-хлор-2-циклопропіл-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер;
[2S,4S]2-циклопропіл-4-[(3,5-дихлорбензил)метоксикарбоніламіно]-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер;
[2S,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно]-2-циклопропіл-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер;
[2S,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно]-2-циклопропіл-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер;
[2S,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно]-2-циклобутил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер;
[2R,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно]-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер;
[2S,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно]-2-метоксиметил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер;
[2R,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно]-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти 2-гідроксіетиловий естер;
[2S,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно]-2-циклопропіл-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти етиловий естер;
[2R,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно]-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти етиловий естер;
[2S,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно]-2-циклопропіл-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти пропіловий естер;
[2R,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно]-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти пропіловий естер;
або їх фармацевтично прийнятна сіль.
21. Сполука згідно з пунктом 1, де
R2 є бета;
С4 азот є бета;
R1 є W-X;
W є карбонілом, тіокарбонілом або сульфонілом;
Х є -О-Y-, S-Y-, N(H)-Y- або -N-(Y)2-;
Y для кожного випадку є, незалежно, Z або (С1-С4)алкілом, згаданий (С1-С4)алкіл, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору або згаданий (С1-С4)алкіл, необов'язково, монозаміщений Z;
де Z є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-6-членним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту;
де згаданий Z замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1-С4)алкілом, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, нітро, ціано, оксо або (С1-С6)алкілоксикарбонілом, згаданий (С1-С4)алкільний замісник, необов'язково, заміщений від одного до дев'яти атомами фтору;
R2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 1-4-членним нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути заміщеними одним гетероатомом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де згадані атоми вуглецю є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеними, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним оксо, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним гідрокси, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо; або згаданий R2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-5-членним кільцем, що необов'язково має один гетероатом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту;
де згадане R2 кільце є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, гідрокси, (С1-С6)алкокси або (С1-С6)алкоксикарбонілом;
R3 є Q-V, де Q є (С1-С4)алкілом і V є 5-6-членним частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим кільцем, що необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту;
де згадане V кільце є, необов'язково, моно-, ди-, три- або тетразаміщеним, незалежно, галогеном, (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, нітро, ціано або оксо, де згаданий (С1-С6)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору;
R4 є (С1-С4)алкілом; і
R5 і R6 або R6 і R7, або R7 і R8 узяті разом і утворюють кільце, що є частково насиченим або повністю ненасиченим п'яти- або шестичленним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню;
де згадане кільце, утворене R5 і R6 або R6 і R7, або R7 і R8 є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1-С4)алкілом, (С1-С4)алкілсульфонілом, (С1-С4)алкенілом, гідрокси, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С1-С4)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1-С4)алкіламіном, де згаданий (С1-С4)алкільний замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, гідрокси, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С1-С4)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1-С4)алкіламіном або згаданий (С1-С4)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору;
при умові, в залежності від обставин, що R5, R6, R7 і/або R8, коли не утворюють кільце, є воднями;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
22. Сполука згідно з пунктом 1, де
R2 є бета;
С4 азот є бета;
R1 є W-Y;
W є карбонілом, тіокарбонілом або сульфонілом;
Y є (С1-С6)алкілом, згаданий (С1-С6)алкіл, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору або згаданий (С1-С6)алкіл, необов'язково, монозаміщений Z;
де Z є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-6-членним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту;
де згаданий Z замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1-С4)алкілом, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, нітро, ціано, оксо або (С1-С6)алкілоксикарбонілом, згаданий (С1-С4)алкіл, необов'язково, заміщений від одного до дев'яти атомами фтору;
R2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 1-4-членним нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути заміщеними одним гетероатомом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де згадані атоми вуглецю є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеними, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним оксо, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним гідрокси, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо; або згаданий R2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-5-членним кільцем, що необов'язково має один гетероатом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту;
де згадане R2 кільце є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, гідрокси, (С1-С6)алкокси або (С1-С6)алкоксикарбонілом;
R3 є Q-V, де Q є (С1-С4)алкілом і V є п'яти- або шестичленним частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим кільцем, що необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту;
де згадане V кільце є, необов'язково, моно-, ди-, три- або тетразаміщеним, незалежно, галогеном, (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, нітро,ціано або оксо, де згаданий (С1-С6)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору;
R4 є (С1-С4)алкілом;
R6 і R7 кожен є, незалежно, (С1-С6)алкілом або (С1-С6)алкокси, згадані (С1-С6)алкільний або (С1-С6)алкокси замісники, необов'язково, мають від одного до дев'яти атомів фтору або згадані (С1-С6)алкокси або (С1-С6)алкільний замісники, необов'язково, моно-заміщені Т;
де Т є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 5-6-членним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту;
де згаданий Т замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, оксо, карбокси, (С1-С6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1-С6)алкіламіном, де згаданий (С1-С6)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору;
або R6 і R7 узяті разом і утворюють кільце, що є частково насиченим або повністю ненасиченим п'яти або шестичленним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню;
де згадане кільце, утворене R6 і R7 є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1-С4)алкілом, (С1-С4)алкілсульфонілом, (С2-С4)алкенілом, гідрокси, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С1-С4)алкілоксикарбонілом, моно-N - або ди-N,N-(С1-С4)алкіламіном, де згаданий (С1-С4)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору;
R5 і R8 є Н;
або її фармацевтичнo прийнятна сіль.
23. Сполука згідно з пунктом 1, де
R2 є бета;
С4 азот є бета;
R1 є Y;
Y є (С2-С6)алкенілом або (С1-С6)алкілом, згаданий (С2-С6)алкеніл або (С1-С6)алкіл, необов'язково, мають від одного до дев'яти атомів фтору або згаданий (С2-С6)алкеніл або (С1-С6)алкіл, необов'язково, монозаміщені Z;
де Z є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-6-членним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту;
де згаданий Z замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1-С4)алкілом, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, нітро, ціано, оксо або (С1-С4)алкілоксикарбонілом, згаданий (С1-С4)алкільний замісник, необов'язково, заміщений від одного до дев'яти атомами фтору;
R2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 1-4 членним нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути заміщеними одним гетероатомом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де згадані атоми вуглецю є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеними, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним оксо, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним гідрокси, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо; або згаданий R2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-5-членним кільцем, що необов'язково має один гетероатом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту;
де згадане R2 кільце є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, гідрокси, (С1-С6)алкокси або (С1-С6)алкоксикарбонілом;
R3 є Q-V, де Q є (С1-С4)алкілом і V є п'яти- або шестичленним частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим кільцем, що необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту;
де згадане V кільце є, необов'язково, моно-, ди-, три- або тетразаміщеним, незалежно, галогеном, (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, нітро, ціано або оксо, де згаданий (С1-С6)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору;
R4 є (С1-С4)алкілом;
R6 і R7 кожен є, незалежно, (С1-С6)алкілом або (С1-С6)алкокси, згадані (С1-С6)алкільний або (С1-С6)алкокси замісники, необов'язково мають від одного до дев'яти атомів фтору або згадані (С1-С6)алкокси або (С1-С6)алкільний замісники, необов'язково, моно-заміщені Т,
де Т є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 5-6-членним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту;
де згаданий Т замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно,
галогеном, (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, оксо, карбокси, (С1-С6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1-С4)алкіламіном, де згаданий (С1-С4)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору;
або R6 і R7 узяті разом і утворюють кільце, що є частково насиченим або повністю ненасиченим п'яти- або шестичленним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню;
де згадане кільце, утворене R6 і R7, є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1-С4)алкілом, (С1-С4)алкілсульфонілом, (С2-С4)алкенілом, гідрокси, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С1-С4)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1-С4)алкіламіном, де згаданий (С1-С4)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору;
R5 і R8 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль.
24. Сполука згідно з пунктом 1, де
R2 є бета;
С4 азот є бета;
R1 є Z;
Z є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-6-членним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту;
де згаданий Z замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1-С4)алкілом, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, нітро, ціано, оксо або (С1-С6)алкілоксикарбонілом, згаданий (С1-С4)алкільний замісник, необов'язково має від одного до дев'яти атомів фтору;
R2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 1-4-членним нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути заміщеними одним гетероатомом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де згадані атоми вуглецю є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеними, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково,
монозаміщеним оксо, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним гідрокси, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо; або згаданий R2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-5-членним кільцем, що необов'язково має один гетероатом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту;
де згадане R2 кільце є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, гідрокси, (С1-С6)алкокси або (С1-С6)алкоксикарбонілом;
R3 є Q-V, де Q є (С1-С4)алкілом і V є п'яти- або шестичленним частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим кільцем, що необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту;
де згадане V кільце є, необов'язково, моно-, ди-, три- або тетразаміщеним, незалежно, галогеном, (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, нітро, ціано або оксо, де згаданий (С1-С6)алкільний замісник, необов'язково має від одного до дев'яти атомів фтору;
R4 є (С1-С4)алкілом;
R6 і R7 кожен є, незалежно, (С1-С6)алкілом або (С1-С6)алкокси, згадані (С1-С6)алкільний або (С1-С6)алкокси замісники, необов'язково мають від одного до дев'яти атомів фтору або згадані (С1-С6)алкокси або (С1-С6)алкільний замісники, необов'язково, моно-заміщені Т;
де Т є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 5-6-членним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту;
де згаданий Т замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, оксо, карбокси, (С1-С6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1-С6)алкіламіном, де згаданий (С1-С6)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору;
або R6 і R7 узяті разом і утворюють кільце, що є частково насиченим або повністю ненасиченим п'яти- або шестичленним кільцем, що необов'язково має від одного до двох
гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню;
де згадане кільце, утворене R6 і R7, є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1-С4)алкілом, (С1-С4)алкілсульфонілом, (С2-С4)алкенілом, гідрокси, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С1-С4)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1-С4)алкіламіном, де згаданий (С1-С4)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору;
R5 і R8 є Н, або
її фармацевтично прийнятна сіль.
25. Сполука згідно з пунктом 1, де
R2 є бета;
С4 - азот є бета;
R1 є W-Z;
W є карбонілом, тіокарбонілом або сульфонілом;
Z є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-6-членним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту;
де згаданий Z замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1-С4)алкілом, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, нітро, ціано, оксо, або (С1-С6)алкілоксикарбонілом, згаданий (С1-С4)алкільний замісник, необов'язково має від одного до дев'яти атомів фтору;
R2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 1-4-членним нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути заміщеними одним гетероатомом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де згадані атоми вуглецю є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеними, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним оксо, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним гідрокси, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо; або згаданий R2 є частково насиченим,
повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-5-членним кільцем, що необов'язково має один гетероатом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту;
де згадане R2 кільце є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, гідрокси, (С1-С6)алкокси або (С1-С6)алкоксикарбонілом;
R3 є Q-V, де Q є (С1-С4)алкілом і V є п'яти- або шестичленним частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим кільцем, що необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту;
де згадане V кільце є, необов'язково, моно-, ди-, три- або тетразаміщеним, незалежно, галогеном, (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, нітро, ціано або оксо, де згаданий (С1-С6)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору;
R4 є (С1-С4)алкілом;
R6 і R7 кожен є, незалежно, (С1-С6)алкілом або (С1-С6)алкокси, згадані (С1-С6)алкільний або (С1-С6)алкокси замісники, необов'язково, мають від одного до дев'яти атомів фтору або згадані (С1-С6)алкокси або (С1-С6)алкільний замісники, необов'язково, моно-заміщені Т;
де Т є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 5-6-членним кільцем, що необов'язково мають від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту;
де згаданий Т замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, оксо, карбокси, (С1-С6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1-С6)алкіламіном, де згаданий (С1-С6)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору;
або R6 і R7 узяті разом і утворюють кільце, що є частково насиченим або повністю ненасиченим п'яти- або шестичленним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню;
де згадане кільце, утворене R6 і R7, є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1-С4)алкілом, (С1-С4)алкілсульфонілом, (С1-С4)алкенілом,
гідрокси, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С1-С4)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1-С4)алкіламіном, де згаданий (С1-С4)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору;
R5 і R8 є Н, або
її фармацевтичнo прийнятна сіль.
26. Сполука згідно з пунктом 1, де
R2 є бета;
С4 азот є бета;
R1 є W-X;
W є карбонілом, тіокарбонілом або сульфонілом;
Х є -О-Y-, S-Y-, N(H)-Y- або -N-(Y)2-;
Y для кожного випадку є, незалежно, Z або (С1-С4)алкілом, згаданий (С1-С4)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору або згаданий (С1-С4)алкіл, необов'язково, монозаміщений Z;
де Z є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-6-членним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту;
де згаданий Z замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1-С4)алкілом, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, нітро, ціано, оксо або (С1-С4)алкілоксикарбонілом, згаданий (С1-С4)алкільний замісник, необов'язково, заміщений від одного до дев'яти атомами фтору;
R2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 1-4-членним нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути заміщеними одним гетероатомом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де згадані атоми вуглецю є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеними, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним оксо, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним гідрокси, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо; або згаданий R2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-5-членним кільцем, що необов'язково має один гетероатом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту;
де згадане R2 кільце є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, гідрокси, (С1-С6)алкокси або (С1-С6)алкоксикарбонілом;
R3 є Q-V, де Q є (С1-С4)алкілом і V є п'яти- або шестичленним частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим кільцем, що необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту;
де згадане V кільце є, необов'язково, моно-, ди-, три- або тетразаміщеним, незалежно, галогеном, (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, нітро, ціано або оксо, де згаданий (С1-С6)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору;
R4 є (С1-С4)алкілом;
принаймні одна з R6 і R7 є (С1-С4)алкокси і принаймні один з R6 і R7 є (С1-С6)алкілом, згадані (С1-С6)алкільний і (С1-С4)алкокси замісники, необов'язково мають від одного до дев'яти атомів фтору або згадані (С1-С6)алкільний і (С1-С4)алкокси замісники, необов'язково, монозаміщені Т;
де Т є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 5-6-членним кільцем, що необов'язково мають від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту;
де згаданий Т замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, оксо, карбокси, (С1-С6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1-С6)алкіламіном, де згаданий (С1-С6)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору;
R5 і R8 є Н, або
її фармацевтично прийнятна сіль.
27. Спосіб лікування атеросклерозу, периферійного васкулярного захворювання, дісліпідемії, гіпербеталіпопротеїнемії, гіпоальфаліпопротеїнемії, гіперхолестеролемії, гіпертригліцеридемії, спадкової гіперхолестеролемії, кардіоваскулярних захворювань, ангіни, ішемії, серцевої ішемії, інсульту, інфаркту міокарда, реперфузивних ушкоджень, ангіопластичного рестенозу, гіпертензії, васкулярних ушкоджень, спричинених діабетом, ожиріння або ендотоксемії у ссавця (включаючи людину, що є або чоловіком, або жінкою), в якому призначають ссавцю, що потребує лікування атеросклерозу, периферійного васкулярного захворювання, дісліпідемії, гіпербеталіпопротеїнемії, гіпоальфаліпопротеїнемії, гіперхолестеролемії, гіпертригліцеридемії, спадкової гіперхолестеролемії, кардіоваскулярних захворювань, ангіни, ішемії, серцевої ішемії, інсульту, інфаркту міокарда, реперфузивних ушкоджень, ангіопластичного рестенозу, гіпертензії, васкулярних ушкоджень, спричинених діабетом, ожиріння або ендотоксемії, лікувальної кількості сполуки згідно з пунктом 1, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
28. Спосіб згідно з пунктом 27, де лікують атеросклероз.
29. Спосіб згідно з пунктом 27, де лікують периферійне васкулярне захворювання.
30. Спосіб згідно з пунктом 27, де лікують дісліпідемію.
31. Спосіб згідно з пунктом 27, де лікують гіпербеталіпопротеїнемію.
32. Спосіб згідно з пунктом 27, де лікують гіпоальфаліпопротеїнемію.
33. Спосіб згідно з пунктом 27, де лікують гіперхолестеролемію.
34. Спосіб згідно з пунктом 27, де лікують гіпертригліцеридемію.
35. Спосіб згідно з пунктом 27, де лікують кардіоваскулярні захворювання.
36. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з пунктом 1, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично прийнятний носій.
37. Фармацевтична композиція для лікування атеросклерозу, периферійного васкулярного захворювання, дісліпідемії, гіпербеталіпопротеїнемії, гіпоальфаліпопротеїнемії, гіперхолестеролемії, гіпертригліцеридемії, спадкової гіперхолестеролемії, кардіоваскулярних захворювань, ангіни, ішемії, серцевої ішемії, інсульту, інфаркту міокарда, реперфузивних ушкоджень, ангіопластичного рестенозу, гіпертензії, васкулярних ушкоджень, спричинених діабетом, ожиріння або ендотоксемії у ссавця, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з пунктом 1, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично прийнятний носій.
38. Фармацевтична композиція для лікування атеросклерозу у ссавця, яка містить ефективну для лікування атеросклерозу кількість сполуки згідно з пунктом 1, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично прийнятний носій.
39. Фармацевтична комбінована композиція, що включає терапевтично ефективну кількість композиції, що містить першу сполуку, згаданою першою сполукою є сполука згідно з пунктом 1, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми; другу сполуку, згаданою другою сполукою є інгібітор HMG-CoA-редуктази, інгібітор секреції ППМТ/Аро В, активатор PPAR, інгібітор повторного поглинання жовчної кислоти, інгібітор абсорбції холестеролу, інгібітор синтезу холестеролу, фібрат, ніацин, іонообмінна смола, антиоксидант, інгібітор АСАТ або секвестрант жовчної кислоти; і фармацевтичний носій.
40. Фармацевтична комбінована композиція згідно з пунктом 39, де другою сполукою є інгібітор HMG-CoA-редуктази або інгібітор секреції ППМТ/Аро В.
41. Фармацевтична комбінована композиція згідно з пунктом 39, де другою сполукою є ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин або ривастатин.
42. Спосіб лікування атеросклерозу у ссавця, в якому вводять ссавцю, що потребує такого лікування, першу сполуку, згаданою першою сполукою є сполука згідно з пунктом 1, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми; і другу сполуку, згаданою другою сполукою є інгібітор HMG-CoA-редуктази, інгібітор секреції ППМТ/Аро В, активатор PPAR, інгібітор повторного поглинання жовчної кислоти, інгібітор абсорбції холестеролу, інгібітор синтезу холестеролу, фібрат, ніацин, іонообмінна смола, антиоксидант, інгібітор АСАТ або секвестрант жовчної кислоти, де кількості першої і другої сполук підібрані таким чином, що дають терапевтичний ефект.
43. Спосіб лікування атеросклерозу згідно з пунктом 42, в якому другою сполукою є інгібітор HMG-CoA-редуктази або інгібітор секреції ППМТ/Аро В.
44. Спосіб лікування атеросклерозу згідно з пунктом 42, в якому другою сполукою є ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин або ривастатин.
45. Набір, що містить:
а) першу сполуку, згаданою першою сполукою є сполука згідно з пунктом 1, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично прийнятний носій, у вигляді першої дозованої форми;
б) другу сполуку, згаданою другою сполукою є інгібітор HMG-CoA-редуктази, інгібітор секреції ППМТ/Аро В, активатор PPAR, інгібітор повторного поглинання жовчної кислоти, інгібітор абсорбції холестеролу, інгібітор синтезу холестеролу, фібрат, ніацин, іонообмінна смола, антиоксидант, інгібітор АСАТ або секвестрант жовчної кислоти і фармацевтично прийнятний носій, у вигляді другої дозованої форми; і
в) контейнер, що містить згадані першу і другу дозовані форми, де кількості першої і другої сполук забезпечують терапевтичний ефект.
46. Набір згідно з пунктом 45, де згаданою другою сполукою є інгібітор HMG-CoA-редуктази або інгібітор секреції ППМТ/Аро В.
47. Набір згідно з пунктом 45, де згаданою другою сполукою є ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин або ривастатин.
Текст
, ( ), , , ( )( , ) , , ( , ), . ( ) . ( , , ) , ( ) , 44% 53% , . . , , , , , . (Gordon, D.J., et al.,: "High-density Lipoprotein Cholesterol i Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79:8-15). , . , , . , , , , ( ) . 70000 , , , ( ), ( ), ( ) . . , , , , . , . , , . HMG (=10-12%). , , , . , , . 0818448 (970624) 5,6,7,8, , . 5231102 4-1,2,3,4, , in vivo) 2, ND(NMDA) . 5288725 , . : , R1 , Y, W-X W , X -O-Y, -S-Y, -N(H)-Y ; W-Y; , -N-(Y)2; , ; , , 1-10 , , , , , , , , , -, , , , , , , , , , , , , , , , Z; , Z , , , 3-8 , , , , , , , 3-6 , , Z , ; , , -, , ( 2 ,( 6 1 , 6 ,( , 6 -N-, , , , ( R2 , 1 1 ,( 6 -N,N-( , ( , 1 1 , 6 , , , 6 , 1 , ( , 6 , 6 -N,N-( , , , , , ; , , ,( 1 , ,( , , -N -, 6 -, , , , R2 , , , , 4 , , ( , 1 , , 6 ( , , , ( ,( , , ,( , 1 1 , ,( 1 , 1-6 , , , -, , , , , , , V; , 3-8 , , , 6 Q1 Q1 3-6 , , , , V , ( 2 6 , -N-N,N-( 1 , -, , , ( ( 2 6 -N ; , , ( 6) , -N,N-( , 6 1 -, 1 -, , 1 , 4 , ( , 1 -, , ( 6 1 , ,( , 6 1 -N, 1 6 1 4 , , 1-6 , , , , -, , , , , , , V1; , , 6 6 3-6 , , , V1 , ( 1 , , , 6 ( , R3 R , R , R7 R8 1 -, -, , ( 1 , 6 , R4 V, 6 , , , -, , 6 , ( , , , 1 12) , , , , , , , . , , , , ; 3-8 , , , , , , , , 6 , -, , , , , 3-6 , , , 6 , , , 2 1 , , , 1 , , , , -N,N-( ( ; , , , -N , , , ; , V1; , , , , , V1 , , , , , , , ,( , , 6 , , 6 , , , , , ( 1 , 6 ,( 1 , V1; , -, 2 6 -N,N-( , , , ( ( 6 , 5 , , , , , 6 , , , , , V , , , , , , , , 6 , , 4 Q; , 1 2 ; , , 1 6 6 , R4 1 ; Q ; , , ,( 6 -N,N-(C1 , R2 , 1 R2 , , 6 6 1 , , , ; , , 3-7 R2 -, , , ; 1 , , , 4 6 , , , R3 1 1 , , 1 , ( 6 -N ,( 1-6 , ( , 6 , , 6 1 1 , 4 , ( ,( -N 1 ; -, ,( 6 -N,N-( , 1 1 6 , , , 4 , ,( 1 , 6 , , ( 1 ,( 1 , , ( ,( , 6 4 , , 11 , , , , 6 , ( R5 R6, , , , , ( 6 N,N-( 1 1 , 6 , R6 R7, -N,N-( 1 , 6 R7 R8 ( 1 ; , , 4-8 , , R5 R6, , 1 , ( 1 ( , 4 1 , , , ( 1 -N , , ( 1 -N,N-( R1 , , ,( , 1 R7 R8 , , ( , , 4 1 , , ( 4 6 , 6 , 6 ; R6 R7, 6 , , 6 , R2 -N , 1 -, , 6 , , -, , 1 -N , 6 1 , ( 1, , ( , , ( , 6 , ; 6 2 , R2 . , , , ; 4 ; R1 W-X; W , X -O-Y-, S-Y-, N(H)-Y -SO2-; -N-(Y)2-; , , ( 1 , 4 ( , ( 1 1 , 4 , 4 , , ; , 3-6 , , , , ( 4 4 1 , ( 4 , R2 , 1 -, , 4 , . ( 1 , , -, , , , , , , , , , , , , , 3-5 , , , ; V 5-6 6 1 , , , , R2 ; , , , , 11 1-4 , ( , , ( ( , ; , R3 , 6 , , 6 , , , , R2 ( 1 Q-V, Q , ; 4 -, , , ; , , ,( 1 , ( 1 , , ; V , , 6 , ( , 1 -, , 6 -, , , , R4 ( 1 R6 R7 , , ( 1 ; ; 4 , , , , ( ( 1 1 , 6 ( , 6 1 , 6 ; 5-6 , , , , -N,N-( N ,( 1 1 , ,( 6 1 , , , 6 -, 4 ( , , , 6 , 6 1 ; , , ,( , 6 1 , , ( , 6 1 , ; R5 R8 , . , W X , Q ( , ; ( 1 1 V , , 4 V ,( 1 , ; 4 6 ( , , ( 1 ; R2 -, -, , , ( 1 ; , ,( 1 , 6 , 4) 6 , ;R ; R R2 7 , 6 , 6 , , , . , V V , 1 ( 1 3-5 , Q , ( R2 , 6 , ; , , , , 4 , ; , 1 , , ( , 1 2 ; -, , , , , , ,( , . : 1 2 [2S,4S]4-[(3,5-1[2S,4S]4-[(3,5-1[2S,4S]2 )-2 -6 -3,4 -2 ; ]-6 -2 -3,4 -2 ; -4-[(3,5 ]-6 1 -3,4 -2 ; [2S,4S]4-[(3,5-1[2S,4S]4-[(3,5-1[2S,4S]4-[(3,5-1 ]-2 -6 -3,4 ]-2 -6 -3,4 ; ; ]-2 -6 -3,4 ; . : [2R,4S]4-[(3,5-1[2S,4S]4-[(3,5-2 -1[2R,4S]4-[(3,5-1[2S,4S]4-[(3,5-1[2R,4S]4-[(3,5-1[2S,4S]4-[(3,5-1[2R,4S]4-[(3,5-1 ]-2 -6 -2 ]-2 -6 -3,4 ; ]-22 -6 -3,4 -2 ; ]-2 -6 -3,4 ; ]-2 -6 -3,4 -2 ; ]-2 -6 -3,4 , ]-2 -6 ; . , .Y R2 R3 3,5R4 R6 R7 H; . R2 R3 3,5. R2 R3 3,5R4 R6 R7 H; . R2 R3 3,5R4 R6 R7 H; . R2 R3 3,5R6 R7 ; . R2 R3 3,5R4 R6 R7 H; . R2 R3 3,5R4 R6 R7 H; . R2 R3 3,5R4 R6 R7 H; -3,4 ; ; ; ; ; ; ; ; ; R4 ; R6 ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; R4 ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; R7eH; -3,4 -2 . 2R2 R3 3,5R4 R6 R7eH; . R2 R3 3,5R4 R6 R7 ; . R2 R3 3,5R4 R6 R7 H; . R2 R3 3,5R4 R6 R7 ; . R2 R3 3,5R4 R6 R7 ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; . : [2S,4S]4-[(3,5-1[2S,4S]4-[(3,5-1[2S,4S] 2-1[2S,4S]4-[(3,5-1[2S,4S]4-[(3,5-1[2S,4S]4-[(3,5-1[2R,4S]4-[(3,5-1[2S,4S]4-[(3,5-2 -1[2R,4S]4-[(3,5-1[2S,4S]4-[(3,5-2 -1[2R,4S]4-[(3,5-1[2S,4S]4-[(3,5-1[2R,4S]4-[(3,5-1 ]-2 -6 -3,4 -2 ; ]-6 -2 -3,4 -2 ; -4-[(3,5 ]-6 -3,4 -2 ; ]-2 -6 -3,4 -3,4 ; ]-2; ]-2 -6 -3,4 : ]-2 -6 -3,4 -2 ; ]-2 -6 ]-22 -3,4 -6 -3,4 -2 ; ) ]-2 -6 -3,4 ; ]-2 -6 -3,4 -2 ; ]-2 -6 -3,4 ; ) ]-2 -6 -3,4 -2 ; . , R2 , , , ; 4 ; R1 W-X; We , X -O- -, S-Y-, ; )- - -( )2-; , , ( ( 1 1 , 4 ( , 4 1 , 4 ; , 3-6 , , , , ( 4 4 R2 1 , ( 4 1 , , , 4 -, , , , , , ; , ( 1 , , 6 , , ( ( 11 ; , 1-4 , , , , , , , , , , -, , , , , R2 ( 1 Q-V, Q R3 , , R2 ; 6 , , , , , , , , ; V 5-6 6 ( 1 3-5 , 4 -, , , ; , , ,( , , V , , , ( -, , -, , , , ( 1 R6, , , ( 1 , ( , 6 ; 4 ; R6 R7, R7 R8 , , , , , ( , , 4 4 1 R5 R6, R6 R7, , ( 1 4 , , 4 , , ( , , ( 1 1 R7 R8 , , , ( , ( 1 1 , ( 1 4 -N,N-( -N , , , , , ; , ( , -, , ( 4 , 4)a 1 R5, R6, R7 , -, , 4 , 4 4 , 4 , ; , 1 1 ; , R4 R5 , , , , , , 1 4 -N, 1 4 R8 , , -N,N-( 1, , ( 1, ; . , R2 R1 W , , , ; W-Y; 4 ; , ( 1 ( ; , 6 1 ( , 6 1 , 6 , , ; , 3-6 , , , , ( 4 4 1 , ( 4 , R2 , 1 -, , 4 , ( 1 , , , , , , , , , , , , , , , , ; 6 -, V 4 3-5 , , ; , , ( , , ( 1 -, , 6 -, 1 , , , , ( 1 , ( , 1 ( 6 , 6 ( , , N ,( 1 1 6 1 -, , , 4 , R7 R6 ; ( , ( 1 ( 1 , ; , , ,( , 6 1 , , 6 1 , ( 4 , 1 4 5 R , 1 ,( 1 , 2 -, , 4 , 4 , R8 , ; , ( 4 , , , ( -N 1 , , ( 4 -N,N-( 1 4 , 1 , 4 , ; ; . R2 , ; , , R6 R7 , , 1 6 , , 1 6 5-6 , , ,( 6 1 ; , , -N,N-( , ( , 6 1 , 6 1 6 ; , , 6 ( , 1 ; 4 R7 , ( , , R4 R6 1 ; V , ,( , , , , , 1 , , , , R2 ; , , -, , 6 11 1-4 , ( , ( ( , ; , R3 , 6 , , 6 , , , , R2 ( 1 Q-V, Q , ; , , , , , 4 ; R1 Y; ( 2 ( 6 1 , 6 ( ( 2 1 ( 6 ( 6 1 1 , 6 , , 6 , ; , 3-6 , , , , ( 4 4 1 , ( 4 , 1 , R2 -, , 4 , ( 1 , , , Q-V, , , , , , , , , , , , , , , , ; 3-5 -, , , ; , V 4 , ( , , ( 1 -, , 6 -, 1 , , , , ( 1 , ( 1 ( 6 1 , 6 ( , 6 , , ,( 1 1 ( 1 , ( 5-6 , , 6 , R6 ; -, , (d 6 , ( R7 1 1-N 6 1 6 , , , -N,N-( , ( , 6 1 6 ; , , 6 ( , 1 ; 4 R7 , ( , , R4 R6 1 ; V , 6 ,( , , , , , 1 , , , , R2 ; R3 , , 1 , ; , , ( , 6 1 , , 6 , , , , , ( 6 , 1 , 1 , , ( 6 , ,( 1 2 -, , 4 , 4 , 4 , ; R6 R7 , , 1 11 ; -, , , ( ( , 1-4 , , R2 ( 1 6 Q ( , 6 , , 6 , , , , , ; , ( -N 1 , , ( 4 -N,N-( 1 4 , 1 , R8 ; R5 , , , , 4 ; . R2 , ; R1 , 4 ; , , , 3-6 , , , , ( 4 4 1 , ( 4 , 1 -, , 4 , 1 , , -, , , , , , , , , , , , , ; 3-5 -, , , , , ( 1 R7 6 , ( 1 , , , , ( 1 , -, , 6 -, , , , , ( 1 , 6 1 ; 4 , , , ( 1 ( 6 1 , 6 ( , 6 , , ,( ( 1 6 5-6 , , ,( 1 4 1 , ( 1 6 1 6 ; , , 1 ( , 6 1 ; R4 R6 ( ,( ; V , ; , V 4 , , 1 , , , 6 11 , , , R2 ; , , , , Q-V, , ( ( , 1-4 , R3 , 6 ; , , R2 ( 1 6 Q ( , ; , ( , , 6 , , R2 , Z; -, , , , , ,( 1 , ; , 6 , N -N,N-( 1 6 , R7 R6 ; ( 1 , 6 , , , , R6 R7 , , 1 , ( 4 , 1 , 4 5 , , ( 4 , ,( 1 1 , ( , -N 1 , , ( 4 -N,N-(. 1 , 4 . 3, , , , W-Z; ; , ; , 3-6 , , , , ( 4 1 , ( 4 , 1 -, , 4 , , ( 1 1-4 , , , , , , , , , , , , , ; 3-5 -, , , , , , ( -, , 6 -, 1 1 , , , ( 1 , , , ( , 1 ( 6 , 6 , ( ,( 1 1 1 , -, , , 4 , ( 1 , , ,( , 6 1 R6 R7 , , , ( , , , 6 , , ; , , ; , , 1 1 6 , , 4 1 , ( 1 ; R6 R7 1 ( 6 ; , ,( 6 6 1 5-6 , , -N,N-( N , ( , 6 1 , 6 1 6 ; 4 R7 , ; 6 ( , 1 , ( , ( ; V R4 R6 1 , , , ,( , , 6 ; , V 4 , , 1 , , , , R2 ; , , , , , , -, , Q-V, 11 ; , R3 , ( ( , , , R2 ( 1 6 Q ( , 6 , R2 , ; , , , 6 , , , 4 ; 4 4 , 1 ; , R1 W Z , ; R2 -, , 4 4 , R8 R 1 , ; 1 , ,( 1 1 -, , 4 , ( , 4 , 4 , , ( 4 -N 1 , , ( 4 -N,N-( 1 4 , 1 ; R5 , , , , 4 R8 , ; . , R2 , , , , ; 4 ; R1 W-X; W , X -O-Y-, S-Y-, N(H)-Y ; -N-(Y)2-; , , ( 1 , 4 ( , ( 1 1 , 4 , 4 , ; , 3-6 , , , , ( 4 4 1 , ( 4 1 , , R2 , 4 -, , , , ( 1 , , ( ( , , 11 ; 1-4 , , , 6 , , , ; , , , -, , , , , , , , , , , , , , , R2 ; 6 R3 , R2 ( 1 6 Q ( Q-V, , , , 3-5 , , 1 , ; -, , , , V ( 1 6 1 , , ( 1 , -, , 6 -, ; 1 R6 R7 ( 1 , , , ( R6 4 R7 ( 1 1 , 4 , N , ,( 1 , ( 1 , ( 6 5-6 , , -N,N-( 1 6 1 ; , 6 1 , 4 ( 6 , ; 4 , ( , ( , , R4 1 ; , 6 ,( , , , ; , V 4 , 1 , -, , , ( 6 1 , 6 , , 4 ( 1 , , ; , , ,( , 6 1 , , 6 , ; R5 R8 ; . , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ), , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , . ( ), , , , . ( ), , , , . ( ), , , , . ), , , , , , . ), , . ), , , , , , . ), , . ( ), , , , . ( ), , , , . ( , , ), , ( . ), , , , . ( ), , , , . ( , ), , , . ), , , , . ), , , , . ), , , . ( ), , , , . ( ), , , , . ( ), , , , . ( ), , , , . , 0,001 100 . , 0,01 10 . , , . , , , , , , , , , , , , , , , , , , ), , . ), , . ( ), , . ( ), , . ( ), , . ( ), , . , ), , . ), , . ( ), , . ( ), , . ( ), , . ), , . ( ), , . ), , . ( ), , . ( ), , . ( ), , . ( ), , . ( ), , . ), , . , , , , ; , HMG-CoA ( , , )/ , , , , PPAR, , , ; , , , , . , HMG-CoA HMG-CoA . , . , , , , , : , ; , HMG-CoA , , PPAR, , , , , , , , , , . , HMG-CoA . HMG-CoA , , , , , . : . , , , ; . , HMG-CoA , PPAR, , , , , , , , , , ; . , . , HMG-CoA HMG-CoA . " , , " , . . , , , , , , , , , , , , , . " " " ) , " " ", , . " " " " , , , , . , vivo ( in , ). , , , 7 , , 1-( , 1-( , 5 9 ), 1 2 1 7 , 1 10 , 3( , 8 -4, 2 3 , N-( , 1-(N-( , , ( 4 , , , 5 1 9 4 10 , 3 4 ( 4 , -N,N-( , N,N 1 , 4 1 2-16 -1 2 2 2 1 3 , b-, 2 . 3 ) , . , , , , , , , , , , , , , 2 1,2,51,2,3,5 ,2 , 1,2, 1,3,4, 3 -1,2,31,3. ,3 , 2 , , 1,2, , 2 -1,3, 1,2,51,4,2 , , , , , . , , , , , 1,3, 1,2,3, 1,2,4 , , 2, , 3 -1,2, 1,2,4 , , 3, , 1,2,3, 1,3,4, 1,3,2 . , 1,3, , 2, , , 1,2,4, , 1,2,3,4, , 1,3,4, 5 -1,2,5, 2 , 1,4, 1,2,3, 1,4, 1,2,5 , 1,3 , 1,4, , , 1,3,5-1,2,4, -1,3, 6 -1,2, 1,4, , 1,3,5,2. , 4 , , , , 1,3,5, 2 -1,2, 1,2,6 , , , 4 -1,2, 4 -1,4, , , . , , , , , , b] , 1 , [b] , ,4 , , , [3,2-b] , 4 -3,1" " , , , [b] , , 1 [b] , , [3,4-b] , , , , , , [4,3-b] , 2 -1,2 , , , , , , 2 -1, 2 -1,4. , , 2 -1,34 -1,4 ( , , , , , ), . ) , ( , , , . , , , , 1,8[3,4, 1 -2,3 " " " , , . " . ) ,1" , , , 2 , ( , , , , 4 , , , , , , , . " . ( ) , , , , " -N,N-( , , , -N , , , 1 -N,N-( ...( x , , , , . ..." 1 ( 1 ). , , , " " ( , 2-, 3, 41) , , . , , , " , , " . " " " 2-, 3 " , , , ... "( , 1) , , ( ( (N , , , , , , , 4, ) '), , , ( , , , , ), " , " , , , (2 " " , , . " " , ). , , " , , , (N -1,3 , , . ), -2 -, , , " , , , " . " ) , . ( " "). , " ( " ). ( ( , , ) ). ( , ). , . . , , , 3 , 14 , 32 , 35 S, 18 F 36 . , , , , , . , , -14, 14 . , 3 , , . . . . . . , . , , . , . . , ( , , . , , , ). . . T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, , 1991. , II , , , . , , . ( , 9 , ), . , III, R2, R5, R6, R7, R8 , R7 i R8 II, . III ), , ( , ( , ), , , , ), , ), , , ( R , R6, II , .), 2 5 ( , , ( , , ( , , , , ), ( 0° ( , 1 , 100° , ) ( , ) ). , -), , -, -, N, , , -, ( , , (III); , , ( ), ( , ,1 ( , , -78° 50° , , , ) , ( , , ) , 1-24 , ( ) , ) 0,1-24 ). , II ( , , ) ) ) -78° 40° ( -78° 0,1 0° 40° ( . IV, 10 , 40° ,1 ) R1, R2, R5, R6, R7 . , ( IV, R1, R2, R5, R6, R7 ( N 1 R8 , , 0° ). ) , R8 ( 0° ) , , 2 , 1 2 III R1 , Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations. VCH Publishers Inc., New York, 1989 Jerry March, Advanced Organic Chemistry. John Wiley & Sons, New York, 1985. , III , , ( , ) , ) -78° 100° ( , 0° ) 1-24 ( , 12 ). IV ( R1 W=C(O), X=O-Y, S-Y, N(H)-Y NY2) III III ( , ) 0° 200° , ) 0,1 24 ( ,2 ). ( , ) ( , ) -78° 100° ( , ) 1 24 , 12 ). ( , ) ( , ) ( , ) -78° 100° ( , ) 1 24 ( , 12 ). , 0° 200° 1 240 , 24 ). IV, R1 Y, , , . , , III , . , III , . , . , III ( , , , , ) , , ) 0° 100° ( , ) 0,1 24 ( , 1 ) ( , , , ) 0° 100° ( , ) 0,1-100 ( ,5 ). 1 V, R1, R2, R5, R6, R7 R8 , 2 IV ( ) , , ( , , ), ( ), ( , , .) ( , ). , IV ( , 1-10 , ) ( , 5-20% , ; , 10% ) ( , , ; , ) -78° 100° , , 0,1-24 , 1 . 1 VI, R1, R2, R3, R5, R6, R7 R8 , , V . R3 VI, , , , R3 , . , , V , . , , . V , , V . , V ( , , ) , ) ) 0° 0,1 ( , , , 100° 24 ( ( , 1 , , ) , ) 0,1-100 0° ,5 ). R1, R2, R3, R5, R6, R7 R8 ( VII, 100° VI. , ) 1 2 V , VI VII , IV V. R3 R4 , R4 , R3 , . XI, II, VI VII 1 X , X . , 1,5 , , 1,5 ( ) ( ) ( 70° -100° 24 , R2, R5, R6, R7, R8 , 0,1 , ; IV R3 , ( 0° ,1 ( 70° . ; 1 ) Y, -78° ) , ) ). , 1 ( 24 XI 0,1 ( ( ) ( ,2 ) ) ( ,1 , R1 XVI, R2, R5, R6, R7 R8 X! ( XI ), XVI, R1, R2, R5, R6, R7 R8 XV, 1 -C(O)OY ). 1 , 1 ) ( IV V. , 1 XV, IV. III , 4 ( ). , , ) R1 . R1, R2, R3, R5, R6 , R7 R8 ( 1 XVI, , , , XI, , VI, , 1 , , XVI XVI, ( ) 0,5-1,0 ( , ( ( , , ) ) 1 24 0° , 12 ( ( ) . , 7 ) ( ) , XII ( 80° ( ) ^ , 0,55 , ( 40° ( , 1,1 ) , , ) ) VI, 1 24 0° , 12 ( ) , 40° 0° , 12 ( ( ) , VI, , R1, R2, R3, R5, R6, R7 VI, R8 ( , 0,2 ) , , . ( , 2,5 0° ) ) ). , ( , 4 0° , 1 1 ( , 2 XIII , 2N ) 100° ( ). ). 24 ) ( , V ) 1 ( , 1:1 ) 24 . 1 XVI XVI, ) , ) ) , , . XII 5 ). , , , 3 ( ( 100° ) ( , ) , ( , , 6 ) ) 0,25 24 ( R1, R2, R3, R5, R6, R7 R8 V, VI, V 1 , , VI. III , , VI . ( , ) ( , ( , VI , , ) ) ) 1 24 -20° , 12 ( 40° . , III, , , R1 , 1 ( ) VI . VI ( ( , -20° , 12 , , ). , ( , ill , . XXI )) 0,1-24 R1 0° ( ,1 ). , ) ) , , XXII XXII ) , 10% 0° ). ( R4 , ( ,1 . 0,01 IV III. R1, R2, R5, R7 ' R8 XXX, . , R5, R7 R8 Rs, R7 R8 V, , R6, , 3 XXX, , 100° , 0° ( ) ( 100° ,2 XXXI 3 R6 , , , , . ( ( , ,6 ) , 4 , 0,25 XXXII. ( 24 , 0° ,2 ( 3 . , XXX ( , XXXI ( 3 ) ), , . , , XXXII ) ( ) , ( II . XX, 2 R6 R1, R2, R3 XXXII, , , R4 , , , XXX, XXXIII, R3 XXXII VI. XXXIV, -(N). , V VI , 3 ) XXXII. R6 , , , 2N , 1:1 100° ( , XXXII, ( ) 1 ) ) ) V, , ) XXXI. ( ( ) XXX ( , 3 , ) ) R8 ( XXX ( 1 2 ) , VI 24 2 1 ) ) 0,1-24 24 , , , 1 XX. , ) ) ) 2 XXIII , , , , 0,1 ( , , R2, R3, R5, R6, R7, R3 R4 XX , , , ) ( 2 XXI ( R4 ; IV. XXI, 2 ( XX, 1 100° ( )) ( ) , VII ( 1 , ) 40° , , XXXII R5, R7 3 R8 , . R5, R7 ). , V R4 , III XXXV , XXXIV 0° XXXIII . R4O2CO-, , ) VI , ( 100° ( , ) 1 24 ( , 12 XX ). XXXV XXXII , , , V. , , , , , . R6 V , V, X1 R6 ( R1, R2, R3, R4, R5, R7 R8 , ( , LI, , ) R12 ( ) ) R5, R7 R8. 2 , 1 . , L ( 0° 100° ,3 ). R ( , 0° ) LIII, R6 , , 1 , 1 , 24 2 ) ( , -78° , 0,5 ,3 LI ) 100° ) ). 1 , , Y1 ) , 100° ( ) ) ( 0° , , R1, R2, R3, R4, R5, R7 R8e , ( , , ) 0,1 10 ( 0,1 10 ( R1, R2, R3, R4, R5, R7 R8e LII, 6 ( S 2 ) , R13 ) LII 1 24 ( ,6 ). , LIV ( , Y1 S ), , ( ( 100° ( LIII, X1 , ) , ) , ) 1 50 LV, R1, R2, R3, R4, R5, R7 R8e , R6 ( , ) X1 , . , ) ( , 1,2) 100° ( , 80 ° ) 0,1 10 ( LVII, R1, R2, R3, R4, R6, R7 R8 R6 ( , X , R10 R11 , ) L. , L ( ( , ) 100° ( , ) ( 1 , 0° , 18 2 ). , , L! ( , 0° , 0,75 1 , ). 2 R6 , LVI, , , ) 0° 0,1 100 ( , 1 ). LVII LVI . , 0° ) 0,1 24 ( 80° ) , 1 ( . ( , , , -78° ) ) 0,1 VI , VI, LXI, , -78° 0° LXII, 100 ( 100° ,1 , III ( , 1 . 1 2 , . LXI ( , ) 0° 100° , 1-3 ). , 1 2 LXII. , 2 LX 3 , ( R1, R2, R3, R4, R5, R6 R7 , LXII IV. LXIV, R1, R2, R3, R4, R5, R6 R7 ) ). R8, R5, R6 R7. R1, R2, R3, R4, R5, R6 R7 LX , 0,5 . R1, R2, R3, R4, R5, R$ R7 , 1 24 LXIN, , , LXI , R8 , 1 2 , LXII. LXII 30° 100° , 1 24 . , , . VII, R20 , , , , LXX ( 0,1-24 LXXII, 20 , 10% 0° ( ,1 ). R1, R2, R3, R4, R5 R8 , 3 ( ) 100° , ( , 1 , , , ) ) R 2 , " " , LXXI ; III , IV. LXX X R7 R8 II R5 R6, R6 R7, 2 . , LXXi , ) 1 , , 3 LXX, 3 R1, R2, R3, R4, R5 R8 LXXI, , , II III. , II, , . . , III LXX , , , , , . , LXXXII, R5 R6, R6 R7, VIII, , R7 R8 P3NH2 VIII, . 3 . VIII LXXX LXXXI V L LI. , ( , LXXXII LXXXIII ). ( , ( ( , ) ), , ) , ) 1 100 0° , 12 ( 100° ). LXXXIV , LXXXII. , ( , ) ) ) 1 100 0° ,4 ). LXXXV LXXXVI, R1, R2, R3, R4, R5 R8 ( ( , , 80° ) ( 100° ( 1 , , 30% 2 , LXXX . ( , ) 0° , 24 ) 1 100 , ( ( 100° ( , ) , ) LXXXV LXXXVI, . . , , , , , 0 100° 1 24 . , , , 1 24 20 . 100° , , , ) ( ( , ) , . , , , 1 0 24 100° . , , 4997984. Hoffman et al. in J. Org. Chem. 1994, 59, 3530. , , . , . . N-(1 , N-(1 ) -1-( 25 70° . ( N-1-( N , N. , , , . , ) , , , , , , , , , . ( , , ) . HMG-CoA . HMG-CoA , , HMG-CoA ( , Meth. Enzymol. 1981; 71:455-509 , , HMG-CoA 4231938 ( , Aspergillus , 4444784 ( ) , . , 4739073 ( , . , 4346227 ( ML-236B, . , -491226 ( , . , ) 6-[2-( -1-2( . ). . ) . , ) ) ) 5273995 ( , . , ). , , . ( , WO 98/23593 WO 96/40640 , Wetterau, J. R. 1992; Science 258:999). , . -2 6 : [2-(1 -[1,2,4] -2 4' , [2-(2 -3 . , , )-1,2,3,4 ; 4'; (2-{6-[(4' -2 )-1,2,3,4 ]-3,4 -1 -2 -6 ) ; 4' -2 [2-(1 -2-2 -2 [2-(2,2[2-(2 )-1,2,3,4 -6 ; 4'4'. )-1,2,3,4)-1,2,3,4 HMG-CoA -6-6 , , HMG-CoA ; . HMG-CoA . (Meth Enzymol. 1975; 35:155-160: Meth. Enzymol. 1985; 110:19-26 , , HMG-CoA . 5120729 ( . 5064856 ( , (MF5253). ) , -4-2)-3,5,7-2,4. ). ) ) 4847271 11-(3, HMG-CoA . HMG-CoA , , CoA . , HMG , , , , . , 5041432 ( , (Meth. Enzymol. 1985; 110:9-19). HMG-CoA ) HMG-CoA , . 15. E.I. Mercer (Prog. Lip. Res. 1993, 32:357-416). . , , 2 . (Meth. Enzymol. 1969; 15: 393-454 Meth. Enzymol. 1985; 110:359-373 , , . 5026554 ( MF5465 ( 74011) . (Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861-4). . ). ) , -2,3 , . (Biocnim. Biophys. Acta 1984; 794:466-471). , , 5011859 5064864 ( 395768 ( WO 9312069 ( 5051534 ( . . ) . ) . ) . ) . , , 350.). -2,3. (FEBS Lett. 1989.244:347, , WO 9410150 ( -5,5,8 )-6, -5,5,8 )-6( ). ) -4. , . 1,2,3,5,6,7,8,8 -1,2,3,5,6,7,8,8 -2 ) N2697250 ( , -4 1-(1,5,9 ) . , . , -2,3 , . . , , 5084461 5278171 ( 468434 ( , 2-(1WO 9401404 ( 1-(1-5)-4) . ) . ) 2-(1) (2 -1 . , . , 5102915 ( . . , , , , , , . , . per se, , , . ( ( , , , ), ) . , , , ( , 1 ) , , , , , . ( , , ) . , ( ) ( , Chiralcel™ AD ( Pennsylvania]) 50% , , 2-20 %) ( , OD ( ( 0-5% ( , [ ]) Chiral Technologies, Exton, , ), 0, 0,1% ). . . . , , . , , , , , , , . ), , . , . , , , , . , , , . , , , , , , . , , , , , . , ( ) (Agellon, L.B., et al: J. Biol. Chem. (1991) 266: 10796-10801.) (Marotti, K.R., et at: Nature (1993) 364: 73-75.). , (Evans, G.F., et al: J. Of Lipid Research (1994) 35: 1634-1645) (Whitlock, M.E., et al: J. Clin. Invest. (1989) 84: 129-137). , ofBiol. Chem. (1998) 273: 5033-5036.) , (Sugano. M., et al: J. , , , . , ( ., et al.: N. Engl. J. Med. (1990)323: 1234-1238.) ). (Inazu, A., Brown, M.L, Hester, , , , , , , , . ( , , ), ( ), , , . , , , , . , , , . (Howard, B.V. 1987. J. Lipid Res. 28, 613). , (Kannel, W.B. McGee, D.L 1979. Diabetes Care 2, 120). (Bagdade. J.D., Subbaiah, P.V. Ritter, M.C. 1991. Eur. J. Clin. Invest. 21, 161) (Bagdade. J.D., Ritter, M.C, Lane. J. Subbaiah. 1993. Atherosclerosis 104, 69). , , , (Bagdade, J.D., Wagner, J.D., Rudel, LL, Clarkson, T.B. 1995. J. Lipid Res. 36, 759). . , , . (Radeau, ., Lau, P., Robb, ., McDonnell, ., Ailhaud, G. McPherson, R., 1995. Journal of Lipid Research. 36 (12):2552-61) (Quinet, ., Tall, ., Ramakrishnan, R. Rudel, L, 1991. Journal of Clinical Investigation. 87 (5): 1559-66) . (Martin, L. J., Connelly, P. W., Nancoo, D., Wood, N., Zhang, Z. J., Maguire, G., Quinet, E., Tall, A. R., Marcel, Y. L. McPherson, R., 1993. Journal of Lipid Research. 34 (3):437-46), . (Fong, . S., Angel, ., 1989. Biochimica et Biophysica Acta. 1004 (1):53-60). (Benoist, F., Lau, P., McDonnell, M., Doelle, ., Milne, R. McPherson, R., 1997. Journal of Biological Chemistry. 272 (38):23572-7). (Jimenez, J. G., Fong, ., Julien, P., Despres, J. P., Rotstein, L, Angel, ., 1989. International Journal of Obesity. 13 (5):699-709), , , . , . . , , ( . Johnston, A.R., Weinstein, D.B., 1981. J. Clin. Invest. 67, 827-37). Johnston, A.R., 1978. J. Clin. invest. 62, 1313-24). ), in vitro in vivo (Ulevitch, R.J., , (Ulevitch, R.J., , (Levine, D.M., Parker, T.S., Donnelly, T.M., Walsh, A.M.. Rubin, A.L 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 12040-44). , (Pajkrt. D., Doran, J.E., Koster, F., Lerch, P.O., Amet, ., van der Poll, ., ten Gate, J.W., and van Deventer, S.J.H. 1996. J. Exp. Med. 184, 1601-08). , , , . , , ( , , ) , in vivo . in vivo ( ) , . ( , ) . , ( ) . , , . . , , , , Morton in J. Biol. Chem. 256. 11992, 1981 Dias in Clin. Chem. 34, 2322, 1988. IN VITRO (in vitro) (ex vivo): , 3 ( ) 3 , . , 3 , 3 . 1,019-1,063 1,10-1,21 , . ,3 10-25 37° 2,5-3 . 20% ( ) 8000 (Dias). 750g 20 , . , . IN VIVO in vivo , , 50% ex vivo . , (Charles River, Boston, ) in vivo. , . . , 4 24 , , , , . , 3 , , , , . , . , , , , . , , (Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990). , , ±SD, . , . . , , (Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990). IN VIVO , . , 0,2% 10% ). 4 ( '!' . , ±SD, , , . , . . . , , . 3-5 , . Hoiman et. ai. (Lab. , IV, Invest. 1958, 7, 42-47). Optimas Image Analyzing System (Image Processing Systems). , . 2 ) 30 . , , ( , 3 , 25% ) 6 . ( ) ( ), , . IN VIVO , in vivo . (Levine, D. 90, 12040-44). LPS ., Parker, T.S., Donnelly, . . coll 30 , , , ., Walsh, . . Rubin, A.L, 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. , . 48 LPS ). , , , , , , , . ( . . , ( , , , ), , , ( , ). , 0,01 ! , 10 , 0,1 . . HMG-COA , 100 100 , 5 , . . 0,01 0,01 , , , . , , . , , . , , , , , , , , (acacia). , , , , . ; , . , Miglyoi™ , Capmul™ , . . , , , , , , , , . , . , . , , . , , . ( , ) ( 0,1% 5%) . . , Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975). 0,1%-95% 1%-70%. , ) , , , ) , , , . , , . : , , , . , , . . , ( ,. ), , . . ( , , .). . , . . . , . , , . . , , , , . , , , " , , ...! ,...". . , » . . " , , , . . . , . , . , , , , , . , . . « » . 1: : ) 0,25-100 0-650 0-50 0-15 , HF 350 : 2: ) 0,25-100 200-650 10-650 5-15 . 0,25-100 , , : 3: ) 0,25-100 45 35 , ( 10% 4 4,5 0,5 1 , 45 . 14 50-60° 18 , 60 , . . , . , 0,25-100 5 4: /5 ) 0,25-100 50 : 1,25 0,10 q.v. q.v. 45 . , . . : 5: %) 0,25 25,75 22 ) 70,00 22, 30° . . . : 6: ) 250 200060 , . 2 . : 7: 1% 20 1000 Intralipid™ , , 1 . : 8: ) 10-500 500-1000 Miglyol™ . Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, California), Bruker AM-300 (Bruker Co., Billerisa, Massachusetts) Varian Unity 300 23° , 300 75,4 . , . : , ; , ; , ; , ; , ; , . , , D2O. ( ) Ficonc Platform II SpectromeTer. Hewlett-Packard 5989 (Hewlett-Packard Co., Palo Alto, California) ( , PBMS). , 35 75 ( 3:1 /37 1:1 /81 ) . Baker Cilica Gel (40 ) (J.T. Baker, Philiipsburg, N.J.) Silica Gel 60 (EM Sciences, Gibbstown, N.J.) . Chromatotron (Model 7924T, Harrison Research) , , , . , 2, , , Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin). Schwarzkopf Microanalytical Laboratory, Woodside, NY. " " " " 45° . "0-20° " "0-25° " , . " " " " " " ", . 1 -4: 3,4(20 ) -6,7(7,5 , 49,0 -1,2,3,4), -2(6,5 , 49,0 (100 ) ) . 90 ., -N(1,0 ). (5,0 , 28,2 ), 18 , 25% 7,0 .1 (CDCI3) 0,95 , 3 ), 1,4 ( , 2 ), 1,6 ( , 2 ), 2,3 ( , 1 ), 2,5 ( , 1 ), 3,8 ( , 3 ), 3,9 ( , 3 ), 5,2 ( , 2 ), 6,2 ( , 1 ), 6,6 ( , 1 ), 7,4 ( , 5 ). 2 -4-6,7-3,4-2 -1,221: -4-6,7-1,2,3,4-2( 1) (3,0 , 6,8 ) (100 ) (1,34 , 16,9). 0° (1,47 , 13,6 ). 0° 30 ., 18 . 2 , . 20% (3,1 ). 1 (CDCI3) 0,85 ( , 3 ), 1,3 ( , 5 ), 1,5 ( , 2 ), 3,7 ( , 3 ), 3,8 ( , ), 6,65 ( , 1 ), 7,4 ( , 6 ). 3 -4-6,7-3,4-2 -1,221: -4-6,7-3,4-2 -1,221( 2) (800 ), 10% (800 ), (2:1, 60 ) 70° 2. , ® . 5% (500 ). 1 (CDC 3) 0,9 ( , 3 ), 1,4 ( , 5 ), 2,5 ( , 1 ), 3,9 ( , 6 ), 6,9 ( , 1 ), 7,2(0,1 ). 4 -4-(3,5)-6,7-3,4-2 -1,221: 4-6,7-3,4-2 -1,221( 3) (500 , 1,30 ) (30 ) (79 , 1,30 ), 3,5(318 , 1,30 ) (418 , 1,97 ). 30 . 1 NaOH. , , 500 ) 5. 5 -4-[(3,5]-6,7-3,4-2 -1,221: -4-(3,5)-6,7-3,4-2 -1,221( 4) ( 500 , 0,83 ) (195 , 2,5 ) (100 ) 0° . (195 , 2,1 ). 0° 1, 18 . 1N , , . 15% (400 ). m/z 664,2 ( *); 1 (CDCI3) 0,9 ( , 3 ), 1,3 ( , 3 ), 1,5 ( , 2 ), 3,85 ( , 3 ), 4,0 ( , 2 ) 6,3 ( , 1 ), 7,8 ( 1 ). 6 -4-[(3,5]-6,7-3,4-2 -1,221: -4-6,7-3,4-2 -1,2213, 4 5. 1 (CDCI3) 0,9 ( , 3 ), 1,3 ( , 3 ), 3,9 ( , 3 ), 4,1 ( , 2 ), 6,3 ( , 1 ), 7,8 ( , 1 ). 7 -(4: 4(3,3 , 20,5 ) (8,3 , 83 ) 100 , , (11,4 1,0 , 11,4 ). 25 . (1,8 , 25,6 ) . , ( 100 1 ). , , , .1 (CDCI3) 1,2 ( , 3 ), 2,5 ( , 2 ), 7,05 ( , 2 ), 7,56 ( , 2 ), 7,84 ( , 1 , J = 4,4 ). 7 -(2-6-1,2,3,4-4: -(47 -N(3,1 , 17,4 ) 200 (0,25 , 1,7 ). 1, 50 50% 2,5 .1 (CDCI3) 0,96 ( , 3 ), 1,42 ( , 1 ), 1,53 ( , 2 ), 2,29 ( , 1 ), 3,37 ( , 1 ), 4,05 ( , 1 ), 4,88 ( , 1 ), 5,00, ( , ), 5,16 ( , 2 ). 6,44 ( , 1 ), 7,20 ( , 1 ), 7,38 ( , 6 ).
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійською4-carboxamine-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cholesteryl ester transfer protein inhibitors
Назва патенту російською4-карбоксиамино-2-замещенные-1,2,3,4-тетрагидрохинолины как ингибиторы белка, переносящего холестериловый эфир
МПК / Мітки
МПК: A61P 9/00, C07D 215/48, C07D 409/12, C07D 215/36, A61P 3/06, C07D 215/42, C07D 409/04, C07D 215/12, C07D 221/16, A61K 31/47
Мітки: інгібітори, протеїну, переносить, етер, холестериловий, 4-карбоксіаміно-2-заміщені-1,2,3,4-тетрагідрохіноліни
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/40-68390-4-karboksiamino-2-zamishheni-1234-tetragidrokhinolini-yak-ingibitori-protenu-yakijj-perenosit-kholesterilovijj-eter.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">4-карбоксіаміно-2-заміщені-1,2,3,4-тетрагідрохіноліни як інгібітори протеїну, який переносить холестериловий етер</a>
Заміщені оксоазагетероциклічні інгібітори фактора хa та проміжні сполуки для їх отримання
Номер патенту: 59433
Опубліковано: 15.09.2003
Автори: ДЕЙВІС Родерік С., ЛОУ Ван Ф., СПЕДА Альфред П., ПОЛІ Грегорі Б., ЧОЙ-СЛІДЕСКІ Йонг Мі, ПОУЛЬС Хайнц В., ЮНІГ Вілліем Р., БЕКЕР Майкель Р., МАЙЄРС Майкель Р., БЕРНС Крістофер Й., КОНДОН Стіфен М., ХАННЕЙ Бербера А., ЛІ Ейвен, ХІ Вай, ДЖІАНГ Джон Ц.
МПК: C07D 409/12, A61P 43/00, A61P 19/02, A61K 31/495, C07D 401/14, C07D 417/14, C07D 403/06, C07D 519/00, C07D 241/08, C07D 471/04, A61P 25/28, A61P 35/00, A61K 31/496, C07D 495/04, A61P 9/10, A61P 7/02, C07D 409/14, C07D 409/06, C07D 413/14, C07D 401/12, A61K 31/517
Мітки: заміщені, фактора, отримання, проміжні, оксоазагетероциклічні, інгібітори, сполуки
Формула / Реферат:
1. Азагетероциклічні сполуки формули (І),або їх фармацевтично прийнятна сіль, їх фармацевтично прийнятна пролікарська форма, їх N-оксид, їх гідрат або їх сольват, деG1 і G2 означають L1-Cy1 або L2-Cy2, при цьому, коли R1 і R1а або R4 і R4a, узяті разом, означають O або S, то G1 означає L2-Cy2, а G2 означає L1-Cy1,...
Споcіб виділення активатора протеїну с з отрути щитомордника для тестування рівня протеїну с в плазмі крові людини
Номер патенту: 17056
Опубліковано: 15.09.2000
Автори: Лукінова Ніна Іванівна, Платонова Тетяна Миколаївна, Соловйов Дмитро Олександрович, Сушко Олена Олександрівна
МПК: A61K 35/56, C12N 9/50
Мітки: отрути, активатора, людини, щитомордника, протеїну, крові, рівня, виділення, плазми, тестування, споcіб
Формула / Реферат:
1. Способ выделения активатора протеина C из яда щитомордника для тестирования уровня протеина C в плазме крови человека, включающий растворение яда, поэтапное хроматографическое выделение активатора и лиофилизацию, отличающийся тем, что раствор яда щитомордника хроматографируют на голубой агарозе, несвязавшиеся белки разбавляют не менее, чем в 6 раз нейтральным буфером с ионной силой не более 0,03 и разделяют на анионообменном носителе,...
Спосіб мінімізації деградації активованого протеїну с (варіанти), фармацевтична композиція та водний розчин активованого протеїну с
Номер патенту: 39178
Опубліковано: 15.06.2001
Автори: Сечнік Джозефіні, Проуті Уолтер Франсіс, Молодший
МПК: C12N 9/64, A61P 7/02, A61K 47/12, C07K 1/00, A61K 47/02, C07K 14/47, A61K 38/46
Мітки: композиція, деградації, розчин, водний, фармацевтична, варіанти, мінімізації, протеїну, спосіб, активованого
Формула / Реферат:
1. Способ минимизации, деградации активированного протеина С, отличающийся тем, что включает в себя удерживание указанного активированного протеина С в растворе с рН от около 6,3 до около 7,0.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что концентрация соли в указанном растворе либо ниже, чем приблизительно 0,050 М, либо выше, чем приблизительно 0,40 М.3. Способ по п. 1, в котором рН составляет от 6,3 до 6,5.4. Способ по...
Спосіб одержання чужорідного протеїну в клітинах е.соli, плазмідний вектор і трансформований штам e. coli для експресії чужорідного протеїну
Номер патенту: 61066
Опубліковано: 17.11.2003
Автори: Хорн Уве, Мацку Зігфред, Різенберг Дітер, Кнюпфер Уве, Стріттматтер Вольфган, Куджау Маріан, Вендерот Рольф
МПК: C12N 1/21, C12N 15/72, C12N 15/09, C07K 16/00, C12P 21/02, C07K 16/28, C12P 21/00
Мітки: плазмідний, штам, спосіб, клітинах, експресії, вектор, протеїну, трансформований, одержання, е.соli, чужорідного
Формула / Реферат:
1. Способ получения чужеродного протеина в клетках Е. coli, которые трансформированы с помощью плазмиды, несущей чужеродный ген с индуцируемым промотором путем ферментации высокой плотности клеток через порционную стадию и стадию порционной подпитки без какого-либо ограничения роста за счет субстратов или метаболических побочных продуктов, и выделения и очистки экспрессируемого протеина из культуральной среды, причем концентрацию...
N-гідрокси-2-(алкіл-, арил-, або гетероарилсульфаніл, -сульфініл або -сульфоніл)-3-заміщені алкіл-, арил- або гетероариламіди як інгібітори матричних металопротеїназ
Номер патенту: 58543
Опубліковано: 15.08.2003
Автори: Гросу Джордж Теодор, Девіс Жамі Марі, Венкатесан Аранапакам Мудумбай, Бейкер Жанні Леа
МПК: A61K 31/16, A61K 31/4409, A61K 31/5375, A61P 37/06, C07C 323/60, C07D 277/76, C07D 333/28, A61K 31/351, A61K 31/4965, A61K 31/433, A61K 31/165, A61K 31/4436, A61P 31/18, A61K 31/4035, C07D 233/54, C07D 213/89, A61K 31/4164, C07D 307/30, C07D 263/58, A61P 29/00, C07D 233/84, C07D 233/64, C07D 277/36, C07D 257/00, A61P 1/02, A61P 17/02, A61K 31/341, C07D 215/48, C07D 277/70, A61P 35/04, A61K 31/495, A61K 31/4453, C07D 215/36, A61K 31/426, A61P 19/08, C07D 295/08, C07D 307/64, A61K 31/4166, A61K 31/415, A61K 31/445, C07D 215/38, C07D 309/12, C07D 213/56, A61K 31/428, A61K 31/47, C07C 317/44, A61P 9/04, A61K 31/4184, A61P 1/14, A61K 31/381, A61P 19/02, C07D 277/74, C07D 209/48, C07D 285/14, C07D 211/54, C07D 235/28, C07D 213/32, C07C 317/46, C07D 333/34, C07D 215/12, A61K 31/55, C07D 211/66, C07D 231/18, C07D 409/04, C07D 295/092, C07D 277/20, C07D 207/12, C07D 213/74, A61P 35/00, A61K 31/41, C07D 233/76, C07C 317/40, A61K 31/4535, C07D 307/38, A61K 31/423, C07D 213/30, A61P 3/10, A61P 9/02, C07D 241/12, A61P 1/04, C07D 213/71, A61K 31/40, C07D 213/54, C07D 213/70, A61K 31/4402, A61K 31/4406, C07D 233/02
Мітки: сульфініл, металопротеїназ, інгібітори, гетероариламіди, сульфоніл)-3-заміщені, арил, n-гідрокси-2-(алкіл, гетероарилсульфаніл, матричних, алкіл
Формула / Реферат:
1. Сполука формули І, Ів якій:R1 являє собою алкіл із 1-18 атомами вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;алкеніл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;алкініл, що містить 3-18 атомів вуглецю із...
Попередній патент: Спосіб прогнозування уроджених вад серцево-судинної системи у дітей
Наступний патент: Транзисторний вимикач
Випадковий патент: Затворний пристрій для закривання отвору