Похідні піридазин-3(2н)-ону як інгібітори фосфодіестерази 4 (pde4)

1. Сполука формули (І) C2 2 (19) 1 3 77532 4 трифторметил; алкілтіо й алкоксикарбонілу. R2 являє собою замісник, вибраний з R1 й 5. Сполука за п. 4, у якій R2 являє собою атом алкільної групи, яка заміщена водню, незаміщену лінійну С1-С4 алкільну групу гідроксикарбонільною або алкоксикарбонільною або фенільне кільце, яке необов'язково заміщене групою; 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену, алкілу, 3 5 R й R кожен незалежно являють собою ацилу, алкокси, алкілтіо й алкоксикарбонілу. моноциклічну або біциклічну арильну групу, яка 6. Сполука за п.1, у якій R3 являє собою фенільну необов'язково заміщена одним або більше або нафтильну групу, яка необов'язково заміщена замісниками, вибраними з: 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену, - атомів галогену; гідрокси, алкокси, циклоалкілокси, алкілтіо, ціано, - алкільної й алкіленової груп, які необов'язково нітро, ацилу, гідроксикарбонілу, алкоксикарбонілу, заміщені одним або більше замісниками, ациламіно, аміносульфонілу, карбамоїлу, вибраними з атомів галогену й груп феніл, трифторметокси, алкілендіокси, алкілу й алкілену, гідрокси, алкокси, арилокси, алкілтіо, оксо, аміно, де вказані групи алкіл й алкілен необов'язково моноабо діалкіламіно, ациламіно, заміщені атомами галогену або групою, вибраною гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл або з гідрокси, оксо, фенілу, аміно й гідроксикарбонілу. моно- або діалкілкарбамоїл; 7. Сполука за п.1, у якій R4 являє собою замісник, - фенілу, гідрокси, алкілендіокси, алкокси, вибраний з водню; гідрокси; алкокси; аміно; циклоалкілокси, алкілтіо, алкілсульфінілу, аміно, моноалкіламіно; діалкіламіно; лінійної або моно- або діалкіламіно, ациламіно, нітро, ацилу, розгалуженої С1-С6 алкільної групи, яка гідроксикарбонілу, алкоксикарбонілу, карбамоїлу, необов'язково заміщена групою гідрокси, алкокси, моноабо діалкілкарбамоїлу, уреїдо, N'аміно, моноалкіламіно або діалкіламіно; або групу алкілуреїдо, N',N'-діалкілуреїдо, алкілсульфамідо, формули -(СH2)n-R6, у якій n означає 0, 1 або 2, і аміносульфонілу, моноабо R6 означає фенільну групу. діалкіламіносульфонілу, ціано, дифторметокси або 8. Сполука за п. 7, у якій R4 являє собою замісник, трифторметокси; вибраний з водню, метокси, незаміщеної лінійної R4 являє собою: або розгалуженої С1-С6 алкільної групи й фенілу. - атом водню; 9. Сполука за п.1, у якій R5 являє собою фенільну гідрокси, алкокси, аміно, моноабо групу, яка необов'язково заміщена 1 або 2 діалкіламіногрупу; замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, - алкільну групу, яка необов'язково заміщена алкокси, циклоалкілокси, алкілтіо, алкілсульфінілу, одним або більше замісниками, вибраними з нітро, ціано, гідроксикарбонілу, алкоксикарбонілу, атомів галогену й груп гідрокси, алкокси, арилокси, карбамоїлу, моноалкілкарбамоїлу, алкілтіо, оксо, аміно, моно- або діалкіламіно, діалкілкарбамоїлу, уреїдо, N'-алкілуреїдо, N',N'ациламіно, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, діалкілуреїдо й необов'язково заміщеної лінійної карбамоїл і моно- або діалкілкарбамоїл; або розгалуженої С1-С6алкільної групи. - або групу формули 10. Сполука за п. 9, у якій R5 являє собою 6 -(CH2)n-R , фенільну групу, яка необов'язково заміщена 1 або у якій n й R6 є такими, як вказано вище, 2 замісниками, вибраними з галогену, алкокси, за умови, що в тому випадку, коли R2 являє собою циклоалкілокси, алкілтіо, алкілсульфінілу й нітро. Н, і R3 й R5 означають незаміщений феніл, то R1 11. Сполука за п.1, яку вибирають із наступних не є метилом; сполук: або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки. 5-ацетил-2-етил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-62. Сполука за п. 1, у якій R1 являє собою атом фенілпіридазин-3(2H)-он; водню; лінійну або розгалужену С1-С4 алкільну 5-ацетил-4-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2-етил-6групу, яка необов'язково заміщена атомами фенілпіридазин-3(2H)-он; галогену та/або 1 або 2 замісниками, вибраними із 5-ацетил-4-[(3,5-дихлорфеніл)аміно]-2-етил-6груп гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно й фенілпіридазин-3(2H)-он; діалкіламіно; або групу формули -(СH2)n-R6, у якій 5 -ацетил-2-етил-4-[(3-нітрофеніл)аміно] -6n означає ціле число від 0 до 4, і R6 являє собою фенілпіридазин-3(2H)-он; необов'язково заміщений феніл, циклоалкіл або 55-ацетил-2-етил-4-[(4-метилфеніл)аміно]-66-членну гетероциклічну кільцеву систему, яка фенілпіридазин-3(2H)-он; включає принаймні один атом азоту. 5-ацетил-2-етил-4-[(2-метилфеніл)аміно]-63. Сполука за п. 2, у якій R1 являє собою фенілпіридазин-3(2H)-он; незаміщену лінійну або розгалужену С1-С4 5-ацетил-2-етил-4-[(2-метоксифеніл)аміно]-6алкільну групу або групу формули -(СH2)n-R6, у якій фенілпіридазин-3(2H)-он; n означає 0 або 1, і R6 являє собою циклопропіл, 5-ацетил-2-етил-4-(1-нафтиламіно)-6феніл або піридил. фенілпіридазин-3(2Н)-он; 4. Сполука за п.1, у якій R2 являє собою атом 5-ацетил-2-етил-4-{[4-(метилтіо)феніл]аміно}-6водню або групу, вибрану з алкоксикарбонілу; фенілпіридазин-3(2H)-он; карбамоїлу; лінійну або розгалужену С1-С4 5-ацетил-4-[(4-ацетилфеніл)аміно]-2-етил-6алкільну групу, яка необов'язково заміщена фенілпіридазин-3(2Н)-он; гідроксигрупою; або групу формули -(СH2)n-R6, у 5-ацетил-4-{[4-(диметиламіно)феніл]аміно}-2-етилякій n означає 0, і R6 являє собою фенільне кільце, 6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; яке необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, 5-ацетил-2-етил-4-(2-нафтиламіно)-6вибраними з галогену, алкілу, ацилу, алкокси, фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5 77532 6 5-ацетил-4-[(2-хлорфеніл)аміно]-2-етил-65-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-[(3фенілпіридазин-3(2H)-он; фторфеніл)аміно]-6-фенілпіридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-2-етил-6-феніл-4-([35-ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2(трифторметокси)феніл]аміно)піридазин-3(2H)-он; (циклопропілметил)-6-фенілпіридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-2-етил-6-феніл-4-([25-ацетил-4-(1-нафтиламіно)-6-феніл-2-піридин-4(трифторметил)феніл]аміно)піридазин-3(2H)-он; ілметилпіридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-2-етил-4-[(2,5-диметоксифеніл)аміно]-65-ацетил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-6-феніл-2фенілпіридазин-3(2Н)-он; піридин-4-ілметилпіридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-2-етил-4-[(2-фтор-3-метоксифеніл)аміно]5-ацетил-2-етил-4-[(3-метилфеніл)аміно]-66-фенілпіридазин-3(2H)-он; фенілпіридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-4-[(2,3-дихлорфеніл)аміно]-2-етил-64-[(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3фенілпіридазин-3(2H)-он; дигідропіридазин-4-іл)аміно]бензойна кислота; 5-ацетил-4-[(5-хлор-2-метоксифеніл)аміно]-2-етил2-[(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,36-фенілпіридазин-3(2H)-он; дигідропіридазин-4-іл)аміно]бензойна кислота; 5-ацетил-2-етил-4-[(5-фтор-2-метоксифеніл)аміно]5-ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-66-фенілпіридазин-3(2H)-он; фенілпіридазин-3(2H)-он; метиловий ефір 4-({5-ацетил-2-етил-6-[45-ацетил-4-[(3-бромфеніл)аміно]-2-етил-6(метилтіо)феніл]-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4фенілпіридазин-3(2H)-он; іл}аміно)бензойної кислоти; 5-ацетил-4-[(3,4-диметоксифеніл)аміно]-2-етил-65-ацетил-2-етил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-6-[4фенілпіридазин-3(2H)-он; (метилтіо)феніл]піридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-2-етил-4-{[4-(гідроксиметил)феніл]аміно}4-({5-ацетил-2-етил-6-[4-(метилтіо)феніл]-3-оксо6-фенілпіридазин-3(2H)-он; 2,3-дигідропіридазин-4-іл}аміно)бензойна кислота; 5-ацетил-4-(1,1'-біфеніл-4-іламіно)-2-етил-65-ацетил-2-етил-6-[4-(метилтіо)феніл]-4-(1фенілпіридазин-3(2H)-он; нафтиламіно)піридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-2-етил-6-феніл-4-(5,6,7,85 -бутирил-2-етил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-6-[4тетрагідронафталін-1-іламіно)піридазин-3(2H)-он; (метилтіо)феніл]піридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-4-{[3-(циклопентилокси)-42-етил-5-(2-етилбутаноїл)-4-[(3-фторфеніл)аміно]метоксифеніл]аміно}-2-етил-6-фенілпіридазин6-[4-(метилтіо)феніл]піридазин-3(2H)-он; 3(2H)-он; 2-етил-5-(2-етилбутаноїл)-6-[4-(метилтіо)феніл]-45-aцeтил-2-eтил-4-[N-мeтил-N-фeнiлaмiнo]-6(нафт-1-иламіно)піридазин-3(2H)-он; фeнiлпіpидaзин-3(2H)-oн; метиловий ефір 4-({5-ацетил-2-етил-6-[45-ацетил-4-(1,3-бензодіоксол-5-іламіно)-2-етил-6(метилсульфініл)феніл]-3-оксо-2,3фенілпіридазин-3(2H)-он; дигідропіридазин-4-іл}аміно)бензойної кислоти; 5-ацетил-2-етил-4-[(4-метоксифеніл)аміно]-65-ацетил-2-етил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-6-[4фенілпіридазин-3(2H)-он; (метилсульфініл)феніл]піридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-4-[(4-хлорфеніл)аміно]-2-етил-65-ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-6-[4фенілпіридазин-3(2H)-он; (метилсульфініл)феніл]піридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-4-[(4-бромфеніл)аміно]-2-етил-65-ацетил-2-етил-4-[(2-метилфеніл)аміно]-6-[4фенілпіридазин-3(2H)-он; (метилсульфініл)феніл]піридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-2-етил-6-феніл-4-{[35-ацетил-2-етил-6-[4-(метилсульфініл)феніл]-4-(1(трифторметил)феніл]аміно}піридазин-3(2H)-он; нафтиламіно)піридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-4-[(3-хлор-4-метоксифеніл)аміно]-2-етил5-ацетил-2-етил-6-[4-(метилсульфініл)феніл]-4-[(36-фенілпіридазин-3(2H)-он; нітрофеніл)аміно] піридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-2-етил-4-[(3-гідроксифеніл)аміно]-65-ацетил-2-етил-6-[4-(метилсульфініл)феніл]-4-[(2фенілпіридазин-3(2H)-он; метоксифеніл)аміно]піридазин-3(2Н)-он; 3-[(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,35-ацетил-2-етил-6-[4-(метилсульфініл)феніл]-4-[(3дигідропіридазин-4-іл)аміно]бензойна кислота; метоксифеніл)аміно]піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-[(2-фторфеніл)аміно]-65-ацетил-6-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифеніл]фенілпіридазин-3(2H)-он; 2-етил-4-[(3-фторфеніл)аміно]піридазин-3(2H)-он; етиловий ефір 4-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл5-ацетил-6-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифеніл]2,3-дигідропіридазин-4-іламіно)бензойної кислоти; 2-етил-4-(1-нафтиламіно)піридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-2-етил-4-[(4-фторфеніл)аміно]-65-ацетил-2-метил-4-(1-нафтиламіно)-6фенілпіридазин-3(2H)-он; фенілпіридазин-3(2H)-он; 2-[(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,35-ацетил-4-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2-метил-6дигідропіридазин-4-іл)аміно]-4-фторбензойна фенілпіридазин-3(2H)-он; кислота; 5-ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-метил-63-[(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3фенілпіридазин-3(2H)-он; дигідропіридазин-4-іл)аміно]бензонітрил; 5-ацетил-2-бензил-4-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-64-[(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3фенілпіридазин-3(2H)-он; дигідропіридазин-4-іл)аміно]-2-гідроксибензойна 5-ацетил-2-бензил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-6кислота; фенілпіридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-2-етил-4-[(3-гідрокси-45-ацетил-2-бензил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-6метоксифеніл)аміно]-6-фенілпіридазин-3(2H)-он; фенілпіридазин-3(2H)-он; 4-[(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,35-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-(1-нафтиламіно)дигідропіридазин-4-іл)аміно]бензамід; 6-фенілпіридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-2-етил-4-{[3-(метилтіо)феніл]аміно}-6 7 77532 8 фенілпіридазин-3(2H)-он; феніл-2H-піридазин-3-он; 5-ацетил-2-етил-4-[(3-метоксифеніл)аміно]-6метиловий ефір 4-{N-(5-ацетил-2-етил-6-(4фенілпіридазин-3(2H)-он; метилсульфінілфеніл)-3-оксо-2,35-ацетил-4-[(3-ацетилфеніл)аміно]-2-етил-6дигідропіридазин-4-іл)-N-[4фенілпіридазин-3(2Н)-он; (метоксикарбоніл)феніл]аміно}бензойної кислоти; {4-[(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,35-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-[(3,5дигідропіридазин-4-іл)аміно]феніл}оцтова кислота; дифторфеніл)аміно]-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-[4-(трет-бутилфеніл)аміно]-2-етил-65-ацетил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-2-метил-6фенілпіридазин-3(2H)-он; фенілпіридазин-3(2Н)-он; 4-[(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,34-[(5-ацетил-2-метил-3-оксо-6-феніл-2,3дигідропіридазин-4-іл)аміно]бензолсульфонамід; дигідропіридазин-4-іл)аміно]бензойна кислота; 4-{4-[(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,35-ацетил-4-[(3,5-дихлорфеніл)аміно]-2,6дигідропіридазин-4-іл)аміно]феніл}-4-оксобутанова дифенілпіридазин-3(2Н)-он; кислота; 5-ацетил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-2,63-[(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3дифенілпіридазин-3(2Н)-он; дигідропіридазин-4-іл)аміно]-N5-ацетил-4-(1-нафтиламіно)-2,6-дифенілпіридазинбутилбензолсульфонамід; 3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-[(1-оксо-2,3-дигідро-1Н-інден-55-ацетил-4-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2,6іл)аміно]-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; дифенілпіридазин-3(2Н)-он; N-{4-[(5-aцeтил-2-eтил-3-oкco-6-фeнiл-2,35-ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2,6дигiдpoпipидaзин-4-іл)аміно]феніл}ацетамід; дифенілпіридазин-3(2Н)-он; 4-[5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-3-оксо-2,35-бензоїл-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-6дигідропіридазин-4-іламіно]бензойна кислота; метилпіридазин-3(2Н)-он; 5-aцeтил-6-(3-xлopфeнiл)-4-[(3-xлopфeнiл)aмiнo]5-[(3-хлорфеніл)аміно]-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,62-eтилпipидaзин-3(2H)-он; дигідропіридазин-4-карбальдегід; 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-[(3метиловий ефір 5-[(3-хлорфеніл)аміно]-1-етил-6фторфеніл)аміно]піридазин-3(2H)-он; оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонової 5-ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-6-(4кислоти; фторфеніл)піридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-(2-гідроксіетил)5-ацетил-4-[(3-бромфеніл)аміно]-2-етил-6-(36-фенілпіридазин-3(2Н)-он; фторфеніл)піридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-[25-ацетил-2-етил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-6-(3(диметиламіно)етил]-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-циклобутил-4-[(3,5-дихлорфеніл)аміно]5-ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-6-(36-фенілпіридазин-3(2Н)-он; фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-[(3-хлорфеніл)(2-гідроксіетил)аміно]-25-ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-6-(3етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; нітрофеніл)піридазин-3(2H)-он; N-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,35-ацетил-2-етил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-6-(3дигідропіридазин-4-іл)-N-(3-хлорфеніл)сечовина; нітрофеніл)піридазин-3(2Н)-он; 4-[(3-хлорфеніл)аміно]-5-[(диметиламіно)ацетил]4-{[5-ацетил-2-етил-6-(3-нітрофеніл)-3-оксо-2,32-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; дигідропіридазин-4-іл]аміно}бензойна кислота; 4-{[2-етил-5-(метоксіацетил)-6-феніл-3-оксо-2,35-ацетил-4-[(3-бромфеніл)аміно]-2-етил-6-(3дигідропіридазин-4-іл]аміно}бензойна кислота; нітрофеніл)піридазин-3(2Н)-он; 5-[(3-ціанофеніл)аміно]-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,65-ацетил-2-етил-4-(нафталін-1-іламіно)-6-(3дигідропіридазин-4-карбоксамід; нітрофеніл)піридазин-3(2Н)-он; 5-[(3-ціанофеніл)аміно]-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,65-бутирил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-6дигідропіридазин-4-карбонова кислота; фенілпіридазин-3(2H)-он; 3-{4-ацетил-5-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-1-етил-65-ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-6-феніл-2оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл}бензойна кислота; пропілпіридазин-3(2H)-он; 3-{4-ацетил-5-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-1-етил-65-ацетил-2-бутил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-6оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл}бензонітрил; фенілпіридазин-3(2H)-он; N-(3-{4-ацетил-5-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-1-етил5-ацетил-4-[(3-бромфеніл)аміно]-2-бутил-66-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл}феніл)сечовина; фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-6-фенілпіридазин5-ацетил-4-[N-(3,5-дихлорфеніл)-N-(33(2Н)-он. фторфеніл)аміно]-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)12. Сполука за п. 11, яка є однією з наступних он; сполук: 5-ацетил-4-[біс(3-фторфеніл)аміно]-2-етил-65-ацетил-2-етил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-6фенілпіридазин-3(2H)-он; фенілпіридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-4-[біс(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-65-ацетил-4-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2-етил-6фенілпіридазин-3(2H)-он; фенілпіридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-2-етил-4-[біс(35-ацетил-2-етил-4-(1-нафтиламіно)-6метилсульфанілфеніл)аміно]-6-фенілпіридазинфенілпіридазин-3(2Н)-он; 3(2H)-он; 5-ацетил-4-[(2-хлорфеніл)аміно]-2-етил-65-ацетил-4-[біс(3-ацетилфеніл)аміно]-2-етил-6фенілпіридазин-3(2H)-он; фенілпіридазин-3(2H)-он; 4-({5-ацетил-2-етил-6-[4-(метилтіо)феніл]-3-оксо5-ацетил-4-[біс-(3,5-дихлорфеніл)аміно]-2-етил-62,3-дигідропіридазин-4-іл}аміно)бензойна кислота; 9 77532 10 5-ацетил-2-етил-4-[(2-метилфеніл)аміно]-6-[4де R1, R3, R4 й R5 є такими, як вказано в будь(метилсульфініл)феніл]піридазин-3(2H)-он; якому з пп.1-3 і пп. 6-10, і відповідної боронової 5-ацетил-6-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифеніл]кислоти (ІІІb) 2-етил-4-[(3-фторфеніл)аміно]піридазин-3(2H)-он; R2-B(OH)2 , (IIIb) 5-ацетил-4-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2-метил-6де R2 являє собою арильну або заміщену арильну фенілпіридазин-3(2H)-он; групу. 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-[(315. Спосіб одержання сполуки формули (І) за фторфеніл)аміно]-6-фенілпіридазин-3(2H)-он; будь-яким з пп.1-12, який включає взаємодію 5-ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2відповідного похідного 4-нітропіридазин-3(2H)-ону (циклопропілметил)-6-фенілпіридазин-3(2H)-он; (V) O 4-[(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3дигідропіридазин-4-іл)аміно]бензойна кислота; O2 N R1 N 5-ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-6фенілпіридазин-3(2H)-он; (V) O N 3-[(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3дигідропіридазин-4-іл)аміно]бензонітрил; R5 R4 4-[5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-3-оксо-2,3, 1 4 5 дигідропіридазин-4-іламіно]бензойна кислота; де R , R й R є такими, як вказано в будь-якому з 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-[(3пп. 1-3 і пп. 7-10, і відповідного аміну (VI) фторфеніл)аміно]піридазин-3(2H)-он; R2 5-ацетил-2-етил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-6-(3NH (VI) фторфеніл)піридазин-3(2H)-он; R3 , 5-ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-6-(3де R2 й R3 є такими, як вказано в будь-якому з п.1 і фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он; пп. 4-6. 5-ацетил-2-етил-4-(нафталін-1-іламіно)-6-(316. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, призначена нітрофеніл)піридазин-3(2H)-он; для лікування хворобливого стану або 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-[(3,5захворювання, які піддаються лікуванню шляхом дифторфеніл)аміно]-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он. інгібування фосфодіестерази 4. 13. Спосіб одержання сполуки формули (І) за 17. Фармацевтична композиція, яка містить будь-яким з попередніх пунктів, де R2 означає Н, сполуку за будь-яким з пп. 1-12 у суміші з який включає взаємодію відповідного похідного 4фармацевтично прийнятним носієм або амінопіридазин-3(2H)-ону (II) розріджувачем. O 18. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-12 H2N для виготовлення лікарського засобу для R1 N лікування хворобливого стану або захворювання, які піддаються лікуванню шляхом інгібування (II) O N фосфодіестерази 4. 19. Застосування за п. 18, відповідно до якого хворобливий стан являє собою астму, хронічне R5 R4 обструктивне захворювання легені, ревматоїдний , 1 4 5 артрит, атопічний дерматит, псоріаз або де R , R й R є такими, як вказано в будь-якому з підвищену подразливість кишечнику. пп.1-3 й 7-10, і відповідної боронової кислоти (IIIа) 20. Спосіб лікування пацієнта, який схильний до R3-B(OH)2 , (IIIa) хворобливого стану або захворювання, які у якій R3 є таким, як вказано в пп.1-6. піддаються лікуванню шляхом інгібування 14. Спосіб одержання сполуки формули (І) за фосфодіестерази 4, спосіб передбачає введення будь-яким з пп.1-12, де R2 являє собою арил або вказаному пацієнтові ефективної кількості сполуки заміщений арил, який включає взаємодію за будь-яким з пп. 1-12. відповідного похідного 4-амінопіридазин-3(2H)-ону 21. Спосіб за п. 20, відповідно до якого (IV) O H хворобливий стан являє собою астму, хронічне обструктивне захворювання легені, ревматоїдний 1 N R артрит, атопічний дерматит, псоріаз або 3 N R підвищену подразливість кишечнику. (IV) O N R4 R5 , Даний винахід стосується нових похідних піридазин-3(2Н)-ону, способів їх одержання й фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки. Ці сполуки є ефективними й селективними інгібіторами фосфодіестерази 4 (PDE4 - скор: від англ. phosphodiesterase) і внаслідок цього можуть знайти застосування для лікування, профілактики або усунення 11 77532 12 хворобливих станів, захворювань, порушень і розладів, щодо яких відомо, що стан пацієнта може бути поліпшений при інгібуванні активності (І) PDE4. Фосфодіестерази (PDEs) включають надсімейство ферментів, які відповідають за гідроліз й інактивацію вторинних месенджерів у якій циклічного аденозинмонофосфату (цикло-АМФ) і R1 являє собою: циклічного гуанозинмонофосфату (цикло-ГМФ). - атом водню; Дотепер ідентифіковано одинадцять різних - групу, вибрану з ацилу, алкоксикарбонілу, сімейств фосфодіестераз (від PDE1 до PDE11), які карбамоїлу, моноалкілкарбамоїлу або відрізняються за переважним субстратом, діалкілкарбамоїлу; каталітичною активністю, чутливістю до - алкільну групу, яка необов'язково заміщена ендогенних активаторів й інгібіторів, а також до одним або більше, наприклад, 1, 2, 3 або 4 кодувальних генів. замісниками, вибраними з атомів галогену й груп Сімейство ізоферментів PDE4 проявляє гідрокси, алкокси, арилокси, алкілтіо, оксо, аміно, високу спорідненість по відношенню до циклічного моно- або діалкіламіно, ациламіно, карбамоїл або АМФ, але має невисоку спорідненість по моно- або діалкілкарбамоїл; відношенню до циклічного ГМФ. Збільшення - або групу формули -(CH2)n-R6, у якій n кількості циклічного АМФ, викликане інгібуванням означає ціле число від 0 до 4, і R6 являє собою: фосфодіестерази 4 (PDE4), зв'язане із - циклоалкільну групу; пригніченням активації клітин, яке проявляється - арильну групу, яка необов'язково заміщена для широкого діапазону клітин, які беруть участь у одним або більше, наприклад, 1, 2, 3 або 4 запальному процесі, і клітин імунної системи, замісниками, вибраними з атомів галогену й включаючи лімфоцити, макрофаги, базофіли, алкілу, груп гідрокси, алкокси, алкілендіокси, нейтрофіли й еозинофіли. Крім того, інгібування алкілтіо, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, PDE4 зменшує вивільнення цитокіну - фактора ацил, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, некрозу пухлини (ФНП ). Біологічні карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, ціано, характеристики фосфодіестерази 4 описані в трифторметил, дифторметокси або декількох опубліковані останнім часом оглядах трифторметокси; [наприклад, в: М. D. Houslay, Prog. Nucleic Acid - або 3-7-членую кільцеву систему, яка Res. Моl. Biol., 2001, ν.69, p.249-315; J. E. Souness включає від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атомів et al. Immunopharmacol., 2000. v.47, p.127-162; M. азоту, кисню й сірки, вказана кільцева система Conti, S. L. Jin, Prog. Nucleic Acid Res. Моl. Biol., необов'язково заміщена одним або більше, 1999, v.63, p.1-38]. наприклад, 1, 2, 3 або 4, замісниками, вибраними з Враховуючи описані фізіологічні ефекти, атомів галогену й алкільної групи, групи гідрокси, інгібітори PDE4 різної хімічної структури останнім алкокси, алкілендіокси, аміно, моноабо часом запропоновано використовувати для діалкіламіно, нітро, ціано або трифторметильної лікування або профілактики хронічних і гострих групи; запальних захворювань й інших хворобливих R2 являє собою замісник, вибраний з R1 й станів, захворювань, порушень і розладів, щодо алкільної групи, яка заміщена яких відомо, що стан пацієнта може бути гідроксикарбонільною або алкоксикарбонільною поліпшений при інгібуванні активності PDE4. [Див., групою; наприклад, патенти US 5449686, US 5710170, кожний з R3 й R5 незалежно являє собою опубліковані заявки WO 98/45268, WO 99/06404, моноциклічну або біциклічну арильну групу, яка WO 01/57025, WO 01/57036, WO 01/46184, WO необов'язково заміщена одним або більше, 97/05105, WO 96/40636, патенти US 5786354, US наприклад, 1, 2, 3 або 4 замісниками, вибраними з: 5773467, US 5753666, US 5728712, US 5693659, - атомів галогену; US 5679696, US 5596013, US 5541219, US алкільної й алкіленової груп, які 5508300, US 5502072 або статтю Η. J. Dyke, J. G. необов'язково заміщені одним або більше, Montana, Exp. Opin. Invest. Drugs, 1999, v.8, p.1301наприклад, 1, 2, 3 або 4 замісниками, вибраними з 1325]. атомів галогену й фенілу, гідрокси, алкокси, Автори даного винаходу виявили, що ряд арилокси, алкілтіо, оксо, аміно, моно- або нових похідних піридазин-3(2H)-ону є діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбонілу, ефективними й селективними інгібіторами алкоксикарбонілу, карбамоїлу або моно- або активності PDE4 й у такий спосіб можуть бути діалкілкарбамоїлу; використані для лікування або профілактики - фенілу, гідрокси, алкілендіокси, алкокси, відповідних хворобливих станів, захворювань, циклоалкілокси, алкілтіо, алкілсульфінілу, аміно, порушень і розладів, зокрема, таких як астма, моно- або діалкіламіно, ациламіно, нітро, ацилу, хронічне обструктивне захворювання легені, гідроксикарбонілу, алкоксикарбонілу, карбамоїлу, ревматоїдний артрит, атопічний дерматит, псоріаз моноабо діалкілкарбамоїлу, уреїдо, N'або підвищена подразливість кишечнику. алкілуреїдо, Ν',Ν'-діалкілуреїдо, алкілсульфамідо, Відповідно до цього даний винахід стосується аміносульфонілу, моноабо нових сполук формули (І) діалкіламіносульфонілу, ціано, дифторметокси або трифторметокси групи; 13 77532 14 R4 являє собою: розгалужених алкільних ланцюгів, які містять від 1 - атом водню; до 6 атомів вуглецю. - гідрокси, алкокси, аміно, моно- або При вказівці в тексті заявки ацильна група або діалкіламіногрупу; ацильний фрагмент звичайно містить від 2 до 7 - алкільну групу, яка необов'язково заміщена атомів вуглецю. Таким чином, це звичайно група одним або більше, наприклад, 1, 2, 3 або 4, формули -COR, у якій R означає вуглецевий замісниками, вибраними з атомів галогену й груп ланцюг, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю. гідрокси, алкокси, арилокси, алкілтіо, оксо, аміно, Переважно, це група формули -COR, у якій R моноабо діалкіламіно, ациламіно, означає С1-С6 алкільну групу. гідроксикарбоніл, алкоксикарбонілу, карбамоїлу й При вказівці в тексті заявки циклоалкільна моно- або діалкілкарбамоїлу; група або циклоалкільний фрагмент звичайно - або групу формули -(CH2)n-R6, містять від 3 до 6 атомів вуглецю. Приклади у якій n й R6 є такими, як вказано вище, включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил за умови, що в тому випадку, коли R2 означає і циклогексил. Переважні циклопропіл, Н, і R3 й R5 означають незаміщений феніл, то R1 циклопентил або циклогексил. У тому випадку, не є метилом; коли циклоалкільна група або циклоалкільний або фармацевтично прийнятних солей цих фрагмент мають 2 або більше замісників, сполук. замісники можуть бути однаковими або різними. Деякі похідні піридазин-3(2H)-ону подібної При використанні в тексті заявки терміну структури, які не входять в обсяг даного винаходу «циклоалкілоксигрупа» такий термін звичайно [описані в статті: J. Pharm. Sci. 1991, ν.80, p.341стосується вказаної циклоалкільної групі, 348; J. Med. Chem. 1999, v.42, p.1894-1900]. приєднаної до атома кисню. Крім того, метою даного винаходу є розробка При використанні в тексті заявки терміни способу одержання вказаних сполук; «арильна група» або «арильний фрагмент» фармацевтичні композиції, які включають звичайно означають С6-С10 арильну групу або ефективну кількість вказаних сполук; застосування фрагмент, які можуть бути моноциклічними або сполук для виготовлення лікарського засобу, біциклічними, наприклад, феніл або нафтил. У призначеного для лікування такого захворювання, тому випадку, коли арильна група або фрагмент стан пацієнта при якому може бути поліпшений мають 2 або більше замісників, ці замісники при інгібуванні фосфодіестерази PDE4; а також можуть бути однаковими або різними. При створення способів лікування захворювання, стан використанні в тексті заявки термін пацієнта при якому може бути поліпшений при «арилоксигрупа» звичайно означає вказану інгібуванні фосфодіестерази PDE4, такі способи арильну групу, приєднану до атома кисню. включають введення сполуки згідно із даним При використанні в тексті заявки терміну «3-7винаходом пацієнтові, який потребує такого членна кільцева система» така система включає лікування. від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атомів азоту, При використанні в тексті заявки термін кисню й сірки, і звичайно являє собою групу або «алкільна група» може означати лінійну або фрагмент гетероарил або гетероцикліл. розгалужену групу, і звичайно стосується нижчої Гетероарильна група або гетероарильний алкільної групи. Нижча алкільна група містить від 1 фрагмент звичайно містить 3-7-членне до 6, переважно від 1 до 4 атомів вуглецю. ароматичне кільце, наприклад, 5- або 6-членне Зокрема, переважно, якщо така група буде являти ароматичне кільце, яке містить принаймні один собою групу метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нгетероатом, вибраний з О, S й N. Приклади бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 1включають групи піридил, піразиніл, піримідиніл, метилбутил, 1-етилпропіл, 1,2диметилпропіл, нпіридазиніл, фураніл, оксадіазоліл, оксазоліл, гексил або 1-етилбутил. імідазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тієніл, При використанні в тексті заявки термін піразолідиніл, піроліл і піразоліл. Переважними є «алкіленова група» або «алкіленовий фрагмент» групи оксадіазоліл, оксазоліл, піридил, піроліл, означає дивалентний алкіленовий фрагмент, який імідазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, фураніл, тієніл, звичайно містить від 1 до 6 атомів вуглецю. піразиніл і піримідиніл. У тому випадку, коли група Приклади С1-С6 алкіленових груп включають або фрагмент гетероарил мають 2 або більше метиленову, етиленову, пропіленову, бутиленову, замісники, ці замісники можуть бути однаковими пентиленову й гексиленову групи. У тому випадку, або різними. коли алкіленова група або алкілендіоксигрупа Група гетероцикліл звичайно є присутні як замісник біля іншої групи, її слід неароматичною, насиченою або ненасиченою С3розглядати як окремий замісник, а не як групу, С7 карбоциклічною групою, у якій один або більше, утворену двома замісниками. наприклад, 1, 2, 3 або 4 атомів вуглецю замінені При використанні в тексті заявки термін гетероатомами, вибраними з Ν, Ο й S. «алкільні ланцюги», які є в групах алкокси, Переважними є насичені гетероциклільні групи. алкілтіо, моноалкіламіно, діалкіламіно, Приклади підходящих гетероциклільних груп алкоксикарбоніл, моноалкілкарбамоїл, включають групи піперидиніл, піперазинил, діалкілкарбамоїл, алкілендіокси, алкілсульфініл, морфолініл, 4,5-дигідрооксазоліл, 3моноалкіламіносульфоніл, діалкіламіносульфоніл, азатетрагідрофураніл, імідазолідиніл і піролідиніл. алкілсульфамідо, N'-алкілуреїдо й Ν',Ν'У тому випадку, коли гетероциклільна група має 2 діалкілуреїдо звичайно стосується лінійних або або більше замісників, ці замісники можуть бути однаковими або різними. 15 77532 16 При використанні в тексті заявки термін «атом вибраними з галогену, алкілу, ацилу, алкокси, галогену» звичайно означає атом хлору, фтору алкілтіо й алкоксикарбонілу. або брому. Також переважними є сполуки, у яких R3 являє При вказівці в тексті заявки деякі атоми, групи, собою фенільну або нафтильну групу, яка фрагменти, ланцюги або цикли в загальних необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, структурах, які характеризують винахід, є вибраними з галогену, гідрокси, алкокси, "необов'язково заміщеними". Така вказівка циклоалкілокси, алкілтіо, ціано, нітро, ацилу, означає, що ці атоми, групи, фрагменти, ланцюги гідроксикарбонілу, алкоксикарбонілу, ациламіно, або цикли можуть бути або незаміщеними, або аміносульфонілу, карбамоїлу, трифторметокси, заміщеними одним або більше, наприклад, 1, 2, 3 алкілендіокси, алкільної й алкіленової груп, де або 4 замісниками, при цьому атоми водню, вказана алкільна й алкіленова групи необов'язково приєднані до незаміщених атомів, груп, заміщені атомами галогену або групою, вибраною фрагментів, ланцюгів або циклів заміняються на з гідрокси, оксо, фенілу, аміно й гідроксикарбонілу. хімічно прийнятні атоми, групи, фрагменти, Відповідно до переважного варіанта ланцюги або цикли. здійснення винаходу R4 являє собою замісник, Сполуки формули (І), які містять один або вибраний з водню; гідрокси; алкокси; аміно; більше хіральний центр, можуть бути використані моноалкіламіно; діалкіламіно; лінійної або в енантіомерно або діастереомерно чистій формі, розгалуженої С1-С6 алкільної групи, яка або у вигляді суміші ізомерів. необов'язково заміщена групою гідрокси, алкокси, При використанні в тексті заявки термін аміно, моноалкіламіно або діалкіламіно; або групу «фармацевтично прийнятна сіль» означає сіль формули -(CH2)n-R6, у якій n означає 0, 1 або 2, і фармацевтично прийнятної кислоти або основи. R6 являє собою фенільну групу. Найбільш Фармацевтично прийнятні кислоти включають як переважно, R4 являє собою замісник, вибраний з неорганічні кислоти, наприклад, хлороводневу, водню, метокси, незаміщеної лінійної або сірчану, фосфорну, дифосфорну, бромоводневу, розгалуженої С1-С6 алкільної групи й фенілу. йодоводневу або азотну кислоту, і органічні Згідно із ще одним переважним варіантом кислоти, наприклад, лимонну, фумарову, здійснення винаходу R5 являє собою фенільну малеїнову, яблучну, мигдалеву, аскорбінову, групу, яка необов'язково заміщена 1 або 2 щавлеву, янтарну, винну, бензойну, оцтову, замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, метансульфонову, етансульфонову, алкокси, циклоалкілокси, алкілтіо, алкілсульфінілу, бензолсульфонову або n-толуолсульфонову. нітро, ціано, гідроксикарбонілу, алкоксикарбонілу, Фармацевтично прийнятні основи включають карбамоїлу, моноалкілкарбамоїлу, гідроксиди лужних металів (наприклад, натрію або діалкілкарбамоїлу, уреїдо, N'-алкілуреїдо, Ν',Ν'калію) і гідроксиди лужноземельних металів діалкілуреїдо й необов'язково заміщеної лінійної (наприклад, кальцію або магнію), а також органічні або розгалуженої С1-С6 алкільної групи. Найбільш основи, наприклад, алкіламіни, аралкіламіни й переважно, R5 являє собою фенільну групу, яка гетероциклічні аміни. необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, Переважними сполуками формули (І) є такі вибраними з галогену, алкокси, циклоалкілокси, сполуки, у яких R1 являє собою атом водню; алкілтіо, алкілсульфініл і нітро. лінійну або розгалужену С1-С4 алкільну групу, яка Конкретні індивідуальні сполуки включають необов'язково заміщена атомами галогену та/або наступні сполуки: 1 або 2 замісниками, вибраними із груп гідрокси, 5-ацетил-2-етил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-6алкокси, аміно, моноалкіламіно й діалкіламіно; або фенілпіридазин-3(2H)-он; групу формули -(CH2)n-R6, у якій n означає ціле 5-ацетил-4-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2-етил-6число від 0 до 4, і R6 являє собою необов'язково фенілпіридазин-3(2H)-он; заміщений феніл, циклоалкіл або 5-6-членну 5-ацетил-4-[(3,5-дихлорфеніл)аміно]-2-етил-6гетероциклічну кільцеву систему, яка включає фенілпіридазин-3(2H)-он; принаймні один атом азоту, переважно, 5-ацетил-2-етил-4-[(3-нітрофеніл)аміно]-6піридинову кільцеву систему. Найбільш фенілпіридазин-3(2H)-он; переважно, R1 являє собою незаміщену лінійну 5-ацетил-2-етил-4-[(4-метилфеніл)аміно]-6або розгалужену С1-С4 алкільну групу, або групу фенілпіридазин-3(2H)-он; формули -(CH2)n-R6, у якій n означає 0 або 1, і R6 5-ацетил-2-етил-4-[(2-метилфенш)ам1но]-6являє собою циклопропіл, феніл або піридил. фенілпіридазин-3(2H)-он; Більш переважними сполуками формули (І) є 5-ацетил-2-етил-4-[(2-метоксифеніл)аміно]-6такі сполуки, в яких R2 являє собою атом водню фенілпіридазин-3(2H)-он; або групу, вибрану з алкоксикарбонілу; 5-ацетил-2-етил-4-(1-нафтиламіно)-6карбамоїлу; лінійну С1-С4 алкільну групу, яка фенілпіридазин-3(2Н)-он; необов'язково заміщена гідроксигрупою; або групу 5-ацетил-2-етил-4-{[4-(метилтіо)феніл]аміно}формули -(CH2)n-R6, у якій n означає 0, і R6 являє 6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; собою фенільне кільце, яке необов'язково 5-ацетил-4-[(4-ацетилфеніл)аміно]-2-етил-6заміщене 1 або 2 замісниками, вибраними із групи, фенілпіридазин-3(2Н)-он; яка включає галоген, алкіл, ацил, алкокси, алкілтіо 5-ацетил-4-{[4-(диметиламіно)феніл]аміно}-2й алкоксикарбоніл. Найбільш переважно, R2 являє етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; собою атом водню, незаміщену лінійну С1-С4 5-ацетил-2-етил-4-(2-нафтиламіно)-6алкільну групу або фенільне кільце, яке фенілпіридазин-3(2Н)-он; необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, 17 77532 18 5-ацетил-4-[(2-хлорфеніл)аміно]-2-етил-65-ацетил-2-бензил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-6фенілпіридазин-3(2H)-он; фенілпіридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-2-етил-6-феніл-4-([35-ацетил-2-бензил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-6(трифторметокси)феніл]аміно)піридазин-3(2Н)-он; фенілпіридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-2-етил-6-феніл-4-([25-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-(1(трифторметил)феніл]аміно)піридазин-3(2H)-он; нафтиламіно)-6-фенілпіридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-2-етил-4-[(2,55-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-[(3диметоксифеніл)аміно]-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; фторфеніл)аміно]-6-фенілпіридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-2-етил-4-[(2-фтор-35-ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2метоксифеніл)аміно]-6-фенілпіридазин-3(2H)-он; (циклопропілметил)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-[(2,3-дихлорфеніл)аміно]-2-етил-65-ацетил-4-(1-нафтиламіно)-6-феніл-2фенілпіридазин-3(2H)-он; піридин-4-ілметилпіридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-4-[(5-хлор-2-метоксифеніл)аміно]-25-ацетил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-6-феніл-2етил-6-фенілпіридазин-3(2H)-он; піридин-4-ілметилпіридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-2-етил-4-[(5-фтор-25-ацетил-2-етил-4-[(3-метилфеніл)аміно]-6метоксифеніл)аміно]-6-фенілпіридазин-3(2H)-он; фенілпіридазин-3(2H)-он; метиловий ефір 4-({5-ацетил-2-етил-6-[44-[(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3(метилтіо)феніл]-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4дигідропіридазин-4-іл)аміно]бензойна кислота; іл}аміно)бензойної кислоти; 2-[(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,35-ацетил-2-етил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-6-[4дигідропіридазин-4-іл)аміно]бензойна кислота; (метилтіо)феніл]піридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-64-({5-ацетил-2-етил-6-[4-(метилтіо)феніл]-3фенілпіридазин-3(2H)-он; оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іл}аміно)бензойна 5-ацетил-4-[(3-бромфеніл)аміно]-2-етил-6кислота; фенілпіридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-2-етил-6-[4-(метилтіо)феніл]-4-(15-ацетил-4-[(3,4-диметоксифеніл)аміно]-2нафтиламіно)піридазин-3(2H)-он; етил-6-фенілпіридазин-3(2H)-он; 5-бутирил-2-етил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-6-[45-ацетил-2-етил-4-{[4(метилтіо)феніл]-піридазин-3(2H)-он; (гідроксиметил)феніл]аміно}-6-фенілпіридазин2-етил-5-(2-етилбутаноїл)-4-[(33(2H)-он; фторфеніл)аміно]-6-[4-(метилтіо)феніл]-піридазин5-ацетил-4-(1,1'-біфеніл-4-іламіно)-2-етил-63(2H)-он; фенілпіридазин-3(2H)-он; 2-етил-5-(2-етилбутаноїл)-6-[45-ацетил-2-етил-6-феніл-4-(5,6,7,8(метилтіо)феніл]-4-(нафт-1-іламіно)піридазинтетрагідронафталін-1-іламіно)піридазин-3(2Н)-он; 3(2Н)-он; 5-ацетил-4-{[3-(циклопентилокси)-4метиловий ефір 4-({5-ацетил-2-етил-6-[4метоксифеніл]аміно}-2-етил-6-фенілпіридазин(метилсульфініл)феніл]-3-оксо-2,33(2H)-он; Дигідропіридазин-4-іл}аміно)бензойної кислоти; 5-ацетил-2-етил-4-[N-метил-N-феніламіно]-65-ацетил-2-етил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-6-[4фенілпіридазин-3(2Н)-он; (метилсульфініл)феніл]-піридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-4-(1,3-бензодіоксол-5-іламіно)-25-ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-6-[4етил-6-фенілпіридазин-3(2H)-он; (метилсульфініл)феніл]піридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-2-етил-4-[(4-метоксифеніл)аміно]-65-ацетил-2-етил-4-[(2-метилфеніл)аміно]-6-[4фенілпіридазин-3(2H)-он; (метилсульфініл)феніл]піридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-4-[(4-хлорфеніл)аміно]-2-етил-65-ацетил-2-етил-6-[4-(метилсульфініл)феніл]фенілпіридазин-3(2H)-он; 4-(1-нафтиламіно)піридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-4-[(4-бромфеніл)аміно]-2-етил-65-ацетил-2-етил-6-[4-(метилсульфініл)феніл]фенілпіридазин-3(2H)-он; 4-[(3-нітрофеніл)аміно]піридазин-3(2H)-он; 5 -ацетил-2-етил-6-феніл-4-{[35-ацетил-2-етил-6-[4-(метилсульфініл)феніл](трифторметил)феніл]аміно}піридазин-3(2H)-он; 4-[(2-метоксифеніл)аміно]піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-[(3-хлор-4-метоксифеніл)аміно]-25-ацетил-2-етил-6-[4-(метилсульфініл)феніл]етил-6-фенілпіридазин-3(2H)-он; 4-[(3-метоксифеніл)аміно]піридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-[(3-гідроксифеніл)аміно]-65-ацетил-6-[3-(циклопентилокси)-4фенілпіридазин-3(2H)-он; метоксифеніл]-2-етил-4-[(33-[(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3фторфеніл)аміно]піридазин-3(2H)-он; дигідропіридазин-4-іл)аміно]бензойнакислота; 5-ацетил-6-[3-(циклопентилокси)-45-ацетил-2-етил-4-[(2-фторфеніл)аміно]-6метоксифеніл]-2-етил-4-(1фенілпіридазин-3(2H)-он; нафтиламіно)піридазин-3(2H)-он; етиловий ефір 4-(5-ацетил-2-етил-3-оксо-65-ацетил-2-метил-4-(1-нафтиламіно)-6феніл-2,3-дигідро-піридазин-4-іламіно)бензойної фенілпіридазин-3(2H)-он; кислоти; 5-ацетил-4-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2-метил5-ацетил-2-етил-4-[(4-фторфеніл)аміно]-66-фенілпіридазин-3(2H)-он; фенілпіридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-метил-62-[(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3фенілпіридазин-3(2H)-он; дигідропіридазин-4-іл)аміно]-4-фторбензойна 5-ацетил-2-бензил-4-[(3,5-дифторфеніл)аміно]кислота; 6-фенілпіридазин-3(2H)-он; 3-[(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3дигідропіридазин-4-іл)аміно]бензонітрил; 19 77532 20 4-[(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,35-ацетил-4-[біс(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-6дигідропіридазин-4-іл)аміно]-2-гідроксибензойна фенілпіридазин-3(2H)-он; кислота; 5-ацетил-2-етил-4-[біс(35-ацетил-2-етил-4-[(3-гідрокси-4метилсульфанілфеніл)аміно]-6-фенілпіридазинметоксифеніл)аміно]-6-фенілпіридазин-3(2H)-он; 3(2H)-он; 4-[(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,35-ацетил-4-[біс(3-ацетилфеніл)аміно]-2-етил-6дигідропіридазин-4-іл)аміно]бензамід; фенілпіридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-2-етил-4-{[3-(метилтіо)феніл]аміно}5-ацетил-4-[біс-(3,5-дихлорфеніл)аміно]-26-фенілпіридазин-3(2Н)-он; етил-6-феніл-2H-піридазин-3-он; 5-ацетил-2-етил-4-[(3-метоксифеніл)аміно]-6метиловий ефір 4-{N-(5-ацетил-2-етил-6-(4фенілпіридазин-3(2Н)-он; метилсульфінілфеніл)-3-оксо-2,35-ацетил-4-[(3-ацетилфеніл)аміно]-2-етил-6дигідропіридазин-4-іл)-N-[4фенілпіридазин-3(2Н)-он; (метоксикарбоніл)феніл]аміно}бензойної кислоти; {4-[(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,35-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-[(3,5дигідропіридазин-4-іл)аміно]феніл}оцтовакислота; дифторфеніл)аміно]-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-4-[4-(трет-бутилфеніл)аміно]-2-етил5-ацетил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-2-метил-66-фенштридазин-3(2H)-он; фенілпіридазин-3(2Н)-он; 4-[(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,34-[(5-ацетил-2-метил-3-оксо-6-феніл-2,3дигідропіридазин-4-іл)аміно]бензолсульфонамід; дигідропіридазин-4-іл)аміно]бензойна кислота; 4-{4-[(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,35-ацетил-4-[(3,5-дихлорфеніл)аміно]-2,6дигідропіридазин-4-іл)аміно]феніл}-4дифенілпіридазин-3(2Н)-он; оксобутановакислота; 5-ацетил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-2,63-[(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3дифенілпіридазин-3(2Н)-он; дигідропіридазин-4-іл)аміно]-N5-ацетил-4-(1-нафтиламіно)-2,6бутилбензолсульфонамід; дифенілпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-2-етил-4-[(1-оксо-2,3-дигідро-1Н5-ацетил-4-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2,6інден-5-іл)аміно]-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; дифенілпіридазин-3(2Н)-он; N-{4-[(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,35-ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2,6дигідропіридазин-4-іл)аміно]феніл}ацетамід; дифенілпіридазин-3(2Н)-он; 4-[5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-3-оксо-2,35-бензоїл-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-6дигідропіридазин-4-іламіно]бензойнакислота; метилпіридазин-3(2Н)-он; 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-4-[(35-[(3-хлорфеніл)аміно]-1-етил-6-оксо-3-фенілхлорфеніл)аміно]-2-етилпіридазин-3(2H)-он; 1,6-дигідропіридазин-4-карбальдегід; 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-[(3метиловий ефір 5-[(3-хлорфеніл)аміно]-1-етилфторфеніл)аміно]піридазин-3(2H)-он; 6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонової 5-ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-6-(4кислоти; фторфеніл)піридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-2-циклобутил-4-[(3,55-ацетил-4-[(3-бромфеніл)аміно]-2-етил-6-(3дихлорфеніл)аміно]-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он; фторфеніл)піридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-4-[(3-хлорфеніл)(25-ацетил-2-етил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-6-(3гідроксіетил)аміно]-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)фторфеніл)піридазин-3(2Н)-он; он; 5-ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-6-(34-[(3-хлорфеніл)аміно]-5фторфеніл)піридазин-3(2H)-он; [(диметиламіно)ацетил]-2-етил-6-фенілпіридазин5-ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-6-(33(2Н)-он; нітрофеніл)піридазин-3(2H)-он; 4-{[2-етил-5-(метоксіацетил)-6-феніл-3-оксо5-ацетил-2-етил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-6-(32,3-дигідропіридазин-4-іл]аміно}бензойна кислота; нітрофеніл)піридазин-3(2Н)-он; 5-[(3-ціанофеніл)аміно]-1-етил-6-оксо-3-феніл4-{[5-ацетил-2-етил-6-(3-нітрофеніл)-3-оксо1,6-дигідропіридазин-4-карбоксамід; 2,3-Дигідропіридазин-4-іл]аміно}бензойна кислота; 5-[(3-ціанофеніл)аміно]-1-етил-6-оксо-3-феніл5-ацетил-4-[(3-бромфеніл)аміно]-2-етил-6-(31,6-дигідропіридазин-4-карбонова кислота; нітрофеніл)піридазин-3(2Н)-он; 3-{4-ацетил-5-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-15-ацетил-2-етил-4-(нафталін-1-іламіно)-6-(3етил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл}бензойна нітрофеніл)піридазин-3(2Н)-он; кислота; 5-бутирил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-63-{4-ацетил-5-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-1фенілпіридазин-3(2H)-он; етил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл}бензонітрил; 5-ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-6-феніл-2N-(3-{4-ацетил-5-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-1пропілпіридазин-3(2H)-он; етил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-35-ацетил-2-бутил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-6іл}феніл)сечовина; фенілпіридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-65-ацетил-4-[(3-бромфеніл)аміно]-2-бутил-6фенілпіридазин-3(2Н)-он; фенілпіридазин-3(2Н)-он; N-бензил-5-[(3-хлорфеніл)аміно]-1-етил-65-ацетил-4-[N-(3,5-дихлорфеніл)-N-(3оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксамід; фторфеніл)аміно]-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-5он; (феноксіацетил)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он. 5-ацетил-4-[біс(3-фторфеніл)аміно]-2-етил-6Значний інтерес представляють наступні фенілпіридазин-3(2H)-он; сполуки: 21 77532 22 5-ацетил-2-етил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-6у якій R3 є таким, як визначено вище. фенілпіридазин-3(2H)-он; Взаємодію проводять у присутності солі міді, 5-ацетил-4-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2-етил-6наприклад, такої як ацетат міді, і органічної фенілпіридазин-3(2H)-он; основи, переважно, основи -аміну, наприклад, 5-ацетил-2-етил-4-(1-нафтиламіно)-6такого як триетиламін, в інертному розчиннику, фенілпіридазин-3(2Н)-он; такому як діоксан, метиленхлорид або 5-ацетил-4-[(2-хлорфеніл)аміно]-2-етил-6тетрагідрофуран, при температурі від -20°С до фенілпіридазин-3(2H)-он; температури кипіння розчинника. 4-({5-ацетил-2-етил-6-[4-(метилтіо)феніл]-3У тому випадку, коли R2 являє собою арил або оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іл}аміно)бензойна заміщений арил, сполуки формули (І) одержують кислота; взаємодією відповідного похідного 45-ацетил-2-етил-4-[(2-метилфеніл)аміно]-6-[4амінопіридазин-3(2H)-ону (IV): (метилсульфініл)феніл]піридазин-3(2H)-он; 5 -ацетил-6-[3 -(циклопентилокси)-4метоксифеніл]-2-етил-4-[(3фторфеніл)аміно]піридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-4-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2-метил6-фенілпіридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-[(3фторфеніл)аміно]-6-фенілпіридазин-3(2H)-он; 5-ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2де R1, R3, R4 й R5 є такими, як вказано вище, і (циклопропілметил)-6-фенілпіридазин-3(2H)-он; відповідної боронової кислоти (lllb) 4-[(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3дигідропіридазин-4-іл)аміно]бензойна кислота; 5-ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-6фенілпіридазин-3(2H)-он; 3-[(5-ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3дигідропіридазин-4-іл)аміно]бензонітрил; де R2 являє собою арил або заміщену арильну 4-[5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-3-оксо-2,3групу. Взаємодію проводять у присутності солі дигідропіридазин-4-іламіно]бензойна кислота; міді, наприклад такої, як ацетат міді, і органічної 5-ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-[(3основи, переважно, основи - аміну, наприклад, фторфеніл)аміно]піридазин-3(2H)-он; такого як триетиламін, в інертному розчиннику, 5-ацетил-2-етил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-6-(3наприклад, такому як діоксан, метиленхлорид або фторфеніл)піридазин-3(2H)-он; тетрагідрофуран, при температурі від -20°С до 5-ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-6-(3температури кипіння розчинника. фторфеніл)піридазин-3(2H)-он; Як альтернатива, сполуки формули (І) можуть 5-ацетил-2-етил-4-(нафталін-1-іламіно)-6-(3бути отримані взаємодією відповідного похідного нітрофеніл)піридазин-3(2H)-он; 4-нітропіридазин-3(2H)-ону (V): 5-ацетил-2-(циклопропілметил)-4-[(3,5дифторфеніл)аміно]-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он. Відповідно до іншого варіанта здійснення даний винахід стосується способів одержання нових похідних піридазин-3(2H)-ону формули (І). Ці сполуки можуть бути отримані одним зі способів, описаних нижче. У тому випадку, коли R2 означає Н, сполуки формули (І) одержують взаємодією відповідного похідного 4-амінопіридазин-3(2H)-ону (II) у якому R1, R4 й R5 є такими, як вказано вище, і відповідного аміну (VI) де R1, R4 й R5 є такими, як визначено вище, і відповідної боронової кислоти (IIIа) де R2 й R3 є такими, як вказано вище, з використанням відомих способів, наприклад, такого, який [описаний у статті: G. Ciciani et al. Farmaco, 1991, ν.46, p.873]. 4 У тому випадку, коли R являє собою алкокси, арилокси або моно- або діалкіламіно або моноабо діариламіно, сполуки формули (І) можуть бути отримані взаємодією відповідного похідного 4амінопіридазин-3(2Н)-ону (XVII): 23 77532 24 у якій R4 й R5 є такими, як вказано вище, з алкілувальним агентом формули (IX) де R1, R3 й R5 є такими, як вказано вище, і відповідного спирту або аміну в присутності конденсуючого агента, наприклад, такого як дициклогексилкарбодіімід, О-7-(азабензотриазол1-іл)-1,1,3,-3 тетраметилуроній гексафторфосфат (ГАТУ) або бензотриазол-1ілокси-трис(диметиламіно) фосфоній гексафторфосфат (БОФ) в інертному розчиннику, наприклад, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран, діоксан, Ν,Νдиметилформамід, і в присутності органічної основи, такої як триетиламін або етилдіізопропіламін, якщо це необхідно, при температурі від -20°С до температури кипіння розчинника. У тому випадку, коли R4 являє собою алкокси, сполуки формули (І) також можуть бути отримані з відповідного похідного 4-амінопіридазин-3(2Н)-ону (XVII) і відповідного алкілувального агента в присутності неорганічної основи, такої як карбонат калію, в інертному розчиннику, наприклад, в Ν,Νдиметилформаміді або ацетоні при температурі від -20°С до температури кипіння розчинника. Похідні 4-амінопіридазин-3(2H)-ону загальної формули (II) можуть бути отримані гідруванням ізоксазоло[3,4-d]піридазин-7(6Н)-ону формули (VII) (VII) у якій R1, R4 й R5 є такими, як вказано вище. Гідрування можна проводити з використанням, наприклад, водню в присутності каталізатора за методиками, які самі по собі відомі [наприклад, описані в статті: V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, ν.32, p.1173]. Як альтернатива, взаємодію можливо здійснювати за допомогою реакції гідрування з переносом, використовуючи органічний донор водню й агент переносу, такий як форміат амонію або гідразин, з використанням методик, які самі по собі відомі, наприклад таким чином [як описано в: V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, ν.32, p.1173]. Як альтернатива, у тому випадку, коли R1 не означає Н, похідні 4-амінопіридазин-3(2H)-ону формули (II) можуть бути отримані взаємодією сполуки загальної формули (VIII) у якій R1 є таким, як визначено вище, і X означає групу, яку відщеплюють, наприклад, таку як атом хлору або атом брому, або групу метансульфонат, п-толуолсульфонат або бензолсульфонат, з використанням методик, які самі по собі відомі, наприклад, таким чином [як описано в: V. Dal Piaz et al. Eur. J. Med. Chem., 1996, v.31, p.65]. Похідні 4-нітропіридазин-3(2H)-ону формули (V) можуть бути отримані окисленням ізоксазоло[3,4-d]піридазин-7(6H)-ону формули (VII) у якій R1, R4 й R5 є такими, як вказано вище. Окислення можливо проводити з використанням, наприклад, нітрату церію й амонію, у кислому середовищі за методиками, які самі по собі відомі [наприклад так, як описано в: V. Dal Piaz et al. Synthesis, 1989, p.213]. У тому випадку, коли R1 не означає Η, похідні ізоксазоло[3,4-d]-піридазин-7(6H)-ону формули (VII) можуть бути отримані взаємодією сполуки загальної формули (X) у якій R4 й R5 є такими, як вказано вище, з алкілувальним агентом формули (IX) у якій R1 є таким, як визначено вище, і X означає групу, яку відщеплюють, наприклад, таку як атом хлору або атом брому, або групу метансульфонат, n-толуолсульфонат або бензолсульфонат, з використанням методик, які самі по собі відомі, наприклад таким чином, як описано в [V. Dal Piaz et al. Drug Des. Discovery, 1996, v.14, p.53]. Похідні 4-амінопіридазин-3(2H)-ону загальної формули (II) як альтернатива можуть бути отримані взаємодією сполуки формули (XVIII): 25 у якій R1 й R5 є такими, як вказано вище, з альдегідом або кетоном, з використанням методик, які самі по собі відомі, наприклад таким чином, як описано в [G. Ciciani et al. II Farmaco, 1991, ν.46, p.873]. Отримане заміщене вінільне похідне потім відновлюють, використовуючи, наприклад, водень, у присутності каталізатора, наприклад, такого як паладій на вуглеці, у середовищі розчинника, такого як метанол, етанол або етилацетат, з одержанням при цьому відповідного 4-амінопіридазин-3(2H)-ону (II). Ізоксазоло[3,4-d]піридазин-7(6H)-они формули (VII) можуть бути отримані з 3(бромметил)ізоксазоло[3,4-d]піридазин-7(6h)-ону формули (XIX) взаємодією з нуклеофілом, таким як алкоксид, амін або тіол з використанням методики, яка сама по собі відома, наприклад, такої, яка описана в статті [F. Montesano et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, v.6, p.925]. Похідні 4-амінопіридазин-3(2Н)-ону загальної формули (XVII) можуть бути отримані гідруванням ізоксазоло[3,4-d]піридазин-3,7-діону формули (XX) у якій R1 й R5 є такими, як вказано вище. Гідрування можна проводити, використовуючи, наприклад, водень у присутності каталізатора з використанням методики, яка сама по собі відома, наприклад, такої, яка описана в статті [V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173]. Як альтернатива, взаємодію можливо здійснювати за допомогою реакції гідрування з переносом, використовуючи органічний донор водню й агент переносу, такий як форміат амонію або гідразин за методиками, які самі по собі відомі, наприклад, таким чином, як описано в [V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, ν.32, p.1173]. Ізоксазоло[3,4-d]піридазин-3,7-діони формули (XX) можуть бути отримані взаємодією відповідного ізоксазоло[3,4-d]піридазин-7(6H)-ону формули (XXI) 77532 26 у якій R1 й R5 є такими, як вказано вище, і відповідної боронової кислоти (IIIа) у якій R3 є таким, як визначено вище. Взаємодію проводять у присутності солі міді, наприклад, такої як ацетат міді, і органічної основи, переважно основи - аміну, такого як триетиламін, в інертному розчиннику, наприклад, такому як діоксан, метиленхлорид або тетрагідрофуран, при температурі від -20°С до температури кипіння розчинника. Ізоксазоло[3,4-d]піридазин-7(6H)-они формули (VII) і (XXI) також можуть бути отримані, як альтернатива, взаємодією сполуки загальної формули (XI) у якій R4 й R5 є такими, як вказано вище, і R7 являє собою алкільний замісник, з гідразином загальної формули (XII) у якій R1 є таким, як визначено вище, з використанням методик, які самі по собі відомі, наприклад, таким чином, як описано в [G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478]. Ізоксазольні похідні формули (XI) можуть бути отримані взаємодією 1,3-дикарбонільних сполук загальної формули (XIII) у якій R4 й R5 є такими, як вказано вище, і сполуки формули (XIV) у якій R7 є таким, як визначено вище, з використанням методик, які самі по собі відомі, 27 77532 28 наприклад, таким чином, як описано в [G. Renzi et Вказані розведення здійснюють в 96-лункових al., Gazz. Chim. Ital., 1965, v.95, p.1478]. планшетах. У деяких випадках планшети, які Дикарбонільні сполуки формули (XIII) можуть містять розведені сполуки, заморожують перед бути отримані взаємодією метилкетону формули проведенням дослідження. У цих випадках (XV) планшети розморожують при кімнатній температурі й перемішують протягом 15 хвилин. По десять мікролітрів розведених сполук поміщають у планшет для проведення дослідження, який має низьку адгезію ("low binding"). У кожну лунку додають вісімдесят мікролітрів реакційної суміші, яка містить 50мМ Трис рН 7,5, 8,3мМ MgCl2, 1,7мМ ЕГТА й 15нМ у якій R5 є таким, як визначено вище, і [3Н]-цикло-АМФ. Реакцію ініціюють додаванням складного ефіру формули (XVI) десяти мікролітрів розчину, який містить PDE4. Потім планшет інкубують при перемішуванні протягом 1 години при кімнатній температурі. Після інкубування реакцію зупиняють додаванням 50 мікролітрів SPA-гранул, і реакційну суміш 8 4 у якій R означає алкіл, і R є таким, як залишають для інкубування ще на 20 хвилин при визначено вище, з використанням методик, які кімнатній температурі перед вимірюванням самі по собі відомі, наприклад, таким чином, як радіоактивності з використанням звичайного описано в [V. V. Popic et al., Synthesis, ν.1991, обладнання. p.195]. Реакційну суміш готують додаванням 90мл 1 5 У тому випадку, коли вказані групи R -R в Н2О до 10мл буфера для проведення дослідження умовах здійснення описаних вище способів в розведенні 10Х (500мМ Трис рН 7,5, 83мМ схильні до хімічних перетворень або несумісні із MgCl2, 17мМ ЕГТК), і 40 мікролітрів [3Н]-циклоздійсненням цих способів, використовують АМФ (1мікрокюрі/мкл). SPA-гранули в розчині звичайні захисні групи відповідно до готують додаванням 500мг до 28мл Н2О до загальноприйнятої практики [наприклад, див.: Т. кінцевої концентрації 20мг/мл гранул й 18мМ W. Greene, P. G. M. Wuts, «Protective Groups in сульфату цинку. rd Organic Chemistry», 3 Edition, John Wiley & Sons Отримані результати наведені в таблиці 1. (1999)]. Такі групи можуть бути вилучені з одержанням на заключній стадії сполук Таблиця 1 формули (І). Фармацевтично прийнятні солі сполук згідно із Приклад ІС50 PDE4 (нМ) даним винаходом, представлених формулою (І), 1 7,7 можуть являти собою солі - продукти приєднання 2 3,1 кислоти або солі - продукти приєднання основи. 8 2 Приклади солей - продуктів приєднання кислоти 13 9,3 включають солі продукти приєднання 23 9,5 мінеральної кислоти, наприклад, гідрохлорид, 31 20 гідробромід, гідройодид, сульфат, нітрат, фосфат, дифосфат і солі - продукти приєднання органічної 36 13 кислоти, наприклад, такі як ацетат, бензоат, 39 16 малеїнат, фумарат, цитрат, оксалат, аскорбат, 45 7,8 сукцинат, тартрат, сіль яблучної кислоти, сіль 46 8,9 мигдалевої кислоти, метансульфонат, 50 14 етансульфонат, бензолсульфонат і n52 12 толуолсульфонат. Приклади солей - продуктів 72 6,0 приєднання основи включають неорганічні солі, 86 14 наприклад, такі як сіль натрію, калію, кальцію, 88 6,1 магнію й амонію й солі, утворені з органічними 91 5,9 основами, наприклад, такими як етилендіамін, 92 8,7 етаноламін, N,N-діалкіленетаноламін, 97 0,5 триетаноламін і солі з основними амінокислотами. 109 0,26 Сполуки згідно із даним винаходом, 120 7,1 представлені наведеною вище формулою (І), можуть включати енантіомери, залежно від їх 176 19 асиметрії, або діастереомери. В обсяг даного 181 25 винаходу входять як окремі ізомери, так і суміші 190 9,3 ізомерів. 231 20 Методика дослідження впливу на PDE4 232 13 Тестовані сполуки суспендують у ДМСО, 263 15 вихідна концентрація 1мМ. Сполуки тестують у 264 11 різних концентраціях, які змінюються від 10мкМ до 274 5,5 10пкМ для того, щоб обчислити значення ІС . 50 29 77532 30 Результати, наведені в таблиці 1, свідчать про винаходом можуть бути використані окремо або в те, що сполуки формули (І) є ефективними сполученні з антацидами та/або антисекреторними інгібіторами фосфодіестерази 4 (PDE 4). лікарськими засобами при профілактиці та/або Переважні похідні піридазин-3(2H)-ону згідно із радикальному лікуванні патологій шлунководаним винаходом характеризуються величиною кишкового тракту, таких як виразки, викликані ІС50 у відношенні інгібування активності PDE4 прийомом лікарських засобів, пептичні виразки, (визначення проводять так, як вказано вище), що виразки, зв'язані з Н. Pylori, езофагіти й становить менше, ніж 100нМ, переважно менше, захворювання, зумовлені гастроезофагеальним ніж 50нМ, і найбільш переважно становить менше, (шлунково-стравохідним) рефлюксом. ніж 20нМ, сполуки також здатні блокувати Сполуки згідно із даним винаходом також продукування деяких прозапальних цитокінів, можуть бути використані для лікування патологічних станів, при яких пошкодження клітин наприклад таких, як ФНП . або тканин продукуються наявністю таких станів як Таким чином, сполуки можуть бути використані кисневе голодування або надлишок вільних для лікування алергічних, запальних й радикалів. Прикладами такого цілющого впливу є імунологічних захворювань, а також таких протекторний вплив на тканини серця після захворювань або хворобливих станів, при яких, як закупорки коронарної артерії або продовження відомо, корисні селективне інгібування активності життєздатності клітин і тканин у тому випадку, коли PDE4 і блокування прозапальних цитокінів. Такі сполуки згідно із даним винаходом додають до хворобливі стани включають [див., наприклад, консервувальних розчинів, призначених для патенти US 5449686, US 5710170, опубліковані зберігання органів або рідин, наприклад, таких як міжнародні заявки WO 98/45268, WO 99/06404, кров або сперма. Сполуки згідно із даним WO 01/57025, WO 01/57036, WO 01/46184, WO винаходом також можуть бути корисні для 97/05105, WO 96/40636, патенти US 5786354, US регенерації тканин і загоєння рани. 5773467, US 5753666, US 5728712, US 5693659, Відповідно до цього, іншого варіанта US 5679696, US 5596013, US 5541219, US здійснення винаходу є застосування похідних 5508300, US 5502072 або статтю Η. J. Dyke й J. G. піридазин-3(2H)-ону формули (І) для виготовлення Montana, Exp. Opin. Invest. Drugs, 1999, v.8, p.1301лікарських засобів, призначених для лікування 1325] такі захворювання як астма, хронічне хворобливих станів або захворювань, які обструктивне захворювання легені, алергічний піддаються лікуванню при інгібуванні риніт, ревматоїдний артрит, остеоартрит, фосфодіестерази 4 (PDE4), а також спосіб остеопороз, порушення формування кісткової лікування пацієнта, який схильний до тканини, гломерулонефрит, розсіяний склероз, хворобливого стану або захворювання, що анкілозуючий спондиліт, офтальмопатія Грейвса піддається лікуванню при інгібуванні (Graves), астенічний бульбарний параліч, фосфодіестерази 4 (PDE4), спосіб включає нецукровий діабет, відторгнення трансплантата, введення вказаному пацієнтові ефективної хвороби шлунково-кишкового тракту, такі як кількості сполуки формули (І). виразковий коліт або хвороба Крона, септичний Даний винахід також стосується шок, респіраторний дистрес-синдром у дорослих, і фармацевтичної композиції, яка включає як захворювання шкіри, такі як атопічний дерматит, активний інгредієнт принаймні одне похідне контактний дерматит, гострий дерматоміозит і піридазин-3(2H)-ону формули (І) або його псоріаз. Ці сполуки також можуть бути використані фармацевтично прийнятну сіль у сполученні з для поліпшення цереброваскулярної діяльності, а фармацевтично прийнятним носієм, таким як також для лікування інших захворювань, зв'язаних наповнювач або розріджувач. Активний інгредієнт зі ЦНС, таких як недоумство, хвороба може становити від 0,001% до 99% від маси, Альцгеймера, депресія, а також як ноотропні переважно від 0,01% до 90% від маси композиції, агенти. залежно від природи композиції й залежно від Інгібітори фосфодіестерази 4 згідно із даним розведень, які було прийнято використовувати винаходом також можуть бути корисні в тому раніше, до подання заявки. Переважно композиції випадку, коли їх вводять у сполученні з іншими готують у формі, прийнятній для перорального, лікарськими засобами, наприклад, такими як місцевого, назального, ректального, черезшкірного стероїди й імуносупресивними агентами, такими як введення або введення за допомогою ін'єкції. циклоспорин А, рапаміцин або блокатори Т-клітин. Фармацевтично прийнятні наповнювачі, які У цьому випадку введення сполук дозволяє змішують із активною сполукою, або сіллю такої знизити дозування інших лікарських засобів, сполуки з одержаннямпри цьому композиції згідно запобігаючи в такий спосіб прояв небажаних із даним винаходом самі по собі добре відомі й побічних ефектів, властивих як стероїдам, так й реально використовувані наповнювачі вибирають, імуносупресорам. у тому числі, залежно від передбачуваного Подібно до інших інгібіторів фосфодіестерази способу введення композиції. 4 (PDE4) (див. наведені вище посилання) сполуки Композиції для перорального введення згідно із даним винаходом також можуть бути можуть являти собою таблетки, таблетки використані для блокування ульцерогенних сповільненого вивільнення, під'язикові таблетки, ефектів, які індукуються багатьма етіологічними капсули, аерозолі для інгаляції, розчини для агентами, наприклад, таких як протизапальні інгаляції, сухі порошки для інгаляції, або рідкі лікарські засоби (стероїдні й нестероїдні препарати, такі як мікстури, еліксири, сиропи або протизапальні агенти), стрес, аміак, етанол і суспензії, які містять сполуку згідно із даним концентровані кислоти. Сполуки згідно із даним 31 77532 32 винаходом; такі препарати можуть бути Підготовчий приклад 1 виготовлені з використанням методик, добре 1-[3-(Циклопентилокси)-4-метоксифеніл]бутанвідомих у даній галузі техніки. 1,3-діон Розріджувачі, які можуть бути використані для При перемішуванні до суспензії 60% гідриду виготовлення композиції, включають такі рідкі й натрію (200мг, 5ммоль) і етилацетату (0,49мл, тверді розріджувачі, які сумісні з активним 5ммоль) у тетрагідрофурані (25мл) поступово інгредієнтом, разом з агентами, які додають розчин 1-[3-(циклопентилокси)-4підфарбовують, і агентами, які поліпшують смак і метоксифеніл]етанону [Європейська патентна запах, якщо це необхідно. Таблетки або капсули заявка ЕР470805] (590мг, 2,5ммоль) у прийнятно можуть містити від 2 до 500мг тетрагідрофурані (5мл), дві краплі етанолу й активного інгредієнта або еквівалентну кількість розчин дибензо-18-крауна (15мг, 0,04ммоль) у його солі. тетрагідрофурані (5мл). Реакційну суміш кип'ятять Рідка композиція, придатна для перорального із зворотним холодильником протягом 5 годин, застосування, може знаходитися у формі розчину дають охолонути до кімнатної температури й або суспензії. Вказані розчини можуть являти остаточно зупиняють реакцію додаванням 10%собою водні розчини розчинної солі або іншої ного водного розчину сірчаної кислоти (5мл). похідної активної сполуки в сполученні, наприклад, Отриману суміш розбавляють діетиловим ефіром, із сахарозою з одержанням при цьому сиропу. промивають насиченим розчином хлориду амонію, Суспензії можуть включати нерозчинну активну висушують і концентрують при зниженому тиску, сполуку згідно із даним винаходом або її одержуючи при цьому неочищений продукт, який фармацевтично прийнятну сіль у сполученні з очищають колонковою хроматографією (SiO2, водою, разом із суспендуючим агентом й агентом, суміш гексан - етилацетат у співвідношенні 4:1), що поліпшує смак і запах. одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку Композиції для парентеральних ін'єкцій (610мг, вихід 86%) у вигляді світло-жовтої можуть бути отримані з розчинних солей, які маслянистої речовини. можуть бути ліофільно висушені або не висушені й (CDCl3): 1,62 (m, 2Н), 1,85 (m, 6Н), 2,16 (s, які можуть бути розчинені в апірогенному водному 3Н), 3,98 (s, 3Н), 4,82 (m, 1Н), 6,10 (s, 1Н), 6,85 (d, середовищу або іншому рідкому середовищу, яке 1H), 7,42 (m, 2H). підходить для парентеральних ін'єкцій. Підготовчий приклад 2 Композиції для місцевого введення можуть Етиловий ефір 5-метил-4-[4знаходитися у вигляді мазей, кремів або (метилтіо)бензоїл]ізоксазол-3-карбонової кислоти лосьйонів, які містять сполуку згідно із даним До охолоджуваного льодом розчину етоксиду винаходом; такі препарати можуть бути натрію (3,2г, 59ммоль) в абсолютному етанолі приготовлені відповідно до методик, відомих з (125мл) додають порціями 1-[4попереднього рівня техніки. (метилтіо)феніл]бутан-1,3-діон [Goerlitz, G., Ефективні дози звичайно знаходяться в Hartmann, Η. Гетероаt. Chem., 1997, ν.8, p.147-55] інтервалі 10-600 мг активного інгредієнта в день. (11,2г, 54ммоль), і отриману суміш перемішують Денні дозування можуть вводитися за один або при 0° протягом 30хв. Додають по краплях розчин більше прийомів, переважно, від 1 до 4 прийомів етилового ефіру хлор(гідроксіміно)оцтової кислоти до дня. (9,0г, 59моль) в абсолютному етанолі (25мл), і цю Далі даний винахід буде проілюстрований суміш перемішують при кімнатній температурі прикладами. Наведені приклади служать тільки протягом ночі. Отриману суміш підкисляють для ілюстрації і їх не слід розглядати як такі, що оцтовою кислотою до рН 5-6 і концентрують. обмежують обсяг винаходу. Отриманий у такий спосіб залишок розділяють між Спектри 1Η ядерного магнітного резонансу етилацетатом і водою, промивають насиченим записують на спектрометрі «Varian Gemini 300». розчином солі, висушують і концентрують при Мас-спектри низького розділення (m/z) записують зниженому тиску, одержуючи при цьому вказану в на мас-спектрометрі «Micromass ZMD» з заголовку сполуку (13,0г, вихід 70%) у вигляді використанням іонізації електороспреєм (ESI). жовтої твердої речовини. Температуру плавлення визначають на приладі (CDCl3): 1,02 (t, 3Н), 2,56 (s, 6H), 4,07 (q, 2H), «Perkin Elmer DSC-7». Хроматографічне 7,42 (d, 2H), 7,65 (d, 2H). розділення проводять із використанням системи Підготовчий приклад 3 «Waters 2690 system», обладнаної колонкою Етиловий ефір 4-[3-(циклопентилокси)-4«Symmetry C18» (2,1x10мМ, 3,5мМ). Мобільна метоксибензоїл]-5-метилізоксазол-3-карбонової фаза являє собою мурашину кислоту (0,4мл), кислоти аміак (0,1мл), метанол (500мл) і ацетонітрил Вказану в заголовку сполуку одержують у (500мл) (В) і мурашину кислоту (0,46мл), аміак вигляді жовтої твердої речовини (вихід 91%) з 1-[3(0,115мл) і воду (1000мл) (А): спочатку від 0% до (циклопентилокси)-4-метоксифеніл]бутан-1,3-діону 95% фази В протягом 20хв., і потім 4хв. з 95% (підготовчий приклад 1) і етилового ефіру фази В. Час відновлення рівноваги між двома хлор(гідроксіміно)оцтової кислоти відповідно до введеннями досліджуваного зразка становить 5хв. методики експерименту, описаної в підготовчому Швидкість потоку становить 0,4мл/хв. Об'єм проби, прикладі 2. що вводиться, становить 5 мікролітрів. Для запису (CDCl3): 1,02 (t, 3Н), 1,61 (m, 4Н), 1,85 (m, 4Н), хроматограми при 210нМ використовують діодну 2,56 (s, 3Н), 3,98 (s, 3Н), 4,07 (q, 2Н), 4,82 (m, 1Н), матрицю. 6,85 (d, 1Н), 7,23 (d, 1H), 7,42 (s, 1H). Підготовчі приклади Підготовчий приклад 4 33 77532 34 Етиловий ефір 4-(4-фторбензоїл)-5(CDCl3): 2,55 (s, 3Н), 7,30 (m, 2H), 7,60 (m,2H). метилізоксазол-3-карбонової кислоти Підготовчий приклад 10 Вказану в заголовку сполуку (вихід 95%) 4-(3-Фторфеніл)-3-метилізоксазоло[3,4одержують із 1-(4-фторфеніл)бутан-1,3-діону d]піридазин-7(6H)-он. [Joshi, K.С.; Pathak, V.N.; Garg, U. J. Indian Chem. Вказану в заголовку сполуку (81%) одержують Soc. 1983, v.60, p.1074-1076] і етилового ефіру із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого хлор(гідроксіміно)оцтової кислоти відповідно до прикладу 5, відповідно до методики експерименту, методики експерименту, описаної в підготовчому описаної в підготовчому прикладі 7. прикладі 2. (CDCl3): 2,60 (s, 3Н), 7,3 (m, 4Н), 9,90 (s, 1Н). (CDCl3): 1,1 (t, 3Н), 2,50 (s, 3Н), 4,20 (q, 2H), Підготовчий приклад 11 7,20 (m, 2H), 7,80 (m, 2H). 4-Феніл-3-пропілізоксазоло[3,4-d]піридазинПідготовчий приклад 5 7(6H)-он Етиловий ефір 4-(3-фторбензоїл)-5Вказану в заголовку сполуку (вихід 40%) метилізоксазол-3-карбонової кислоти одержують із сполуки, вказаної в заголовку Вказану в заголовку сполуку (вихід 79%) підготовчого прикладу 6, відповідно до методики одержують із 1-(3-фторфеніл)бутан-1,3-діону експерименту, описаної в підготовчому прикладі 7. [Joshi, K.C.; Pathak, V.N.; Garg, U. J. Indian Chem. (CDCl3): 0,90 (t, 3Н), 1,80 (m, 2Н), 2,80 (t, 2Н), Soc, 1983, v.60, 1074-1076] і етилового ефіру 7,50 (m, 5Н), 10,0 (s, 1Н). хлор(гідроксіміно)оцтової кислоти відповідно до Підготовчий приклад 12 методики експерименту, описаної в підготовчому 6-Етил-3-метил-4-[4прикладі 2. (метилтіо)феніл]ізоксазоло[3,4-d]піридазин-7(6Н)(CDCl3): 1,10 (t, 3Н), 2,60 (s, 3Н), 4,15 (q, 2H), он 7,30 (m, 4H). Карбонат цезію (17,2г, 53ммоль) додають до Підготовчий приклад 6 розчину сполуки, вказаної в заголовку підготовчого Етиловий ефір 4-бензоїл-5-пропілізоксазол-3прикладу 7 (2,4г, 8,8ммоль), у сухому карбонової кислоти диметилформаміді (30мл) і потім отриману Вказану в заголовку сполуку (вихід 70%) суспензію перемішують протягом 15 хвилин. Потім одержують із 1-фенілгексан-1,3-діону [Levine et al., додають по краплях етилбромід (4,6мл, 62ммоль) і J. Amer. Chem. Soc, 1945, v.67, p.1510] і етилового отриману суміш перемішують при кімнатній ефіру хлор(гідроксіміно)оцтової кислоти відповідно температурі протягом ночі, а потім при 50°С до методики експерименту, описаної в протягом 5 годин. Суміш концентрують й підготовчому прикладі 2. отриманий у такий спосіб залишок суспендують в (CDCl3): 1,00 (t, 6H), 1,80 (m, 2H), 2,90 (t, 2H), етилацетаті, промивають водою й насиченим 4,10 (q, 2H), 7,50 (m, 5H). розчином солі, висушують і концентрують, Підготовчий приклад 7 одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку 3-Метил-4-[4-(метилтіо)феніл]ізоксазоло[3,4(1,44г, вихід 54%) у вигляді жовтої твердої d]піридазин-7(6H)-он речовини. Гідразин моногідрат (1,70г, 35ммоль) додають (CDCl3): 1,38 (t, 3Н), 2,57 (s, 3Н), 2,58 (s, 3Н), по краплях до розчину сполуки, вказаної в 4,23 (q, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,48 (d, 2H). заголовку підготовчого прикладу 2 (7,11г, Підготовчий приклад 13 23ммоль), у сухому етанолі (500мл), і потім 6-Етил-4-[4-(метилтіо)феніл]-3отриману суміш перемішують протягом ночі. Після пропілізоксазоло[3,4-d]піридазин-7(6H)-он охолодження на бані з льодом утворюється осад, При перемішуванні до розчину сполуки, який збирають фільтрацією й промивають вказаної в заголовку підготовчого прикладу 7 (1,5г діетиловим ефіром, одержуючи при цьому вказану , 5,4ммоль), у сухому диметилформаміді (10мл) в заголовку сполуку (3,31г, вихід 53%) у вигляді додають розчин гідроксиду натрію (0,43г, жовтої твердої речовини. 10,8ммоль) у сухому диметилформаміді (5мл), і (CDCl3): 2,57 (s, 3Н), 2,58 (s, 3Н), 7,25 (d, 2Н), отриману суміш перемішують протягом 15 хвилин. 7,42 (d, 2Н), 11,35 (bs, 1Н). Потім додають по краплях етилбромід (1,21мл, Підготовчий приклад 8 16,2ммоль), і цю суміш перемішують при кімнатній 4-[3-(Циклопентилокси)-4-метоксифеніл]-3температурі протягом 2 годин, виливають у метилізоксазоло[3,4-d]піридазин-7(6H)-он дихлорметан і промивають водою й насиченим Вказану в заголовку сполуку одержують у розчином солі. Органічний шар висушують і вигляді жовтої твердої речовини (вихід 93%) із видаляють розчинник, одержуючи при цьому сполуки, вказаної в заголовку підготовчого неочищений продукт, який очищають колонковою прикладу 3, відповідно до методики експерименту, експрес-хроматографією (SiO2, суміш гексан описаної в підготовчому прикладі 7. етиловий ефір у співвідношенні 4:1), одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (0,20г, (CDCl3): 1,61-2,01 (m, 8Н), 2,56 (s, 3Н), 3,98 (s, вихід 12%). 3Н), 4,83 (m, 1Н), 7,03 (m, 3Н), 9,62 (bs, 1H). (CDCl3): 0,82 (t, 3Н), 1,39 (t, 3Н), l,68(m, 2Н), Підготовчий приклад 9 4-(4-Фторфеніл)-3-метилізоксазоло[3,42,57 (s, 3Н), 2,82 (t, 2H), 4,23 (q, 2H), 7,35 (d, 2H), d]піридазин-7(6H)-он 7,42 (d, 2H). Вказану в заголовку сполуку (вихід 87%) Підготовчий приклад 14 одержують із сполуки, вказаної в заголовку 6-Етил-3-(1-етилпропіл)-4-[4-(метилтіо)феніл]підготовчого прикладу 4, відповідно до методики ізоксазоло[3,4-d]піридазин-7(6H)-он експерименту, описаної в підготовчому прикладі 7. 35 77532 36 Вказану в заголовку сполуку одержують у експерименту, описаної в підготовчому вигляді побічного продукту (вихід 7%) у прикладі 17. підготовчому прикладі 13. (CDCl3): 0,90 (t, 3Н), 1,50 (t, 3Н), 1,80 (m, 2H), (CDCl3): 0,62 (t, 6Н), 1,39 (t, 3Н), l,75(m, 4Н), 2,80 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 7,50 (s, 5H). 2,59 (s, 3Н), 2,78 (m, 1Н), 4,24 (q, 2H), 7,38 (m, 4H). Підготовчий приклад 20 Підготовчий приклад 15 6-(Циклопропілметил)-3-метил-46-Етил-3-метил-4-[4фенілізоксазоло[3,4-d]піридазин-7(6H)-он (метилсульфініл)феніл]ізоксазоло[3,4-d]піридазинВказану в заголовку сполуку одержують у 7(6Н)-он вигляді ясно-коричневої твердої речовини (вихід При перемішуванні до охолоджуваного льодом 70%) з 3-метил-4-фенілізоксазоло[3,4-d]піридазинрозчину сполуки, вказаної в заголовку підготовчого 7(6H)-ону [Renzi, G.; Pinzauti, S., II Farmaco Ed. прикладу 12 (1,0г, 3,32ммоль), у метанолі (8мл) Sci., 1969, v.24, p.885-889] і додають по краплях розчин перйодату натрію циклопропілметилброміду відповідно до методики (0,71г, 3,3 ммоль) у воді (8мл). Отриману суміш експерименту, описаної в підготовчому перемішують при 0°С протягом 2 годин і потім при прикладі 17. кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник (CDCl3): 0,42 (m, 4Н), 1,38 (m, 1Н), 2,55 (s, видаляють й отриману кашку суспендують у воді, 3Н), 4,08 (d, 2H), 7,61 (m, 5H). а потім екстрагують етилацетатом. Органічний Підготовчий приклад 21 шар висушують, після чого розчинник видаляють, 3-Метил-4-феніл-6-(піридин-4одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку ілметил)ізоксазоло[3,4-d]піридазин-7(6H)-он (0,70г, вихід 66%) у вигляді світло-жовтої твердої При перемішуванні до суспензії 3-метил-4речовини. феніл-ізоксазоло[3,4-d]піридазин-7(6H)-ону (1,5г, (CDCl3): 1,42 (t, 3Н), 2,57 (s, 3Н), 2,81 (s, 3Н), 6,6ммоль) [Renzi, G.; Pinzauti, S., II Farmaco Ed. 4,30 (q, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,85 (d, 2H). Sci., 1969, v.24, p.885-889], порціями додають 60%Підготовчий приклад 16 ний гідрид натрію (0,63г, 15,8ммоль) і отриману 4-[3-(Циклопентилокси)-4-метоксифеніл]-6суміш перемішують протягом 15 хвилин. Потім етил-3-метилізоксазоло[3,4-d] піридазин-7(6H)-он додають порціями 4-(хлорметил)піридин Вказану в заголовку сполуку (вихід 38%) гідрохлорид (1,3г, 7,9ммоль), і отриману суміш одержують із сполуки, вказаної в заголовку перемішують при 50°С протягом 7 годин, потім підготовчого прикладу 8, відповідно до методики виливають у воду й екстрагують етилацетатом. експерименту, описаної в підготовчому Органічний шар промивають насиченим розчином прикладі 12. солі, висушують і концентрують у вакуумі, одержуючи при цьому неочищений продукт, який (CDCl3): 1,42 (t, 3Н), 1,61 (m, 2Н), 1,91 (m, 6Н), перекристалізовують із суміші ізопропіловий 2,58 (s, 3Н), 3,98 (s, 3Н), 4,17 (q, 2Н), 4,83 (m, 1Н), ефір/петролейний ефір, одержуючи при цьому 7,03 (m, 3Н). вказану в заголовку сполуку (1,66г, вихід 79%) у Підготовчий приклад 17 вигляді ясно-коричневої твердої речовини. 6-Етил-4-(4-фторфеніл)-3-метилізоксазоло[3,4d]піридазин-7(6H)-он (CDCl3): 2,55 (s, 3Н), 5,38 (s, 2H), 7,38 (d, 2H), До суспензії сполуки, вказаної в заголовку 7,57 (m, 5H), 8,58 (m, 2H). підготовчого прикладу 9 (0,49г, 2,0ммоль), і Підготовчий приклад 22 безводного карбонату калію (0,55г, 4,0ммоль) у 5-Ацетил-4-аміно-2-етил-6-фенілпіридазинсухому диметилформаміді (5,3мл) додають 3(2H)-он етилбромід (0,44г, 4,0ммоль), після чого отриману Суміш 6-етил-3-метил-4-фенілізоксазоло[3,4суміш нагрівають при 110°С протягом 40 хвилин. d]піридазин-7(6H)-ону [Dal Piaz, V et al, J. Med. Потім додають льодяну воду (30мл) і отриманий Chem., 1997, v.40, p.1417] (2,0г, 7,83ммоль) і 10%осад збирають фільтрацією, одержуючи при цьому ного паладію на вуглеці (400мг) в етанолі (400мл) вказану в заголовку сполуку (0,47г, вихід 86%) у струшують в атмосфері водню при кімнатній вигляді жовтої твердої речовини. температурі й тиску 2 бар протягом 3 годин. Каталізатор відфільтровують, і видаляють (CDCl3): 1,40 (t, 3Н), 2,58 (s, 3Н), 4,23 (q, 2H), розчинник при зниженому тиску, одержуючи при 7,20 (m,2H), 7,58 (m,2H). цьому вказану в заголовку сполуку (1,97г, вихід Підготовчий приклад 18 98%). 6-Етил-4-(3-фторфеніл)-3-метилізоксазоло[3,4Т.пл. 150,8-152,7°С d]піридазин-7(6H)-он Вказану в заголовку сполуку (вихід 84%) (CDCl3): 1,43 (t, 3Н), 1,67 (bs, 2Н), 1,78 (s, 3Н), одержують із сполуки, вказаної в заголовку 4,26 (q, 2H), 7,45 (s, 5H). підготовчого прикладу 10, відповідно до методики Підготовчий приклад 23 експерименту, описаної в підготовчому 5-Ацетил-4-аміно-2-етил-6-[4прикладі 17. (метилтіо)феніл]піридазин-3(2H)-он Суміш сполуки, вказаної в заголовку (CDCl3): 1,40 (t, 3Н), 2,58 (s, 3Н), 4,30 (q, 2Н), підготовчого прикладу 12 (0,5г, 1,66ммоль), 10%7,30 (m, 3Н), 7,50 (m, 1Н). ного паладію на вуглеці (106мг) і форміату амонію Підготовчий приклад 19 (2,3г, 39ммоль) в етанолі (20мл) кип'ятять із 6-Етил-4-феніл-3-пропілізоксазоло[3,4зворотним холодильником протягом ночі. Додають d]піридазин-7(6H)-он додаткову кількість каталізатора (213мг) і Вказану в заголовку сполуку (вихід 90%) отриману суміш кип'ятять із зворотним одержують із сполуки, вказаної в заголовку холодильником протягом ще 24 годин. На підготовчого прикладу 11, відповідно до методики 37 77532 38 закінчення каталізатор відфільтровують, після 5-Ацетил-4-аміно-6-феніл-2-(піридин-4чого розчинник видаляють при зниженому тиску. ілметил)піридазин-3(2H)-он Отриманий залишок очищають колонковою Вказану в заголовку сполуку (вихід 85%) експрес-хроматографією (SiO2, дихлорметан), одержують із сполуки, вказаної в заголовку одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку підготовчого прикладу 21, за методикою, описаною (190мг, вихід 37%). в підготовчому прикладі 23. (CDCl3): 1,42 (t, 3Н), 1,81 (s, 3Н), 2,50 (s, 3Н), (CDCl3): 1,77 (s, 3Н), 5,36 (s, 2H), 7,27 (d, 2H), 4,24 (q, 2H), 7,35 (m, 4H). 7,43 (m, 5H), 8,59 (d, 2H). Підготовчий приклад 24 Підготовчий приклад 31 4-Аміно-5-бутирил-2-етил-6-[45-Ацетил-2-етил-6-(4-фторфеніл)-4(метилтіо)феніл]піридазин-3(2H)-он нітропіридазин-3(2H)-он Вказану в заголовку сполуку (вихід 27%) До суспензії сполуки, вказаної в заголовку одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 17 (0,5г, 1,83ммоль), у підготовчого прикладу 13, за методикою, описаною суміші оцтової кислоти (7,3мл), води (7,3мл) і в підготовчому прикладі 23. азотної кислоти (2,5мл), при перемішуванні додають порціями нітрат церію й амонію (6,0г, (CDCl3): 0,65 (t, 3Н), 1,39 (m, 5Н), 2,02 (t, 2Н), 11ммоль) протягом 40хв. Після додавання 2,50 (s, 3Н), 4,23 (q, 2H), 7,12 (bs,2H), 7,35 (m, 4H). льодяної води відбувається утворення осаду Підготовчий приклад 25 неочищеної речовини, яку відфільтровують і 4-Аміно-2-етил-5-(2-етилбутаноїл)-6-[4промивають холодною водою, одержуючи при (метилтіо)феніл]піридазин-3(2H)-он цьому вказану в заголовку сполуку (вихід 45%). Вказану в заголовку сполуку (вихід 56%) одержують із сполуки, вказаної в заголовку (CDCl3): 1,43 (t, 3Н), 2,20 (s, 3Н), 4,40 (q, 2H), підготовчого прикладу 14, за методикою, описаною 7,20 (m, 2H), 7,48 (m, 2H). в підготовчому прикладі 23. Підготовчий приклад 32 5-Ацетил-2-етил-6-(3-фторфеніл)-4(CDCl3): 0,52 (t, 6Н), 1,35 (m, 7Н), 2,10 (m, 1Н), нітропіридазин-3(2H)-он 2,51 (s, 3Н), 4,24 (q, 2H), 7,01 (bs, 2H), 7,38 (m, 4H). Вказану в заголовку сполуку (40%) одержують Підготовчий приклад 26 із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого 5-Ацетил-4-аміно-2-етил-6-[4-(метилсульфініл) прикладу 18, відповідно до методики феніл]піридазин-3(2H)-он експерименту, описаної в підготовчому Вказану в заголовку сполуку (70%) одержують прикладі 31. із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 15, за методикою, описаною в (CDCl3): 1,50 (t, 3Н), 2,20 (s, 3Н), 4,40 (q, 2Н), підготовчому прикладі 23. 7,20 (m, 3Н), 7,46 (m, 1Н). Підготовчий приклад 33 (CDCl3): 1,41 (t, 3Н), 1,80 (s, 3Н), 2,77 (s, 3Н), Бутирил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин4,30 (q, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,77 (d, 2H). 3(2H)-он Підготовчий приклад 27 Вказану в заголовку сполуку (вихід 51%) 5-Ацетил-4-аміно-6-(3-циклопентилокси-4одержують із сполуки, вказане в заголовку метокси-феніл)-2-етилпіридазин-3(2H)-он підготовчого прикладу 19, відповідно до методики Вказану в заголовку сполуку (вихід 40%) експерименту, описаної в підготовчому одержують із сполуки, вказаної в заголовку прикладі 31. підготовчого прикладу 16, за методикою, описаною (CDCl3): 0,90 (t, 3Н), 1,50 (m, 5H), 2,35 (m, 2H), в підготовчому прикладі 23. 4,40 (q, 2H), 7,50 (m, 5H). (CDCl3): 1,42 (t, 3Н), 1,61-2,01 (m, 11Н), 3,98 Підготовчий приклад 34 (s, 3Н), 4,23 (q, 2H), 4,83 (m, 1Н), 6,98 (m, 3H), 7,32 6-Етил-3,4-дифенілізоксазоло[3,4-d]піридазин(bs, 2H). 7(6Н)-он Підготовчий приклад 28 Вказану в заголовку сполуку одержують у 5-Ацетил-4-аміно-2-бензил-6-фенілпіридазинвигляді твердої речовини (вихід 91%) з 3,43(2H)-он дифенілізоксазоло[3,4-d]піридазин-7(6Н)-ону Вказану в заголовку сполуку (вихід 92%) [Renzi, G.; Dal Piaz, Gazz. Chim. It, 1965, v.95, одержують із 6-бензил-3-метил-4p.1478-91] і етилброміду відповідно до методики фенілізоксазоло[3,4-d]піридазин-7(6H)-ону [Dal експерименту, описаної в підготовчому Piaz, V.; Ciciani, G.; Giovannoni, M.P., Farmaco, прикладі 17. 1991, ν.46, pp.435-47] за методикою, описаною в (CDCl3): 1,40 (t, 3Н), 4,38 (q, 2H), 7,35 (m, підготовчому прикладі 23. 10Н). (CDCl3): 1,78 (s, ЗН), 5,38 (s, 2Н), 7,21-7,55 (m, Підготовчий приклад 35 10Н). 4-Аміно-5-бензоїл-2-етил-6-фенілпіридазинПідготовчий приклад 29 3(2Н)-он 5-Ацетил-4-аміно-2-(циклопропілметил)-6Вказану в заголовку сполуку (вихід 90%) фенілпіридазин-3(2H)-он одержують із сполуки, вказаної в заголовку Вказану в заголовку сполуку (90%) одержують підготовчого прикладу 34, за методикою, описаною із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого в підготовчому прикладі 22. прикладу 20, за методикою, описаною в підготовчому прикладі 23. (CDCl3): 1,43 (t, 3Н), 4,38 (q, 2Н), 6,88 (s, 2Н), 7,10 (m, 4Н), 7,24 (m, 3Н), 7,43 (m, 3Н). (CDCl3): 0,51 (m, 4Н), 1,40 (m, 1Н), 1,78 (s, Підготовчий приклад 36 3Н), 4,02 (d, 2H), 7,43 (m, 5Н). Підготовчий приклад 30 39 77532 40 5-Аміно-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6години. Суспензію розбавляють холодною водою й дигідропіридазин-4-карбальдегід вказану в заголовку сполуку збирають фільтрацією Суміш 5-аміно-6-оксо-3-феніл-1,6(вихід 75%). дигідропіридазин-4-карбальдегід-ону [Dal Piaz, V., (CDCl3): 1,41 (t, 3Н), 3,48 (s, 3Н), 4,25 (q, 2H), Ciciani, G, Giovannoni, M.P., Heterocycles, 1991, 7,00 (s, 2H), 7,38 (s, 5H). v.32, p.1173-9] (258мг, 1,2ммоль), етилброміду Підготовчий приклад 40 (294мг, 2,7ммоль) і безводного карбонату калію 6-Етил-4-феніл-3-стирил-6Н-ізоксазоло[3,4(240мг, 2,4ммоль) у безводному ДМФ (5мл) d]піридазин-7-он перемішують при 90°С протягом 2 годин. Додають До свіжоприготовленого розчину метоксиду холодну воду (25мл) і утворений осад збирають натрію (108мг, 1,96ммоль) у метанолі (2мл) фільтрацією, одержуючи при цьому вказану в додають розчин 6-етил-3-метил-4-феніл-6Нзаголовку сполуку (вихід 88%). ізоксазоло[3,4-d]піридазин-7-ону (500мг, (CDCl3): 1,43 (t, 3Н), 4,27 (m, 2Н), 6,95 (s, 2Н), 1,96ммоль) [Dal Piaz, V.; Giovannoni, M. P., 7,48 (m, 5Н), 9,75 (s, 1Н). Castellana, С; et al., J. Med. Chem., 1997, v.40, Підготовчий приклад 37 p.1417-1421] в 2мл сухого метанолу, і отриману Етиловий ефір 4-бензоїл-5-гідроксіізоксазол-3суміш перемішують протягом деякого часу. Потім карбонової кислоти додають по краплях бензальдегід (0,40мл, При перемішуванні до охолоджуваного 3,92ммоль), і отриману суміш кип'ятять із розчину етоксиду націю, отриманого з натрію (2,3г, зворотним холодильником протягом 2 годин. 0,1моль) і безводного ЕtOН (60мл), повільно Отриману суспензію залишають для охолодження додають розчин етилбензоїлацетату (9,6г, й потім цільовий продукт (514мг, вихід 76%) 0,05моль) у тому самому розчиннику (5мл). збирають фільтрацією. Додають по краплях (протягом 1 години) розчин (CDCl3): 1,40 (t, 3Н), 4,31 (q, 2Н), 6,80 (d, 1Н), етилового ефіру хлор(гідроксіміно)оцтової кислоти 7,35 (m, 5H), 7,68 (m, 6H). (7,55г, 0,05моль) у безводному ЕtOН (10мл). Підготовчий приклад 41 Отриману суміш нейтралізують, використовуючи 6-Етил-4-феніл-3-(2-тіофен-3-іл-вініл)-6Н6Η розчин НСI, потім спиртової шар упарюють. ізоксазоло[3,4-d]піридазин-7-он Після розведення холодною водою (150-200мл) Вказану в заголовку сполуку (вихід 75%) суспензію екстрагують етиловим ефіром і потім одержують із 6-етил-3-метил-4-феніл-6Нводний шар підкисляють, використовуючи 6Η ізоксазоло[3,4-d]піридазин-7-ону (500мг, 1,9 розчин НСI, одержуючи при цьому продукт, який ммоль) [Dal Piaz, V.; Giovannoni, M. P.; Castellana, виділяють фільтрацією (вихід 45%). С.; et al, J. Med. Chem., 1997, v.40, p.1417-1421] і (ДМСО-d6): 1,25 (t, 3Н), 4,15 (q, 2Н), 7,50 (m, тіофен-3-карбальдегіду за методикою, описаною в 3Н), 7,80 (m, 2Н), 10,80 (s, 1Н). підготовчому прикладі 40. Підготовчий приклад 38 (CDCl3): 1,42 (t, 3Н), 4,30 (q, 2Н), 6,58 (d, 1Н), Метиловий ефір 5-аміно-6-оксо-3-феніл-1,66,98 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,63 (m, 6H). дигідропіридазин-4-карбонової кислоти Підготовчий приклад 42 Суміш сполуки, вказаної в заголовку 6-Етил-4-феніл-3-(2-піридин-3-ілвініл)-6Нпідготовчого прикладу 37 (200мг, 0,76ммоль), ізоксазоло[3,4-гі]піридазин-7-он гідразингідрату (165мг, 3,3ммоль), РРА Вказану в заголовку сполуку (вихід 70%) (поліфосфорна кислота (12г) і 12мл безводного одержують із 6-етил-3-метил-4-феніл-6НЕtOН перемішують при 40° протягом 12 годин. ізоксазоло[3,4-d]піридазин-7-ону (500мг, Після розведення водою (40мл) неочищений осад 1,96ммоль) [Dal Piaz, V.; Giovannoni, M. P.; виділяють вакуумним фільтруванням. Потім Castellana, С; et al., J. Med. Chem., 1997, v.40, отриману речовину суспендують в 2мл ЕtOН і p.1417-1421] і піридин-3-карбальдегіду за додають форміат амонію (75мг, 1,2ммоль) і 10%методикою, описаною в підготовчому прикладі 40. ний Pd/C (15мг). Отриману суміш кип'ятять із (CDCl3): 1,41 (t, 3Н), 4,30 (q, 2Н), 6,80 (s, 1Н), зворотним холодильником протягом 1 години. 6,88 (s, 1H), 7,50-7,66 (m, 7H), 8,60 (s, 2H). Після фільтрації й упарювання розчинника Підготовчий приклад 43 одержують продукт, який розчиняють у 4-Аміно-2-етил-6-феніл-5-(3безводному ДМФ (1,7мл). Додають безводний фенілпропіоніл)піридазин-3(2Н)-он карбонат калію (50мг, 0,5ммоль) і йодметан Суміш сполуки, вказаної в заголовку (200мг, 1,4ммоль) і отриману суміш перемішують підготовчого прикладу 40 (514мг, 1,50ммоль), і при кімнатній температурі протягом 45хв. Потім 10%-ного паладію на вуглеці (100мг) в етанолі додають холодну воду (20мл) і вказану в заголовку (100мл) струшують в атмосфері водню при сполуку збирають фільтрацією (вихід 50%). кімнатній температурі й тиску 2 бар протягом ночі. (CDCl3): 3,49 (s, 3Н), 7,02 (s, 2H), 7,38 (s, 5H). Каталізатор відфільтровують, після чого розчинник Підготовчий приклад 39 видаляють при зниженому тиску, одержуючи при Метиловий ефір 5-аміно-1-етил-6-оксо-3цьому вказану в заголовку сполуку (487мг, вихід феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонової кислоти 95%). До суміші сполуки, вказаної в заголовку Т.пл. 115,1-116,1°С підготовчого прикладу 38 (122мг, 0,5ммоль), і (CDCl3): 1,40 (t, 3Н), 2,28 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), безводного карбонату калію (140мг, 1,4ммоль) у 4,25 (q, 2H), 6,78 (m, 2H), 7,05 (m, 3Н), 7,45 (m, 5H). безводному ДМФ (1,4мл) додають етилбромід Підготовчий приклад 44 (0,1мл, 1,2ммоль) і потім кип'ятять із зворотним 4-Аміно-2-етил-6-феніл-5-(3-тієн-3холодильником при перемішуванні протягом 1 ілпропаноїл)піридазин-3(2Н)-он 41 77532 42 Вказану в заголовку сполуку (вихід 67%) (ДМСО-d6): 1,78 (s, 3Н), 3,72 (t, 2Н), 4,18 (t, одержують із сполуки, вказаної в заголовку 2H), 7,40 (m, 5H), 7,78 (bs, 2Н). підготовчого прикладу 41, за методикою, описаною Підготовчий приклад 50 в підготовчому прикладі 43. 4-(3-Фторфеніл)-6-(2-гідроксіетил)-3-метил-6Н(CDCl3): 1,41 (t, 3Н), 2,30 (t, 2Н), 2,70 (t, 2Н), ізоксазоло[3,4-d]піридазин-7-он 4,25 (q, 2Н), 6,08 (d, 1Н), 6,54-6,62 (m, 2H), 7,08Вказану в заголовку сполуку одержують у 7,58 (m, 7H). вигляді твердої речовини (вихід 75%) із сполуки, Підготовчий приклад 45 вказаної в заголовку підготовчого прикладу 10, і 24-Аміно-2-етил-6-феніл-5-(3-піридин-3брометанолу відповідно до методики ілпропаноїл)піридазин-3(2Н)-он експерименту, описаної в підготовчому прикладі Вказану в заголовку сполуку (вихід 97%) 17. Суміш перемішують при кімнатній температурі одержують із сполуки, вказаної в заголовку протягом ночі й потім отриманий продукт підготовчого прикладу 42, за методикою, описаною виділяють, виливаючи реакційну суміш у воду й в підготовчому прикладі 43. екстрагуючи етиловим ефіром. Мас-спектр (LRMS): m/Z 290 (М+1)+ (CDCl3): 1,41 (t, 3Н), 2,29 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), Підготовчий приклад 51 4,25 (q, 2H), 7,05-7,57 (m, 9Н). 5-Ацетил-4-аміно-6-(3-фторфеніл)-2-(2Підготовчий приклад 46 гідроксіетил)-2Н-піридазин-3-он 6-Ізопропіл-3-метил-4-феніл-6Н-ізоксазоло[3,4Вказану в заголовку сполуку одержують у d]піридазин-7-он вигляді твердої речовини (вихід 86%) із сполуки, До перемішуваного розчину 3-метил-4вказаної в заголовку підготовчого прикладу 50, за фенілізоксазоло[3,4-d]піридазин-7(6H)-ону (0,5г, методикою, описаною в підготовчому прикладі 22. 2,2ммоль) [Renzi, G.; Pinzauti, S., II Farmaco Ed. Мас-спектр (LRMS): m/Z 292 (М+1)+ Sci., 1969, v.24, p.885-889], трифенілфосфіну Підготовчий приклад 52 (0,577г, 2,2ммоль) і ізопропанолу (0,170мл, 4-(3-Хлорфеніл)-6-(циклопропілметил)-32,2ммоль) в 7мл сухого ТГФ додають по краплях метилізоксазоло [3,4-d]піридазин-7(6Н)-он діетилазадикарбоксилат (0,345мл, 2,2екв.), і Вказану в заголовку сполуку (вихід 67%) отриману суміш перемішують при кімнатній одержують із 4-(3-хлорфеніл)-3-метил-6Нтемпературі протягом ночі. Потім розчинник ізоксазоло[3,4-d]піридазин-7-ону [Dal Piaz, V et al., видаляють й отриманий продукт очищають J. Med. Chem. 1997, v.40, p.1417] і колонковою експрес-хроматографією (SiO2, гексан циклопропілметилброміду відповідно до методики - етилацетат), одержуючи при цьому вказану в експерименту, описаної в підготовчому прикладі заголовку сполуку (374мг, вихід 63%). 17. Отриманий продукт очищають колонковою (CDCl3): 1,42 (d, 6Н), 2,58 (s, 3Н), 5,40 (m, 1Н), хроматографією. 7,55 (m, 5H). Мас-спектр (LRMS): m/z 316 (M+1)+. Підготовчий приклад 47 Підготовчий приклад 53 5-Ацетил-4-аміно-2-ізопропіл-65-Ацетил-6-(3-хлорфеніл)-2фенілпіридазин-3(2Н)-он (циклопропілметил)-4-нітропіридазин-3(2Н)-он Вказану в заголовку сполуку (вихід 92%) Вказану в заголовку сполуку (21%) одержують одержують із сполуки, вказаної в заголовку із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого підготовчого прикладу 46 за методикою, описаною прикладу 52, відповідно до методики в підготовчому прикладі 23. експерименту, описаної в підготовчому прикладі (CDCl3): 1,40 (d, 6Н), 1,78 (s, 3Н), 5,32 (m, 1Н), 31. Отриманий продукт очищають колонковою 7,45 (m, 5H). хроматографією. Підготовчий приклад 48 Мас-спектр (LRMS): m/z 348 (М+1)+. 6-(2-Гiдpoкcieτил)-3-мeτил-4-фeнiл-6HПідготовчий приклад 54 iзoкcaзoлo[3,4-d]пipидaзин-7-oн 6-(Циклопропілметил)-4-(3-фторфеніл)-3Вказану в заголовку сполуку одержують у метилізоксазоло[3,4-d]піридазин-7(6Н)-он вигляді твердої речовини (вихід 98%) з 3-метил-4Вказану в заголовку сполуку (вихід 37%) фенілізоксазоло[3,4-d]піридазин-7(6H)-ону [Renzi, одержують із сполуки, вказаної в заголовку G.; Pinzauti, S., II Farmaco Ed. Sci., 1969, v.24, підготовчого прикладу 10, і p.885-889] і 2-брометанолу відповідно до методики циклопропілметилброміду відповідно до методики експерименту, описаної в підготовчому прикладі експерименту, описаної в підготовчому прикладі 17. Суміш перемішують при 50°С протягом 5 годин 17. Отриманий продукт очищають колонковою і потім отриманий продукт виділяють, виливаючи хроматографією. реакційну суміш у воду й екстрагуючи (CDCl3): 0,52 (m, 4Н), 1,38 (m, 1Н), 2,58 (s, етилацетатом. 3Н), 4,07 (d, 2H), 7,30 (m, 3Н), 7,55 (m, 1Н). (ДМСО-d6): 2,57 (s, 3Н), 3,75 (q, 2Н), 4,18 (t, Підготовчий приклад 55 2Н), 4,83 (t, 1Н), 7,18 (m, 3Н), 7,25 (m, 2H). 5-Ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(3Підготовчий приклад 49 фторфеніл)-4-нітропіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-4-аміно-2-(2-гідроксіетил)-6Вказану в заголовку сполуку (вихід 23%) фенілпіридазин-3(2Н)-он одержують із сполуки, вказаної в заголовку Вказану в заголовку сполуку одержують у підготовчого прикладу 54 відповідно до методики вигляді твердої речовини (вихід 99%) із сполуки, експерименту, описаної в підготовчому вказаної в заголовку підготовчого прикладу 48, за прикладі 31. методикою, описаною в підготовчому прикладі 22. 43 77532 44 6-Етил-3-метил-4-нафталін-1-іл-6Н(CDCl3): 0,54 (m, 4Н), 1,51 (m, 1Н), 2,21 (s, ізоксазоло[3,4-d]піридазин-7-он 3Н), 4,16 (d, 2H), 7,22 (m, 3Н), 7,45 (m, 1Н). Вказану в заголовку сполуку одержують у Підготовчий приклад 56 вигляді твердої речовини (вихід 90%) із сполуки, 4-(3-Фторфеніл)-6-ізопропіл-3вказаної в заголовку підготовчого прикладу 61, за метилізоксазоло[3,4-d]піридазин-7(6Н)-он методикою, описаною в підготовчому прикладі 17. Вказану в заголовку сполуку (вихід 37%) (CDCl3): 1,46 (t, 3Н), 1,97 (s, 3Н), 4,37 (q, 2Н), одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 10, відповідно до методики 7,43-7,76 (m, 5H), 7,96-8,07 (m, 2H). експерименту, описаної в підготовчому Підготовчий приклад 63 прикладі 46. 5-Ацетил-4-аміно-2-етил-6-(нафталін-1іл)піридазин-3(2Н)-он (CDCl3): 1,38 (d, 6Н), 2,58 (s, 3Н), 5,41 (m, 1Н), Вказану в заголовку сполуку одержують у 7,32 (m, 3Н), 7,52 (m, 1Н). вигляді твердої речовини (вихід 85%) із сполуки, Підготовчий приклад 57 вказаної в заголовку підготовчого прикладу 62, за 5-Ацетил-6-(3-фторфеніл)-2-ізопропіл-4методикою, описаною в підготовчому прикладі 23. нітропіридазин-3(2Н)-он Вказану в заголовку сполуку (вихід 40%) (CDCl3): 1,44 (t, 3Н), 1,59 (s, 3Н), 4,28 (q, 2H), одержують із сполуки, вказаної в заголовку 7,44-8,00 (m, 7H). підготовчого прикладу 56, відповідно до методики Підготовчий приклад 64 експерименту, описаної в підготовчому 6-Етил-4-феніл-1,6-дигідроізоксазоло[3,4прикладі 31. d]піридазин-3,7-діон До перемішуваного розчину РРА (354г) в (CDCl3): 1,44 (d, 6H), 2,20 (s, 3H), 5,45 (m, 1H), 354мл етанолу при 0°С додають порціями 7,16 (m, 3H), 7,50 (m, 1H). етилгідразиноксалат (14,58г, 97,09ммоль) і Підготовчий приклад 58 сполуку, вказану в заголовку підготовчого 6-(Циклопропілметил)-4-(4-фторфеніл)-3прикладу 37 (5,9г, 97,09ммоль). Отриману суміш метилізоксазоло[3,4-d]піридазин-7(6Н)-он перемішують при 40°С протягом ночі. Потім дають Вказану в заголовку сполуку (вихід 46%) охолонути до кімнатної температури й обережно одержують із сполуки, вказаної в заголовку додають воду, доти, поки не з'явиться осад. підготовчого прикладу 9, і Перемішують протягом 1 години при 0°С і потім циклопропілметилброміду відповідно до методики цільовий продукт збирають фільтрацією й експерименту, описаної в підготовчому прикладі промивають етанолом (2,04г, вихід 35%). 17. Отриманий продукт очищають колонковою хроматографією. (CDCl3): 1,44 (t, 3Н), 4,30 (q, 2Н), 7,42 (m, 3Н), 7,90 (m, 2H). (CDCl3): 0,54 (m, 4Н), 1,38 (m, 1Н), 2,58 (s, Підготовчий приклад 65 ЗН), 4,08 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,57 (dd, 2H). 6-Етил-1-(3-фторфеніл)-4-феніл-1,6Підготовчий приклад 59 дигідроізоксазоло[3,4-d]піридазин-3,7-діон 5-Ацетил-2-(циклопропілметил)-6-(4Суміш сполуки, вказаної в заголовку фторфеніл)-4-нітропіридазин-3(2Н)-он підготовчого прикладу 64 (1,03г, 4ммоль), 3Вказану в заголовку сполуку (вихід 37%) фторфенілборонової кислоти (1,12г, 8,0ммоль), одержують із сполуки, вказаної в заголовку безводного ацетату міді (1,09г, 6,0ммоль), підготовчого прикладу 58, відповідно до методики триетиламіну (1,11мл, 8,0ммоль) і активовані експерименту, описаної в підготовчому молекулярні сита (2,9г, 4Å) у сухому дихлорметані прикладі 31. (50мл) перемішують на повітрі при кімнатній (CDCl3): 0,46 (m, 2Н), 0,62 (m, 2Н), 1,45 (m, температурі протягом ночі. Реакційну суміш 1Н), 2,21 (s, 3Н), 4,18 (d, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,45 (m, відфільтровують через шар SiO2 й елююють 2H). дихлорметаном. Розчинник видаляють при Підготовчий приклад 60 зниженому тиску, одержуючи при цьому вказану в Етиловий ефір 5-метил-4-(нафталін-1заголовку сполуку (500мг, вихід 36%). карбоніл)ізоксазол-3-карбонової кислоти (CDCl3): 1,45 (t, 3Н), 4,32 (q, 2Н), 7,12 (m, 1Н), Вказану в заголовку сполуку одержують у 7,42 (m, 3Н), 7,52 (m, 3Н), 7,85 (m, 2H). вигляді твердої речовини (вихід 90%) з 1Приклади нафталін-1-іл-бутан-1,3-діону [Banchetti et al.; Gazz. Chim. Ital.; 1940, v.70, p.134-40] за методикою, описаною в підготовчому прикладі 2. (CDCl3): 0,8 (t, 3Н), 2,61 (s, 3Н), 3,81 (q, 2H), 7,40-8,61 (m, 7H). Підготовчий приклад 61 3-Метил-4-нафталін-1-iл-6H-iзoкcaзoлo[3,4d]пipидaзин-7-oн Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 50%) із сполуки, У наведених нижче таблицях використані вказаної в заголовку підготовчого прикладу 60, за наступні скорочення й умовні позначення: методикою, описаною в підготовчому прикладі 7. (CDCl3): 1,99 (s, ЗН), 7,43-8,10 (m, 7Н), 9,82 (s, Me метил; 1Н). МеО метокси; Підготовчий приклад 62 Et етил; 45 ЕtO iPr iPrO NPr Bn BnO NBu Pyr Ph (3-Ac)Ph (4-Ac)Ph (2-Br)Ph (3-Br)Ph (4-Br)Ph (2-CF3)Ph (3-CF3)Ph (2-CF3O)Ph (4-CF3O)Ph (4-CH3CONH)Ph (2-Cl)Ph (3-Cl)Ph (4-Cl)Ph (2-CN)Ph (3-CN)Ph (4-CN)Ph (2-CONH2)Ph (3-CONH2)Ph (4-CONH2)Ph (2-CO2H)Ph (3-CO2H)Ph (4-CO2H)Ph (4-CO2Me)Ph (4-CO2Et)Ph (3-EtO)Ph (2-F)Ph (3-F)Ph (4-F)Ph (4-H2NCH2)Ph (2-HOCH2)Ph (3-HOCH2)Ph (4-HOCH2)Ph (2-Me)Ph (3-Me)Ph (4-Me)Ph (4-Me2N)Ph (2-MeO)Ph (3-MeO)Ph (4-MeO)Ph (3-MeS)Ph (4-MeS)Ph (4-MeS0)Ph (2-NO2)Ph (3-NO2)Ph (4-NO2)Ph (3-OH)Ph (4-Ph)Ph (4-Pyr)CH2 (2-SO2NH2)Ph (4-SO2NH2)Ph (4-SO2NH(nBu))Ph (3-SH)Ph (4-tBu)Ph 77532 етокси; ізопропіл; ізопропокси; н-пропіл; бензил; бензилокси; н-бутил; піридил; феніл; 3-ацетилфеніл; 4-ацетилфеніл; 2-бромфеніл; 3-бромфеніл; 4-бромфеніл; 2-трифторметилфеніл; 3-трифторметилфеніл; 2-трифторметоксифеніл; 4-трифторметоксифеніл; 4-ацетамідофеніл; 2-хлорфеніл; 3-хлорфеніл; 4-хлорфеніл; 2-ціанофеніл; 3-ціанофеніл; 4-ціанофеніл; 2-карбамоїлфеніл; 3-карбамоїлфеніл; 4-карбамоїлфеніл; 2-карбоксифеніл; 3-карбоксифеніл; 4-карбоксифеніл; 4-метоксикарбонілфеніл; 4-етоксикарбонілфеніл; 3-етоксифеніл; 2-фторфеніл; 3-фторфеніл; 4-фторфеніл; 4-амінометилфеніл; 2-гідроксиметилфеніл; 3-гідроксиметилфеніл; 4-гідроксиметилфеніл; 2-метилфеніл; 3-метилфеніл; 4-метилфеніл; 4-диметиламінофеніл; 2-метоксифеніл; 3-метоксифеніл 4-метоксифеніл; 3-метилтіофеніл; 4-метилтіофеніл; 4-метилсульфінілфеніл; 2-нітрофеніл; 3-нітрофеніл; 4-нітрофеніл; 3-гідроксифеніл; 4-фенілфеніл; 4-піридилметил; 2-сульфамоїлфеніл; 4-сульфамоїлфеніл; 4-(N-нбутил)сульфамоїлфеніл; 3-меркаптофеніл; 4-трет-бутилфеніл. 46 47 77532 48 49 77532 50 51 77532 52 Символ X стосується тільки однієї точки приєднання. Він не представляє який-небудь атом. Приклад 1 5-Ацетил-2-етил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-6фенілпіридазин-3(2H)-он Суміш сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 22 (250мг, 0,97ммоль), 3фторфенілборонову кислоту (272мг, 1,94ммоль), безводний ацетат міді (265мг, 1,46ммоль), триетиламін (0,27мл, 1,94ммоль) і активовані молекулярні сита (720мг, 4Å) у сухому дихлорметані (12мл) перемішують на повітрі при кімнатної температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш відфільтровують, і розчинник видаляють при зниженому тиску. Отриманий залишок очищають колонковою експресхроматографією (SiO2, дихлорметан -етилацетат), одержуючи при цьому вказану у заголовку сполуку (216мг, вихід 63%). 53 77532 54 Т.пл. 176,5-178,2°С. (CDCl3): 1,46 (t, 3Н), 1,51 (s, 3Н), 2,33 (s, 3Н), (CDCl3): 1,45 (t, 3Н), 1,74 (s, 3Н), 4,30 (q, 2Н), 4,31 (q, 2Н), 6,97 (d, 1Н), 7,11 (m, 2H), 7,23 (m, 1Н), 6,76 (m, 1Н), 6,85 (m, 2H), 7,25 (m, 1Н), 7,40 (m, 7,34 (m, 5H), 7,81 (s, 1H). 5H), 8,24 (s, 1H). Приклад 7 Приклад 2 5-Ацетил-2-етил-4-[(2-метоксифеніл)аміно]-65-Ацетил-4-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2-етил-6фенілпіридазин-3(2H)-он фенілпіридазин-3(2H)-он Вказану в заголовку сполуку одержують у Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (вихід 30%) із сполуки, вигляді твердої речовини (вихід 54%) із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 22, і 2вказаної в заголовку підготовчого прикладу 22, і метоксифенілборонової кислоти за методикою, 3,5-дифторфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. описаною в прикладі 1. Т.пл. 205,4-206,8°С. Т.пл. 243,4-244,6°С. (ДМСО-d6): 1,33 (t, 3Н), 1,52 (s, 3Н), 3,73 (s, (CDCl3): 1,44 (t, 3Н), 1,80 (s, 3Н), 4,31 (q, 2Н), 3Н), 4,16 (q, 2H), 6,85 (t, 1Н), 6,97 (d, 1Н), 7,02 (d, 6,59 (m, 3Н), 7,40 (m, 5H), 8,26 (s, 1Н). 1Н), 7,14 (t, 1Н), 7,26 (m, 2Н), 7,36 (m, 3Н), 8,47 (s, Приклад 3 1Н). 5-Ацетил-4-[(3,5-дихлорфеніл)аміно]-2-етил-6Приклад 8 фенілпіридазин-3(2H)-он 5-Ацетил-2-етил-4-(1-нафтиламіно)-6Вказану в заголовку сполуку одержують у фенілпіридазин-3(2Н)-он вигляді твердої речовини (вихід 55%) із сполуки, Вказану в заголовку сполуку одержують у вказаної в заголовку підготовчого прикладу 22, і вигляді твердої речовини (вихід 51%) із сполуки, 3,5-дихлорфенілборонової кислоти за методикою, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 22, і 1описаною в прикладі 1. нафтилборонової кислоти за методикою, Т.пл. 254,4-254,6°С. описаною в прикладі 1. Т.пл. 196,8-197,7°С. (ДМСО-d6): 1,33 (t, 3Н), 1,84 (s, 3Н), 4,17 (q, 2Н), 7,1 (s, 1Н), 7,19 (m, 2Н), 7,38 (m, 5Н), 9,14 (s, (CDCl3): 1,23 (s, 3Н), 1,52 (t, 3Н), 4,36 (q, 2Н), 1H). 6,85 (t, 1Н), 7,34 (m, 6H), 7,58 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), Приклад 4 7,86 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,27 (s, 1H). 5-Ацетил-2-етил-4-[(3-нітрофеніл)аміно]-6Приклади 9-20 фенілпіридазин-3(2H)-он 5-Ацетил-2-етил-4-{[4-(метилтіо)феніл]аміно}Вказану в заголовку сполуку одержують у 6-фенілпіридазин-3(2H)-он вигляді твердої речовини (вихід 40%) із сполуки, 5-Ацетил-4-[(4-ацетилфеніл)аміно]-2-етил-6вказаної в заголовку підготовчого прикладу 22, і 3фенілпіридазин-3(2Н)-он нітрофенілборонової кислоти за методикою, 5-Ацетил-4-{[4-(диметиламіно)феніл]аміно}-2описаною в прикладі 1. етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он Т.пл. 241,8-243,7°С. 5-Ацетил-2-етил-4-(2-нафтиламіно)-6фенілпіридазин-3(2Н)-он (CDCl3): 1,45 (t, 3Н), 1,78 (s, 3Н), 4,31 (q, 2H), 5-Ацетил-4-[(2-хлорфеніл)аміно]-2-етил-67,45 (m, 7H), 7,84 (s, 1H), 8,02 (d, 1Н), 8,73 (s, 1H). фенілпіридазин-3(2H)-он Приклад 5 5-Ацетил-2-етил-6-феніл-4-([35-Ацетил-2-етил-4-[(4-метилфеніл)аміно]-6(трифторметокси)феніл]аміно)піридазин-3(2H)-он фенілпіридазин-3(2H)-он 5-Ацетил-2-етші-6-феніл-4-([2Вказану в заголовку сполуку одержують у (трифторметил)феніл]аміно)піридазин-3(2H)-он вигляді твердої речовини (вихід 50%) із сполуки, 5-Ацетил-2-етил-4-[(2,5вказаної в заголовку підготовчого прикладу 22, і 4диметоксифеніл)аміно]-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он метилфенілборонової кислоти за методикою, 5-Ацетил-2-етил-4-[(2-фтор-3описаною в прикладі 1. метоксифеніл)аміно]-6-фенілпіридазин-3(2H)-он Мас-спектр (LRMS): m/Z 347 (М+1)+. 5-Ацетил-4-[(2,3-дихлорфеніл)аміно]-2-етил-6(CDCl3): 1,46 (t, 3Н), 1,58 (s, 3Н), 2,34 (s, 3Н), фенілпіридазин-3(2H)-он 4,31 (q, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,13 (d, 2Н), 7,34 (m, 5Н), 5-Ацетил-4-[(5-хлор-2-метоксифеніл)аміно]-28,03 (s, 1Н). етил-6-фенілпіридазин-3(2H)-он Приклад 6 5-Ацетил-2-етил-4-[(5-фтор-25-Ацетил-2-етил-4-[(2-метилфеніл)аміно]-6метоксифеніл)аміно]-6-фенілпіридазин-3(2H)-он фенілпіридазин-3(2H)-он Вказані в заголовку сполуки синтезують із Вказану в заголовку сполуку одержують у сполуки, вказаної в заголовку підготовчого вигляді твердої речовини (вихід 54%) із сполуки, прикладу 22, і відповідної боронової кислоти за вказаної в заголовку підготовчого прикладу 22, і 2методикою, описаною в прикладі 1. Дані ESI/MS метилфенілборонової кислоти за методикою, (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і описаною в прикладі 1. час утримання за даними РХВР наведені в Т.пл. 189,8-190,7°С. таблиці 3. 55 77532 56 прикладу 24, і 3-фторфенілборонової кислоти за Таблиця 3 методикою, описаною в прикладі 1. Мас-спектр (LRMS): m/Z 426 (М+1)+ + Час утримання: 10,2хв. Приклад ESI/MS m/е (М+Н) Час утримання (хв.) Приклад 26 9 380 9,3 2-Етил-5-(2-етилбутаноїл)-4-[(310 376 8,4 фторфеніл)аміно]-6-[4-(метилтіо)-феніл]піридазин11 377 8,7 3(2H)-он 12 384 9,6 Вказану в заголовку сполуку одержують із 13 368 9,3 сполуки, вказаної в заголовку підготовчого 14 418 9,8 прикладу 25, і 3-фторфенілборонової кислоти за 15 402 9,7 методикою, описаною в прикладі 1. 16 394 8,9 Мас-спектр (LRMS): m/Z 454 (М+1)+ 17 382 8,8 Час утримання: 11,1хв. 18 403 9,8 Приклад 27 19 398 9,5 2-Етил-5-(2-етилбутаноїл)-6-[420 382 9,0 (метилтіо)феніл]-4-(нафт-1-іламіно)піридазин3(2H)-он Приклад 21 Вказану в заголовку сполуку одержують із Метиловий ефір 4-({5-ацетил-2-етил-6-[4сполуки, вказаної в заголовку підготовчого (метилтіо)феніл]-3-оксо-2,3-дигідропіридазин-4прикладу 25, і 1-нафтилборонової кислоти за іл}аміно)бензойної кислоти методикою, описаною в прикладі 1. Вказану в заголовку сполуку одержують у Мас-спектр (LRMS): m/Z 486 (M+1)+ вигляді твердої речовини (вихід 20%) із сполуки, Час утримання: 10,8хв. вказаної в заголовку підготовчого прикладу 23, і 4Приклад 28 (метоксикарбоніл)фенілборонової кислоти за Метиловий ефір 4-({5-ацетил-2-етил-6-[4методикою, описаною в прикладі 1. (метилсульфініл)феніл]-3-оксо-2,3Мас-спектр (LRMS)): m/Z 438 (М+1)+. дигідропіридазин-4-іл}аміно)бензойної кислоти Час утримання: 9,4хв. Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини (20%) із сполуки, (CDCl3): 1,42 (t, 3Н), 1,81 (s, 3Н), 2,46 (s, 3Н), вказаної в заголовку підготовчого прикладу 26, і 43,92 (s, 3Н), 4,32 (q, 2H), 7,05 (d, 2Н), 7,23 (m, 4Н), (метоксикарбоніл)фенілборонової кислоти за 7,99 (d, 2Н), 8,38 (s, 1Н). методикою, описаною в прикладі 1. Приклади 22-24 Мас-спектр (LRMS): m/Z 454 (M+1)+. 5-Ацетил-2-етил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-6-[4Час утримання: 7,2хв. (метилтіо)феніл]піридазин-3(2H)-он 4-({5-Ацетил-2-етил-6-[4-(метилтіо)феніл]-3(CDCl3): 1,42 (t, 3Н), 1,81 (s, 3Н), 2,78 (s, 3Н), оксо-2,3-дигідропіридазин-4-іл}аміно)бензойна 3,93 (s, 3Н), 4,32 (q, 2H), 7,10 (d, 2Н), 7,58 (d, 2Н), кислота 7,75 (d, 2Н), 8,01 (d, 2Н), 8,35 (s, 1Н). 5-Ацетил-2-етил-6-[4-(метилтіо)феніл]-4-(1Приклади 29-35 нафтиламіно)піридазин-3(2H)-он 5-Ацетил-2-етил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-6-[4Вказані в заголовку сполуки синтезують із (метилсульфініл)-феніл]піридазин-3(2Н)-он сполуки, вказаної в заголовку підготовчого 5-Ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-6-[4прикладу 23, і відповідної боронової кислоти за (метилсульфініл)-феніл]піридазин-3(2H)-он методикою, описаною в прикладі 1. Дані ESI/MS 5-Ацетил-2-етил-4-[(2-метилфеніл)аміно]-6-[4(мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і (метилсульфініл)-феніл]піридазин-3(2H)-он час утримання за даними РХВР наведені в 5-Ацетил-2-етил-6-[4-(метилсульфініл)феніл]таблиці 4. 4-(1-нафтиламіно)-піридазин-3(2H)-он 5-Ацетил-2-етил-6-[4-(метилсульфініл)феніл]Таблиця 4 4-[(3-нітрофеніл)-аміно]піридазин-3(2H)-он 5-Ацетил-2-етил-6-[4-(метилсульфініл)феніл]4-[(2-метоксифеніл)-аміно]піридазин-3(2Н)-он Приклад ESI/MS m/е (М+Н)+ Час утримання (хв.) 5-Ацетил-2-етил-6-[4-(метилсульфініл)феніл]22 398 9,5 4-[(3-метоксифеніл)аміно]піридазин-3(2Н)-он 23 424 8,7 Вказані в заголовку сполуки синтезують із 24 430 10,0 сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 26, і відповідної боронової кислоти за Приклад 25 методикою, описаною в прикладі 1. Дані ESI/MS 5-Бутирил-2-етил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-6-[4(мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і (метилтіо)феніл]-піридазин-3(2H)-он час утримання за даними РХВР наведені в Вказану в заголовку сполуку одержують із таблиці 5. сполуки, вказаної в заголовку підготовчого 57 77532 58 методикою, описаною в прикладі 1. Дані ESI/MS Таблиця 5 (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 7. Приклад ESI/MS m/e (М+Н)+ Час утримання (хв.) 29 414 7,2 Таблиця 7 30 430 7,8 31 410 7,5 Приклад ESI/MS m/е (М+Н)+ Час утримання (хв.) 32 446 8,1 41 432 10,0 33 441 7,2 42 414 9,8 34 426 7,2 43 429 10,2 35 426 7,3 Приклад 36 5-Ацетил-6-[3-(циклопентилокси)-4метоксифеніл]-2-етил-4-[(3фторфеніл)аміно]піридазин-3(2H)-он Вказану в заголовку сполуку одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 27, і 3-фторфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. Мас-спектр (LRMS): m/Z 466 (М+1)+ Час утримання: 10,3хв. Приклад 37 5-Ацетил-6-[3-(циклопентилокси)-4метоксифеніл]-2-етил-4-(1нафтиламіно)піридазин-3(2H)-он Вказану в заголовку сполуку одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 27, і 1-нафтилборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. Мас-спектр (LRMS): m/Z 498 (М+1)+ Час утримання: 10,8хв. Приклади 38-40 5-Ацетил-2-метил-4-(1-нафтиламіно)-6фенілпіридазин-3(2H)-он 5-Ацетил-4-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-2-метил6-фенілпіридазин-3(2H)-он 5-Ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-метил-6фенілпіридазин-3(2H)-он Вказані в заголовку сполуки синтезують із 5ацетил-4-аміно-2-метил-6-фенілпіридазин-3(2H)ону [Dal Piaz, V., Ciciani, G, Giovannoni, M.P., Heterocycles, 1991, v.32, p.1173-9] і відповідної боронової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. Дані ESI/MS (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР вказані в таблиці 6. Таблиця 6 Приклад 38 39 40 ESI/MS m/e (М+Н)+ 370 356 354 Час утримання 9,1 8,8 9,0 Приклади 41-43 5-Ацетил-2-бензил-4-[(3,5дифторфеніл)аміно]-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он 5-Ацетил-2-бензил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-6фенілпіридазин-3(2H)-он 5-Ацетил-2-бензил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-6фенілпіридазин-3(2H)-он Вказані в заголовісу сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 28, і відповідної боронової кислоти за Приклади 44-46 5-Ацетил-2-(циклопропілметил)-4-(1нафтиламіно)-6-фенілпіридазин-3(2H)-он 5-Ацетил-2-(циклопропілметил)-4-[(3фторфеніл)аміно]-6-фенілпіридазин-3(2H)-он 5-Ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2(циклопропілметил)-6-фенілпіридазин-3(2H)-он Вказані в заголовку сполуки синтезують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 29, і відповідної боронової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. Дані ESI/MS (мас-спектроскопія з іонізацією електроспреєм) і час утримання за даними РХВР наведені в таблиці 8. Таблиця 8 Приклад ESI/MS m/e (М+Н)+ Час утримання (хв.) 44 410 10,1 45 378 9,5 46 394 9,9 Приклад 47 5-Ацетил-4-(1-нафтиламіно)-6-феніл-2піридин-4-ілметилпіридазин-3(2H)-он Вказану в заголовку сполуку одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 30, і 1-нафтилборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. Мас-спектр (LRMS): m/Z 447 (М+1)+ Час утримання: 8,6хв. Приклад 48 5-Ацетил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-6-феніл-2піридин-4-ілметилпіридазин-3(2H)-он Вказану в заголовку сполуку одержують із сполуки, вказаної в заголовку підготовчого прикладу 30, і 3-фторфенілборонової кислоти за методикою, описаною в прикладі 1. Мас-спектр (LRMS): m/Z 415 (М+1)+ Час утримання: 7,8хв. Приклад 49 5-Ацетил-2-етил-4-[(3-метилфеніл)аміно]-6фенілпіридазин-3(2H)-он До перемішуваного розчину 57мг (0,20ммоль) 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин-3(2H)ону [Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, v.40, p.1417] (57мг, 0,20ммоль) в етанолі (2мл) додають порціями м-толуїдин (64мг, 0,60ммоль). Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30хв. і потім утворений продукт збирають фільтрацією, промивають етанолом і діетиловим ефіром, одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку (24мг, вихід 35%). 59 77532 60 Мас-спектр (LRMS): m/Z 348 (M+1)+. (CDCl3): 1,42 (t, 3Н), 1,65 (s, 3Н), 3,78 (m, 6H), Час утримання: 9,9хв. 4,25 (q, 2H), 6,62 (m, 2H), 6,78 (m, 1Н), 7,38 (m, 5H), (CDCl3): 1,42 (t, 3Н), 1,57 (s, 3Н), 2,50 (s, 3Н), 7,98 (s, 1Н). 4,30 (q, 2H), 6,87 (m, 2H), 7,03 (d, 1Н), 7,17 (d, 1H), Приклад 55 7,48 (m, 5H), 8,03 (s, 1H). 5-Ацетил-2-етил-4-{[4Приклад 50 (гідроксиметил)феніл]аміно}-6-фенілпіридазин4-[(5-Ацетил-2-етил-З-оксо-6-феніл-2,33(2H)-он дигідропіридазин-4-іл)аміно]бензойна кислота Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід Вказану в заголовку сполуку одержують у 20%) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазинвигляді твердої речовини з 5-ацетил-2-етил-43(2Н)-ону [Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, нітро-6-фенілпіридазин-3(2H)-ону [Dal Piaz, V et al., v.40, p.1417] і (4-амінофеніл)метанолу за J. Med. Chem. 1997, v.40, p.1417] і 4методикою, описаною в прикладі 49. амінобензойної кислоти за методикою, описаною в Мас-спектр (LRMS): m/Z 388 (М+1)+ прикладі 49. Отриманий продукт (CDCl3): 1,62 (t, 3Н), 1,84 (s, 3Н), 2,10 (bs, 1Н), перекристалізовують із суміші 4,25 (q, 2H), 4,63 (s, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,38 (m, 7H), етанол/дихлорметан (вихід 76%). 8,22 (s, 1Н). Т.пл. 273,0-273,4°С. Приклад 56 (ДМСО-d6): 1,32 (t, 3Н), 1,83 (s, 3Н), 4,17 (q, 5-Ацетил-4-(1,1'-біфеніл-4-іламіно)-2-етил-62H), 7,04 (d, 2H), 7,31 (m, 2Н), 7,40 (m, 3Н), 7,76 (d, фенілпіридазин-3(2H)-он 2Н), 9,20 (s, 1Н), 12,72 (bs, 1Н). Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід Приклад 51 22%) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин2-[(5-Ацетил-2-етил-3-оксо-6-феніл-2,33(2H)-ону [Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, дигідропіридазин-4-іл)аміно]бензойна кислота v.40, p.1417) і 1,1'-біфеніл-4-аміну за методикою, Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід описаною в прикладі 49. 25%) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазинМас-спектр (LRMS): m/Z 410 (M+1)+ 3(2H)-ону [Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, (CDCl3): 1,42 (t, 3Н), 1,77 (s, 3Н), 4,28 (q, 2H), v.40, p.1417] і 2-амінобензойної кислоти за 7,15 (d, 2H), 7,38 (m, 9H), 7,56 (m, 3Н), 8,22 (s, 1Н). методикою, описаною в прикладі 49. Приклад 57 Мас-спектр (LRMS): m/Z 348 (М+1)+. 5-Ацетил-2-етил-6-феніл-4-(5,6,7,8(CDCl3): 1,42 (t, 3Н), 1,83 (s, 3Н), 4,18 (q, 2Н), тетрагідронафталін-1-іламіно)піридазин-3(2H)-он 6,82 (d, 1Н), 7,07 (t, 1Н), 7,42 (m, 6H), 8,02 (d, 1Н), Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід 10,02 (s, 1H), 12,72 (bs, 1H). 23%) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазинПриклад 52 3(2H)-ону [Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 5-Ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-6v.40, p.1417] і 5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-аміну фенілпіридазин-3(2H)-он за методикою, описаною в прикладі 49. Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід Мас-спектр (LRMS): m/Z 388 (М+1)+ 64%) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин(CDCl3): 1,42 (t, 3Н), 1,44 (s, 3Н), 1,78 (m, 4H), 3(2H)-ону [Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, 2,67 (m, 4H), 4,28 (q, 2H), 6,75 (m, 1Н), 6,98 (m, 2H), v.40, p.1417] і 3-хлораніліну за методикою, 7,36 (m, 5H), 7,78 (s, 1Н). описаною в прикладі 49. Приклад 58 Т.пл. 189,0-190,6°С. 5-Ацетил-4-{[3-(циклопентилокси)-4(ДМСО-d6): 1,34 (t, 3Н), 1,75 (s, 3Н), 4,18 (q, метоксифеніл]аміно}-2-етил-6-фенілпіридазин2Н), 7,02 (m, 1Н), 7,17 (m, 2Н), 7,30 (m, 3Н), 7,40 3(2H)-он (m, 3Н), 9,05 (s, 1Н). Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід Приклад 53 23%) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин5-Ацетил-4-[(3-бромфеніл)аміно]-2-етил-63(2Н)-ону [Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, фенілпіридазин-3(2H)-он v.40, p.1417] і 3-(циклопентилокси)-4Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід метоксіаніліну (Міжнародна патентна заявка WO 65%) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазин9325517) за методикою, описаною в прикладі 49. 3(2H)-ону [Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, Мас-спектр (LRMS): m/Z 448 (М+1)+ v.40, p.1417] і 3-броманіліну за методикою, (CDCl3): 1,45 (m, 10Н), 1,90 (m, 4Н), 3,82 (s, описаною в прикладі 49. 3Н), 4,32 (q, 2H), 4,70 (m, 1Н), 6,66 (m, 3Н), 7,38 (m, Т.пл. 191,3-192,0°С 5Н), 7,82 (s, 1Н). (ДМСО-d6): 1,33 (t, 3Н), 1,75 (s, 3Н), 4,17 (q, Приклад 59 2H), 7,03 (m, 1H), 7,22 (m, 3Н), 7,30 (m, 2Н), 7,42 5-Ацетил-2-етил-4-[N-метил-N-феніламіно]-6(m, 3Н), 9,06 (s, 1H). фенілпіридазин-3(2Н)-он Приклад 54 Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід 5-Ацетил-4-[(3,4-диметоксифеніл)аміно]-228%) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазинетил-6-фенілпіридазин-3(2H)-он 3(2H)-ону [Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, Вказану в заголовку сполуку одержують (вихід v.40, p.1417] і N-метиланіліну за методикою, 76%) з 5-ацетил-2-етил-4-нітро-6-фенілпіридазинописаною в прикладі 49. 3(2H)-ону [Dal Piaz, V et al., J. Med. Chem. 1997, Мас-спектр (LRMS): m/Z 348 (M+1)+ ν.40, p.1417] і 3,4-диметоксіаніліну за методикою, (CDCl3): 1,42 (t, 3Н), 1,83 (s, 3Н), 3,28 (s, 3Н), описаною в прикладі 49. 4,32 (q, 2H), 6,78 (m, 2H), 6,90 (m, 1Н), 7,25 (m, 1Н), Мас-спектр (LRMS): m/Z 388 (М+1)+ 7,42 (m, 6H). Приклади 60-85