Заміщені 4-фенілтетрагідроізохіноліни, їх застосування як лікарських засобів, а також лікарські засоби, які їх містять

1. Сполука формули І C2 2 (19) 1 3 88941 4 R13 i R14 незалежно один від одного означають (S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4водень, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами С або циклотетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3алкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами С; гідроксипіролідин-2,5-діон, або 4-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4R13 i R14 утворюють з атомом азоту, з яким вони тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]морфолін-3,5-діон, зв'язані, 5-, 6- або 7-членний цикл, в якому одна 3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4СН2-група може бути заміщена NR15, S або кистетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]оксазолідин-2,4нем; діон, R15 означає водень, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами 3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4С або циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами С; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]тіазолідин-2,4-діон, mm означає нуль, 1 або 2; 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4nn означає нуль або 1; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, R16 означає водень, метил або CppF2pp+1; (S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4В означає кисень або S(O)qq; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3-метилпіперидинрр означає 1 або 2; 2,6-діон, qq означає нуль, 1 або 2; (R)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4W означає СrН2r або CsH2s-2; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3-метилпіперидинпричому одна або декілька СН2-груп в СrН2r і CsH2s2,6-діон, 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,42 можуть бути заміщені NR17, киснем або S; R17 означає водень, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3,5С або циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами С; диметилпіперидин-2,6-діон, r означає 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8; 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4s означає 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3-метилпіролідинX означає -С(О)- або -S(O)2-; 2,5-діон, Z означає -С(О)-; 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4а також її фармацевтично прийнятні солі і трифтотетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3,3рацетати. диметилпіролідин-2,5-діон, 3. Сполука формули І за п. 1 і/або 2, де 1-[2-(6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4R1 і R3 означають водень; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, R2 i R4 незалежно один від одного означають во1-[4-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4день, F, Сl, Br, NH2, NHCH3 або N(CH3)2; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піперидин-2,6-діон, R5 означає водень, метил, етил або циклопропіл; 1-[4-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4R6 означає водень або метил; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, R7 i R8 означають водень; 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4W означає СrН2r або CsH2s-2; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, причому одна або декілька СН2-груп в СrН2r і CsH2s1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піперидин-2,6-діон, 2 можуть бути заміщені NR17, киснем або S; R17 означає водень або метил; 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4r означає 2, 3, 4, 5 або 6; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піперидин-2,6-діон, s означає 2, 3, 4, 5 або 6; 1-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4X означає -С(О)- або -S(O)2-; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]пірол-2,5-діон, Z означає -С(О)-; 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4а також її фармацевтично прийнятні солі і трифтотетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, рацетати. 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,44. Сполука формули І за п. 1 або 2, вибрана з грутетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, пи: 3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,41-[2-(8-бром-6-хлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, діон, 3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,43-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-1тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,4метилімідазолідин-2,4-діон, діон, 3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,43-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-1тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,4метилімідазолідин-2,4-діон, діон, 3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,43-[4-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,4діон, діон, (S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,43-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,4гідроксипіролідин-2,5-діон, діон, (R)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,43-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]оксазолідин-2,4гідроксипіролідин-2,5-діон, діон, (R)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,43-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-5гідроксипіролідин-2,5-діон, метилімідазолідин-2,4-діон, 5 88941 6 (3R,4S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4(R)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3диметилпіролідин-2,5-діон, гідроксипіролідин-2,5-діон, 1-[4-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4(R)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]пірол-2,5-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-31-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4гідроксипіролідин-2,5-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піперидин-2,6-діон, (S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,41-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, гідроксипіролідин-2,5-діон, 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,44-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піперидин-2,6-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]морфолін-3,5-діон, 3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,43-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піперидин-2,4-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]оксазолідин-2,41-[2-((R)-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4діон, іл)феніл]піролідин-2,5-діон, 3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,43-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]тіазолідин-2,4-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-51-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4ізопропілімідазолідин-2,4-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, 3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4(S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-5тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3-метилпіперидинізобутилімідазолідин-2,4-діон, 2,6-діон, (R і S)-3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4(R)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-5-(2тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3-метилпіперидинметилсульфанілетил)імідазолідин-2,4-діон, 2,6-діон, 3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,41-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-5,5тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3,5диметилімідазолідин-2,4-діон, диметилпіперидин-2,6-діон, 1-[2-((R)-6,8-дихлор-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-41-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4іл)феніл]піролідин-2,5-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3-метилпіролідин3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,42,5-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]тіазолідин-2,4-діон, 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,41-[2-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3,3тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, диметилпіролідин-2,5-діон, 1-[2-((S)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,41-[2-(6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,З,41-[4-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3,3,4,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піперидин-2,6-діон, тетраметилпіролідин-2,5-діон, 1-[4-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4(S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3-метилпіперидин1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,42,6-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,41-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-4,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піперидин-2,6-діон, диметилпіперидин-2,6-діон і 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,41-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піперидин-2,6-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]пірол-2,5-діон, 1-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4а також її фармацевтично прийнятні солі і трифтотетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]пірол-2,5-діон, рацетати. 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,45. Сполука формули І за п. 1 або 2, вибрана з грутетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, пи: 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,41-[2-(8-бром-6-хлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, 3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,43-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-1діон, метилімідазолідин-2,4-діон, 3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,43-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-1діон, метилімідазолідин-2,4-діон, 3-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,43-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,4діон, діон, 3-[4-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4(S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3діон, гідроксипіролідин-2,5-діон, 3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,4діон і 7 88941 8 3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,41-[2-(8-бром-6-хлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]оксазолідин-2,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2-он, діон, 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4а також її фармацевтично прийнятні солі і трифтотетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3-метил-1,3рацетати. дигідроімідазол-2-он, 6. Сполука формули І за п. 1, де (R)-6,8-дихлор-4-[2-(1,1-діоксо-1-l6-iзотіазолідин-2R1, R2, R3 i R4 незалежно один від одного ознаіл)феніл]-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін, чають водень, F, Сl, Br, CN або R11-(Cm H2m )-An-; 3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4m означає нуль або 1; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]оксазолідин-2-он, n означає нуль або 1; 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4R11 означає водень, метил або CpF2p+1; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-1,3Аозначає кисень, NCH3 або S(O)q; дигідроімідазол-2-он, р означає 1 або 2; 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4q означає нуль, 1 або 2; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2-он, R5 означає водень, метил, етил або циклопропіл; 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4R6 означає водень або метил; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2-он, R7 i R8 незалежно один від одного означають во1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4день, F, Сl, CN, CO2R12, NR13R14 aбo R16тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2-он, (Cmm H2mm)-Bnn-; 1-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4R12 означає водень, метил або етил; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піперидин-2-он, R13, R14 незалежно один від одного означають 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4водень, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами С або циклотетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2-он, алкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами С; 3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4або тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]оксазолідин-2-он і R13 i R14 утворюють з атомом азоту, з яким вони 6,8-дихлор-4-[4-(1,1-діоксо-1-l6зв'язані, 5-, 6- або 7-членний цикл, в якому одна [1,2,5]тіадіазолідин-2-іл)феніл]-2-метил-1,2,3,4СН2-група може бути заміщена NR15, S або кистетрагідроізохінолін, нем; а також її фармацевтично прийнятні солі і трифтоR15 означає водень, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами рацетати. С або циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами С; 9. Сполука формули І за п. 1 або 6, вибрана з груmm означає нуль, 1 або 2; пи: nn означає нуль або 1; 1-[2-(8-бром-6-хлор-2-метил-1,2,3,4R16 означає водень, метил або CppF2pp+1; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2-он, В означає кисень або S(O)qq; 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4рр означає 1 або 2; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3-метил-1,3qq означає нуль, 1 або 2; дигідроімідазол-2-он, W означає СrН2r або CsH2s-2; (R)-6,8-дихлор-4-[2-(1,1-діоксо-1-l6-ізотіазолідин-2причому одна або декілька СН2-груп в СrН2r і CsH2sіл)феніл]-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін, 2 можуть бути заміщені NR17, киснем або S; 3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4R17 означає водень, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]оксазолідин-2-он, С або циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами С; 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4r означає 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-1,3s означає 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8; дигідроімідазол-2-он, X означає -С(О)- або -S(O)2-; 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-мeтил-1,2,3,4Z означає зв'язок; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2-он, а також її фармацевтично прийнятні солі і трифто1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4рацетати. тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2-он і 7. Сполука формули І за п. 1 і/або 6, де 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4R1 i R3 означають водень; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2-он, R2 i R4 незалежно один від одного означають воа також її фармацевтично прийнятні солі і трифтодень, F, Сl, Br, NH2, NHCH3 або N(CH3)2; рацетати. R5 означає водень, метил, етил або циклопропіл; 10. Сполука формули І і її фармацевтично прийняR6 означає водень або метил; тні солі за одним або декількома із пп. 1, 2 або 6 R7 i R8 означають водень; для застосування як лікарських засобів. W означає СrН2r або CsH2s-2; 11. Сполука формули І і її фармацевтично прийняпричому одна або декілька СН2-груп в СrН2r і CsH2sтні солі за одним або декількома із пп. 1, 2 або 6 2 можуть бути заміщені NR17, киснем або S; для одержання лікарського засобу для лікування R17 означає водень або метил; або профілактики порушень імпульсу дихання, r означає 1, 2, 3, 4, 5 або 6; порушень дихання, порушень дихання уві сні, зуs означає 2, 3, 4, 5 або 6; пинення дихання уві сні, хропіння, гострих і хронічX означає -С(О)- або -S(O)2-; них захворювань нирок, гострої ниркової недостаZ означає зв'язок; тності і хронічної ниркової недостатності, а також її фармацевтично прийнятні солі і трифтопорушень функції кишечнику, підвищеного кров'ярацетати. ного тиску, есенціальної гіпертонії, захворювань 8. Сполука формули І за п. 1 або 6, вибрана з груцентральної нервової системи, захворювань, що є пи: результатом збудливості ЦНС (ZNS), епілепсії і 9 88941 10 судом, що викликаються центральною нервовою ристання при операціях шунтування, для викориссистемою, або стану страху, депресій і психозів, тання при реанімації після зупинення серця, або ішемічних станів периферійної або центральної для лікування шокових станів або цукрового діабенервової системи або апоплексичного удару, гостту й порушень, що є наслідком діабету, або захворих і хронічних порушень і захворювань периферювань, первинною або вторинною причиною яких рійних органів або кінцівок, зумовлених ситуаціями є проліферація клітин, і для збереження здоров'я і ішемії або реперфузії, атеросклерозу, порушень продовження життя. жирового обміну, тромбозів, порушень функції 13. Застосування за п. 12 сполуки формули І і/або жовчного міхура, ураження ектопаразитами, заїї фармацевтично прийнятних солей за одним або хворювань внаслідок ендотеліальної дисфункції, декількома із пп. 1-9 самих по собі або в комбінації захворювань, викликаних найпростішими, малярії, з іншими лікарськими засобами або біологічно для консервації і зберігання трансплантатів для активними речовинами для одержання лікарського хірургічних заходів, для використання при хірургічзасобу для лікування або профілактики порушень них операціях і трансплантації органів, для викоімпульсу дихання і/або порушень дихання уві сні, ристання при операціях шунтування, для викорисяк зупинення дихання уві сні. тання при реанімації після зупинення серця, або 14. Застосування за п. 12 сполуки формули І і/або для лікування шокових станів або цукрового діабеїї фармацевтично прийнятних солей за одним або ту і порушень, що є наслідком діабету, або захводекількома із пп. 1-9 самих по собі або в комбінації рювань, первинною або вторинною причиною яких з іншими лікарськими засобами або біологічно є проліферація клітин, і для збереження здоров'я і активними речовинами для одержання лікарського продовження життя. засобу для лікування або профілактики хропіння. 12. Застосування сполуки формули І і її фармаце15. Застосування за п. 12 сполуки формули І і/або втично прийнятних солей за одним або декількома її фармацевтично прийнятних солей за одним або із пп. 1-9 самих по собі або в комбінації з іншими декількома із пп. 1-9 самих по собі або в комбінації лікарськими засобами або біологічно активними з іншими лікарськими засобами або біологічно речовинами для одержання лікарського засобу активними речовинами для одержання лікарського для лікування або профілактики порушень імпульзасобу для лікування або профілактики гострих су дихання, порушень дихання, порушень дихання або хронічних захворювань нирок, гострої ниркової уві сні, зупинення дихання уві сні, хропіння, гостнедостатності або хронічної ниркової недостатносрих і хронічних захворювань нирок, гострої ниркоті. вої недостатності і хронічної ниркової недостатно16. Застосування за п. 12 сполуки формули І і/або сті, порушень функції кишечнику, підвищеного її фармацевтично прийнятних солей за одним або кров'яного тиску, есенціальної гіпертонії, захворюдекількома із пп. 1-9 самих по собі або в комбінації вань центральної нервової системи, захворювань, з іншими лікарськими засобами або біологічно що є результатом збудливості ЦНС, епілепсії і активними речовинами для одержання лікарського судом, що викликаються центральною нервовою засобу для лікування або профілактики порушень системою, або стану страху, депресій і психозів, функції кишечнику. ішемічних станів периферійної або центральної 17. Фармацевтична композиція для застосування в нервової системи або апоплексичного удару, гостмедицині людини, ветеринарії або для захисту рих і хронічних порушень і захворювань периферослин, яка містить ефективну кількість сполуки рійних органів або кінцівок, зумовлених ситуаціями формули І і/або її фармацевтично прийнятної солі ішемії або реперфузії, атеросклерозу, порушень за одним або декількома із пп. 1-9. жирового обміну, тромбозів, порушень функції 18. Фармацевтична композиція для застосування в жовчного міхура, ураження ектопаразитами, замедицині людини, ветеринарії або для захисту хворювань внаслідок ендотеліальної дисфункції, рослин, яка містить ефективну кількість сполуки захворювань, викликаних найпростішими, малярії, формули І і/або її фармацевтично прийнятної солі для консервації і зберігання трансплантатів для за одним або декількома із пп. 1-9 в комбінації з хірургічних заходів, для використання при хірургічіншими фармакологічними біологічно активними них операціях і трансплантації органів, для викоречовинами або лікарськими засобами. Винахід стосується заміщених 4фенілтетрагідроізохінолінів. Лікарські засоби, що містять сполуки цього типу, корисні для профілактики або лікування різних захворювань. Так сполуки, крім іншого, можуть використовуватися при захворюваннях нирок, таких як гостра або хронічна ниркова недостатність, при порушеннях функції жовчного міхура і при порушеннях дихання, таких як хропіння або зупинка дихання уві сні. Винахід стосується сполук формули І де: 11 88941 12 R1, R2, R3 і R4 незалежно один від одного R13 і R14 незалежно один від одного означаозначають водень, F, СІ, Br, I, CN, NO2 або R11ють водень, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами С або (Cm H2m )-An-; циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами С; m означає нуль, 1, 2, 3 або 4; або n означає нуль або 1; R13 і R14 утворюють з атомом азоту, з яким R11 означає водень, метил або CpF2p+1; вони зв'язані, 5-, 6- або 7-членний цикл, в якому А означає кисень, NH, N(CH3) або S(O)q; одна СН2-група може бути заміщена NR15, S або p означає 1, 2 або 3; киснем; q означає нуль, 1 або 2; R15 означає водень, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атоR5 означає водень, алкіл з 1, 2, 3, 4, 5 або 6 мами С або циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами С; атомами С або циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами mm означає нуль, 1 або 2; С; nn означає нуль або 1; R6 означає водень, ОН, F, CF3, алкіл з 1, 2, 3 R16 означає водень, метил або CppF2pp+1; або 4 атомами С або циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 В означає кисень або S(O)qq; атомами С; рр означає 1 або 2; R7 і R8 незалежно один від одного означають qq означає нуль, 1 або 2; водень, F, СІ, Br, CN, CO2R12, R13R14 або R16W означає СrН2r або CsH2s-2; (Cmm H2mm)-Bnn-; причому одна або декілька СН2-груп в СrН2r R12 означає водень, адкіл з 1, 2, 3 або 4 атоабо CsH2s-2 можуть бути заміщені NR17, киснем мами С або циклоалкіл з 1, 4, 5 або 6 атомами С; або S; R13 і R14 незалежно один від одного означаR17 означає водень, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атоють водень, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами С або мами С або циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами С; циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами С; r означає 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8; або s означає 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8; R13 і R14 утворюють з атомом азоту, з яким X означає -С(О)- або -S(O)2-; вони зв'язані, 4-, 5-, 6- або 7-членний цикл, в якому Ζ означає -С(О)-; одна СН2 група може бути заміщена NR15, S або а також їх фармацевтично прийнятні солі і киснем; трифторацетати. R15 означає водень, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атоОсобливо переважними є сполуки формули І, мами С або циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами С; де mm означає нуль, 1, 2, 3 або 4; R1 i R3 означають водень; nn означає нуль або 1; R2 і R4 незалежно один від одного означають R16 означає водень, метил або CppF2pp+1; водень, F, СІ, Br, NH2, NHCH3 або N(CH3)2; В означає кисень або S(O)qq; R5 означає водень, метил, етил або циклопрр означає 1, 2 або 3; ропіл; qq означає нуль, 1 або 2; R6 означає водень або метил; W означає СrН2r або CsH2s-2; R7 і R8 означають водень; причому одна або декілька СН2-груп в СrН2r і W означає СrН2r або CsH2s-2; CsH2s-2 можуть бути заміщені NR17, киснем або S; причому одна або декілька СН2-груп в СrН2r або CsH2s-2 можуть бути заміщені NR17, киснем R17 означає водень, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атоабо S; мами С або циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами С; R17 означає водень або метил; r означає 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8; r означає 2, 3, 4, 5 або 6; s означає 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8; s означає 2, 3, 4, 5 або 6; X означає -С(О> або -S(O)2-; X означає -С(О)- або -S(O)2-; Ζ означає -С(О)- або зв'язок; Ζ означає -С(О)-; а також їх фармацевтично прийнятні солі і а також їх фармацевтично прийнятні солі і трифторацетати. трифторацетати. У формі виконання винаходу переважними є У наступній формі виконання переважними є сполуки формули І, де сполуки формули І, R1, R2, R3 і R4 незалежно один від одного де означають водень, F, СІ, Br, CN або R11-(Cm H2m)R1 і R3 означають водень, An-; R2 і R4 незалежно один від одного означають m означає нуль або 1; водень, F, СІ, NH2, NHCH3 або N(CH3)2; n означає нуль або 1; R5 означає водень, метил, етил або циклопR11 означає водень, метил або CpF2p+1; ропіл; А означає кисень, NCH3 або S(O)q; R6 означає водень або метил; p означає 1 або 2; R7 і R8 означають водень; q означає нуль, 1 або 2; W означає СrН2r або CsH2s-2; R5 означає водень, метил, етил або циклоппричому одна або декілька СН2-груп в СrН2r і ропіл; CsH2s-2 можуть бути заміщені NR17, киснем або S; R6 означає водень або метил; R17 означає водень або метил; R7 і R8 незалежно один від одного означають r означає 2, 3, 4, 5 або 6; водень, F, СІ, CN, CO2R12, NR13R14 або R16s означає 2, 3, 4, 5 або 6; (Cmm H2mm)-Bnn-; X означає -С(О)- або -S(O)2-; R12 означає водень, метил або етил; Ζ означає -С(О)-; 13 88941 14 а також їх фармацевтично прийнятні солі і 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4трифторацетати. тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, Зовсім особливо переважні сполуки формули І 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4вибрані з групи: тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, 1-[2-(8-бром-6-хлор-2-метил-1,2,3,43-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,43-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-13-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4метилімідазолідин-2,4-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,43-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-13-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4метилімідазолідин-2,4-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,43-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,43-[4-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,4(S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-33-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4гідроксипіролідин-2,5-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,4(R)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-33-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4гідроксипіролідин-2,5-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]оксазолідин-2,4(R)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-33-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4гідроксипіролідин-2,5-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-5(S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4метилімідазолідин-2,4-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3(3R,4S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4гідроксипіролідин-2,5-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3,44-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4диметилпіролідин-2,5-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]морфолін-3,5-діон, 1-[4-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,43-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]пірол-2,5-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]оксазолідин-2,41-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піперидин-2,6-діон, 3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,41-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]тіазолідин-2,4-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,41-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піперидин-2,6-діон, (S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,43-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3-метилпіперидинтетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,42,6-діон, діон, (R)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,41-[2-((R)-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолінтетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3-метилпіперидин4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, 2,6-діон, 3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,41-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-5тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3,5ізопропілімідазолідин-2,4-діон, диметилпіперидин-2,6-діон, 3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,41-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-5тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3-метидпіролідинізобутилімідазолідин-2,4-діон, 2,5-діон, (R і S)-3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,41-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-5-(2тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3,3метилсульфанілетил)імідазолідин-2,4-діон, диметилпіролідин-2,5-діон, 3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,41-[2-(6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-5,5тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, диметилімідазолідин-2,4-діон, 1-[4-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,41-[2-((R)-6,8-дихлор-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піперидин-2,6-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, 1-[4-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,43-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]тіазолідин-2,4-діон, 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,41-[2-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл] піролідин-2,5-діон, 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,41-[2-((S)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піперидин-2,6-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4[2-((R)-6,8-дихлор-2-мeтил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піперидин-2,6-діон, тетрагідроізохінолін-4-4л)феніл]-3,3,4,41-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетраметилпіролідин-2,5-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]пірол-2,5-діон, 15 88941 16 (S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,41-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3-метилпіперидинтетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, 2,6-діон, 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,41-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піперидин-2,6-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-4,41-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4диметилпіперидин-2,6-діон тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піперидин-2,6-діон, і 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,41-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]пірол-2,5-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]пірол-2,5-діон, а також їх фармацевтично прийнятні солі і 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4трифторацетати. тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, Особливо переважними є сполуки формули І, 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4вибрані з групи: тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, 1-[2-(8-бром-6-хлор-2-метил-1,2,3,43-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,43-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-13-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4метилімідазолідин-2,4-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,43-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-13-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4метилімідазолідин-2,4-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,43-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,43-[4-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,4(S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-33-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4гідроксипіролідин-2,5-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,4(R)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-33-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4гідроксипіролідин-2,5-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]оксазолідин-2,4(R)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-33-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4гідроксипіролідин-2,5-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-5(S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4метилімідазолідин-2,4-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3(3R,4S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4гідроксипіролідин-2,5-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3,44-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4диметилпіролідин-2,5-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]морфолін-3,5-діон, 1-[4-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,43-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]пірол-2,5-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]оксазолідин-2,41-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піперидин-2,6-діон, 3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,41-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]тіазолідин-2,4-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,41-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піперидин-2,6-діон, (S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,43-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3-метилпіперидинтетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,42,6-діон, діон, (R)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4а також їх фармацевтично прийнятні солі і тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3-метилпіперидинтрифторацетати. 2,6-діон, Особливо переважні сполуки формули І, виб1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4рані з групи: тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3,51-[2-(8-бром-6-хлор-2-метил-1,2,3,4диметилпіперидин-2,6-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,43-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3-метилпіролідинтетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-12,5-діон, метилімідазолідин-2,4-діон, 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,43-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3,3тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-1диметилпіролідин-2,5-діон, метилімідазолідин-2,4-діон, 1-[2-(6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,43-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,41-[4-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4діон, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піперидин-2,6-діон, (S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,41-[4-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, гідроксипіролідин-2,5-діон, 17 88941 18 (R)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,43-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]оксазолідин-2,4гідроксипіролідин-2,5-діон, діон, (R)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4а також їх фармацевтично прийнятні солі і тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3трифторацетати. гідроксипіролідин-2,5-діон, Наступна форма виконання включає сполуки (S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4формули І, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3де: гідроксипіролідин-2,5-діон, R1, R2, R3 і R4 незалежно один від одного 4-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4означають водень, F, СІ, Br, CN або R11-(Cm H2m)тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]морфолін-3,5-діон, An-; 3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4m означає нуль або 1; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]оксазолідин-2,4n означає нуль або 1; діон, R11 означає водень, метил або CpF2p+1; 3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4А означає кисень, NCH3 або S(O)q; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]тіазолідин-2,4-діон, p означає 1 або 2; 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4q означає нуль, 1 або 2; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, R5 означає водень, метил, етил або циклоп(S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4ропіл; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3-метилпіперидинR6 означає водень або метил; 2,6-діон, R7 і R8 незалежно один від одного означають (R)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4водень, F, СІ, CN, CO2R12, NR13R14 або R16тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3-метилпіперидин(Cmm H2mm)-Bnn-; 2,6-діон, R12 означає водень, метил або етил; 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4R13, R14 незалежно один від одного означатетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3,5ють водень, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами С або диметилпіперидин-2,6-діон, циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами С; 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4або тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3-метилпіролідинR13 і R14 утворюють з атомом азоту, з яким 2,5-діон, вони зв'язані, 5-, 6- або 7-членний цикл, в якому 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4одна СН2-група може бути заміщена NR15, S або тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3,3киснем; диметилпіролідин-2,5-діон, R15 означає водень, алкіл з 1, 2, 3 або 4 ато1-[2-(6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4мами С або циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами С; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, mm означає нуль, 1 або 2; 1-[4-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4nn означає нуль або 1; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піперидин-2,6-діон, R16 означає водень, метил або CppF2pp+1; 1-[4-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4В означає кисень або S(O)qq; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, рр означає 1 або 2; 1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4qq означає нуль, 1 або 2; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, W означає СrН2r або CsH2s-2; 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4причому одна або декілька СН2-груп в СrН2r і тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піперидин-2,6-діон, CsH2s-2 можуть бути заміщені NR17, киснем або S; 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4R17 означає водень, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атотетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піперидин-2,6-діон, мами С або циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами С; 1-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4r означає 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]пірол-2,5-діон, s означає 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8; 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4X означає -С(О)- або -S(O)2-; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, Ζ означає зв'язок; 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4а також їх фармацевтично прийнятні солі і тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5-діон, трифторацетати. 3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4Особливо переважними є з'єднання формули тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,4І, діон, де 3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4R1 і R3 означають водень; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,4R2 і R4 незалежно один від одного означають діон, водень, F, СІ, Br, NH2, NHCH3 або N(CH3)2; 3-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4R5 означає водень, метил, етил або циклоптетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,4ропіл; діон, R6 означає водень або метил; 3-[4-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4R7 і R8 означають водень; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,4W означає СrН2r або CsH2s-2; діон, причому одна або декілька СН2-груп в СrН2r і 3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4CsH2s-2 можуть бути заміщені NR17, киснем або S; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,4R17 означає водень або метил; діон, r означає 1, 2, 3, 4, 5 або 6; 19 88941 20 s означає 2, 3,4, 5 або 6; 3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4X означає -С(О)- або -S(O)2-; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]оксазолідин-2-он, Ζ означає зв'язок; 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4а також їх фармацевтично прийнятні солі і тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-1,3трифторацетати. дигідроімідазол-2-он, Особливо переважними є сполуки формули І, 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4де тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2-он, R1 і R3 означають водень; 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4R2 і R4 незалежно один від одного означають тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2-он, водень, F, СІ, NH2, NHCH3 або N(CH3)2; 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4R5 означає водень, метил, етил або циклоптетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2-он, ропіл; 1-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4R6 означає водень або метил; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піперидин-2-он, R7 і R8 означають водень; 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4W означає СrН2r або CsH2s-2; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2-он і причому одна або декілька СН2-груп в СrН2r і 3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4CsH2s-2 можуть бути заміщені NR17, киснем або S; тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]оксазолідин-2-он, R17 означає водень, метил; а також їх фармацевтично прийнятні солі і r означає 1, 2, 3, 4, 5 або 6; трифторацетати. s означає 2, 3,4, 5 або 6; Особливо переважними є сполуки формули І, Х означає -С(О)- або -S(О)2-; вибрані з групи: Ζ означає зв'язок; 1-[2-(8-бром-6-хлор-2-метил-1,2,3,4а також їх фармацевтично прийнятні солі і тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2-он, трифторацетати. 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4Зовсім особливо переважними є сполуки фортетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-3-метил-1,3 мули І вибрані з групи: дигідроімідазол-2-он, 1-[2-(8-бром-6-хлор-2-метил-1,2,3,4(R)-6,8-диxлop-4-[2-(1,1-дioкco-1-l6тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2-он, iзoтiaзoлiдин-2-iл)фeнiл]-2-мeтил-1,2,3,41-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін, тетрагідроізохінолін-4-iл)феніл]-3-метил-1,33-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4дигідроімідазол-2-он, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]оксазолідин-2-он, (R)-6,8-дихлор-4-[2-(1,1-діоксо-l6-ізотіазолідин1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,42-іл)феніл]-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-1,33-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4дигідроімідазол-2-он, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]оксазолідин-2-он, 1-{2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,41-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-іл)феніл]імідазолідин-2-он, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]-1,31-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4дигідроімідазол-2-он, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2-он і 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,41-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2-он, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2-он, 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4а також їх фармацевтично прийнятні солі і тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2-он, трифторацетати. 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4У наступній формі виконання переважні сполутетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2-он, ки формули І, в яких залишки R1, R2, R3 і R4 не1-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4залежно один від одного означають водень, F, СІ, тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піперидин-2-он, Br, CN або R11-(Cm H2m )-An-, причому m і n незале1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4жно один від одного означають нуль або 1, R11 тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2-он, означає водень, метил або CpF2p+1, і А означає 3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4кисень, NCH3 або S(O)q, причому p означає 1 або 2 тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]оксазолідин-2-оні і q означає нуль, 1 або 2; особливо переважними є сполуки формули І, в яких R1 і R3 означають во6,8-дихлор-4-[4-(1,1-діоксо-1-l6день, і R2 і R4 незалежно один від одного означа[1,2,5]тіадіазолідин-2-іл)феніл]-2-метил-1,2,3,4ють водень, F, СІ, Br, NH2, NHCH3 або N(CH3)2, тетрагідроізохінолін, наприклад, СІ або Br. У одній формі виконання а також їх фармацевтично прийнятні солі і переважними є сполуки формули І, в яких R1 і R3 трифторацетати. означають водень, і R2 і R4 незалежно один від Спеціально переважними є сполуки формули одного означають F, СІ, NH2, NHCH3 або N(CH3)2, І, вибрані з групи: наприклад СІ. 1-[2-(8-бром-6-хлор-2-метил-1,2,3,4У наступній формі виконання переважними є тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2-он, сполуки формули І, в яких R5 означає водень, ме1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тил, етил або циклопропіл; особливо переважними тетрагідроізохінодін-4-іл)феніл]-3-метил-1,3 є сполуки формули І, в яких R5 означає водень, дигідроімідазол-2-он, метил або циклопропіл, наприклад, метил. (R)-6,8-дихлор-4-[2-(1,1-діоксо-1-l6У наступній формі виконання переважними є ізотіазолідин-2-іл)феніл]-2-метил-1,2,3,4сполуки формули І, в яких R6 означає водень або тетрагідроізохінолін, метил, наприклад, водень. 21 88941 22 У наступній формі виконання переважними є 12, 13 або 14 атомів водню можуть бути заміщені сполуки формули І, в яких залишки R7 і R8 незаатомами фтору. Прикладами таких фторалкільних лежно один від одного означають водень, F, СІ, залишків є трифторметил, 2,2,2-трифторетил, пенCN, CO2R12, NR13R14 або R16-(Cmm H2mm)-Bnn-, тафторетил, гептафторізопропіл. Заміщені алкільпричому R12 означає водень, метил або етил, R13 ні залишки можуть бути заміщені в будь-яких поі R14 незалежно один від одного означають воложеннях. день, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами С або циклоалАлкіленові залишки, як, наприклад, Cm H2m , кіл з 3, 4, 5 або 6 атомами С, або R13 і R14, разом Cmm H2mm або СrН2r, можуть бути нерозгалуженими з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 5-, або розгалуженими. Це також стосується випадку, 6- або 7-членний цикл, в якому одна СН2-група коли вони мають замісники або зустрічаються як може бути заміщена NR15, S або киснем, і причозамісники інших залишків, наприклад, у фторалкіму R15 означає водень, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атоленових залишках, як, наприклад, в CpF2p і CppF2pp. мами С або циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами С, і Прикладами для алкіленових залишків є метилен, причому mm означає нуль, 1 або 2, nn означає етилен, 1-метилметилен, пропілен, 1нуль або 1, і R16 означає водень, метил або метилетилен, бутилен, 1-пропілметилен, 1-етил-1CppF2pp+1, причому В означає кисень або S(O)qq, метилметилен, 1,2-диметилетилен, 1,1причому рр означає 1 або 2 і qq означає нуль, 1 диметилметилен, 1-етилетилен, 1-метилпропілен, або 2; особливо переважними є сполуки формули 2-метилпропілен, пентилен, 1-бутилметилен, 1І, в яких R7 i R8 є воднем. пропілетилен, 1-метил-2-етилетилен, 1,2У наступній формі виконання переважними є диметилпропілен, 1,3-диметилпропілен, 2,2сполуки формули І, в яких W означає СrН2r або диметилпропілен, гексилен і 1-метилпентилен. У CsH2s-2, причому одна або декілька СН2-груп в алкіленових залишках один або декілька, наприСrН2r і CsH2s-2 можуть бути заміщені NR17, киснем клад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 атомів або S, причому R17 означає водень, алкіл з 1, 2, 3 водню можуть бути заміщені атомами фтору. Заабо 4 атомами С або циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 міщені алкіленові залишки можуть бути заміщені в атомами С, особливо водень або метил, наприбудь-яких положеннях. У алкіленових залишках клад, водень, і причому r означає 2, 3, 4, 5, 6, 7 одна або декілька СН2-груп можуть бути заміщені або 8, особливо 2, 3, 4, 5 або 6, і s означає 2, 3, 4, киснем, S, NH, N-алкілом або N-циклоалкілом. При 5, 6, 7 або 8, особливо 2, 3, 4, 5 або 6. цьому як в нерозгалужених, так і в розгалужених У наступній формі виконання переважними є алкіленових ланцюгах СН2-групи можуть бути засполуки формули І, в яких X означає -С(О)- або міщені киснем, S, NH, N-алкілом або NS(O)2-. циклоалкілом, наприклад, як 1-гідроксіетиленовий У наступній формі виконання переважними є залишок. сполуки формули І, в яких Ζ означає -С(О)-. Алкеніленові залишки, як, наприклад, CsH2s-2, У іншій формі виконання переважними є споможуть бути нерозгалуженими або розгалуженилуки формули І, в яких Ζ означає зв'язок. ми. Це також стосується випадку, коли вони мають Якщо сполуки формули І містять один або дезамісники, наприклад, у фторалкеніленових заликілька центрів асиметрії, то вони можуть незалежшках. Алкеніленові залишки можуть бути ненасино один від одного існувати в формі як S, так і R чені в різних положеннях. Прикладами для алкеніконфігурації. Сполуки можуть існувати як оптичні ленових залишків є етенілен, 1-метилетенілен, ізомери, як діастереомери, як рацемати або як їх пропенілен, бут-1-енілен, бут-2-енілен, 1суміші у всіх співвідношеннях. Далі, сполуки форметилпроп-1-енілен, 1,2-диметилетилен, пентенімули І можуть існувати у вигляді поворотних ізолен або гексенілен. У алкеніленових залишках мерів. один або декілька, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 Даний винахід стосується всіх можливих тауабо 10 атомів водню можуть бути заміщені атоматомерних форм сполук формули І. ми фтору. Заміщені алкеніленові залишки можуть Далі, винахід стосується похідних сполук форбути заміщені в будь-яких положеннях. У алкенімули І, наприклад, сольватів, як гідратів, і продукленових залишках одна або декілька СН2-груп мотів приєднання спиртів, складних ефірів, проліків і жуть бути заміщені киснем, S, NH, N-алкілом або інших фізіологічно прийнятних похідних сполук N-циклоалкілом. При цьому як в нерозгалужених, формули І, а також активних метаболітів сполук так і розгалужених алкеніленових ланцюгах СН2формули І. Також винахід стосується всіх кристагрупи можуть бути заміщені киснем, S, NH, Nлічних модифікацій сполук формули І. алкілом або N-циклоалкілом. Алкільні залишки можуть бути нерозгалужениПрикладами циклоалкільних залишків є цикломи і розгалуженими. Це також має місце, якщо пропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. вони мають замісники або зустрічаються як замісУ циклоалкільних залишках один або декілька, ники інших залишків, наприклад, у фторалкільних наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 залишках або алкоксильних залишках. Прикладаатомів водню можуть бути заміщені атомами фтоми для алкільних залишків є метил, етил, н-пропіл, ру. Заміщені циклоалкільні залишки можуть бути ізопропіл (=1-метилетил), н-бутил, ізобутил (=2заміщені в будь-яких положеннях. Циклоалкільні метилпропіл), втор-бутил (=1-метилпропіл), третзалишки також можуть бути розгалуженими, як бутил (=1,1-диметилетил), н-пентил, ізопентил, алкілциклоалкіл або циклоалкілалкіл, наприклад, трет-пентил, неопентил і гексил. Переважними метилциклогексил або циклогексилметил. алкільними залишками є метил, етил, н-пропіл, Прикладами циклів з NR13R14, причому R13 і ізопропіл і н-бутил. У алкільних залишках один або R14 утворюють з атомом азоту, з яким вони зв'ядекілька, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, зані, 4-, 5-, 6- або 7-членний цикл, є морфолін, 23 88941 24 піролідин, піперидин, піперазин і Nприклад, галореніди, осооливо хдориди, лактати, метилпіперазин. сульфати, цитрати, тартрати, ацетати, фосфати, Як СН2-ланок також мають силу СН3-групи, що метилсульфонати, п-толуолсульфонати, адипіназнаходяться на кінці алкільного залишку, які в зв'яти, фумарати, глюконати, глутамати, гліцеролфозку з цим сприймаються як СН2-Н-угрупування. Це сфати, малеїнати і памоати (ця група відповідає також має силу в розгалужених алкіленових залитакож фізіологічно прийнятним аніонам); а також шках, як, наприклад, Cm H2m, Cmm H2mm або СrН2r. трифторацетати. Якщо змінна, наприклад, циклоалкіл або R1, Об'єктом винаходу також є способи одержання зустрічається як компонент більше одного разу, то сполук формули І, описані далі. визначення змінної для кожного випадку є незалеОписані тут сполуки формули І можуть бути жними одне від одного. одержані, наприклад, аналогічно до відомих з ліЯкщо сполуки формули І містять одну або детератури методів, виходячи з похідних аніліну фокілька кислих або лужних груп, або один або декірмули VIII. лька основних гетероциклів, то до винаходу належать також фізіологічно і токсикологічно прийнятні солі, особливо фармацевтично прийнятні солі. Так, сполуки формули І можуть бути депротоновані в одній кислій групі, і використовуватися, наприклад, як солі лужних металів, переважно солі натрію або калію, або як солі амонію, наприклад, у вигляді солей з аміаком або органічними амінами або амінокислотами. Оскільки сполуки формули І завжди містять щонайменше однулужну групу, вони можуть також бути одержані в формі їх фізіоАнілін формули VIII, наприклад, шляхом нагрілогічно прийнятних солей приєднання кислот, навання з відповідними кислотами формули XXII в приклад, з наступними кислотами: з неорганічних поліфосфорній кислоті (РРА) може бути перевекислот з такими, як соляна кислота, сірчана кислодений в сполуку формули la (Tetrahedron Letters та або фосфорна кислота, або з органічних кислот 2003, 44, 2133), причому R1 до R8 і W визначені, як, наприклад, оцтова кислота, лимонна кислота, як описано вище, винна кислота, молочна кислота, малонова кислоі та, метансульфокислота, фумарова кислота. При X і Ζ відповідають -С(О)-. цьому як солі приєднання кислот беруть до уваги всі солі фармакологічно прийнятних кислот, на Альтернативно, сполуки формули Іа можуть бути одержані тим, що аніліни формули VIII піддають перетворенню в апротонному розчиннику, як дихлорметан, з ангідридами типу XXIX до проміжних амідів кислот. Тоді одержують бажані іміди формули Іа, тим що інтермедіати циклізують в апротонному розчиннику, як дихлорметан, з придатним реагентом циклізації, як EDC, в присутності основи, як основа Хюніга (Hunig's base). Альтер нативно, інтермедіати також можуть нагрівати у висококиплячому розчиннику, як простий дифеніловий ефір, або зовсім без розчинника, так що при зневодненні відбувається утворення замкненого циклу, причому залишки R1-R8 і W визначені, як указано вище, і X і Ζ відповідають -С(О)-. 25 88941 26 Сполуки формули Іb можуть бути одержані, наприклад, в двоступеневій реакції, виходячи зі складного ефіру ізоціанаткарбонових кислот формули XII. При цьому спочатку проміжно, шляхом реакції азоту аніліну з ізоціанатною групою утворюється сечовина, перш ніж потім відбувається каталізована кислотою циклізація, причому R1-R8 визначені, як описано вище, X і Ζ відповідають -С(О)-, R22 означає алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами С, наприклад, метил або етил, -VN-NH- означає залишок W, в якому кінцева СН2-група заміщена NH, і -V’-NCO означає залишок W, в якому кінцева СН2-група заміщена ізоціанатною групою. Варіація залишку R17 може досягатися потім шляхом алкілування сполуки формули ІЬ в присутності основи, наприклад, літійдіізопропіламіду або літій- або натрійгексаметилдисилазиду з алкілуючим засобом формули XIII, причому R1-R8 і R17 визначені, як описано вище, X і Ζ відповідають -С(О)-, -VN-NH- означає залишок W, в якому кінцева СН2-група заміщена NH, - VN-NR17- означає залишок W, в якому кінцева СН2-група заміщена NR17, і LG означає при алкілуванні рухому відокремлювану групу як, наприклад, бромід, хлорид, тозилат або мезилат. Альтернативно, цикл також може бути синтезований в триступеневій послідовності. Для цього спочатку на азот аніліну переносять карбонільну групу. Це відбувається, наприклад, за допомогою похідних хлормурашиної кислоти формули XIV або карбонілдіімідазолу. Подальше перетворення зі складними аміноефірами формули XV, внаслідок циклізації, каталізованої кислотами або основами, переважно з соляною кислотою або натрійгексаметилдисилазидом, приводить до утворення сполуки формули Іс, причому R1 до R8, R17 і -VN-NR17- визначені, як описано вище, R23 означає алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами С, наприклад, метил або етил, і 27 88941 R24 означає факультативно заміщений фенінітрофеніл. льний залишок, наприклад, феніл або 4 Циклічні сечовини формули Id можуть бути одержані з продукту аніліну формули VIII за допомогою похідних хлормурашиної кислоти формули XIV тим, що утворений карбамат піддають перетворенню з амінами формули XVI, внаслідок стадії циклізації в присутності основи, як, наприклад, гідрид натрію, карбонат калію або натрійгексаметилдисилазид, Лактами формули Іе можуть бути одержані за допомогою перетворення аніліну формули VIII з лактонами формули XVII (Synlett 2001, 1485) тим, що в проміжно утворених гідроксіамідах з гідроксильної групи шляхом перетворення, наприклад, з сульфохлоридом, ангідридом або сильною кислотою роблять добре відокремлювану групу, яка потім заміняється через азот аніліну переважно в Альтернативно, також може відбуватися пряме перетворення галогенароматичних сполук формули XVIII з лактамами формули XIX в присутності каталізаторів, наприклад, йодиду міді, до сполук формули Іе (J. Am. Chem. Soc. 2001, 7727, ibid. 2002, 7421), 28 причому R1-R8, R17, R24, -VN-NR17- і -VN-NHR17 визначені, як описано вище, і Υ означає відокремлювану групу, наприклад, хлор, або попередню стадію для відокремлюваної групи, наприклад, гідрокси, яку потім переводять у відокремлювану групу, наприклад, за допомогою мезилхлориду. присутності основи, як, наприклад, гідрид натрію, карбонат калію або натрійгексаметилдисилазид, причому R1-R8 і W визначені, як описано вище, X відповідає -С(О)-, і Ζ означає зв'язок. причому R1-R8 і W визначені, як описано вище, X відповідає -С(О)-, Ζ означає зв'язок, і Hal означає СІ, Br, І або -О-трифлат. 29 При цьому одержання галогенароматичних сполук формули XVIII відбувається, виходячи з карбонільних похідних формули VI, аналогічно з синтезом похідних аніліну формули VIII, що далі описано нижче. Наступною альтернативою є перетворення анілінів формули VIII з хлорангідридами кислот формули XXV з утворенням сполук формули Іе. Сульфаміди формули If можуть бути одержані виходячи з анілінів формули VIII шляхом перетворення з хлоралкілсульфамілхлоридами формули XX (Tetrahedron Letters 44, 5483 (2003)), причому R1-R8, R17 і -VN-NR17- визначені, як описано вище, Сполуки формули Ig можуть бути синтезовані за допомогою реакції циклізації, каталізованої кислотами. Виходячи з сечовин формули XXI, які можуть бути одержані одним з вище названих методів в присутності кислот, наприклад, соляної кислоти або мурашиної кислоти, при розщепленні кеталю або ацеталю одержують сполуки формули Ig, причому R1-R8 і R17 визначені, як описано вище, X відповідає -С(О)-, 88941 30 Проміжно одержані аміди потім піддають циклізації в присутності основи, як гідрид натрію, карбонат калію або натрійгексаметилдисилазид, в розчинниках, як ТГФ, ДМСО і ДМФ. При цьому R1-R8, LG і W визначені, як описано вище, Ζ відповідає зв'язку, і X означає -С(О)-. Τ означає СІ або Br, X відповідає -S(O)2-, і Ζ означає зв'язок. Ζ означає зв'язок, -NR17-V"-CV*HCV'''(ORa)2 відповідає залишку W з позначенням СrН2r, в якому кінцева СН2-група заміщена NR17, наступна СН2-група заміщена угрупуванням ацеталь/кеталь і V* і V" вказують на можливі розгалуження алкіленового залишку, причому Ra означає алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами С, наприклад, метил або етил, або обидва залишки Ra спільно утворюють етиленовий залишок, і 31 88941 32 -NR17-V"-CV*=CV'''- означає залишок W з поміщена NR17, і V* і V" вказують на можливі роззначенням CsH2s-2, в якому кінцева СН2-група загалуження алкенілового залишку. Сполуки формули Ih можуть бути одержані тим, що спочатку анілін VIII піддають перетворенню з хлортіоформіатами формули XXVI, як фенілхлортіоформіат, і потім, одержаний проміжний тіокарбамат, після обробки розчином метилату натрію, може реагувати з хлорангідридом кислоти типу XXVII. При цьому залишки R1-R8, R24 і LG визначені, як указано вище. VK означає групу W, яка укорочена на одну групу СН2, VS-S- означає групу W, в якій одна СН2-група заміщена сіркою, і X і Ζ відповідають -С(О)-. Сполуки формули Іі можуть бути синтезовані в тристадійній послідовності, як указано. Спочатку аніліни типу VIII піддають перетворенню в апротонному розчиннику, як ТГФ, в присутності основи, як натрійгексаметилдисилазид, з хлорангідридами кислот типу XXVIII з утворенням проміжних амідів. Потім в присутності нуклеофілів і основ, як карбонат калію в метанолі, відділяють захисну групу Ρ від кисню. Нарешті, одержаний спирт в апротонному розчиннику, як ТГФ, піддають перетворенню з еквівалентом карбонілу, як 1,1-карбонілдіімідазол або фосген, в присутності основи, як натрійгексаметилдисилазид. Залишки R1-R8 визначені, як указано вище, VO-O- відповідає групі W, в якій одна СН2група заміщена киснем, Ρ відповідає захисній групі, як ацетил, бензоїл, бензоксикарбоніл або тритил, i X і Ζ відповідають -С(О)-. Сполуки формули Ij можуть бути одержані тим, що аніліни формули VIII піддають перетворенню з хлорформатами формули XXX в апротонному розчиннику, як ТГФ, і потім одержаний проміжний карбамат піддають циклізації в апро тонному розчиннику, як ТГФ, в присутності основи, як гідрид натрію. При цьому залишки R1-R8, LG і Vo-Ο визначені, як указано вище, і Ζ відповідає зв'язку, і X означає -С(О)-. 33 88941 34 Сполуки формули Ik можуть бути одержані тим, що аніліни формули VIII піддають перетворенню з сульфонілхлоридом формули XXXI в апротонному розчиннику, як ТГФ, в присутності основи, як натрійгексаметилдисилазид. При цьо му залишки R1-R2, Τ і W визначені, як указано вище, і Ζ відповідає зв'язку, і X означає -SO2-. Сполуки формул XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XIX, XX, XXII, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX і XXXI є комерційно доступними або можуть бути одержані аналогічно з описаними в літературі способами, відомими фахівцеві. Вихідні сполуки формули VIII можуть бути одержані таким чином: За допомогою відновлення карбонільної групи в сполуках формули VI і подальшої циклізації відповідних спиртів формули VII, каталізованої кислотами (cp. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5837; Org. Prep. Proced. Int. 1995, 27, 513), відомим способом можуть бути одержані тетрагідроізохіноліни формули VIlla, причому R1-R8 визначені, як указано вище, і R20 означає відому фахівцеві захисну групу для азоту, наприклад, ацетильний залишок. До сполук формули VIII потім доходять відомим фахівцеві способом, виходячи із сполук типу формули VIlla, тим що видаляють захисну групу R20. Це відбувається в протонному розчиннику, як вода або нижчі спирти, переважно при кислотному каталізі, наприклад, соляною кислотою або трифтороцтовою кислотою, або при лужному каталізі, наприклад, в присутності метилату або етилату натрію. Альтернативно, після відновлення, що відбулося, захисна група R20 може бути відщеплена перед циклізацією, що переважно вдається в присутності сильних основ, наприклад, метилату або етилату натрію в метанолі або етанолі. А також група R20 може бути переважно видалена за допомогою кислот, як соляна кислота, в присутності спиртів, як метанол або етанол. Попереднє видалення R20 особливо рекомендується у випадку орто-амінопохідних. Так безпосередньо одержують незахищені аніліни формули VIII. 35 88941 36 Для одержання алкілрозгалужених сполук формули І, в яких R6 не є воднем, відповідні складні дифенілоцтові складні ефіри формули IX в альфа-положенні до R6 можуть бути алкіловані відомими методами. При цьому переважно заміняють атом водню аніліну захисною групою R21, наприклад, алілом або бензилом. Сполуки формули X можуть бути переведені стандартними методами у відповідні аміди формули XI, які переводять в бажані тетрагідроізохіноліни формули VIIIb за аналогічними реакціями Пікте-Шпенглера (cp. Tetrahedron 1987, 43, 439; Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 340), причому R1-R8 і R20 визначені, як указано вище, R21 означає захисну групу, наприклад, аліл або бензил, і LG відповідає рухомій відокремлюваній групі при алкілуванні як, наприклад, бромід, хлорид, тозилат або мезилат. Зняття захисту сполук формули VIIIb за допомогою відомих фахівцеві способів дає вільний анілін формули VIII. При цьому, в залежності від виду захисної групи, карбонільні захисні групи, як ацетил, переважно відділяються при кислотному (наприклад, водний HCl) або основному каталізі (наприклад, за допомогою метилату або етилату натрію), в той час як бензильна або алільна захисні групи найкраще відщеплюються за допомогою гідрування. 37 88941 38 Сполуки формули IX є комерційно доступнисобами з бензиламінів формули IV і відповідних ми або можуть бути одержані аналогічно з описаамінозаміщених сполук альфа-бромацетофенону ними в літературі способами, відомими фахівцеформули V, ві. причому R1-R8 і R20 визначені, як указано Використовувані вище сполуки формули VI вище. переважно одержують відомими фахівцеві спо Сполуки альфа-бромацетофенону формули V можуть бути одержані за відомими з літератури способами з відповідних попередників ацетофенону за допомогою бромування. Попередники бензиламіну формули IV, якщо вони не є комерційно доступними, можуть бути синтезовані відомими фахівцеві стандартними способами з відповідних бензилхлоридів або бромідів формули III і відповідних амінів, причому R1-R5 визначені, як описано вище, і X означає F, СІ, Br або І, особливо СІ або Br. А льтернативно, сполуки формули IV можуть бути одержані також шляхом відновного амінування альдегіду формули IIIа відомими фахівцеві стандартними способами, причому R1-R5 визначені, як описано вище. Сполуки формул III і IIIа, і R5-NH2 є комерційно доступними або можуть бути одержані аналогічно з описаними в літературі способами, відомими фахівцеві. Обробка і, при бажанні, очищення продуктів і/або проміжних продуктів відбувається за допомогою звичайних методів, як екстракція, хроматографія або кристалізація і звичайне сушіння. Було показано, що сполуки формули І являють собою виняткові інгібітори натрійводневого обміну (NHE), особливо натрійводневого обміну субтипу 3 (NHE3). Досі відомі інгібітори NHE3 походили, наприклад, від сполук типу ацилгуанідину (ЕР825178), типу норборніламіну (WO 0144164), типу 2гуанідинхіназоліну (WO 0179186) або типу бензамідину (WO 0121582, WO 0172742). Скваламін, також описаний як інгібітор NHE3 (М. Donowitz et al., Am. J. Physiol. 276 °Cell Physiol. 45): C136 C144), діє за сучасним рівнем знань не безпосередньо, як сполуки формули І, а через непрямий механізм, і таким чином, його максимальна сила дії досягається тільки через годину. Тетрагідроізохіноліни як інгібітори натрійводневого обміну субтипу 3 (NHE3) вже описані в заявках на патент WO 03048129, WO 2004085404 і заявці Німеччини №102004046492.8. У заявці на патент WO 03055880 описані використовувані сполуки класу солей тетрагідроізохінолінію як інгібітори NHE3. Несподівано було знайдено, що описані тут сполуки формули І також є ефективними інгібіторами NHE3 і при цьому мають переважні фармакологічні і фармакокінетичні властивості. NHE3 має місце в організмі різних видів, переважно в жовчному міхурі, кишечнику і в нирках (Larry Fliegel et al., Biochem. Cell. Biol. 76: 735741, 1998), a також виявлений в головному мозку (Ε. Ma et al., Neuroscience 79: 591-603). Завдяки своїм властивостям, що інгібують NHE, сполуки формули І придатні для профілактики і лікування захворювань, викликаних активацією або активованим NHE, а також захворювань, викликаних вторинними порушеннями, зумовленими NHE. Сполуки формули І також мажуть бути використані для лікування і профілактики захворювань, причому NHE інгібують тільки частково, наприклад, при використанні знижених доз. Застосування сполук згідно з винаходом належить до профілактики і лікування гострих і хронічних захворювань у ветеринарній медицині і медицині людини. Внаслідок своєї фармакологічної дії сполуки формули І придатні для поліпшення імпульсу дихання. Тому вони можуть використовуватися для лікування порушених станів дихання, які можуть виникати, наприклад, при наступних клінічних станах і захворюваннях: порушення центра 39 88941 40 льного імпульсу дихання (наприклад, центральна За допомогою сполук згідно з винаходом визупинка дихання уві сні, раптова дитяча смерть, никає можливість попереджати утворення жовчпісляопераційна гіпоксія), м'язово-зумовлені поних каменів. рушення дихання, порушення дихання після триІнгібітори NHE згідно з винаходом універсавалої штучної вентиляції легень, порушення дильно придатні для лікування захворювань, які хання при адаптації у високогір'ї, обструктивні і викликаються ішемією і реперфузією. змішані форми зупинки дихання уві сні, гострі і Сполуки згідно з винаходом завдяки своїм хронічні захворювання легень з гіпоксією і гіперфармакологічним властивостям придатні як анкапнією. тиаритмічні засоби. Додатково сполуки підвищують м'язовий тоЗавдяки своїм кардіозахисним компонентам, нус верхніх дихальних шляхів, так що хропіння інгібітори NHE виключно придатні для профілакпригнічується. Тому названі сполуки знаходять тики і лікування інфаркту, а також для лікування переважне застосування для одержання лікарсьстенокардії, причому вони також превентивно кого засобу для профілактики і лікування зупинки інгібують або сильно скорочують патофізіологічні дихання уві сні і м'язово-зумовлених порушень процеси при виникненні ішемічних індукованих дихання і для одержання лікарського засобу для порушень, особливо при виникненні ішемічний профілактики і лікування хропіння. індукованих серцевих аритмій. Завдяки їх захисКомбінація інгібітора NHE формули І з інгібіній дії по відношенню до патологічних гіпоксичних тором карбоангідрази (наприклад, ацетазоламіі ішемічних ситуацій сполуки формули І, що викодом) може виявитися переважною, причому ристовуються згідно з винаходом, внаслідок інгіостанній приводить до метаболічного ацидозу і бування клітинного механізму Nа+/Н+-іонообміну, тим самим вже підвищує дихальну діяльність, так можуть бути використані як лікарські засоби для що може бути досягнута посилена дія і зменшене лікування всіх гострих або хронічних порушень, введення біологічно активної речовини. викликаних ішемією, або первинно або повторно Сполуки згідно з винаходом завдяки своїй ініндукованими захворюваннями. гібувальній NHE3 дії зберігають клітинні запаси Це стосується також їх застосування як ліенергії, які при токсичних і патогенних ситуаціях карських засобів при хірургічних втручаннях. Так, швидко вичерпуються і таким чином приводять сполуки згідно з винаходом можуть бути викорисдо пошкодження або загибелі клітини. При цьому тані при трансплантації органів, причому сполуки енерговитратна резорбція натрію, яка витрачає можуть бути використані як для захисту органів АТР, в проксимальних канальцях під впливом донора перед і під час вилучення, для захисту інгібіторів NHE3 тимчасово затихає (заспокоюорганів, що вилучаються, наприклад, при лікується) і клітина, таким чином, може перенести ванні або їх зберіганні в фізіологічному розчині, а гостру патогенну, ішемічну або токсичну ситуатакож при введенні в організм реципієнта, що цію. Тому сполуки придатні, наприклад, як лікарпіддається лікуванню сполуками формули І. ські засоби для лікування ішемічних шкідливих Сполуки також є цінними лікарськими засофакторів, наприклад гострої ниркової недостатбами із захисною дією при проведенні ангіопласності. тичних операцій, наприклад, на серці, а також на Далі, сполуки також придатні для лікування периферичних органах і судинах. всіх хронічних захворювань нирок і форм нефриДалі, сполуки згідно з винаходом можуть виту, які внаслідок збільшеного виділення білка користовуватися при проведенні накладення приводять до хронічної ниркової недостатності. байпасу, наприклад, при накладенні байпасу на Відповідно до цього, сполуки формули І придатні коронарні судини і при шунтуванні коронарної для одержання лікарського засобу для лікування артерії (Coronary Artery Bypass Graft) (CABG). діабетичних пізніх пошкоджень, діабетичної нефВідповідно до своєї дії проти порушень, виропатії і хронічних захворювань нирок, особливо кликаних ішемією, сполуки формули І можуть всіх запалень нирок (нефритів) (Nephritiden), які також бути використані для реанімації після зупов'язані із збільшеним виділенням протеїпинки серця. ну/альбуміну. Відповідно до своєї захисної дії проти ішемічБуло показано, що сполуки, які використовуний індукованих пошкоджень сполуки згідно з ються згідно з винаходом, мають м'яку очищаючу винаходом також придатні як лікарські засоби для кишечник дію, і внаслідок цього також переважно лікування ішемії нервової системи, особливо можуть бути використані як проносне або при центральної нервової системи (ЦНС), причому загрозливих запорах. вони, наприклад, придатні для лікування апоплеДалі, сполуки згідно з винаходом переважно ксичного удару або набряку головного мозку. можуть бути використані для профілактики і лікуОскільки інгібітори NHE не тільки ефективно вання гострих і хронічних захворювань кишкового захищають тканини і органи людини від пошкотракту, які викликаються, наприклад, ішемічними джень, які викликаються ішемією і реперфузією, станами в кишковій області і/або подальшою реале і від цитотоксичної дії лікарських засобів, перфузією, або запальними станами і ситуаціями. особливо використовуваних при лікуванні раку і Такі ускладнення можуть, наприклад, спостерігаавтоімунних захворювань, придатне комбіноване тися при недостатній перистальтиці кишечнику, застосування сполук формули І, яке може знизинаприклад, часто після хірургічних втручань, при ти або подавити цитотоксичний ефект терапії. запорі або при сильно зменшеній діяльності киШляхом зменшення цитотоксичного ефекту, осошечнику. бливо кардіотоксичності, внаслідок додаткового призначення ліків з інгібіторами NHE, крім того, 41 88941 42 доза цитотоксичного терапевтичного засобу монами, як, наприклад, плазміногенні активатори же бути збільшена і/або розпорядження лікаря з рекомбінантних або природних тканин, стрептокітакими ліками продовжено. Терапевтична конази, урокінази, ацетилсаліцилова кислота, антаристь такої цитотоксичної терапії може бути істогоністи тромбіну, антагоністи фактора Ха, фібритно збільшена за допомогою комбінації з інгібітонолітично діючі лікарські засоби, антагоністи рами NHE. рецептора тромбоксану, інгібітори фосфодіестеСполуки формули І особливо придатні для рази, антагоністи фактора-VІla, клопідогрел поліпшення лікування лікарськими засобами, які (Clopidogrel), тиклопідин і т. д. Комбіноване викомістять небажані кардіотоксичні компоненти. ристання даних інгібіторів NHE з інгібіторами У цілому описані тут інгібітори NHE сприятNCBE і/або з інгібіторами карбоангідратази, наливим чином можуть бути комбіновані з іншими приклад, з ацетазоламідом, особливо переважне. сполуками, які також регулюють внутрішньокліКрім цього, інгібітори NHE згідно з винаходом тинне значення рН, причому маються на увазі характеризуються сильною інгібувальною дією на інгібітори ферментних груп карбоангідратаз, інгіпроліферацію клітин, наприклад, проліферацію бітори систем, що транспортують бікарбонатні фібробластів і проліферацію гладких клітин мусіони, як інгібітори натрійбікарбонатного спільного кулатури судин. Тому мова йде про сполуки фотранспортера (NBC) або залежного від натрію рмули І як цінні терапевтичні засоби для захвохлоридбікарбонатного іонообмінника (NCBE), а рювань, в яких проліферація клітин є первинною також з іншими інгібіторами NHE з інгібувальною або вторинною причиною, і тому вони можуть дією на інші субтипи NHE, як компоненти для використовуватися як засоби проти атеросклерокомбінації, оскільки за їх допомоги істотний фарзу, засоби проти хронічної ниркової недостатносмакологічний регулюючий рН ефект описаних тут ті, онкологічних захворювань. Таким чином, вони інгібіторів NHE може бути посилений або модуможуть використовуватися для лікування гіперльований. трофії і гіперплазії органів, наприклад, серця і Відповідно до своєї захисної дії проти ішемічпростати. Тому сполуки формули І придатні для них індукованих пошкоджень сполуки згідно з профілактики і лікування серцевої недостатності винаходом також придатні як лікарські засоби для (пошкодження серця, що закупорилося) лікування ішемії нервової системи, особливо (congestive heart failure=CHF), а також для лікуцентральної нервової системи, причому вони, вання і профілактики гіперплазії простати або наприклад, придатні для лікування апоплексичногіпертрофій простати. го удару або набряку головного мозку. Інгібітори NHE далі характеризуються сповіСполуки формули І придатні також для лікульненням або запобіганням захворюванням, вивання і профілактики захворювань і порушень, кликаним фіброзом. Таким чином, вони придатні викликаних підвищеною збудливістю центральної як гарні засоби для лікування фіброзів серця, а нервової системи, особливо для лікування захвотакож фіброзу легень, фіброзу печінки, фіброзу рювань, що входять в сферу епілептичних, винирок і інших фіброзних захворювань. кликаних клонічними і тонічними спазмами Оскільки NHE у есенціальних гіпертоніків є центральної нервової системи, психічних депрезначно підвищеним, сполуки формули І придатні сивних станів, станів страху і психозів. При цьому для профілактики і лікування підвищеного кров'яінгібітори NHE згідно з винаходом можуть бути ного тиску і серцево-судинних захворювань. При використані по окремості або в комбінації з іншицьому вони можуть використовуватися окремо ми антиепілептично діючими речовинами або або спільно з придатними компонентами для антипсихотичними біологічно активними речовикомбінацій для лікування підвищеного кров'яного нами, або інгібіторами карбоангідратаз, напритиску і серцево-судинних захворювань. Так, наклад, з ацетазоламідом, а також з іншими інгібіприклад, один або декілька тиазидоподібно діюторами NHE або натрієвозалежними чих сечогінних засобів, петлевих діуретиків, антахлоридбікарбонатними іонообмінниками (NCBE). гоністів альдостерону і псевдоальдостерону, як На доповнення до цього сполуки формули І гідрохлоротіазид, індапамід, політіазид, фуросезгідно з винаходом придатні також для лікування мід, піретанід, торасемід, буметанід, амілорид, захворювань в формі шоку, як, наприклад, алертриамтерен, спіронолактон або еплерон, можуть гічний, кардіогенний, гіповолемічний і бактеріальбути скомбіновані із сполуками формули І. Далі, ний шок. інгібітори NHE даного винаходу можуть викорисСполуки формули І також можуть використотовуватися в комбінації з антагоністами кальцію, вуватися для профілактики і лікування тромботияк верапіміл, дилтіазем, амлодипін або ніфедичних захворювань, оскільки вони як інгібітори пін, а також з інгібіторами АСЕ, як, наприклад, NHE і самі можуть інгібувати агрегацію тромбоцираміприл, еналаприл, лісиноприл, фосиноприл тів. Крім цього вони можуть інгібувати або запобіабо каптоприл. Іншими сприятливими компоненгати вивільненню медіаторів запалення і коагутами для комбінацій також є b-блокатори, як меляції, в надлишку присутніх після ішемії топролол, албутерол і т. д., антагоністи рецептореперфузії, особливо фактор Віллебранда і ра ангіотензину і субтипів його рецепторів, як тромбогенні селективні протеїни. Тим самим молосартан, ірбесартан, валсартан, омапатрилат, же бути зменшена і виключена патогенна дія гемопатрилат, антагоністи ендотеліну, інгібітори тромбогенних і суттєвих запальних факторів. Тореніну, агоністи рецепторів аденозину, інгібітори і му інгібітори NHE згідно з даним винаходом комактиватори калієвих каналів, як глібенкламід, бінуються з іншими антикоагуляційними і/або глімепірид, діазоксид, кромокалім, міноксидил і їх тромболітичними біологічно активними речовипохідні, активатори мітохондріального чутливого 43 88941 44 до АТР (АТФ) калієвого каналу (mitoK(ATP) комбінацію з посиленою дією і зниженим викориKanal), інгібітори інших калієвих каналів, як Kv1.5 станням біологічно активних речовин. і т. д. Таким чином, інгібітори NHE ведуть до ефекВнаслідок своєї протизапальної дії інгібітори тивного захисту проти пошкоджень ендотелію NHE згідно з винаходом можуть бути використані різного генезу. З цим захистом судин проти синдяк протизапальні засоби. Механістично при цьому рому ендотеліальної дисфункції інгібітори NHE є звертають на себе увагу інгібітори вивільнення цінними лікарськими засобами для профілактики і медіаторів запалення. Таким чином, сполуки молікування спазмів коронарних судин, захворюжуть використовуватися по окремості або в комвань периферичних судин, особливо інтермітуюбінації з протизапальним засобом для чої кульгавості (claudicatio intermittens), атерогепрофілактики або лікування хронічних і гострих незу і атеросклерозу, лівошлуночкової запальних захворювань. Як компоненти для гіпертрофії і дилатаційної кардіоміопатії, і тромкомбінацій переважно використовують стероїдні і ботичних захворювань. нестероїдні протизапальні засоби. Крім того, інгібітори NHE придатні для лікуКрім того, було знайдено, що інгібітори NHE вання не інсулінозалежного діабету (NIDDM), впливають сприятливим чином на сироваткові причому, наприклад, резистентність до інсуліну ліпопротеїни. Тому, вони можуть використовувапригнічується. При цьому, посиленню антидіабетися для профілактики і регресії атеросклеротичтичного ефекту і якості дії сполук згідно з винахоних змін, в яких вони виключають причинний фадом може сприяти їх комбінування з бігуанідом, ктор ризику. Сюди належать не тільки первинні як метформін, з антидіабетичною сульфонілсегіперліпідемії, але і відомі вторинні гіперліпідемії, човиною, як глібенкламід (Glyburid), глімепірид, які зустрічаються, наприклад, при діабеті. Крім толбутамід і т. д., інгібітором глюкозидази, агоністого, інгібітори NHE приводять до явного знижентом PPAR, як росиглітазон, піоглітазон і т. д., з ня інфарктів, викликаних порушенням обміну реінсуліновими препаратами різних форм застосучовин, і, особливо, до значного скорочення індування, з інгібітором DB4, з сенсибілізатором інсукованого масштабу інфаркту і його ступеня ліну або з меглітинідом. тяжкості. Тому інгібітори NHE формули І переваКрім гострих антидіабетичних ефектів інгібіжно знаходять застосування для одержання літори NHE протидіють виникненню діабетичних карського засобу для лікування гіперхолістерипізніх ускладнень і тому можуть використовуванемії; для одержання лікарського засобу для тися як лікарські засоби для профілактики і лікупопередження атерогенезу; для одержання лівання діабетичних пізніх порушень, як діабетична карського засобу для профілактики і лікування нефропатія, діабетична невропатія, діабетична атеросклерозу, для одержання лікарського засоретинопатія, діабетична кардіоміопатія і інші забу для профілактики і лікування захворювань, хворювання, виникаючі як наслідок діабету. При викликаних підвищеним рівнем холестерину, для цьому вони можуть переважно комбінуватися з одержання лікарського засобу для профілактики і антидіабетичними лікарськими засобами, описалікування захворювань, викликаних ендотеліальними вище при лікуванні NIDDM. Комбінація зі ною дисфункцією; для одержання лікарського сприятливими формами застосування інсуліну засобу для профілактики і лікування гіпертонії, при цьому може мати особливе значення. індукованої атеросклерозом, для одержання ліІнгібітори NHE крім захисної дії проти гострих карського засобу для профілактики і лікування ішемічних ситуацій і подальших також гостро обтромбозів, індукованих атеросклерозом, для одетяжених реперфузійних ситуацій виявляють таржання лікарського засобу для профілактики і кож пряму терапевтичну дію проти захворювань і лікування ішемічних порушень і пост-ішемічних порушень всього організму ссавців, які тісно пореперфузійних порушень, індукованих гіперхолісв'язані з симптомами процесу старіння, що протітеринемією і ендотеліальною дисфункцією, для кає хронічно, і які також є незалежно від гострих одержання лікарського засобу для профілактики і станів недостатнього кровопостачання і також лікування серцевої гіпертрофії і кардіоміопатії і можуть зустрічатися при нормальних, неішемічконгестивної серцевої недостатності (CHF), для них умовах. При цих патологічних; виникаючих одержання лікарського засобу для профілактики і після тривалого старіння вікових виявах, як нелікування коронарних спазмів судин і міокардіаздужання, кволість і смерть, які останнім часом льного інфаркту, індукованих гіперхолістеринемізмогли зробити доступними для лікування за доєю і ендотеліальною дисфункцією, для одержанпомогою інгібіторів NHE, мова йде про захворюня лікарського засобу для лікування названих вання і порушення, значною мірою зумовлені хвороб в комбінації з речовинами, що знижують віковими змінами життєво необхідних органів і їх кров'яний тиск, переважно з інгібіторами ферменфункцій, що набувають в старіючому організмі тів, що перетворюють ангіотензин (Angiotensin зростаючого значення. Converting Enzyme) (АСЕ), і антагоністів рецептоЗахворюваннями, пов'язаними з функціонарів ангіотензину. Комбінація інгібітора NHE форльними віковими порушеннями, із зумовленими мули І з біологічно активними речовинами, що віком симптомами зносу органів, є, наприклад, знижують рівень жиру в крові, переважно з інгібінедостатня контактність і здатність кровоносних тором HMG-CoA-редуктази (наприклад, ловастасудин до реакції по відношенню до контракції і тином або правастатином), причому останній реакцій релаксації. Це зумовлене віком ослабприводить до гіполіпідемічної дії і внаслідок цієї лення здатності до реакції судин на стискаюче і гіполіпідемічної властивості інгібітора NHE форрелаксуюче збудження, яке є суттєвим процесом мули І підвищуються, являє собою сприятливу серцево-судинної системи і тим самим життя і 45 88941 46 здоров'я, може бути значною мірою ліквідовано хозів, які викликаються центральною нервовою або скорочено за допомогою інгібіторів NHE. Васистемою, ішемічних станів периферійної або жливою функцією і мірою для підтримання здатцентральної нервової системи або апоплексичноності судин до реакції є блокада або ретардація го удару, гострих і хронічних порушень і захворювікової прогресуючої ендотеліальної дисфункції, вань органів і кінцівок, зумовлених ситуаціями яка може бути значно скорочена за допомогою ішемії або реперфузії, атеросклерозу, порушень інгібіторів NHE. Таким чином, інгібітори NHE вижирового обміну, тромбозів, порушень функції ключно придатні для лікування і профілактики жовчного міхура, ураження ектопаразитами, завікової прогресуючої ендотеліальної дисфункції, хворювань внаслідок ендотеліальної дисфункції, особливо інтермітуючої кульгавості. Крім того, захворювань, викликаних найпростішими, малятаким чином, інгібітори NHE виключно придатні рії, для консервації і зберігання трансплантатів для лікування і профілактики серцевої недостатдля хірургічних заходів, для використання при ності, congestive heart failure (CHF), а також для хірургічних операціях і трансплантації органів, лікування і, особливо, для профілактики зумовабо для лікування шокових станів або цукрового лених віком форм раку. діабету і пізніх порушень, які є слідством діабету, При цьому беруть до уваги комбінацію зі зниабо захворювань, первинною або вторинною жуючими кров'яний тиск лікарськими засобами, причиною яких є проліферація клітин, і для збеяк, наприклад, інгібітори АСЕ, антагоністи рецепреження здоров'я і продовження життя. торів ангіотензину, сечогінні засоби, антагоністи Далі винахід стосується застосування сполук Са2+ і т. д., або з лікарськими засобами, що норформули І і їх фармацевтично прийнятних солей малізують обмін речовин, як речовини, що знидля застосування як лікарських засобів. жують холестерин. Таким чином, сполуки формуДалі, винахід стосується також лікарських зали І придатні для профілактики вікових змін собів для використання в медицині людини, ветканин і для продовження життя при збереженні теринарії або для захисту рослин, що містять високої якості життя. ефективну кількість сполуки формули І і/або її Сполуки згідно з винаходом є ефективними фармацевтично прийнятної солі, а також лікарсьінгібіторами клітинного антипорту натрій/протон ких засобів для використання в медицині людини, (узгодженого перенесення двох розчинів через ветеринарії або для захисту рослин, які містять мембрану в протилежних напрямах) (іонообмінефективну кількість сполуки формули І і/або її ник Na/H), який при численних захворюваннях фармацевтично прийнятної солі по окремості або (есенціальна гіпертонія, атеросклероз, діабет і т. в комбінації з одним або декількома іншими фард.) в таких клітинах також підвищений, вимірюмакологічними біологічно активними речовинами вання є легко доступними, як, наприклад, в еритабо лікарськими засобами. роцитах, тромбоцитах або лейкоцитах. Тому споЛікарські засоби, що містять сполуку формулуки, що використовуються згідно з винаходом, ли І або її фармацевтично прийнятні солі, можна придатні як виняткові і прості наукові інструменти, приймати, наприклад, орально, парентерально, наприклад, при їх застосуванні як діагностикумів внутрішньом'язово, внутрішньовенно, ректально, для визначення і розпізнавання певних форм назально, шляхом інгаляції, підшкірно або шлягіпертонії, а також атеросклерозу, діабету і пізніх хом придатних черезшкірних форм застосування діабетичних ускладнень, проліферативних захвопричому переважне застосування залежить від рювань і т. д. відповідної форми вияву хвороби. Сполуки форДалі, інгібітори NHE придатні для лікування мули І при цьому можуть використовуватися по захворювань (людини і тварин), викликаних бакокремості або разом з галеновими допоміжними теріями, атакож найпростішими. Серед захворюречовинами, як у ветеринарній медицині, так і в вань, викликаних найпростішими, особливо можмедицині людини, і для захисту рослин. Лікарські на назвати малярію у людини і курячий кокцидіоз. засоби містять біологічно активні речовини форКрім того, сполуки придатні як засоби для бомули І і/або їх фармацевтично прийнятні солі ротьби з ссучими паразитами в медицині людини загалом в кількості від 0,01мг до 1г на одиницю і ветеринарії, а також для захисту рослин. При дози. цьому переважне використання як засобів проти Які допоміжні речовини придатні для бажаних кровоссучих паразитів в медицині людини і ветелікарських готових форм, відомо фахівцеві заринарії. вдяки його спеціальним знанням. Крім розчинниТому названі сполуки знаходять застосуванків, гелеутворювачів, основ супозиторіїв, допоміня по окремості або в комбінації з іншими лікаржних речовин для таблеток і інших носіїв ськими засобами або біологічно активними речобіологічно активних речовин, можуть бути виковинами для одержання лікарського засобу для ристані, наприклад, антиоксиданти, диспергатолікування або профілактики порушень імпульсу ри, емульгатори, антиспінювачі, речовини, подихання, порушень дихання, порушень дихання ліпшуючі смак, консервувальні засоби, агенти уві сні, зупинки дихання уві сні, хропіння, гострих і розчинення або барвники. хронічних захворювань нирок, гострої ниркової Для оральних форм прийому активні сполуки недостатності і хронічної ниркової недостатності, змішують з придатними для цього добавками, як порушень функції кишечнику, підвищеного кроносії, стабілізатори або інертні розріджувачі, і за в'яного тиску, есенціальної гіпертонії, захворюдопомогою звичайних методів доводять до привань центральної нервової системи, захворюдатних форм застосування, як таблетки, драже, вань, що є результатом збудливості ЦНС (ZNS), капсули, що вкладаються (Steckkapseln), водні, епілепсії і судом або стану страху, депресій і псиспиртові або масляні розчини. Як інертні носії 47 88941 48 можуть бути використані, наприклад, гуміарабік, Препаративна готова форма може при необмагнезія, карбонат магнію, фосфат калію, молочхідності містити і інші фармацевтичні допоміжні ний цукор, глюкоза або крохмаль, особливо кукуречовини, як тензиди, емульгатори і стабілізаторудзяний крохмаль. При цьому композиція може ри, а також пропелент. Одна така препаративна існувати у вигляді як сухого, так і вологого грануготова форма звичайно містить біологічно активлята. Як масляні носії або як розчинники викорину речовину в концентрації від приблизно 0,1 до стовують, наприклад, рослинні олії або тваринні 10, особливо від приблизно 0,3 до 3%ваг. жири, наприклад, соняшникова олія або риб'ячий Дозування біологічно активних речовин форжир. мули І, що приймаються, і частота прийому залеДля підшкірного, черезшкірного або внутрішжать від ефективності і часу впливу використовуньовенного введення застосовують використовуваних сполук; крім того, також впливають вид і вані активні сполуки, за бажанням із загальноінтенсивність хвороби, що піддається лікуванню, прийнятими для цього речовинами, як агенти а також стать, вік, вага і індивідуальна схильність розчинення, емульгатори або інші допоміжні рессавця, що піддається лікуванню. човини в розчині, суспензії або емульсії. Як розУ середньому денна доза сполуки формули І чинники мають на увазі, наприклад, воду, фізіопри вазі пацієнта близько 75кг становить щонайлогічний розчин кухонної солі або спирти, менше 0,001мг/кг, переважно 0,1мг/кг, аж до макнаприклад, етанол, пропанол, гліцерин, нарівні з симально 30мг/кг, переважно 1мг/кг ваги тіла. У цим також розчини цукру, як розчини глюкози або гострих ситуаціях, наприклад, безпосередньо маніту, або також суміш з різних названих розпісля перенесення стану зупинки дихання у височинників. когірних областях, можуть бути необхідні ще Як фармацевтичні препаративні готові форми більш високі дози. Особливо при внутрішньовендля прийому в формі аерозолів або спреїв приному введенні, наприклад, у пацієнтів з інфаркдатні, наприклад, розчини, суспензії або емульсії том у відділенні інтенсивної терапії, може бути біологічно активних речовин формули І в фарманеобхідна доза аж до 300мг/кг на день. Денна цевтично нешкідливих розчинниках, особливо як доза може бути розділена на одну або декілька, етанол або вода, або суміші таких розчинників. наприклад, аж до 4 разових доз. Опис випробувань і приклади Використовувані скорочення TFA (ТФК) HPLC (ВЕРХ) LCMS Rt THF (ТГФ) DMSO (ДМСО) abs. DMF (ДМФ) ACN (АЦН) min. h EDC AiBN NBS СІ ESI m d s Трифтороцтова кислота Високоефективна рідинна хроматографія Рідинна хроматографія мас-спектрометрія (Liquid Chromatography-Mass Spectrometry) Час утримування Тетрагідрофуран Диметилсульфоксид Абсолютний Диметилформамід Ацетонітрил Хвилини Година(и) N-(3-диметиламінопропіл)-N'-етилкарбодіімід 2,2'-азобіс(2-метилпропіонітрил) N-бромсукцинімід Хімічна іонізація Іонізація розсіяними електронами (Electrospray ionization) Мультиплет Дублет Синглет Загальне З епімерів С-4 формули І, один епімер часто виявляється активнішим, ніж інші. Тому використовувані енантіомери орто-, мета- і пара-амінів (2-, 3- або 4-(1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніламін, наприклад 2-, 3або 4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніламін, виділяли з хіральної фази, як це описано в WO 2004085404. Рацемічні аміни формули VIII можуть являти собою, як це описано в WO 2004085404, наприклад: рацемічний пара-амін: 4-(6,8-дихлор-2метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)феніламін (приклад 1, проміжний продукт 6); мета-амін: 3(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін4-іл)феніламін (приклад 2, проміжний продукт 1), орто-амін: 2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніламін (приклад 3, 49 88941 50 проміжний продукт 5) і в подальшому розділені (R)- і (S)-енантіомери можуть бути одержані з на свої енантіомери, як описано в заявці WO цього, як описано в прикладі 41b). 2004085404, наприклад, чистий енантіомер параОписані синтези проводили, якщо не згадане амін: (S)-4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4інше, відомим фахівцеві способом в атмосфері тетрагідроізохінолін-4-іл)феніламін (приклад 42, захисного газу, як аргон, в стандартних реакційпроміжний продукт 1, енантіомер В); мета-амін: них посудинах, як одно, дво або тригорлові кол(S)-3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4би, які при необхідності були забезпечені мішалтетрагідроізохінолін-4-іл)феніламін (приклад 20, кою, холодильником, пристроєм для проміжний продукт, енантіомер В); орто-амін: (R)підкапування і тому подібним. Розчинники відга2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4няли, якщо не указано іншого, на роторному витетрагідроізохінолін-4-іл)феніламін (приклад 41, парнику з придатним вакуумом і при придатній проміжний продукт 1, енантіомер В). температурі. 2-(6,8-Дихлор-2-циклопропіл-1,2,3,4Умови тетрагідроізохінолін-4-іл)феніламін і відповідні Препаративна ВЕРХ Препаративну ВЕРХ проводили при наступних умовах: Стаціонарна фаза: Merck Purospher RP18 (10мкМ) 250x25мм Рухома фаза: 90% Н2О (0,05% TFA)®90% ацетонітрил в 40хв.; 25мл/хв. Аналітична ВЕРХ/МС Методи ВЕРХ Метод А: Стаціонарна фаза: YMC J'sphere ODS H80 20x2,1мм 90% Н2О (0,05% TFA)®95% ацетонітрил в 1,9хв.; 95% ацетонітрил 0,5хв.®10% ацетоРухома фаза: нітрил на 0,05хв.; 1мл/хв. Метод В: Стаціонарна фаза: YMC J'sphere ODS H80 20x2,1мм 96% Н2О (0,05% TFA)®95% ацетонітрил на 2,0хв.; 95% ацетонітрил 0,4хв.®4% ацетоРухома фаза: нітрил в 0,05хв.; 1мл/хв. Mac-спектрометрія Mac-спектрометр був безпосередньо підключений до ВЕРХ (LCMS). Як метод іонізації, якщо не указано іншого, використовували розсіяні електрони (ESI+). Задані години утримування припадали на максимальний сигнал іонного струму відповідної сполуки, як вони виходили в сполуці LCMS за допомогою вищезазначеної ВЕРХ. Приклад 1 3-[4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,4діон а) {3-[4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4іл)феніл]уреїдо}етилацетатгідрохлорид; 4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніламін (95мг; одержання як описано в WO 2004085404) розчиняли в ацетонітрилі (2мл) і при перемішуванні підкапували етилізоціанатацетат (30мг). Через чотири години розчин концентрували, і залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ. Фракції, що містять продукт, об'єднували, ацетонітрил відганяли на роторному випарнику, водний залишок нейтралізували карбонатом калію і три рази екстрагували етилацетатом. Після сушіння над сульфатом магнію передавали для сушіння. Залишок поглинали водним розчином соляної кислоти і сушили виморожуванням. Було одержано 107мг бажаної сполуки. LCMS-Rt (А): 1,14хв.; [М+Н+]: 436,5; b) 3-[4-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,4діон Брали {3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4іл)феніл]уреїдо}етилацетатгідрохлорид (30мг). Додавали воду (3мл) і 10%-ну соляну кислоту (231мкл) і потім при перемішуванні три години нагрівали із зворотним потоком. Після охолоджування і сушіння виморожуванням реакційного розчину була одержана біла тверда речовина. LCMS-Rt (A): 0,98хв.; [М+Н+]: 390,4. Приклад 2 3-[4-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,4діонгідрохлорид 51 Приклад 2 був синтезований аналогічно прикладу 1. Необхідний для цього (S)-4-(6,8-дихлор2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4іл)феніламін (енантіомер В, одержання описане в WO 2004085404) був одержаний з рацемату за допомогою розділення на хіральні фази. LCMS-Rt (В): 0,89хв.; [М+Н+]: 390,1. Приклад 3 3-[3-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,4діон Приклад 3 був синтезований аналогічно прикладу 1. Необхідний для цього 3-(6,8-дихлор-2метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)феніламін одержували, як описано в WO 2004085404. LCMS-Rt (A): 0,96хв.; [М+Н+]: 390,3. Приклад 4 3-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,4діонгідрохлорид Приклад 4 був синтезований аналогічно прикладу 1. Необхідний для цього (S)-3-(6,8-дихлор2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4іл)феніламін (енантіомер В, одержання описане в WO 2004085404) був одержаний з рацемату за допомогою розділення на хіральні фази. LCMS-Rt (В): 0,90хв.; [М+Н+]: 390,0. Приклад 5 88941 52 3-[2-(6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,4діонгідрохлорид Приклад 5 був синтезований аналогічно прикладу 1. Необхідний для цього 2-(6,8-дихлор-2метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)феніламін одержували, як описано в WO 2004085404. CMS-Rt (А): 1,04хв.; [М+Н+]: 390,4. Приклад 6 3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3.,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]імідазолідин-2,4діонгідрохлорид Приклад 6 був синтезований аналогічно прикладу 1. Необхідний для цього (R)-2-(6,8-дихлор2-Метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4іл)феніламін (енантіомер В, одержання, як описано в WO 2004085404) був одержаний з рацемату за допомогою розділення на хіральні фази. LCMS-Rt (В): 0,98хв.; [М+Н+]: 390,0. Приклад 7 1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніл]піролідин-2,5діонгідрохлорид (R)-2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-4-іл)феніламін (100мг; енантіомер В, одержання, як описано в WO 2004085404) був вміщений в колбу разом з янтарною кислотою (58мг). До цього додавали поліфосфорну кислоту (близько 2мл). Потім реакційну суміш перемішували при 135°С. Через 4 години додавали ще небагато янтарної кислоти (~9мг). Ще через 2 години при 135°С залишили на ніч при кімнатній температурі. Для обробки вилили на льодяну воду, у кислої фази встанови 53 88941 54 ли рН 10 за допомогою розчину карбонату калію і ру (1мл) і триетиламіну (85мкл) при -70°С. Після потім три рази екстрагували етилацетатом. Очизакінчення додавання реакційну суміш залишали щені органічні фази один раз промили водою, при кімнатній температурі і перемішували 2,5 сушили над сульфатом магнію, фільтрували і години. Потім змішували з сумішшю з води і насиченого розчину гідрокарбонату натрію (3:1) і концентрували. Сирий продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ. Фракції, що містять додавали ще небагато ефіру. Фази розділяли, і водну фазу ще два рази екстрагували діетиловим продукт, об'єднували, ацетонітрил відганяли на ефіром. Об'єднані ефірні фази сушили над сульроторному випарнику, водний залишок нейтралізували карбонатом калію і три рази екстрагували фатом магнію, фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали за допомогою преетилацетатом. Після сушіння над сульфатом магнію фільтрували і передавали для сушіння. Запаративної ВЕРХ. Фракції, що містять продукт, об'єднували, ацетонітрил відганяли на роторному лишок поглинали водною соляною кислотою і сушили виморожуванням. випарнику, водний залишок нейтралізували карбонатом калію і три рази екстрагували дихлормеLCMS-Rt (В): 1,03хв.; [М+Н+]: 389,0. таном. Після сушіння над сульфатом магнію фіПриклад 8 льтрували і передавали для сушіння. Частину одержаного таким чином продукту (20мг) розчи6,8-Дихлор-4-[4-(1,1-діоксо-1-l6няли в ДМСО (0,5мл), змішували з карбонатом [1,2,5]тіадіазолідин-2-іл)феніл]-2-метил1,2,3,4калію (6,2мг) і шість годин перемішували при кімтетрагідроізохінолін натній температурі. Після зберігання в шафіморозильнику протягом ночі при високому вакуумі відганяли ДМСО, і залишок змішували з невеликою кількістю води, насиченим розчином гідрокарбонату натрію і діетиловим ефіром. Фази розділяли, і водну фазу ще два рази екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані ефірні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ. Фракції, що містять продукт, об'єднували, ацетонітрил відганяли на роторному випарнику, водний залишок нейтралізували карбонатом калію і три рази екстрагували дихлорметаном. Після сушіння над сульфатом магнію фільтрували і передавали для сушіння. 2-Хлоретиламінгідрохлорид (75мг) перемішуЗалишок поглинали водною соляною кислотою і вали протягом ночі з сульфурилхлоридом сушили виморожуванням. (0,32мл) в ацетонітрилі (10мл) при 75-80°С. ОхоLCMS-Rt (В): 1,02хв.; лоджену до кімнатної температури суміш концен[М+Н+]: 412,1. трували, і залишок поглинали абсолютним діетиВиходячи з відповідних амінів, які у випадку ловим ефіром (1мл). Ефірну фазу, що містить необхідності використовувалася в енантіомерно хлорсульфонамід, підкапували до розчину 4-(6,8чистій формі, і відповідних дикарбонових кислот, дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4аналогічно були одержані наступні сполуки. іл)феніламіну (110мг, одержання, як описано в WO 2004085404), абсолютного диетилового ефі 55 88941 56 57 88941 58 59 88941 60