Карбоксамідні сполуки, які мають антагоністичну у відношенні мсн дію, лікарські засоби, які містять ці сполуки, і спосіб їх одержання
Номер патенту: 82853
Опубліковано: 26.05.2008
Автори: Мюллер Штефан Георг, Арндт Кірстен, Віланд Хайке-Андреа, Лотц Ральф Р.Х., Лентер Мартін, Леманн-Лінтц Торстен, Лустенбергер Філіпп, Штенкамп Дірк, Рудольф Клаус
Формула / Реферат
1. Карбоксамідні сполуки загальної формули І
(І),
у якій
R1, R2 незалежно один від одного означають Н, необов'язково заміщену залишком R11 С1-С8алкільну або С3-С7циклоалкільну групу або необов'язково одно- або багатозаміщений залишком R12 і/або однозаміщений нітрогрупою фенільний залишок або
R1 і R2 утворюють С2-С8алкіленовий місток, у якому одна або дві групи -СН2-незалежно одна від одної можуть бути замінені на -CH=N- або -СН=СН- і/або одна або дві групи -CH2- незалежно одна від одної можуть бути замінені на -O-, -S-, -СО-, -С(=СН2)- або -NR13- таким чином, що гетероатоми не з'єднано безпосередньо один з одним, при цьому у вказаному вище алкіленовому містку один або декілька Н-атомів можуть бути замінені на R14 і/або вказаний вище алкіленовий місток може бути заміщений однією або двома ідентичними або різними карбо- або гетероциклічними групами Су таким чином, що алкіленовий місток і група Су зв'язані між собою простим або подвійним зв'язком, через спільний С-атом з утворенням спіроциклічної кільцевої системи, через два спільних суміжних С- і/або N-атоми з утворенням конденсованої біциклічної кільцевої системи або через три або більше С- і/або N-атомів з утворенням системи з'єднаних містком кілець,
R3 означає Н, С1-С6алкіл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7циклоалкіл-С1-С4алкіл, С3-С7циклоалкеніл, С3-С7циклоалкеніл-С1-С4алкіл, феніл, феніл-С1-С4алкіл, С1-С3алкоксі-С2-С6алкіл, аміно-С3-С6алкіл, С1-С3алкіламіно-С2-С6алкіл або ді-(С1-С3алкіл)аміно-С2-Сбалкіл,
Х означає простий зв'язок або С1-С8алкіленовий місток, у якому одна або дві групи -СН2- незалежно одна від одної можуть бути замінені на -СН=СН- або і/або одна або дві групи -СН2- незалежно одна від одної можуть бути замінені на -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2)-, -CO- або -NR4- таким чином, що по два O-, S- або N-атоми безпосередньо не з'єднані один з одним або O-атом безпосередньо не з'єднаний з S-атомом,
при цьому один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені гідроксигрупою, -гідроксі-С1-С3алкілом,
-(С1-С3алкоксі)-С1-С3алкілом і/або С1-С3алкоксигрупою, і/або відповідно однією або двома ідентичними або різними С1-С6алкільними групами, і/або алкіленовий місток може бути з'єднаний з R1, включаючи з'єднаний з R1 і Х N-атом, з утворенням гетероциклічної групи,
Z означає С1-С4алкіленовий місток, у якому два суміжні С-атоми можуть бути з'єднані між собою додатковим С1-С4алкіленовим містком, при цьому в групі Z одна група -CH2- може бути замінена на -О- або -NR5-, а один або два С-атоми алкіленового містка незалежно один від одного можуть бути заміщені гідроксигрупою, -гідроксі-С1-С3алкілом,
-(С1-С3алкоксі)-С1-С3алкілом, С1-С3алкоксигрупою, аміно-С1-С3алкілом, С1-С3алкіламіно-С1-С3алкілом або ді-(С1-С3алкіл)аміно-С1-С3алкілом і/або однією або двома ідентичними або різними С1-С6алкільними групами і/або R3 може бути з'єднаний з Z, включаючи з'єднаний з R3 N-атом, з утворенням гетероциклічної групи,
A, Y незалежно один від одного мають одне з вказаних для Су значень,
при цьому R1 може бути з'єднаний з Y, включаючи групу Х і з'єднаний з R1 і Х N-атом, з утворенням сконденсованої з Y гетероциклічної групи і/або R3 може бути з'єднаний з Y, включаючи групу Z і з'єднаний з R3 і Z N-атом, з утворенням сконденсованої з Y насиченої або частково ненасиченої гетероциклічної групи або А і R3 можуть бути з'єднані між собою таким чином, що фрагмент у формулі І являє собою фрагмент субформули II
(II),
де Q означає групу, вибрану з груп субформул IIIa-IIIg:
-CR6R7- IIIa,
-CR6=CR7- IIIb,
-N=CR8- IIIc,
-N=N- IIId,
-CO-NR9- IIIe,
-CR8=N- IIIf,
-CO- IIIg,
L1, L2, L3 незалежно один від одного мають одне з вказаних для R20 значень,
В означає С1-С6алкіл, С1-С6алкеніл, С1-С6алкініл, С3-С7циклоалкіл-С1-С3алкіл, С3-С7циклоалкеніл-С1-С3алкіл, С3-С7циклоалкіл-С1-С3алкеніл або С3-С7циклоалкіл-С1-С3алкініл, при цьому один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені галогеном і/або однозаміщені гідрокси- або ціаногрупою і/або циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені залишком R20, або
має одне з вказаних для Су значень, при цьому зв'язок із групою W або необов'язково безпосередньо з групою А здійснюється через С-атом карбоциклічного фрагмента або необов'язково сконденсованого фенільного або піридинового кільця, або через N- або С-атом гетероциклічного фрагмента причому в тому випадку, коли k=0, група В може бути з'єднана з групою А через загальний С-атом з утворенням спіроциклічної кільцевої системи або через два загальні суміжні атоми з утворенням конденсованої біциклічної кільцевої системи,
W означає простий зв'язок, -O-, С1-С4алкілен, С2-C4алкенілен, С2-C4алкінілен, С1-С4алкіленоксигрупу, оксі-С1-С4алкілен, С1-С3алкіленоксі-С1-С3алкілен, іміногрупу, N-(С1-С3алкіл)іміногрупу, іміно-С1-С4алкілен, N-(С1-С3алкіл)іміно-С1-С4алкілен, С1-С4алкіленіміногрупу або С1-С4алкілен-N-(С1-С3алкіл)іміногрупу, при цьому один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені гідроксигрупою, -гідроксі-С1-С3алкілом,
-(С1-С3алкоксі)-С1-С3алкілом і/або С1-С3алкоксигрупою, і/або однією або двома ідентичними або різними С1-С6алкільними групами, і/або W, коли він означає алкілен, оксіалкілен або алкіленоксіалкілен, може бути також подвійним зв'язком з'єднаний з В, коли він має одне з вказаних для Су значень,
k означає 0 або 1,
Су означає одну з наступних карбо- або гетероциклічних груп: насичену 3-7-членну карбоциклічну групу, ненасичену 5-7-членну карбоциклічну групу, фенільну групу, насичену 4-7-членну або ненасичену 5-7-членну гетероциклічну групу з N-, О- або S-атомом як гетероатомом, насичену або ненасичену 5-7-членну гетероциклічну групу з двома або більше N-атомами або з одним або двома N-атомами й одним О- або S-атомом як гетероатомами або ароматичну гетероциклічну 5- або 6-членну групу з одним або декількома ідентичними або різними гетероатомами, вибраними з N, О і/або S,
при цьому вказані вище 4-, 5-, 6- або 7-членні групи можуть бути через два загальні суміжні С-атоми з'єднані з фенільним або піридиновим кільцем з утворенням сконденсованої кільцевої системи, у вказаних вище 5-, 6- або 7-членних групах, одна або дві не суміжні групи -СН2- можуть бути замінені на групу -CO-, -C(=CH2)-, -(SO)- або -(SO2)-, вказані вище насичені 6- або 7-членні групи можуть також бути присутні у вигляді системи з'єднаних іміномістком, N-(С1-С4алкіл)іміномістком, метиленовим містком, (С1-С4алкіл)метиленовим містком або ді-(С1-С4алкіл)метиленовим містком кілець і вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком R20, а у випадку фенільної групи додатково можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або одно- або багатозаміщені за одним або декількома N-атомами залишком R21,
R4, R5 незалежно один від одного мають одне з вказаних для R16 значень,
R6, R7, R8, R9 незалежно один від одного означають Н, С1-С6алкіл, -С1-С3алкоксі-С1-С3алкіл або
-гідроксі-С1-С3алкіл і R6, R7, R8 незалежно один від одного означають також галоген,
R11 означає R15-O-, R15-O-CO-, R16R17N-, R18R19-CO- або Су-,
R12 має одне з вказаних для R20 значень,
R13 має одне з вказаних для R17 значень,
R14 означає галоген, С1-С6алкіл, R15-O-, R15-O-CO-, R16R17N-, R18R19N-CO-, R15-O-С1-С3алкіл , R15-О-СО-С1-С3алкіл, R16R17-С1-С3алкіл, R18R19-CO-C1-С3алкіл або Су-С1-С3алкіл,
R15 означає Н, С1-С4алкіл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7циклоалкіл-С1-С3алкіл, феніл, феніл-С1-С3алкіл або піридиніл,
R16 означає Н, С1-С6алкіл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7циклоалкіл-С1-С3алкіл, C4-С7циклоалкеніл, С4-С7циклоалкеніл-С1-С3алкіл, -гідроксі-С2-С3алкіл,
-(С1-С3алкоксі)-С2-С3алкіл, аміно-С1-С6алкіл, С1-С3алкіламіно-С1-С6алкіл або ді-(С1-С3алкіл)аміно-С1-С6алкіл,
R17 має одне з вказаних для R16 значень або означає феніл, феніл-С1-С3алкіл, піридиніл, діоксолан-2-іл, С1-С3алкілкарбоніл, гідроксикарбоніл-С1-С3алкіл, С1-С4алкоксикарбоніл, С1-С3алкілкарбоніламіно- С2-С3алкіл, С1-С3алкілсульфоніл або С1-С3алкілсульфоніламіно- С2-С3алкіл,
R18, R19 незалежно один від одного означають Н або С1-С6алкіл,
R20 означає галоген, гідроксигрупу, ціаногрупу, С1-С4алкіл, С3-С7циклоалкіл,
гідроксі-С1-С3алкіл, R22-С1-С3алкіл або має одне з вказаних для R22 значень,
R21 означає С1-С3алкіл, -гідроксі-С2-С3алкіл, феніл, феніл-С1-С3алкіл, С1-С3алкілкарбоніл, карбоксигрупу, С1-С4алкоксикарбоніл, С1-С3алкілсульфоніл, фенілкарбоніл або феніл-С1-С3алкілкарбоніл,
R22 означає піридиніл, феніл, феніл-С1-С3алкоксигрупу, С1-С3алкоксигрупу, С1-С3алкілтіогрупу, карбоксигрупу, Н-СО-, С1-С3алкілкарбоніл, С1-С4алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, С1-С3алкіламінокарбоніл, ді-(С1-С3алкіл)амінокарбоніл, С1-С3алкілсульфоніл, С1-С3алкілсульфініл, С1-С3алкілсульфоніламіногрупу, аміногрупу, С1-С3алкіламіногрупу, ді-(С1-С3алкіл)аміногрупу, феніл-С1-С3алкіламіногрупу, N-(С1-С3алкіл)феніл-С1-С3алкіламіногрупу, ацетиламіногрупу, пропіоніламіногрупу, фенілкарбоніл, фенілкарбоніламіногрупу, фенілкарбонілметиламіногрупу, гідроксіалкіламінокарбоніл, (4-морфолініл)карбоніл, (1-піролідиніл)карбоніл, (1-піперидиніл)карбоніл, (гексагідро-1-азепініл)карбоніл, (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл, метилендіоксигрупу, амінокарбоніламіногрупу або алкіламінокарбоніламіногрупу,
при цьому в кожній із груп і кожному із залишків А, В, W, X, Y, Z, R1-R9 і R11-R22 один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором і/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом і/або одне або декілька фенільних кілець незалежно один від одного додатково містять один, два або три замісники, вибраних з групи, яка включає F, Сl, Вr, І, С1-С4алкіл, С1-С4-алкоксигрупу, дифторметил, трифторметил, гідроксигрупу, аміногрупу, С1-С3алкіламіногрупу, ді-(С1-С3алкіл)аміногрупу, ацетиламіногрупу, амінокарбоніл, CN, дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу, аміно-С1-С3алкіл, С1-С3алкіламіно-С1-С3алкіл і ді-(С1-С3алкіл)аміно-С1-С3алкіл, і/або можуть бути однозаміщені нітрогрупою і Н-атом присутньої карбоксигрупи або приєднаний до N-атома Н-атом у кожному випадку може бути замінений на залишок, який відщеплюється in vivo, їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх суміші і їх солі.
2. Карбоксамідні сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що R3 означає Н, С1-С6алкіл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7циклоалкіл-С1-С4алкіл, С1-С3алкоксі-С2-С6алкіл, аміно-С2-С6алкіл, С1-С3алкіламіно-С2-С6алкіл або ді-(С1-С3алкіл)аміно-С2-С6алкіл,
В має одне з вказаних для Су значень, при цьому зв'язок із групою W або необов'язково безпосередньо з групою А здійснюється через С-атом карбоциклічного фрагмента або необов'язково сконденсованого фенільного або піридинового кільця або через N- або С-атом гетероциклічного фрагмента,
причому в тому випадку, коли k=0, група В може бути з'єднана з групою А через загальний С-атом з утворенням спіроциклічної кільцевої системи або через два загальні суміжні атоми з утворенням конденсованої біциклічної кільцевої системи,
R15 означає Н, С1-С4алкіл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7циклоалкіл-С1-С3алкіл, феніл або феніл-С1-С3алкіл,
R17 має одне з вказаних для R16 значень або означає феніл, феніл-С1-С3алкіл, діоксолан-2-іл, С1-С3алкілкарбоніл, гідроксикарбоніл-С1-С3алкіл, С1-С3алкілкарбоніламіно-С1-С3алкіл, С1-С3алкілсульфоніл або С1-С3алкілсульфоніламіно-С2-С3алкіл,
R22 означає феніл, феніл-С1-С3алкоксигрупу, С1-С3алкоксигрупу, С1-С3алкілтіогрупу, карбоксигрупу, С1-С3алкілкарбоніл, С1-С3алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, С1-С3алкіламінокарбоніл, ді-(С1-С3алкіл)амінокарбоніл, С1-С3алкілсульфоніл, С1-С3алкілсульфініл, С1-С3алкілсульфоніламіногрупу, аміногрупу, С1-С3алкіламіногрупу, ді-(С1-С3алкіл)аміногрупу, феніл-С1-С3алкіламіногрупу, N-(С1-С3алкіл)феніл-С1-С3алкіламіногрупу, ацетиламіногрупу, пропіоніламіногрупу, фенілкарбоніл, фенілкарбоніламіногрупу, фенілкарбонілметиламіногрупу, гідроксіалкіламінокарбоніл, (4-морфолініл)карбоніл, (1-піролідиніл)карбоніл, (1-піперидиніл)карбоніл, (гексагідро-1-азепініл)карбоніл, (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл, метилендіоксигрупу, амінокарбоніламіногрупу або алкіламінокарбоніламіногрупу,
при цьому в кожній із груп А, В, W, X, Y, Z, R1-R9 і R11-R22 один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором і/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом,
групи А, W, X, Y, Z, R1 ,R2, R4-R9, R11-R14, R16 і R18-R21 і k мають вказані в п. 1 значення і Н-атом присутньої карбоксигрупи або приєднаний до N-атома Н-атом у кожному випадку може бути замінений на залишок, який відщеплюється in vivo, їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх суміші і їх солі.
3. Карбоксамідні сполуки за п. 1 або 2, які відрізняються тим, що група А має одне з вказаних для Су у п. 1 значень.
4. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 1-3, які відрізняються тим,
що А і R3 з'єднані між собою таким чином, що фрагмент формули І являє собою фрагмент субформули II
, (II)
де Q означає групу, вибрану з груп субформул IIIa-IIIg:
-CR6R7- IIIa,
-CR6=CR7- IIIb,
-N=CR8- IIIc,
-N=N- IIId,
-CO-NR9- IIIe,
-CR8=N- IIIf,
-CO- IIIg,
a L1, L2, L3, R6, R7, R8 і R9 мають вказані в п. 1 значення.
5. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 1-4, які відрізняються тим, що R1 і R2 незалежно один від одного означають Н, С1-С6алкіл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7циклоалкіл-С1-С3алкіл, -гідроксі-С2-С3алкіл,
-(C1-С3алкоксі)-С2-С3алкіл, С1-С4алкоксикарбоніл-С1-С3алкіл, аміно-С2-С4алкіл, С1-С3алкіламіно-С2-С4алкіл, ді-(С1-С3алкіл)аміно-С2-С4алкіл, феніл або феніл-С1-С3алкіл, при цьому у вказаних вище групах і залишках один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором і/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом, а фенільний залишок може бути одно- або багатозаміщений залишком R12, який має вказані в п. 1 значення, і/або однозаміщений нітрогрупою.
6. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 1-4, які відрізняються тим, що R1 і R2 утворюють вказаний у п. 1 алкіленовий місток таким чином, що R1R2N- утворює групу, вибрану з азетидину, піролідину, піперидину, азепану, 2,5-дигідро-1H-піролу, 1,2,3,6-тетрагідропіридину, 2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепінілу, 2,3,6,7-тетрагідро-1H-азепіну, піперазину, де вільна імінова функція може бути заміщена залишком R13, морфоліну і тіоморфоліну, при цьому згідно із п. 1 один або декілька Н-атомів можуть бути замінені на R14 і/або вказаний алкіленовий місток може бути заміщений вказаним у п. 1 способом однією або двома ідентичними або різними карбо- або гетероциклічними групами Су, де R13, R14 і Су мають вказані в п. 1 або 2 значення.
7. Карбоксамідні сполуки за п. 6, які відрізняються тим, що фрагмент являє собою групу однієї з наступних субформул:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
і
,
де один або декілька Н-атомів утвореного групою R1R2-гетероциклу можуть бути замінені на R14 і з'єднане з утвореним групою R1R2N-гетероциклом кільце може бути одно- або багатозаміщено за одним або декількома С-атомами залишком R20, а у випадку фенільного кільця додатково може бути також однозаміщене нітрогрупою, і R13, R14, R20, R21 і Х мають вказані в п. 1 або 2 значення.
8. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 1-7, які відрізняються тим, що Х означає простий зв'язок або нерозгалужений місток, вибраний з С1-С6алкілену, С2-С6алкенілену, С2-С6алкінілену, С1-С6алкіленоксигрупи, карбонілу, карбоніл-С1-С6алкілену і С1-С6алкіленаміногрупи, де аміногрупа може бути заміщена залишком R4, при цьому один або два С-атоми можуть бути заміщені згідно із п. 1 і/або алкіленовий місток може бути з'єднаний з R1 згідно із п. 1.
9. Карбоксамідні сполуки за п. 8, які відрізняються тим, що Х означає простий зв'язок, карбоніл або алкіленовий місток, вибраний з метилену, 1,2-етилену, 1,3-пропілену і 1,4-бутилену, де один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені гідроксигрупою, -гідроксі-С1-С3алкілом,
-(С1-С3алкоксі)-С1-С3алкілом і/або С1-С3алкоксигрупою і/або кожен з них може бути заміщений однією або двома ідентичними або різними С1-С4алкільними групами, при цьому в кожному випадку один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором і/або в кожному випадку один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом.
10. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 1-9, які відрізняються тим, що Z означає метилен, 1,2-етилен, 1,3-пропілен, 1,4-бутилен, метиленоксигрупу, 1,2-етиленоксигрупу, 1,3-пропіленоксигрупу або 1,4-бутиленоксигрупу, де один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені гідроксигрупою, -гідроксі-С1-С3алкілом,
-(С1-С3алкоксі)-С1-С3алкілом і/або С1-С3алкоксигрупою і/або кожен з них може бути заміщений однією або двома ідентичними або різними С1-С4алкільними групами, при цьому в кожному випадку один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором і/або в кожному випадку один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом, і R3 може бути з'єднаний з Z з утворенням, включаючи з'єднаний з R3 N-атом, гетероциклічної групи.
11. Карбоксамідні сполуки за п. 10, які відрізняються тим, що Z вибрано з групи містків –CH2-, -CH2-CH2-, -СН2-СН(СН3)-, -СН2-С(СН3)2-, -СН(СН3)-СН2-, -С(СН3)2-СН2- і -СН2-O- або Z з'єднаний з R3 таким чином, що фрагмент субформули має значення, вибране з 1,3-піролідинілену, 1,3-піперидинілену, 1,2,5,6-тетрагідропіридин-1,3-ілену і 3-гідрокси-1,3-піперидинілену.
12. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що R3 вибраний із групи, яка включає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 2-гідроксіетил, 3-гідрокси-н-пропіл і 2-гідрокси-1-метилетил, при цьому у вказаних групах один, два або три Н-атоми можуть бути замінені на F, або вибраний із групи, яка включає Н, аміно-С2-С3алкіл, С1-С3алкіламіно-С2-С3алкіл і ді-(С1-С3алкіл)аміно-С2-С3алкіл.
13. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що група Y вибрана з групи двовалентних циклічних груп, до яких відносяться 1,2-циклопропілен, 1,3-циклобутилен, 1,3-циклопентилен, 1,3-циклопентенілен, 1,3- і 1,4-циклогексилен, 1,3-фенілен, 1,4-фенілен, 1,3- і 1,4-циклогексенілен, 1,4-циклогептилен, 1,4-циклогептенілен, 1,3-піролідинілен, 1,3-піролінілен, 1,3-піролілен, 1,4-піперидинілен, 1,4-тетрагідропіридинілен, 1,4-дигідропіридинілен, 2,4- і 2,5-піридинілен і 1,4-піперазинілен, при цьому вказані вище 5-, 6- або 7-членні групи можуть бути з'єднані через два загальні суміжні С-атоми з фенільним або піридиновим кільцем з утворенням сконденсованої кільцевої системи, вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком R20, а у випадку фенільної групи додатково можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома N-атомами залишком R21, R1 може бути з'єднаний з Y і/або R3 може бути з'єднаний з Y згідно із п. 1 і R1, R3, R20 і R21 мають вказані в п. 1 або 2 значення.
14. Карбоксамідні сполуки за п. 13, які відрізняються тим, що R1
з'єднаний з Y таким чином, що фрагмент субформули означає групу, вибрану з груп наступних субформул
,
,
.
15. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 1, 2, 3, 5-13, які відрізняються тим, що група А вибрана з групи двовалентних циклічних груп, до яких належать 1,2-циклопропілен, 1,3-циклобутилен, 1,3-циклопентилен, 1,3-циклопентенілен, 1,3- і 1,4-циклогексилен, 1,3- і 1,4-фенілен, 1,3- і 1,4-циклогексенілен, 1,4-циклогептилен, 1,4-циклогептенілен, 1,3-піролідинілен, 1,3-піролінілен, 1,3-піролілен, 1,4-піперидинілен, 1,4-тетрагідропіридинілен, 1,4-дигідропіридинілен, 2,4- і 2,5-піридинілен, 1,4-піперазинілен, 7-азабіцикло[2.2.1]гептан-2,7-діїл і 8-азабіцикло[3.2.1]октан-3,8-діїл, при цьому вказані вище 5-, 6- або 7-членні групи можуть бути з'єднані через два загальні суміжні С-атоми з фенільним або піридиновим кільцем з утворенням сконденсованої кільцевої системи, вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком R20, а у випадку фенільного кільця додатково можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома N-атомами залишком R21 і R20, R21 і Y мають вказані в п. 1 або 2 значення.
16. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що група В вибрана з групи, яка включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексаноніл, циклогексеніл, феніл, циклогептил, циклогептеніл, азиридиніл, азетидиніл, піролідиніл, піролініл, піроліл, піперидиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіридиніл, піридиніл, азепаніл, піперазиніл, 1H-піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, морфолініл, тіоморфолініл, індоліл, ізоіндоліл, хінолініл, бензоімідазоліл, ізохінолініл, фураніл і тієніл, при цьому зв'язок із групою W або за певних умов безпосередньо з групою А здійснюється через С-атом карбоциклічного фрагмента або необов'язково сконденсованого фенільного або піридинового кільця, або через N- або С-атом гетероциклічного фрагмента, або В разом із приєднаним подвійним зв'язком групою W вибрані з групи, яка включає циклопентиліденметил, циклогексиліденметил і циклогексанон-4-іліденметил, при цьому вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком R20, а у випадку фенільної групи додатково можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома N-атомами залишком R21 і R20 і R21 мають вказані в п. 1 або 2 значення.
17. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 1-15, які відрізняються тим, що група В вибрана з групи, яка включає С1-С6алкіл, С1-С6алкеніл, С1-С6алкініл, С3-С7циклоалкіл-С1-С3алкіл, С3-С7-циклоалкеніл-С1-С3алкіл, С3-С7циклоалкіл-С1-С3алкеніл і С3-С7циклоалкіл-С1-С3алкініл, де один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені галогеном і/або однозаміщені гідрокси- або ціаногрупою і/або циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені залишком R20, W означає простий зв'язок, -O-, С1-С4алкілен, С2-С4алкенілен, С2-С4алкінілен, С1-С4алкіленоксигрупу, оксі-С1-С4алкілен, С1-С3алкіленоксі-С1-С3алкілен, іміногрупу, N-(C1-С3алкіл)іміногрупу, іміно-С1-С4алкілен, N-(С1-С3алкіл)іміно-С1-С4алкілен, С1-С4алкіленіміногрупу або С1-С4алкілен-N-(С1-С3алкіл)іміногрупу, при цьому один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені гідроксигрупою, -гідроксі-С1-С3алкілом,
-(С1-С3алкоксі)-С1-С3алкілом і/або С1-С3алкоксигрупою, і/або однією або двома ідентичними або різними С1-С4алкільними групами, k означає 0 або 1 і R20 має вказані в п. 1 або 2 значення.
18. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 1-15, які відрізняються тим, що k дорівнює 0, а група А з'єднана з групою В через загальний С-атом з утворенням спіроциклічної кільцевої системи, при цьому група А означає насичену 5-7-членну, а група В означає насичену 4-7-членну карбо- або гетероциклічну групу, кожна з гетероциклічних груп містить N-, О- або S-атом, з 5-7-членною групою В через два суміжні С-атоми може бути сконденсоване фенільне або піридинове кільце і вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком R20, а у випадку сконденсованого фенільного кільця додатково можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома N-атомами залишком R21, де R20 і R21 мають вказані в п. 1 або 2 значення.
19. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 1-15, які відрізняються тим, що k дорівнює 0, а група В з'єднана з групою А через два загальні суміжні атоми з утворенням сконденсованої біциклічної насиченої, ненасиченої або ароматичної 8-12-членний карбо- або гетероциклічної кільцевої системи, при цьому гетероциклічна кільцева система містить один або декілька ідентичних або різних гетероатомів, вибраних з N, О і/або S, і біциклічна кільцева система може бути одно- або багатозаміщена за одним або декількома С-атомами залишком R20, а у випадку сконденсованого фенільного кільця додатково може бути також однозаміщена нітрогрупою, і/або може бути одно- або багатозаміщена за одним або декількома N-атомами залишком R21, де R20 і R21 мають вказані в п. 1 або 2 значення.
20. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 1-16, які відрізняються тим, що W означає простий зв'язок, -СН2- або -СН=.
21. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що Y і А незалежно один від одного вибрані з групи двовалентних циклічних груп, до яких належать 1,4-фенілен, 1,4-циклогексилен, 1,4-циклогексенілен, 1,4-піперидинілен, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-1,4-ілен, 2,5-піридинілен і 1,4-піперазинілен, при цьому А може бути також з'єднаний з R3 згідно із п. 3, а вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком R20, а у випадку фенільної групи додатково можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома N-атомами залишком R21,
В означає феніл або циклогексил, при цьому вказані групи можуть бути одно- або багатозаміщені залишком R20 і/або фенільне кільце додатково може бути однозаміщене нітрогрупою, де R20 має вказані в п. 1 або 2 значення,
W означає простий зв'язок, -СН2- або -СН=,
Z означає -CH2-CH2-, -CH2-CH(СН3)-, -СН2-С(СН3)2-, -СН(СН3)-СН2-, -С(СН3)2-СН2- або -СН2-O- або з'єднаний з R3 таким чином, що фрагмент субформули у формулі І являє собою одну з груп, вибрану з 1,3-піролідинілену і 1,3-піперидинілену, і R3, R20 і R21 мають вказані в пп. 1, 2 і/або 12 значення.
22. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, вибрані з групи сполук формул І.1-І.14:
I.1,
I.2,
I.3,
I.4,
I.5,
I.6,
I.7,
I.8,
I.9,
I.10,
I.11,
I.12,
I.13,
I.14,
де
U, V незалежно один від одного означають С або N,
R23, R24 незалежно один від одного означають Н, F, метил, трифторметил, етил,
ізопропіл або н-пропіл, при цьому в сполуках формул I.1-I.6 R24 може бути з'єднаний з R3 таким чином,
що фрагмент субформули являє собою одну з груп, вибрану з 1,3-піролідинілену і 1,3-піперидинілену,
R25, R26, R27 незалежно один від одного мають одне з вказаних для R20 у п. 1 або 2 значень або у випадку фенільної групи можуть також означати нітрогрупу, при цьому багаторазово присутні залишки R25, R26, R27 можуть мати ідентичні або різні значення,
j означає 0, 1, 2, 3 або 4,
m, n незалежно один від одного означають 0, 1 або 2 і L1, L2, L3, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R20 і Х мають вказані в пп. 1, 2, 5-9 і/або 12 значення.
23. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що вони відповідають формулі І.15
I.15,
у якій В вибраний із групи, яка включає С1-С6алкіл, С1-С6алкеніл, С1-С6алкініл, С3-С7циклоалкіл-С1-С3алкіл, С3-С7-циклоалкеніл-С1-С3алкіл, С3-С7циклоалкіл-С1-С3алкеніл і С3-С7циклоалкіл-С1-С3алкініл, де один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені галогеном і/або однозаміщені гідрокси- або ціаногрупою, і/або циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені залишком R20,
W означає простий зв'язок, -O-, С1-С4алкілен, С2-C4алкенілен, С2-C4алкінілен, С1-С4алкіленоксигрупу, оксі-С1-С4алкілен, С1-С3алкіленоксі-С1-С3алкілен, іміногрупу, N-(С1-С3алкіл)іміногрупу, іміно-С1-С4алкілен, N-(С1-С3алкіл)іміно-С1-С4алкілен, С1-С4алкіленіміногрупу або С1-С4алкілен-N-(С1-С3алкіл)іміногрупу, при цьому один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені гідроксигрупою, -гідроксі-С1-С3алкілом,
-(С1-С3алкоксі)-С1-С3алкілом і/або С1-С3алкоксигрупою, і/або однією або двома ідентичними або різними С1-С4алкільними групами,
k означає 0 або 1 і
U, V, R23, R24, R26, R27, m, n, L1, L2, L3, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R20 і Х мають вказані в п. 22 значення.
24. Карбоксамідні сполуки за п. 22 або 23, які відрізняються тим, що кожен з U і V означає С-атом.
25. Карбоксамідні сполуки за п. 21, 22, 23 або 24, які відрізняються тим, що R1, R2 незалежно один від одного мають одне з вказаних у пп. 5 і/або 6 значень, R3 має одне з вказаних у п. 12 значень, а Х має одне з вказаних у п. 8 або 9 значень, при цьому група R1R2N-X- може також мати вказане в п. 7 значення.
26. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 21-25, які відрізняються тим, що Х означає -СН2-, -СН(СН3)- або -С(СН3)2-.
27. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 21-26, які відрізняються тим, що R25, R26, R27 незалежно один від одного означають F, Сl, Вr, І, ОН, ціаногрупу, метил, дифторметил, трифторметил, етил, н-пропіл, ізопропіл, метоксигрупу, дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу, етоксигрупу, н-пропоксигрупу або ізопропоксигрупу, а у випадку заміщення фенільної групи можуть також означати нітрогрупу, при цьому багаторазово присутні залишки R25, R26, R27 можуть мати ідентичні або різні значення, j означає 0, 1 або 2 і
m, n незалежно один від одного означають 0 або 1.
28. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що R6, R7, R8 і/або R9 незалежно один від одного означають Н, метил, трифторметил, етил, ізопропіл або н-пропіл, а R6 і R7 можуть також означати F.
29. Карбоксамідні сполуки за п. 1 або 2, вибрані з групи сполук, яка включає:
(1) 7-(4-хлорфеніл)-3-[2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]-3H-хіназолін-4-он,
(2) 3-[2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]-7-п-толіл-3H-хіназолін-4-он,
(3) 3-[2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]-7-(4-трифторметилфеніл)-3H-хіназолін-4-он,
(4) 7-(4-метоксифеніл)-3-[2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]-3H-хіназолін-4-он,
(5) 7-(3,4-дихлорфеніл)-3-[2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]-3H-хіназолін-4-он,
(6) 7-(4-фторфеніл)-3-[2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]-3H-хіназолін-4-он,
(7) 7-(4-етилфеніл)-3-[2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]-3H-хіназолін-4-он,
(8) 2-метил-3-[2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]-7-(4-трифторметилфеніл)-3H-хіназолін-4-он,
(9) 2-метил-3-[2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]-7-п-толіл-3H-хіназолін-4-он,
(10) 7-(4-хлорфеніл)-2-метил-3-[2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]-3H-хіназолін-4-он,
(11) 7-(4-хлорфеніл)-3-[2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]-1H-хіназолін-2,4-діон,
(12) 7-(4-хлорфеніл)-3-{2-[4-((S)-2-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)феніл]етил}-3H-хіназолін-4-он,
(13) 7-(4-хлорфеніл)-3-[2-(4-диметиламінометилфеніл)етил]-3H-хіназолін-4-он,
(14) 7-(4-хлорфеніл)-3-[2-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)етил]-3H-хіназолін-4-он,
(15) 7-(4-хлорфеніл)-3-[2-(4-морфолін-4-ілметилфеніл)етил]-3H-хіназолін-4-он,
(16)7-(4-хлорфеніл)-3-[2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]-3H-бензо[d][1,2,3]триазин-4-он,
(17) 5-(4-фторфеніл)-2-[2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]ізоіндол-1,3-діон,
(18) [2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(19) [2-(4-діетиламінометилфеніл)етил]амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(20) [2-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(21) [2-(4-діетиламінометилфеніл)етил]амід 4'-метоксибіфеніл-4-карбонової кислоти,
(22) [2-(4-діетиламінометилфеніл)етил]метиламід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(23) [2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4-(4-хлорфеніл)циклогексанкарбонової кислоти,
(24) [2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4-метилфенілпіперидин-1-карбонової кислоти,
(25) [2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4-(4-хлорфеніл)-3,6-дигідро-2H-піридин-1-карбонової кислоти,
(26) [2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-карбонової кислоти,
(27) [2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропіл]амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(28) (4-піролідин-1-ілметилбензилоксі)амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(29) 4-циклогексил-N-[2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]бензамід,
(30) [2-(3-метокси-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(31)7-(4-хлорфеніл)-3-{2-[6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл]етил}-3H-хіназолін-4-он,
(32) {2-[6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(33) 7-(3-метоксифеніл)-3-[2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]-3H-хіназолін-4-он,
(34) 4-(4-оксоциклогексил)-N-[2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]бензамід,
(35) [2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4-циклогексил-1-циклогексилкарбонової кислоти,
(36) [2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4-бензилпіперидин-1-карбонової кислоти,
(37) [2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4-циклогексилпіперидин-1-карбонової кислоти,
(38) [2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-карбонової кислоти,
(39) [2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4-(4-фторфеніл)піперидин-1-карбонової кислоти,
(40) [2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4-(4-метоксифеніл)піперазин-1-карбонової кислоти,
(41) [2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4-фенілпіперидин-1-карбонової кислоти,
(42) (4'-хлорбіфеніл-4-іл)-[3-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)піперидин-1-іл]метанон,
(43) [2-метил-2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропіл]амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(44) [2-(4-піролідин-1-ілметилциклогексил)етил]амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(45) 4-бензил-N-[2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]бензамід,
(46) 4-(4-оксоциклогексиліденметил)-N-[2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]бензамід,
(47) [2-(2-фтор-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(48) 5-(4-хлорфеніл)-2-[2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]-2,3-дигідроізоіндол-1-он,
(49) 4-піперидин-1-іл-N-[2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]бензамід,
(50) 7-(4-хлорфеніл)-3-{2-[4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл]етил}-3H-бензо[d][1,2,3]триазин-4-он,
(51) 7-(4-хлорфеніл)-3-{2-[4-(3-азаспіро[5.5]ундец-3-илметил)феніл]етил}-3H-хіназолін-4-он,
(52)7-(4-хлорфеніл)-3-{2-[4-(3-азаспіро[5.5]ундец-3-илметил)феніл]етил)-3H-бензо[d][1,2,3]триазин-4-он,
(53)7-(4-хлорфеніл)-3-{2-[4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл]етил}-3H-хіназолін-4-он,
(54) 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-{4-[4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-ілметил]феніл}етил)-3H-хіназолін-4-он,
(55) 6-(4-хлорфеніл)-2-[2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]-2H-ізохінолін-1-он,
(56) [2-(3-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(57) [2-(3-метил-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(5 8) {2-[4-(1-етилпіперидин-2-іл)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(59) {2-[4-(4-ацетилпіперазин-1-ілметил)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(60) {2-[4-(2-азабіцикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-ілметил)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(61) {2-[4-(1,3-дигідроізоіндол-2-ілметил)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(62) (2-{4-[(діізопропіламіно)метил]феніл}етил)амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(63) {2-[3-бром-4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(64) {2-[4-(2-диметиламінометилпіролідин-1-ілметил)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(65) {2-[4-(3-диметиламінопіролідин-1-ілметил)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(66) [2-(2-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(67) 4-пент-1-иніл-N-[2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]бензамід,
(68) [2-(6-піролідин-1-ілметилпіридин-3-іл)етил]амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(69) [2-(1-піролідин-1-іліндан-5-іл)етил]амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(70) [2-(2-нітро-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(71) [2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 2',4'-дихлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(72) {2-[4-(3-амінопіролідин-1-ілметил)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(73) {2-[4-(2-амінометилпіролідин-1-ілметил)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(74) {2-[4-(2-метил-2,6-діазаспіро[3.4]окт-6-илметил)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(75) [2-(5-піролідин-1-ілметилпіридин-2-іл)етил]амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(76) [2-(3-етил-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(77) {2-[4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл]етил}амід 4'-бромбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(78) 4-(5-хлортіофен-2-іл)-N-[2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]бензамід,
(79) [2-(2-метил-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(80) {2-[3-бром-4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл]етил}амід 4'-бром-3-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(81) [2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4'-хлор-2-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(82) [2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4'-етилбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(83) трет-бутиловий ефір [1-(4-{2-[(4'-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно]етил}бензил)піролідин-2-ілметил]карбамінової кислоти,
(84) {2-[4-(2-метилпіперидин-1-ілметил)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(85) {2-[4-(2-метилпіролідин-1-ілметил)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(86) (2-{4-[(циклопропілметиламіно)метил]феніл}етил)амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(87) {2-[4-(3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-ілметил)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(88) [2-(4-{[(2-гідроксіетил)метиламіно]метил}феніл)етил]амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(89) трет-бутиловий ефір [1-(4-{2-[(4'-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно]етил}бензил)піролідин-3-іл]карбамінової кислоти,
(90) {2-[4-(2,6-диметилпіперидин-1-ілметил)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(91) [2-(4-азетидин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(92) [2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 3,4'-дихлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(93) [2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4'-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(94) [2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4'-хлор-3-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(95) [2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 2'-фтор-4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(96) [2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 5-(4-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти,
(97) {2-[4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,
(98) [2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4'-бромбіфеніл-4-карбонової кислоти і
(99) {2-[4-(1-піролідин-1-ілетил)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.
30. Карбоксамідні сполуки за п. 29, вибрані з групи сполук (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (47) і (50)-(99).
31. Композиція, яка містить принаймні одну карбоксамідну сполуку за будь-яким з пп. 1-30 і необов'язково одну або декілька фізіологічно сумісних допоміжних речовин.
32. Лікарський засіб, який містить першу діючу речовину, вибрану з карбоксамідних сполук за будь-яким з пп. 1-30, а також другу діючу речовину, вибрану з групи, яка включає діючі речовини для лікування діабету, діючі речовини для лікування діабетичних ускладнень, діючі речовини для лікування ожиріння, переважно відмінні від антагоністів МСН, діючі речовини для лікування артеріальної гіпертонії, діючі речовини для лікування гіперліпідемії, включаючи артеріосклероз, діючі речовини для лікування артриту, діючі речовини для лікування станів страху і діючі речовини для лікування депресій, і необов'язково один або декілька інертних носіїв і/або розріджувачів.
Текст
[2-(3-метил-4-піролідин-1ілметилфеніл)етил]амід 4'-хлорбіфеніл-4карбонової кислоти, (58) {2-[4-(1-етилпіперидин-2іл)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (59) {2-[4-(4-ацетилпіперазин-1ілметил)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4карбонової кислоти, (60) {2-[4-(2-азабіцикло[2.2.1]гепт-5-ен-2ілметил)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4карбонової кислоти, (61) {2-[4-(1,3-дигідроізоіндол-2ілметил)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4карбонової кислоти, (62) (2-{4[(діізопропіламіно)метил]феніл}етил)амід 4'хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (63) {2-[3-бром-4-(2,5-дигідропірол-1ілметил)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4карбонової кислоти, (64) {2-[4-(2-диметиламінометилпіролідин-1ілметил)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4карбонової кислоти, (65) {2-[4-(3-диметиламінопіролідин-1ілметил)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4карбонової кислоти, (66) [2-(2-бром-4-піролідин-1ілметилфеніл)етил]амід 4'-хлорбіфеніл-4карбонової кислоти, (67) 4-пент-1-иніл-N-[2-(4-піролідин-1ілметилфеніл)етил]бензамід, (68) [2-(6-піролідин-1-ілметилпіридин-3іл)етил]амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (69) [2-(1-піролідин-1-іліндан-5-іл)етил]амід 4'хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (70) [2-(2-нітро-4-піролідин-1ілметилфеніл)етил]амід 4'-хлорбіфеніл-4карбонової кислоти, (71) [2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 2',4'-дихлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (72) {2-[4-(3-амінопіролідин-1ілметил)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4карбонової кислоти, (73) {2-[4-(2-амінометилпіролідин-1ілметил)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4карбонової кислоти, (74) {2-[4-(2-метил-2,6-діазаспіро[3.4]окт-6илметил)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4карбонової кислоти, 53 82853 (75) [2-(5-піролідин-1-ілметилпіридин-2іл)етил]амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (76) [2-(3-етил-4-піролідин-1ілметилфеніл)етил]амід 4'-хлорбіфеніл-4карбонової кислоти, (77) {2-[4-(2,5-дигідропірол-1ілметил)феніл]етил}амід 4'-бромбіфеніл-4карбонової кислоти, (78) 4-(5-хлортіофен-2-іл)-N-[2-(4-піролідин-1ілметилфеніл)етил]бензамід, (79) [2-(2-метил-4-піролідин-1ілметилфеніл)етил]амід 4'-хлорбіфеніл-4карбонової кислоти, (80) {2-[3-бром-4-(2,5-дигідропірол-1ілметил)феніл]етил}амід 4'-бром-3-фторбіфеніл-4карбонової кислоти, (81) [2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4'-хлор-2-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти, (82) [2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4'-етилбіфеніл-4-карбонової кислоти, (83) трет-бутиловий ефір [1-(4-{2-[(4'хлорбіфеніл-4карбоніл)аміно]етил}бензил)піролідин-2ілметил]карбамінової кислоти, (84) {2-[4-(2-метилпіперидин-1ілметил)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4карбонової кислоти, (85) {2-[4-(2-метилпіролідин-1ілметил)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4карбонової кислоти, (86) (2-{4[(циклопропілметиламіно)метил]феніл}етил)амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (87) {2-[4-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2ілметил)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4карбонової кислоти, (88) [2-(4-{[(2гідроксіетил)метиламіно]метил}феніл)етил]амід 4'хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (89) трет-бутиловий ефір [1-(4-{2-[(4'хлорбіфеніл-4карбоніл)аміно]етил}бензил)піролідин-3іл]карбамінової кислоти, (90) {2-[4-(2,6-диметилпіперидин-1ілметил)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4карбонової кислоти, (91) [2-(4-азетидин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (92) [2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 3,4'-дихлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (93) [2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4'-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти, (94) [2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4'-хлор-3-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти, (95) [2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 2'-фтор-4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (96) [2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 5-(4-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти, (97) {2-[4-(2,5-дигідропірол-1ілметил)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4карбонової кислоти, (98) [2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил]амід 4'-бромбіфеніл-4-карбонової кислоти і 54 (99) {2-[4-(1-піролідин-1ілетил)феніл]етил}амід 4'-хлорбіфеніл-4карбонової кислоти. Серед вказаних вище індивідуальних сполук особливо переважні сполуки (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (47), а також (50)-(99). У наступній частині опису наведене більш докладне тлумачення термінів і понять, які використовуються вище і нижче для опису запропонованих у винаході сполук. Терміном "галоген" позначається атом, вибраний із групи, яка включає атоми F, Cl, Br і І. Терміном "С1-Сnалкіл", де n має значення від 3 до 8, позначається насичена вуглеводнева група з розгалуженим або нерозгалуженим ланцюгом, яка містить від 1 до n С-атомів. Як приклад таких груп можна назвати метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, н-гексил, изогексил і інші. Терміном "С1-Сnалкілен", де п може мати значення від 1 до 8, позначається насичений вуглеводневий місток з розгалуженим або нерозгалуженим ланцюгом, який містить від 1 до n С-атомів. Як приклад таких гр уп можна назвати метилен (-CH2), етилен (-CH2-CH2-), 1-метилетилен (-СН(СН3)СН2-), 1,1-диметилетилен (-С(СН3)2-СН2-), н-проп1,3-ілен (-CH2-CH2-CH2-), 1-метилпроп-1,3-ілен (СН(СН3)-СН2-СН2-), 2-метилпроп-1,3-ілен (-CH2CH(CH3)-CH2-) і інші, а також їх відповідні дзеркально-симетричні форми. Терміном "С2-Сnалкеніл", де n має значення від 3 до 6, позначається вуглеводнева група з розгалуженим або нерозгалуженим ланцюгом, яка містить від 2 до n С-атомів і має принаймні один подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок (C=C). Як приклад таких гр уп можна назвати вініл, 1пропеніл, 2-пропеніл, ізопропеніл, 1,3-бутадієніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 3-бутеніл, 2-метил-1пропеніл, 1-пентеніл, 2-пентеніл, 3-пентеніл, 4пентеніл, 3-метил-2-бутеніл, 1-гексеніл, 2-гексеніл, 3-гексеніл, 2,4-гексадієніл, 5-гексеніл і інші. Терміном "С1-Сnалкоксигрупа" позначається О-С1-Сnалкільна група, де С1-Сnалкіл відповідає наведеному вище визначенню. Як приклад таких груп можна назвати метоксигрупу, етоксигрупу, нпропоксигрупу, ізопропоксигрупу, н-бутоксигрупу, ізобутоксигрупу, втор-бутоксигрупу, третбутоксигруп у, н-пентоксигрупу, ізопентоксигрупу, неопентоксигрупу, трет-пентоксигрупу, нгексоксигрупу, ізогексоксигрупу й інші. Терміном "С1-Сnалкілтіогрупа" позначається S-С1-Сnалкільна група, де С1-Сnалкіл відповідає наведеному вище визначенню. Як приклад таких груп можна назвати метилтіогрупу, етилтіогруп у, нпропілтіогрупу, ізопропілтіогрупу, н-бутилтіогр упу, ізобутилтіогрупу, втор-бутилтіогр упу, третбутилтіогрупу, н-пентилтіогрупу, ізопентилтіогрупу, неопентилтіогрупу, трет-пентилтіогруггу, нгексилтіогрупу, изогексилтіогрупу й інші. Терміном "С1-Сnалкілкарбоніл" позначається С(=О)-С1-Сnалкільна група, де С1-Сnалкіл відповідає наведеному вище визначенню. Як приклад 55 82853 таких груп можна назвати метилкарбоніл, етилкарбоніл, н-пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл, нбутилкарбоніл, ізобутилкарбоніл, вторбутилкарбоніл, трет-бутилкарбоніл, нпентилкарбоніл, ізопентилкарбоніл, неопентилкарбоніл, трет-пентилкарбоніл, н-гексилкарбоніл, ізогексилкарбоніл і інші. Терміном "С3-Сnциклоалкіл" позначається насичена моно-, бі-, три- або спірокарбоциклічна група, яка містить від 3 до n С-атомів. Як приклад таких гр уп можна назвати циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл, циклододецил, біцикло[3.2.1]октил, спіро[4.5]децил, норпініл, норборніл, норкарил, адамантил і інші. Терміном "С3-Сnциклоалкілкарбоніл" позначається -С(=О)-С3-Сnциклоалкільна група, де С3Сnциклоалкіл відповідає наведеному вище визначенню. Терміном "арил" позначається карбоциклічна ароматична кільцева система, така, наприклад, як феніл, біфеніл, нафтил, антраценіл, фенантреніл, флуореніл, інденіл, пенталеніл, азуленіл, біфеніленіл і інші. Терміном "гетероарил", який використовується в даному описі, позначається гетероциклічна ароматична кільцева система, яка поряд принаймні з одним С-атомом містить один або декілька гетероатомів, вибраних з N, O і/або S. Прикладами таких груп є фураніл, тіофеніл (тієніл), піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,3,5-триазоліл, піраніл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, 1,2,3триазиніл, 1,2,4-триазиніл, 1,3,5-триазиніл, 1,2,3оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4тіадіазоліл, тетразоліл, тіадіазиніл, індоліл, ізоіндоліл, бензофураніл, бензотіофеніл (тіанафтеніл), індазоліл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, бензізотіазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, пуриніл, хіназолініл, хінозилініл, хінолініл, ізохінолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, птеридиніл, карбазоліл, азепініл, діазепініл, акридиніл і інші. Під терміном "гетероарил" маються на увазі також частково гідровані гетероциклічні ароматичні кільцеві системи, насамперед перераховані вище. Як приклад подібних частково гідрованих кільцевих систем можна назвати 2,3-дигідробензофураніл, піролініл, піразолініл, індолініл, оксазолідиніл, оксазолініл, оксазепініл і інші. Термінами типу "арил-С1-Сnалкіл", "гетероарил-С 1-Сnалкіл" і т.п.позначається С 1-Сnалкіл, який відповідає наведеному вище визначенню і який заміщений арильною або гетероарильною групою. Деякі з наведених вище термінів можуть декілька разів зустрічатися у визначенні тієї чи іншої формули або групи й у кожному такому випадку незалежно один від одного мають одне з вказаних для них значень. Під терміном "ненасичена карбоциклічна група" або "ненасичена гетероциклічна група", який 56 використовується насамперед у визначенні групи Су, поряд з повністю ненасиченими групами маються на увазі також відповідні, лише частково ненасичені групи, головним чином одно- і дворазово ненасичені групи. Вираз "необов'язково заміщений", який використовується в даному описі, означає, що група, яка має таке визначення, або є незаміщеною, або одно- або багатозаміщена вказаними в кожному конкретному випадку замісниками. Якщо відповідна група є багатозаміщеною, то її замісники можуть бути ідентичними або різними. Описані вище залишки і замісники можуть бути розглянутим вище способом одно- або багатозаміщені фтором. До переважних фторованих алкільних залишків належать фторметил, дифторметил і трифторметил. До переважних фторованих алкоксізалишків належать фторметоксигрупа, дифторметоксигрупа і трифторметоксигрупа. До переважних фторованих алкілсульфінільних і алкілсульфонільних груп належать трифторметилсульфініл і трифторметилсульфоніл. Запропоновані у винаході сполуки загальної формули І можуть містити кислотні групи, переважно карбоксильнфе групи, і/або основні групи, такі, наприклад, як функціональні аміногрупи. З урахуванням цього сполуки загальної формули І можуть бути представлені у вигляді внутрішніх солей, у вигляді солей з фармацевтично прийнятними кислотами, такими як соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, сульфонова кислота або органічні кислоти (наприклад малеїнова кислота, фумарова кислота, лимонна кислота, винна кислота або оцтова кислота), або у вигляді солей з фармацевтично прийнятними основами, такими як гідроксиди або карбонати лужних або лужноземельних металів, гідроксиди цинку або амонію або органічні аміни, наприклад діетиламін, триетиламін, триетаноламін і інші. Запропоновані у винаході сполуки можна одержувати з використанням методів синтезу, які у принципі відомі як такі. Запропоновані у винаході сполуки переважно одержувати описаними вище і більш докладно розглянутими нижче способами. Запропонований у винаході спосіб одержання сполук, які утворюють першу гр уп у сполук, що відповідають переважним варіантам здійснення винаходу, тобто ти х сполук, у яких група А і залишок R3 не з'єднані безпосередньо один з одним, поділяється на два варіанти, які принципово розрізняються між собою. Перший варіант стосується одержання тих сполук формули І, у яких гр упа А являє собою з'єднану через атом азоту з карбоксамідною групою азотовмісну гетероциклічну групу, яка разом з атомом азоту може також містити ще один або інші гетероатоми, вибрані з N, O і S. Взаємодія аміну формули l-1 із вторинним аміном формули l2 проілюстрована на наведеній нижче загальній реакційній схемі 1. 57 82853 Реакційна схема 1 Відповідно до наведеної вище схеми спочатку амін формули І-1 переважно піддають взаємодії з КДТ (1,1'-карбонілди(1,2,4-триазолом)) у розчиннику або суміші розчинників, а потім реакційну суміш піддають подальшій взаємодії з аміном формули І2, при цьому до реакційної суміші до і/або після взаємодії аміну з КДТ додають принаймні одну основу. При цьому амін формули І-1 переважно піддавати взаємодії з КДТ в інтервалі температур від -20 до 20°C, а наступну взаємодію цієї реакційної суміші з аміном формули l-2 переважно проводити в інтервалі температур від 40 до 100°C при молярному співвідношенні між аміном формули l1, аміном формули l-2, КДТ і основою, що становить 1±0,25:1±0,25:1±0,25:3±1,5. Як основи переважно застосовувати азотовмісні основи, насамперед третинні аміни, наприклад триетиламін. Амін формули l-2 може являти собою насичену N-гетероциклічну сполуку, наприклад піперазиновое похідне, представлене на наведеній нижче реакційній схемі 2. Реакційна схема 2 Другий варіант здійснення запропонованого у винаході способу стосується одержання решти сполук формули І, які не підпадають під перший варіант, у яких група А не з'єднана безпосередньо з залишком R3. Взаємодія карбонової кислоти формули l-3 із ТБТУ (тетрафторборатом 2-(1Нбензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію) і аміном формули l-1, яка проводиться в розчиннику або суміші розчинників у присутності принаймні 58 однієї основи, проілюстрована на реакційній схемі 3. Реакційна схема 3 Відповідно до цієї схеми карбонову кислоту формули l-3 переважно піддають взаємодії з ТБТУ в розчиннику або суміші розчинників, а потім реакційну суміш піддають подальшій взаємодії з аміном формули l-1, при цьому до реакційної суміші до і/або після взаємодії карбонової кислоти з ТБТУ додають принаймні одну основу. Замість карбонової кислоти можна також використовувати відповідні її активовані похідні, такі, наприклад, як ефіри, орто-ефіри, хлорангідриди або ангідриди. Як основу переважно застосовувати азотовмісну основу, насамперед третинний амін, наприклад триетиламін. Взаємодію карбонової кислоти формули l-3 із ТБТУ, а також наступну взаємодію цієї реакційної суміші з аміном формули l-1 переважно проводити в інтервалі температур від 0 до 60°С при молярному співвідношенні між карбоновою кислотою формули l-3, аміном формули l-1, ТБТУ і основою, що становить 1±0,25:1±0,25:1±0,25:1-4. Вихідну сполуку формули l-3 одержують відповідно до відомого фахівцям методу. Так, зокрема, діарильні сполуки одержують сполученням за реакцією Сузуки (Suzuki), виходячи, наприклад, з похідних п-бромарилкарбонових кислот і похідних арилборонових кислот у присутності каталізаторів на основі Pd[0]. Запропонований у винаході спосіб одержання сполук, які утворюють другу гр упу сполук, що відповідають переважним варіантам здійснення винаходу, тобто ти х сполук, у яких група А і залишок R3 з'єднані один з одним, поділяється на сім варіантів за числом значень групи Q, що може являти собою одну з груп формул IІІa-IIIg. Відповідно до першого варіанта, який стосується одержання сполук, у яких Q являє собою груп у -CR6R7-(IIIa), амін формули Ia.1 піддають взаємодії з похідним ефіру о-бромметилбензойної кислоти формули Іа.2, що проілюстровано на наведеній нижче реакційній схемі 4, на якій для спрощення не показані замісники L1, L2, L3 у фенільному кільці. 59 82853 60 Реакційна схема 4 Відповідно до цієї схеми похідне ефіру обромметилбензойної кислоти формули Іа.2 переважно піддають взаємодії з аміном формули Ia.1 у розчиннику або суміші розчинників з додаванням принаймні однієї основи. Замість похідного ефіру о-бромметилбензойної кислоти формули Іа.2 можна використовувати й інші відповідні похідні ефірів о-бензилбензойних кислот (з йодом або мезилатом замість брому). Як основу переважно використовувати карбонат калію або карбонат цезію, однак можна також використовува ти і третинні аміни, наприклад триетиламін. Похідне ефіру обромметилбензойної кислоти формули Іа.2 переважно піддавати в ацетонітрилі взаємодії з аміном формули Ia.1 і карбонатом калію як основою в інтервалі температур від 40 до 80°C при молярному співвідношенні між похідним ефіру обромметилбензойної кислоти Іа.2, аміном формули Ia.1 і карбонатом калію, що становить 1±0,25:1±0,25:3±0,50. Відповідно до другого варіанта, який стосується одержання сполук, у яких Q являє собою груп у CR6=R7-(IIIb), ізохінолінонове похідне формули Іb.3 піддають взаємодії з електрофільною сполукою формули Ib.4 з одержанням ізохінолінового похідного формули Іb.5, яке потім за відомими методами дериватизують до сполуки формули І. Ізохінолінонове похідне формули Ib.3 одержують з похідних коричної кислоти формули Ib.1 їх взаємодією з (Et)2P(O)N3. Метод синтезу скелета молекули описаний у [M. Becker і ін. у Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 9, 1999, стор.27532758]. Послідовність хімічних перетворень відповідно до другого варіанта здійснення запропонованого у винаході способу проілюстрована на наведеній нижче реакційній схемі 5, на якій для спрощення не показані замісники L1, L2, L3 у фенільному кільці. Реакційна схема 5 Сполуку формули Ib.2 переважно одержувати відповідно до описаної нижче послідовності реакцій. Похідне акрилової кислоти формули Ib.1 спочатку під дією хлорувальних агентів, таких як тіонілхлорид, пентахлорид фосфору або оксалілхлорид, перетворюють у хлорангідрид цієї кислоти, проводячи реакцію без розчинника або при необхідності в інертному розчиннику, такому як дихлорметан, при температурі в інтервалі від 0 до 80°C. Цей хлорангідрид потім під дією азиду натрію переводять у розчиннику або суміші розчинників в азидне похідне акрилової кислоти. Розчинником при цьому може служити, наприклад, діоксан, тетрагідрофуран або вода. Ізоціанатне похідне формули Ib.2 переважно синтезувати безпосередньо, піддаючи похідне акрилової кислоти формули Ib.1 у присутності основи дії азиду дифенілового ефіру фосфорної кислоти в розчиннику при температурі в інтервалі від 0 до 150°C. Як розчинник при цьому можна використовувати, наприклад, толуол або діоксан. Як основу можна використовувати третинні аміни, такі, наприклад, як триетиламін. Тривалість розглянути х вище реакцій складає від одного до дванадцяти годин. Реакцію похідного акрилової кислоти формули Ib.1 з азидом дифенілового ефіру фосфорної кислоти і триетиламіном переважно проводити при молярному співвідношенні між ними, що становить 1±0,25:1±0,25:1±0,25, у толуолі як розчиннику. При нагріванні ізоціанатного похідного формули Ib.2 у розчиннику, необов'язково в присутності основи, такої, наприклад, як трибутиламін, утворюється ізохінолонове похідне формули Іb.3. Реакцію переважно проводити в дифеніловому ефірі при температурі в діапазоні температури кипіння реакційної суміші. Як джерело тепла для нагріван
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюCarboxamide compounds having an mch-antagonistic effect, medicaments containing said compounds, and methods for the production thereof
Автори англійськоюStenkamp Dirk, Lenter Martin, Wieland Heike-Andrea, Rudolf Klaus, Mueller Stephan Georg, Lotz Ralf R. H., Arndt Kirsten, Lustenberger Philipp
Назва патенту російськоюКарбоксамидные соединения, которые имеют антагонистическое в отношении мсн действие, лекарственные средства, которые содержат эти соединения, и способ их получения
Автори російськоюШтенкамп Дирк, Лентер Мартин, Виланд Хайке-Андреа, Рудольф Клаус, Мюллер Штефан Георг, Лотц Ральф Р.Х., Арндт Кирстен, Лустенбергер Филипп
МПК / Мітки
МПК: C07D 209/46, C07D 205/00, C07D 209/14, C07D 209/48, C07D 487/10, C07D 471/10, C07D 207/16, C07C 233/78, C07D 223/00, C07D 451/02, C07D 239/96, C07D 249/18, C07D 213/74, C07D 213/40, C07D 401/10, C07D 211/64, C07D 295/073, C07D 401/04, C07D 295/215, C07D 295/135, C07D 295/096, C07D 403/10, C07D 207/09, C07D 239/91, C07D 407/10, C07D 221/24, C07D 213/56, C07D 221/26, C07D 217/04, C07D 209/44, C07D 295/185, C07D 295/192, C07D 211/34, C07D 211/52, C07D 207/20
Мітки: лікарські, мсн, засоби, мають, спосіб, одержання, карбоксамідні, містять, сполуки, антагоністичну, дію, відношенні
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/103-82853-karboksamidni-spoluki-yaki-mayut-antagonistichnu-u-vidnoshenni-msn-diyu-likarski-zasobi-yaki-mistyat-ci-spoluki-i-sposib-kh-oderzhannya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Карбоксамідні сполуки, які мають антагоністичну у відношенні мсн дію, лікарські засоби, які містять ці сполуки, і спосіб їх одержання</a>