4-амінозаміщені-2-заміщені-1,2,3,4-тетрагідрохіноліни як інгібітори протеїну, який переносить холестериловий етер

1. Сполука Формули І: 2 (19) 1 3 70960 4 С6)алкільний замісник є, необов'язково, моно-, диатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і або тризаміщеним, незалежно, галогеном, гідроазоту, або біциклічним кільцем, що містить два кси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, оксо або (С1частково насичених, повністю насичених або поС6)алкілоксикарбонілом; вністю ненасичених 3-6-членних кільця, взятих R3 є воднем або Q; незалежно, що необов'язково мають від одного до де Q є повністю насиченим, частково ненасиченим чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з або повністю ненасиченим 1-6-членним нерозгаазоту, сірки і кисню; луженим або розгалуженим вуглеводневим ланде згаданий V1 замісник є, необов'язково, моно-, цюгом, де вуглеці інші ніж зв'язуючий вуглець, моди-, три-, або тетразаміщеним, незалежно, галогежуть, необов'язково, бути заміщеними одним ном, (С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкокси, гідрокси, оксо, гетероатомом, що вибирають з кисню, сірки і азоту аміно, нітро, ціано, (С1-С6)алкілоксикарбонілом, і згаданий вуглець є, необов'язково, моно-, ди- або моно-N- або ді-N,N-(С1-С6)алкіламіном, де згадатризаміщеним, незалежно, галогеном, згаданий ний (С1-С6)алкільний замісник є, необов'язково, вуглець є, необов'язково, монозаміщеним гідрокси, монозаміщеним оксо, згаданий (С1-С6)алкільний згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщезамісник є також, необов'язково, заміщеним від ним оксо, згаданий атом сірки є, необов'язково, одного до дев'яти атомами фтору; моно- або дизаміщеним оксо, згаданий атом азоту де V2 є частково насиченим, повністю насиченим є, необов'язково, моно-або дизаміщеним оксо, і або повністю ненасиченим 5-7-членним кільцем, згаданий вуглеводневий ланцюг є, необов'язково, що необов'язково має від одного до чотирьох гемоно-заміщеним V; тероатомів, що незалежно вибирають з кисню, де V є частково насиченим, повністю насиченим сірки і азоту, або повністю ненасиченим 3-8-членним кільцем, де згаданий V2 замісник є, необов'язково, моно-, що необов'язково має від одного до чотирьох геди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1тероатомів, що незалежно вибирають з кисню, С2)алкілом, (С1-С2)алкокси, гідрокси або оксо, де сірки і азоту, або біциклічним кільцем, що містить згаданий (С1-С2)алкільний замісник має від одного два сконденсованих частково насичених, повністю до п'яти атомів фтору; насичених або повністю ненасичених 3-6-членних де R4 не містить оксикарбоніл, приєднаний безпокільця, взятих незалежно, що необов'язково мають середньо до С4 азоту; від одного до чотирьох гетероатомів, що незаледе або R3 повинно містити V, або R4 повинно місжно вибирають з азоту, сірки і кисню; тити V1 ; і де згаданий V замісник є, необов'язково, моно-, R5, R6, R7 і R8 кожна є, незалежно, воднем, зв'язди-, три-, або тетразаміщеним, незалежно, галогеком, нітро або галогеном, де згаданий зв'язок є ном, (С1-С6)алкілом, (С2-С6)алкенілом, гідрокси, заміщеним Т або частково насиченим, повністю (С1-С6)алкокси, (С1 С4)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, насиченим або повністю ненасиченим (С1-С12) неоксо, карбоксамоїлом, моно-N- або ді-N,N-(С1-С6) розгалуженим або розгалуженим вуглеводневим алкілкарбоксамоїлом, карбокси, (С1ланцюгом, де вуглець може, необов'язково, бути С6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ді-N,N-(С1заміщеним одним або двома гетероатомами, що С6)алкіламіном, де згаданий (С1-С6)алкільний або незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де (С2-С6)алкенільний замісники є, необов'язково, згадані атоми вуглецю є, необов'язково, моно-, димоно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, гідрокси, або тризаміщеними, незалежно, галогеном, згада(С1-С6)алкокси, (С1- С4)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, ний вуглець є, необов'язково, моно-заміщеним оксо, карбокси, (С1-С6)алкілоксикарбонілом, моногідрокси, згаданий вуглець є, необов'язково, моноN- або ді-N,N-(С1-С6)алкіламіно, згаданий (С1заміщеним оксо, згаданий атом сірки є, необов'язС6)алкільний або (Са-С6)алкенільний замісники ково, моно- або дизаміщеним оксо, згаданий атом також, необов'язково, заміщені від одного до деазоту є, необов'язково, моно- або дизаміщеним в'яти атомами фтору; R 4 є ціано, формілом, W1Q1, оксо, і згаданий вуглець є, необов'язково, моноW1 V1 , (С1-С4)алкіленом V1 або V2 ; де W1 є карбонізаміщеним Т; лом, тіокарбонілом, SO або SO2; де Q1 є повністю де Т є частково насиченим, повністю насиченим насиченим, частково ненасиченим або повністю або повністю ненасиченим 3-12-членним кільцем, ненасиченим 1-6-членним нерозгалуженим або що необов'язково має від одного до чотирьох герозгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де вугтероатомів, що незалежно вибирають з кисню, леці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необосірки і азоту, або біциклічним кільцем, що містить в'язково, бути заміщеними одним гетероатомом, два конденсованих частково насичених, повністю що вибирають з кисню, сірки і азоту і згаданий вугнасичених або повністю ненасичених 3-6-членних лець є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщекільця, взятих незалежно, що необов'язково мають ним, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, від одного до чотирьох гетероатомів, що незаленеобов'язково, монозаміщеним гідрокси, згаданий жно вибирають з азоту, сірки і кисню; вуглець є, необов'язково, монозаміщеним оксо, де згаданий Т замісник є, необов'язково, моно-, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- або ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1дизаміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необоС6)алкілом, (С2-С6)алкенілом, гідрокси, (С1в'язково, моно- або дизаміщеним оксо, і згаданий С6)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, вуглеводневий ланцюг є, необов'язково, моно-заоксо, карбокси, (С1-С6)алкілоксикарбонілом, мономіщеним V1; N- або ді-N,N-(С1-С6)алкіламіном, де згаданий (С1де V1 є частково насиченим, повністю насиченим С6)алкільний замісник є, необов'язково, моно-, диабо повністю ненасиченим 3-6-членним кільцем, або тризаміщеним, незалежно, гідрокси, (С1що необов'язково має від одного до двох гетероС6)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, 5 70960 6 оксо, карбокси, (С1-С6)алкілоксикарбонілом, моноQ є (С1-С4)алкілом і V є 5-6-членним частково наN- або ді-N,N-(С1-С6)алкіламіном, згаданий (С1сиченим, повністю насиченим С6)алкільний замісник є також, необов'язково, заабо повністю ненасиченим кільцем, що необов'язміщеним від одного до дев'яти атомами фтору; ково має від одного до трьох де R5 і R6 або R6 і R7, і/або R7 і R8 можуть також гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, бути взяті разом і можуть утворювати, принаймні, сірки і азоту; одне 4-8-членне кільце, що є частково насиченим де згадане V кільце є, необов'язково, моно-, ди-, або повністю ненасиченим, що необов'язково має три- або тетразаміщеним, від одного до трьох гетероатомів, що незалежно незалежно, галогеном, (С1-С6)алкілом, гідрокси, вибирають з азоту, сірки і кисню; (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкоксикарбонілом, де згадані кільця утворені R5 і R6 або R6 і R7, і/або нітро, ціано або оксо, де згаданий (С1-С6)алкільний R7 і R8 є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщезамісник, необов'язково, має від ними, незалежно, галогеном, (С1-С6)алкілом, (С1одного до дев'яти атомів фтору; С4)алкілсульфонілом, (С2-С6)алкенілом, гідрокси, R4 є карбонілом або карбамоілом, де згаданий (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, карбонільний замісник є, необов'язково, оксо, карбокси, (С1-С6)алкілоксикарбонілом, мономонозаміщеним V1 або (С1-С2)алкілом і згаданий N- або ді-N,N-(С1-С6)алкіламіном, де згаданий (С1карбамоїльний замісник є необов'язково С6)алкільний замісник є, необов'язково, моно-, димоно- або дизаміщеним, незалежно, V1 або (С1або тризаміщеним, незалежно, гідрокси, (С1С2)алкілом, і або в окремому випадку С6)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, згаданий (С1-С2)алкіл, необов'язково, монозаміоксо, карбокси, (С1-С6)алкілоксикарбонілом, монощений V1 або згаданий (С1-С2)алкіл, N- або ді-N,N-(С1-С6)алкіламіном, згаданий (С1необов'язково, має від одного до п'яти фторів; С6)алкільний замісник є також, необов'язково, заде V1 є частково насиченим, повністю насиченим міщеним від одного до дев'яти атомами фтору. або повністю ненасиченим 3-62. Сполука згідно з пунктом 1, де С2-замісник є членним кільцем, що необов'язково має від одного бета; С4-азот є бета; R1 є W-X; до двох гетероатомів, що незалежно W є карбонілом, тіокарбонілом або сульфонілом; X вибирають з кисню, сірки і азоту; є -O-Y-, S-Y-, N(H)-Y- або -N-(Y) 2-; де згаданий V1 замісник є, необов'язково, моно-, Y для кожного випадку є, незалежно, (С1ди-, три-, або тетразаміщеним, С4)алкілом, згаданий (С1-С4)алкіл, необов'язково, незалежно, галогеном, нітро або (С1-С2)алкілом, заміщений від одного до дев'яти атомами фтору згаданий (С1-С2)алкільний замісник, або гідрокси, або згаданий (С1-С4)алкіл, необов'язнеобов'язково, має від одного до п'яти атомів фтоково, монозаміщений Z; ру; де Z є частково насиченим, повністю насиченим R6 і R7 кожне є, незалежно, Н, галогеном, Т, (С1або повністю ненасиченим 3-6-членним кільцем, С6)алкокси або (С1-С6)алкілом, що необов'язково має від одного до двох гетерозгадані (С1-С6)алкоксильний і (С1-С6)алкільний заатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і місники, необов'язково, мають від одного до деазоту; в'яти атомів фтору або згадані (С1де згаданий Z замісник є, необов'язково, моно-, С6)алкоксильний і (С1-С6)алкільний замісники, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1необов'язково, монозаміщені Т; С4)алкілом, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, нітро, де Т є частково насиченим, повністю насиченим ціано, оксо, або (С1-С6)алкілоксикарбонілом, згаабо повністю ненасиченим 5-6-членним даний (С1-С4)алкіл є, необов'язково, заміщеним від кільцем що необов'язково має від одного до двох одного до дев'яти атомами фтору; гетероатомів, що незалежно вибирають R2 є частково насиченим, повністю насиченим або з кисню, сірки і азоту; повністю ненасиченим 1-4-членним нерозгалужеде згаданий Т замісник є, необов'язково, моно-, ним або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, ди- або тризаміщеним, незалежно, де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, галогеном, (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1необов'язково, бути заміщеними одним гетероС6)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, оксо, карбокси, атомом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і (С1-С6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ді-N,Nазоту, де згадані атоми вуглецю є, необов'язково, (С1-С6)алкіламіном, де згаданий (С1моно-, ди- або тризаміщеними, незалежно, галогеС6)алкільний замісник, необов'язково, має від одном, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаного до дев'яти атомів фтору; або міщеним оксо або гідрокси, згаданий вуглець є, де R6 і R7 узяті разом і утворюють кільце, що є чанеобов'язково, монозаміщеним гідрокси, згаданий стково насиченим або повністю атом сірки є, необов'язково, моно- або дизаміщененасиченим 5-6-членним кільцем, що необов'язним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, ково має від одного до двох гетероатомів, моно- або дизаміщеним оксо; або згадане R 2 є що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; і частково насиченим, повністю насиченим або поR5 і R8 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль. вністю ненасиченим 3-5-членним кільцем, що не3. Сполука згідно з пунктом 2, де W є карбонілом; обов'язково має один гетероатом, що незалежно X є O-Y, де Y є (С1-С4)алкілом, згаданий (С1вибирають з кисню, сірки і азоту; С4)алкільний замісник, необов'язково, заміщений де згадане R2 кільце є, необов'язково, моно-, дивід одного до дев'яти атомами фтору або гідрокси; або тризаміщеним, незалежно, галогеном, гідроR2 є (С1-С4)алкілом, (С1-С2)алкоксиметиленом або кси, (С1-С6)алкокси, аміно, нітро, (С1(С3-С5)циклоалкілом; Q є (С1-С4)алкілом і V є феС4)алкоксикарбонілом або карбокси; R3 є Q-V, де нілом, піридинілом або піримідинілом; 7 70960 8 де згадане V кільце є, необов'язково, моно-, дизил)форміламіно]-2-етил-6-трифторметил-3,4-диабо тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1гідро-2Н- хінолін-1-карбонової кислоти ізопропілоС6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, нітро, ціано вий естер; або фармацевтично прийнятна сіль або оксо, де згаданий (С1-С6)алкільний замісник, згаданих сполук. необов'язково, має від одного до дев'яти атомів 7. Сполука згідно з пунктом 1, де згаданою сполуфтор у; R4 є карбонілом або карбамоїлом, де згакою є: даний карбонільний або карбамоїльний замісник є, [2R,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбеннеобов'язково, монозаміщеним Н або (С1зил)форміламіно]-2-метил-6-трифторметил-3,4С2)алкілом; дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти етиловий R6 і R7 кожна є, незалежно, воднем, (С1-С3)алкокси естер; або (С1-С6)алкілом, згаданий (С1[2S,4S]4-[ацетил-(3,5-біс-трифторметилбенС3)алкоксизамісник, необов'язково, має від одного зил)аміно]-2-циклопропіл-6-трифторметил-3,4-дидо семи атомів фтору, згаданий (С1-С6)алкільний гідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропілозамісник, необов'язково, має від одного до дев'яти вий естер; атомів фтору; або її фармацевтично прийнятна [2R,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбенсіль. зил)форміламіно]-2-етил-6-трифторметил-3,4-ди4. Сполука згідно з пунктом 3, де гідро-2Н- хінолін-1-карбонової кислоти етиловий Q є метилом і V є фенілом або піридинілом; естер; де згадане V кільце є, необов'язково, моно-, ди[2S,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбенабо тризаміщеним, незалежно, галогеном, нітро зил)форміламіно]-2-циклопропіл-6-трифторметилабо (С1-С2)алкілом, де згаданий (С1-С2)алкіл, не3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти етиобов'язково має від одного до п'яти атомів фтору, ловий естер; або її фармацевтично прийнятна сіль. [2R,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбен5. Сполука згідно з пунктом 1, де згаданою сполузил)форміламіно]-2-метил-6-трифторметил-3,4кою є: дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропі[2S,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбенловий естер; зил)форміламіно]-2-циклопропіл-6-трифторметил[2R,4S]4-[ацетил-(3,5-біс-трифторметилбен3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізозил)аміно]-2-метил-6-трифторметил-3,4-дигідропропіловий естер; 2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий [2S,4S]4-[(3 ,5-біс-трифторметилбенестер; зил)форміламіно]-2-циклопропіл-6-трифторметилабо фармацевтично прийнятна сіль згаданих спо3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти пропілук. ловий естер; 8. Сполука згідно з пунктом 4, де Y є ізопропілом; [2S,4S]4-[ацетил-(3,5-біс-трифторметилбенR2 є циклопропілом; зил)аміно]-2-циклопропіл-6-трифторметил-3,4-диR3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; гідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти трет-бутиR4 є формілом; ловий естер; R6 є три фторметилом; і [2R,4S]4-[ацетил-(3,5-біс-трифторметилбенR7 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль. зил)аміно]-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н9. Сполука згідно з пунктом 4, де Y є н-пропілом; хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер; R2 є циклопропілом; R3 є 3,5-біс-трифторметилфе[2R,4S]4-[ацетил-(3,5-біс-трифторметилбензил)нілметилом; аміно]-2-метил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2НR4 є формілом; хінолін-1-карбонової кислоти етиловий естер; R6 є три фторметилом; і або фармацевтично прийнятна сіль згаданих споR7 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль. лук. 10. Сполука згідно з пунктом 4, де Y є трет-бути6. Сполука згідно з пунктом 1, де згаданою сполулом; кою є: R2 є циклопропілом; [2S,4S]4-[1-(3 ,5-біс-трифторметилбензил)уреїдо]-2R3 є 3,5-біс-трифтор фенілметилом; циклопропіл-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хіноR4 є ацетилом; лін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер; R6 є три фторметилом; і [2R,4S]4-[ацетил-(3,5-біс-трифторметилбенR7 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль. зил)аміно]-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н11. Сполука згідно з пунктом 4, де Y є ізопропілом; хінолін-1-карбонової кислоти етиловий естер; R2 є етилом; [2S,4S]4-[ацетил-(3,5-біс-трифторметилбенR3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; зил)аміно]-2-метоксиметил-6-трифторметил-3,4R4 є ацетилом; дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіR6 трифторметилом; і ловий естер; R7 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль. [2S,4S]4-[ацетил-(3,5-біс-трифторметилбен12. Сполука згідно з пунктом 4, де Y є етилом; зил)аміно]-2-циклопропіл-6-трифторметил-3,4-диR2 є метилом; гідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти пропіловий R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; естер; R4 є ацетилом; [2S,4S]4-[ацетил-(3,5-біс-трифторметилбенR6 є три фторметилом; і зил)аміно]-2-циклопропіл-6-трифторметил-3,4-диR7 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль. гідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти етиловий 13. Сполука згідно з пунктом 4, де Y є ізопропілом; естер; R2 є циклопропілом; [2R,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбенR3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; 9 70960 10 R4 є карбамоїлом; R4 є ацетилом; R6 є три фторметилом; і R6 є три фторметилом; і R7 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль. R7 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль. 14. Сполука згідно з пунктом 4, де Y є етилом; 25. Сполука згідно з пунктом 1, де С2-замісник є 2 R є етилом; бета; R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; С4-азот є бета; R1 є W-Y; 4 R є ацетилом; W є карбонілом, тіокарбонілом або сульфонілом; R6 є три фторметилом; і Y є (С1-С6)алкілом, згаданий (С1-С6)алкіл, необоR7 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль. в'язково, має від одного до дев'яти атомів 15. Сполука згідно з пунктом 4, де Y є ізопропілом; фтор у або згаданий (С1-С6)алкіл, необов'язково, R2 є метоксиметилом; монозаміщений Z; R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; де Z є частково насиченим, повністю насиченим R4 є ацетилом; або повністю ненасиченим 3-6-членним кільцем, R6 є три фторметилом; і що необов'язково має від одного до двох гетероR7 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль. атомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і 16. Сполука згідно з пунктом 4, де Y є н-пропілом; азоту; R2 є циклопропілом; де згаданий Z замісник є, необов'язково, моно-, R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1R4 є ацетилом; С4)алкілом, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, нітро, R6 є три фторметилом; і ціано, оксо або (С1-С6)алкілоксикарбонілом, згадаR7 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль. ний (С1-С4)алкільний замісник, необов'язково, за17. Сполука згідно з пунктом 4, де Y є етилом; міщений від одного до дев'яти атомами фтору; R2 є циклопропілом; R2 є частково насиченим, повністю насиченим або 3 R є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; повністю ненасиченим 1-4-членним нерозгалужеR4 є ацетилом; ним або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, R6 е трифторметилом; і де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, R7 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль. необов'язково, бути заміщеними одним гетеро18. Сполука згідно з пунктом 4, де Y є ізопропілом; атомом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і 2 R є етилом; азоту, де згадані атоми вуглецю є, необов'язково, R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; моно-, ди- або тризаміщеними, незалежно, галогеR4 є формілом; ном, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаR6 є три фторметилом; і міщеним оксо, згаданий вуглець є, необов'язково, R7 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль. монозаміщеним гідрокси, згаданий атом сірки є, 19. Сполука згідно з пунктом 4, де Y є етилом; необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо, згаR2 є метилом; даний атом азоту є, необов'язково, моно- або диR3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; заміщеним оксо; або згадане R2 є частково насиR4 є формілом; ченим, повністю насиченим або повністю R6 є три фторметилом; і ненасиченим 3-5-членним кільцем, що необов'язR7 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль. ково має один гетероатом, що незалежно вибира20. Сполука згідно з пунктом 4, де Y є ізопропілом; ють з кисню, сірки і азоту; R3 є Q-V, де Q є (С12 R є циклопропілом; С4)алкілом і V є 5-6-членним частково насиченим, R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; повністю насиченим або повністю ненасиченим R4 є ацетилом; кільцем, що необов'язково має від одного до трьох R6 є три фторметилом; і гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, R7 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль. сірки і азоту; 21. Сполука згідно з пунктом 4, де Y є етилом; де згадане V кільце є, необов'язково, моно-, ди-, R2 є етилом; три- або тетразаміщеним, незалежно, галогеном, R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, нітро, ціR4 є формілом; ано або оксо, де згаданий (С1-С6)алкільний замісR6 є три фторметилом; і ник, необов'язково, має від одного до дев'яти атоR7 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль. мів фтору; R4 є карбонілом або карбамоїлом, де 22. Сполука згідно з пунктом 4, де Y є етилом; згаданий карбонільний замісник є, необов'язково, R2 є циклопропілом; моно-заміщеним V1 або (С1-С2)алкілом і згаданий R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; карбамоїльний замісник є необов'язково моно- або R4 є форміл; дизаміщеним, незалежно, V1 або (С1-С2)алкілом, і 6 R є три фторметилом; і або в окремому випадку згаданий (С1-С2)алкіл, R7 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль. необов'язково, монозаміщений V1 або згаданий 23. Сполука згідно з пунктом 4, де Y є ізопропілом; (С1-С2)алкіл, необов'язково, має від одного до п'яR2 є метилом; ти атомів фтор у; R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; де V1 є частково насиченим, повністю насиченим R4 є формілом; або повністю ненасиченим 3-6-членним кільцем, R6 є три фторметилом; і що необов'язково має від одного до двох гетероR7 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль. атомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і 24. Сполука згідно з пунктом 4, де Y є ізопропілом; азоту; R2 є метилом; де згаданий V1 замісник є, необов'язково, моно-, R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; ди-, три-, або тетразаміщеним, незалежно, галоге 11 70960 12 ном, нітро або (С1-С2)алкілом, згаданий (С1сірки і азоту; С2)алкільний замісник, необов'язково, має від одде згадане V кільце є, необов'язково, моно-, ди-, ного до п'яти атомів фтор у; три- або тетразаміщеним, незалежно, галогеном, R6 і R7 кожне є, незалежно, Н, галогеном, Т, (С1(С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, нітро, ціС6)алкокси або (С1-С6)алкілом, згадані (С1ано або оксо, де згаданий (С1-С6)алкільний замісС6)алкоксильний і (С1-С6)алкільний замісники, неник, необов'язково, має від одного до дев'яти атообов'язково, мають від одного до дев'яти атомів мів фтору; фтор у або згадані (С1-С6)алкоксильний і (С1R4 є карбонілом або карбамоїлом, де згаданий С6)алкільний замісники, необов'язково, монозамікарбонільний замісник є, необов'язково, монозащені Т; міщеним V1 або (С1-С2)алкілом і згаданий карбаде Т є частково насиченим, повністю насиченим моїльний замісник є необов'язково моно- або диабо повністю ненасиченим 5-6-членним кільцем заміщеним, незалежно, V1 або (С1-С2)алкілом, і що необов'язково має від одного до двох гетероабо в окремому випадку згаданий (С1-С2)алкіл, атомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і необов'язково, монозаміщений V1 або згаданий азоту; (С1-С2)алкіл, необов'язково, має від одного до п'яде згаданий Т замісник є, необов'язково, моно-, ти атомів фтор у; ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1де V1 є частково насиченим, повністю насиченим С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1або повністю ненасиченим 3-6-членним кільцем, С4)алкілтіо, аміно, оксо, карбокси, (С1що необов'язково має від одного до двох гетероС6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ді-N,N-(С1атомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і С6)алкіламіном, де згаданий (С1-С6)алкільний заазоту; місник, необов'язково, має від одного до дев'яти де згаданий V1 замісник є, необов'язково, моно-, атомів фтору; або ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1де R6 і R7 узяті разом і утворюють кільце, що є чаС2)алкілом або нітро, згаданий (С1-С2)алкільний стково насиченим або повністю ненасиченим 5-6замісник, необов'язково, має від одного до п'яти членним кільцем, що необов'язково має від одного атомів фтору; до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з R6 і R7 кожне є, незалежно, Н, галогеном, Т, (С1кисню, сірки і азоту; С6)алкокси або (С1-С6)алкілом, згадані (С1R5 і R8 є Н; або її фармацевтично прийнятна сіль. С6)алкоксильний і (С1-С6)алкільний замісники, не26. Сполука згідно з пунктом 1, де С2-замісник є обов'язково, мають від одного до дев'яти атомів бета; С4-азот є бета; фтор у або згадані (С1-С6)алкоксильний і (С1R1 є W-Z; С6)алкільний замісники, необов'язково, монозаміW є карбонілом, тіокарбонілом або сульфонілом; щені Т; де Z є частково насиченим, повністю насиченим де Т є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-6-членним або повністю ненасиченим 5-6-членним кільцем кільцем, що необов'язково має від одного до двох що необов'язково має від одного до двох гетерогетероатомів, що незалежно вибирають атомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і з кисню, сірки і азоту; азоту; де згаданий Z замісник є, необов'язково, моно-, де згаданий Т замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1С4)алкілом, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, нітро, С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1ціано, оксо або (С1-С6)алкілоксикарбонілом, згадаС4)алкілтіо, аміно, оксо, карбокси, (С1ний (С1-С4)алкіл, необов'язково, заміщений від С6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ді-N,N-(С1одного до дев'яти атомами фтору; С6)алкіламіном, де згаданий (С1-С6)алкільний заR2 є частково насиченим, повністю насиченим або місник, необов'язково, має від одного до дев'яти повністю ненасиченим 1-4-членним нерозгалужеатомів фтору; або ним або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де R6 і R7 узяті разом і утворюють кільце, що є чаде вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, стково насиченим або повністю ненасиченим 5-6необов'язково, бути заміщеними одним гетерочленним кільцем, що необов'язково має від одного атомом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, де згадані атоми вуглецю є, необов'язково, кисню, сірки і азоту; моно-, ди- або тризаміщеними, незалежно, галогеR5 і R8 є Н, ном, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаабо її фармацевтично прийнятна сіль. міщеним оксо, згаданий вуглець є, необов'язково, 27. Сполука згідно з пунктом 1, де монозаміщеним гідрокси, згаданий атом сірки є, С2-замісник є бета; необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо, згаС4-азот є бета; даний атом азоту є, необов'язково, моно- або диR1 є Y; 2 заміщеним оксо; або згадане R є частково насиде Y є (С1-С8)алкілом, згаданий (С1-С8)алкіл, неченим, повністю насиченим або повністю ненасиобов'язково, має від одного до дев'яти атомів ченим 3-5-членним кільцем, що необов'язково має фтор у або згаданий (С1-С8)алкіл, необов'язково, один гетероатом, що незалежно вибирають з кимонозаміщений Z; сню, сірки і азоту; R3 є Q-V, де Q є (С1-С4)алкілом і де Z є частково насиченим, повністю насиченим V є 5- або 6-членним частково насиченим, повніабо повністю ненасиченим 3-6-членним кільцем, стю насиченим або повністю ненасиченим кільщо необов'язково має від одного до двох гетероцем, що необов'язково має від одного до трьох атомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, азоту; 13 70960 14 де згаданий Z замісник є, необов'язково, моно-, де згаданий Т замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1С4)алкілом, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, нітро, С6)алкілом, гідрокси, (C1-С6)алкокси, (С1ціано, оксо або (С1-С6)алкілоксикарбонілом, згадаС4)алкілтіо, аміно, оксо, карбокси, (С1ний (С1-С4)алкільний замісник, необов'язково, заС6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ді-N,N-(С1міщений від одного до дев'яти атомами фтору; С6)алкіламіном, де згаданий (С1-С6)алкільний заR2 є частково насиченим, повністю насиченим або місник, необов'язково, має від одного до дев'яти повністю ненасиченим 1-4-членним нерозгалужеатомів фтору; або ним або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де R6 і R7 узяті разом і утворюють кільце, що є чаде вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, стково насиченим або повністю ненасиченим 5-6необов'язково, бути заміщеними одним гетерочленним кільцем, що необов'язково має від одного атомом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, де згадані атоми вуглецю є, необов'язково, кисню, сірки і азоту; моно-, ди- або тризаміщеними, незалежно, галогеR5 і R8 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль. ном, згаданий вуглець є, необов'язково, моноза28. Сполука згідно з пунктом 1, де С2-замісник є міщеним оксо, згаданий вуглець є, необов'язково, бета; монозаміщеним гідрокси, згаданий атом сірки є, С4-азот є бета; необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо, згаR1 є Z; даний атом азоту є, необов'язково, моно- або диде Z є частково насиченим, повністю насиченим заміщеним оксо; або або повністю ненасиченим 3-6-членним кільцем, згадана R2 є частково насиченим, повністю насищо необов'язково має від одного до двох гетероченим або повністю ненасиченим 3-5 членним кіатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і льцем, що необов'язково має один гетероатом, що азоту; незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згаданий Z замісник є, необов'язково, моно-, R3 є Q-V, де Q є (С1-С4)алкілом і V є 5- або 6-членди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1ним частково насиченим, повністю насиченим або С4)алкілом, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, нітро, повністю ненасиченим кільцем, що необов'язково ціано, оксо або (С1-С6)алкілоксикарбонілом, згадамає від одного до трьох гетероатомів, що незалений (С1-С4)алкільний замісник, необов'язково має жно вибирають з кисню, сірки і азоту; від одного до дев'яти атомів фтору; де згадане V кільце є, необов'язково, моно-, ди-, R2 є частково насиченим, повністю насиченим або три- або тетразаміщеним, незалежно, галогеном, повністю ненасиченим 1-4-членним нерозгалуже(С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, нітро, ціним або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, ано або оксо, де згаданий (С1-С6)алкільний замісде вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, ник, необов'язково, має від одного до дев'яти атонеобов'язково, бути заміщеними одним гетеромів фтору; атомом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і R4 є карбонілом або карбамоїлом, де згаданий азоту, де згадані атоми вуглецю є, необов'язково, карбонільний замісник є, необов'язково, монозамоно-, ди- або тризаміщеними, незалежно, галогеміщеним V1 або (С1-С2)алкілом і згаданий карбаном, згаданий вуглець є, необов'язково, монозамоїльний замісник є необов'язково моно- або диміщеним оксо, згаданий вуглець є, необов'язково, заміщеним, незалежно, V1 або (С1-С2)алкілом, і монозаміщеним гідрокси, згаданий атом сірки є, або в окремому випадку згаданий (С1-С2)алкіл, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо, зганеобов'язково, монозаміщений V1 або згаданий даний атом азоту є, необов'язково, моно- або ди(С1-С2)алкіл, необов'язково, має від одного до п'язаміщеним оксо; або згадане R2 є частково насити атомів фтор у; ченим, повністю насиченим або повністю де V1 є частково насиченим, повністю насиченим ненасиченим 3-5-членним кільцем, що необов'язабо повністю ненасиченим 3-6-членним кільцем, ково має один гетероатом, що незалежно вибиращо необов'язково має від одного до двох гетероють з кисню, сірки і азоту; R3 є Q-V, де Q є (С1атомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і С4)алкілом і V є 5- або 6-членним частково насиазоту; ченим, повністю насиченим або повністю ненасиде згаданий V1 замісник є, необов'язково, моно-, ченим кільцем, що необов'язково має від одного ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1до трьох гетероатомів, що незалежно вибирають з С2)алкілом або нітро, згаданий (С1-С2)алкільний кисню, сірки і азоту; замісник, необов'язково, має від одного до п'яти де згадане V кільце є, необов'язково, моно-, ди-, атомів фтору; три- або тетразаміщеним, незалежно, галогеном, R6 і R7 кожне є, незалежно, Н, галогеном, Т, (С1(С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, нітро, ціС6)алкокси або (С1-С6)алкілом, згадані (С1ано або оксо, де згаданий (С1-С6)алкільний замісС6)алкоксильний і (С1-С6)алкільний замісники, неник, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщений, обов'язково, мають від одного до дев'яти атомів незалежно, (С1-С6)алкокси або (С1-С4)алкілтіо або фтор у або згадані (С1-С6)алкоксильний і (С1згаданий (С1-С6)алкіл, необов'язково, має від одС6)алкільний замісники, необов'язково, монозаміного до дев'яти атомів фтору; R4 є карбонілом або щені Т; карбамоїлом, де згаданий карбонільний замісник де Т є частково насиченим, повністю насиченим є, необов'язково, монозаміщеним V1 або (С1або повністю ненасиченим 5-6-членним кільцем С2)алкілом і згаданий карбамоїльний замісник є що необов'язково має від одного до двох гетеронеобов'язково моно- або дизаміщеним, незалежно, атомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і V1 або (С1-С2)алкілом, і або в окремому випадку азоту; згаданий (С1-С2)алкіл, необов'язково, монозамі 15 70960 16 щений V1 або згаданий (С1-С2)алкіл, необов'язде згаданий Т замісник є, необов'язково, моно-, ково, має від одного до п'яти атомів фтору; ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1де V1 є частково насиченим, повністю насиченим С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1або повністю ненасиченим 3-6-членним кільцем, С4)алкілтіо, аміно, оксо, карбокси, (С1що необов'язково має від одного до двох гетероС6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ді-N,N-(С1атомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і С6)алкіламіном, де згаданий (С1-С6)алкільний заазоту; місник, необов'язково, має від одного до дев'яти де згаданий V1 замісник є, необов'язково, моно-, атомів фтору; або де R6 і R7 узяті разом і утворюди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1ють кільце, що є частково насиченим або повністю С2)алкілом або нітро, згаданий (С1-С2)алкільний ненасиченим 5-6-членним кільцем, що необов'яззамісник, необов'язково, має від одного до п'яти ково має від одного до двох гетероатомів, що неатомів фтору; залежно вибирають з кисню, сірки і азоту; R6 і R7 кожне є, незалежно, Н, галогеном, Т, (С1де згадане кільце, утворене R6 і R7, є, необов'язС6)алкокси або (С1-С6)алкілом, згадані (С1ково, моно- або дизаміщеним, незалежно, галогеС6)алкоксильний і (С1-С6)алкільний замісники, неном, (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси або обов'язково, мають від одного до дев'яти атомів оксо, де згаданий (С1-С6)алкільний замісник, нефтор у або згадані (С1-С6)алкоксильний і (С1обов'язково, має від одного до дев'яти атомів С6)алкільний замісники, необов'язково, монозаміфтор у; R5 і R8 є Н, або її фармацевтично прийнящені Т; тна сіль. де Т є частково насиченим, повністю насиченим 30. Сполука згідно з пунктом 29, де або повністю ненасиченим 5-6 членним кільцем X є O-Y, Y є (С1-Сз)алкілом, де згаданий (С1що необов'язково має від одного до двох гетероС3)алкільний замісник, необов'язково, заміщений атомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і від одного до семи атомами фтору; R2 є (С1азоту; С3)алкілом або (С3-С5)циклоалкілом; R4 є метилде згаданий Т замісник є, необов'язково, моно-, енV1; ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1де V1 є повністю ненасиченим шестичленним кільС6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1цем, що має один або два азоти; де згаданий V1С4)алкілтіо, аміно, оксо, карбокси, (С1замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміС6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ді-N,N-(С1щеним, незалежно, галогеном, нітро або (С1С6)алкіламіном, де згаданий (С1-С6)алкільний заС2)алкілом, де згаданий (С1-С2)алкільний замісник, місник, необов'язково, має від одного до дев'яти необов'язково, має від одного до п'яти атомів фтоатомів фтору; або ру; де R6 і R7 узяті разом і утворюють кільце, що є чаR6 і R7 кожна є, незалежно, Н, галогеном, (С1стково насиченим або повністю ненасиченим 5-6С3)алкокси або (С1-С3)алкілом, згадані (С1членним кільцем, що необов'язково має від одного С3)алкоксильний і (С1-С3)алкільний замісники, недо двох гетероатомів, що незалежно вибирають з обов'язково, мають від одного до семи атомів кисню, сірки і азоту; і фтор у; або R5 і R8 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль. де R6 і R7 узяті разом і утворюють кільце, що є ча29. Сполука згідно з пунктом 1, де W є карбонілом; стково насиченим або повністю ненасиченим 5-6X є O-Y, Y є (С1-С5)алкілом, де згаданий (С1членним кільцем, що необов'язково має від одного С5)алкільний замісник, необов'язково, заміщений до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з від одного до дев'яти атомами фтору; R2 є (С1кисню, сірки і азоту; С4)алкілом або (С3-С5)циклоалкілом; R3 є воднем; R5 і R8 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль. R4 є (С1-С4)алкіленV1; 31. Сполука згідно з пунктом 1, де згаданою сполуде V1 є частково насиченим, повністю насиченим кою є: або повністю ненасиченим 3-6-членним кільцем, [2R,4S]4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2що необов'язково має від одного до двох гетерометил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1атомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і карбонової кислоти етиловий естер; азоту; [2R,4S]4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2де згаданий V1 замісник є, необов'язково, моно-, метил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, нікарбонової кислоти пропіловий естер; тро або (С1-С2)алкілом, де згаданий (С1[2R,4S]4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2С2)алкільний замісник, необов'язково, має від одметил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1ного до п'яти атомів фтор у; карбонової кислоти ізопропіловий естер; R6 і R7 кожне є, незалежно, Н, галогеном, Т, (С1[2R,4S]4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2С6)алкокси або (С1-С6)алкілом, згадані (С1етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1С6)алкоксильний і (С1-С6)алкільний замісники, некарбонової кислоти етиловий естер, обов'язково, мають від одного до дев'яти атомів [2R,4S]4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2фтор у або згадані (С1-С6)алкоксильний і (С1етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1С6)алкільний замісники, необов'язково, монозамікарбонової кислоти пропіловий естер; щені Т; [2R,4S]4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2де Т є частково насиченим, повністю насиченим етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1або повністю ненасиченим 5-6-членним кільцем карбонової кислоти ізопропіловий естер; що необов'язково має від одного до двох гетеро[2S,4S]4-(3 ,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2атомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і циклопропіл-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хіноазоту; лін-1-карбонової кислоти етиловий естер; 17 70960 18 [2S,4S]4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2демію. циклопропіл-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хіно37. Спосіб згідно з пунктом 33, де лікують гіпербелін-1-карбонової кислоти пропіловий естер; таліпопротеїнемію. [2S,4S]4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-238. Спосіб згідно з пунктом 33, де лікують гіпоальциклопропіл-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н- хінофаліпопротеїнемію. лін -1-карбонової кислоти ізопропіловий естер; або 39. Спосіб згідно з пунктом 33, де лікують гіперхофармацевтично прийнятна сіль згаданих сполук. лестеролемію. 32. Сполука, яку вибирають з групи, що містить: 40. Спосіб згідно з пунктом 33, де лікують гіпертри[2R,4S] 4-аміно-2-метил-6-трифторметил-3,4-дигігліцеридемію. дро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти етиловий 41. Спосіб згідно з пунктом 33, де лікують кардіоестер; васкулярні захворювання. [2R,4S] 4-аміно-2-метил-6-трифторметил-3,4-дигі42. Фармацевтична композиція, яка містить терадро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти пропіловий певтично ефективну кількість сполуки згідно з пунестер; ктом 1, її пролікарську форму або фармацевтично [2R,4S] 4-аміно-2-метил-6-трифторметил-3,4-дигіприйнятну сіль згаданої сполуки або згаданої продро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий лікарської форми і фармацевтично прийнятний естер; носій. [2R,4S] 4-аміно-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигі43. Фармацевтична композиція для лікування атедро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти етиловий росклерозу, периферійного васкулярного захвоестер; рювання, дисліпідемії, гіпербеталіпопротеїнемії, [2R,4S] 4-аміно-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигігіпоальфаліпопротеїнемії, гіперхолестеролемії, дро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти пропіловий гіпертригліцеридемії, спадкової гіперхолестеролеестер; мії, кардіоваскулярних захворювань, стенокардії, [2R,4S] 4-аміно-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигіішемії, серцевої ішемії, удар у, ін фаркту міокарда, дро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий реперфузивних ушкоджень, ангіопластичного ресестер; тенозу, гіпертензії, васкулярних ускладнень спри[2S,4S] 4-аміно-2-циклопропіл-6-трифторметилчинених діабетом, ожиріння або ендотоксемії у 3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти етиссавця, яка містять терапевтично ефективну кільловий естер; кість сполуки згідно з пунктом 1, її пролікарську [2S,4S] 4-аміно-2- циклопропіл-6-трифторметилформу або фармацевтично прийнятну сіль згада3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти пропіної сполуки або згаданої пролікарської форми і ловий естер; фармацевтично прийнятний носій. [2S,4S] 4-аміно-2-циклопропіл-6-трифторметил44. Фармацевтична композиція для лікування ате3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізоросклерозу у сса вця, яка містить ефективну для пропіловий естер; і фармацевтично прийнятні солі лікування атеросклерозу кількість сполуки згідно з згаданих сполук. пунктом 1, її пролікарську форму або фармацев33. Спосіб лікування атеросклерозу, периферійтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданого васкулярного захворювання, дисліпідемії, ної пролікарської форми і фармацевтично прийнягіпербеталіпопротеїнемії, гіпоальфаліпопротеїнетний носій. мії, гіперхолестеролемії, гіпертригліцеридемії, 45. Фармацевтична комбінована композиція, що спадкової гіперхолестеролемії, кардіоваскулярних включає терапевтично ефективну кількість композахворювань, стенокардії, ішемії, серцевої ішемії, зиції, що містить першу сполуку, згаданою першою удару, інфаркту міокарда, реперфузивних ушкосполукою є сполука згідно з пунктом 1, її пролікарджень, ангіопластичного рестенозу, гіпертензії, ська форма або фармацевтично прийнятна сіль васкулярних ускладнень спричинених діабетом, згаданої сполуки або згаданої пролікарської фоожиріння або ендотоксемії у ссавця (включаючи рми; другу сполуку, згаданою другою сполукою є людину, що є або чоловіком, або жінкою), що поінгібітор HMG-CoA-редуктази, інгібітор секреції лягає у призначенні ссавцю, що потребує лікуППМТ/Аро В, активатор PPAR, інгібітор повторного вання атеросклерозу, периферійного васкулярного поглинання жовчної кислоти, інгібітор абсорбції захворювання, дисліпідемії, гіпербеталіпопротеїхолестеролу, інгібітор синтезу холестеролу, фібнемії, гіпоальфаліпопротеїнемії, гіперхолестерорат, ніацин, іонобмінна смола, антиоксидант, інгілемії, гіпертригліцеридемії, спадкової гіперхолесбітор АС АТ або секвестрант жовчної кислоти; і теролемії, кардіоваскулярних захворювань, фармацевтичний носій. стенокардії, ішемії, серцевої ішемії, удару, інфар46. Фармацевтична комбінована композиція згідно кту міокарда, реперфузивних ушкоджень, ангіопз пунктом 45, де другою сполукою є інгібітор HMGластичного рестенозу, гіпертензії, васкулярних CoA-редуктази або інгібітор секреції ППМТ/Аро В. ускладнень спричинених діабетом, ожиріння або 47. Фармацевтична комбінована композиція згідно ендотоксемії, лікувальної кількості сполуки згідно з з пунктом 45, де другою сполукою є ловастатин, пунктом 1, її пролікарської форми або фармацевсимвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастично прийнятної солі згаданої сполуки або згадататин або ривастатин. ної пролікарської форми. 48. Спосіб лікування атеросклерозу у ссавця, що 34. Спосіб згідно з пунктом 33, де лікують атерополягає у призначенні ссавцю, що потребує такого склероз. лікування, першої сполуки, згаданою першою спо35. Спосіб згідно з пунктом 33, де лікують перифелукою є сполука згідно з пунктом 1, її пролікарська рійне васкулярне захворювання. форма або фармацевтично прийнятна сіль згада36. Спосіб згідно з пунктом 33, де лікують дисліпіної сполуки або згаданої пролікарської форми; і 19 70960 20 другої сполуки, згаданою другою сполукою є інгібівтично прийнятний носій, у вигляді першої дозоватор HMG-Co A-редуктази, інгібітор секреції ної форми; ППМТ/Аро В, активатор PPAR, інгібітор повторного б) другу сполуку, згаданою другою сполукою є інгіпоглинання жовчної кислоти, інгібітор абсорбції бітор HMG-CoA-редуктази, інгібітор секреції холестеролу, інгібітор синтезу холестеролу, фібППМТ/Аро В, активатор PPAR, інгібітор повторного рат, ніацин, іонобмінна смола, антиоксидант, інгіпоглинання жовчної кислоти, інгібітор абсорбції бітор АСАТ або секвестрант жовчної кислоти, холестеролу, інгібітор синтезу холестеролу, фібде кількості першої і другої сполук підібрані таким рат, ніацин, іонобмінна смола, антиоксидант, інгічином, що дають терапевтичний ефект. бітор АСАТ або секвестрант жовчної кислоти і фа49. Спосіб лікування атеросклерозу згідно з пункрмацевтично прийнятний носій, у вигляді другої том 48, де другою сполукою є інгібітор HMG-CoAдозованої форми; і редуктази або інгібітор секреції ППМТ/Аро В. в) значення вмісту згаданої першої і другої дозо50. Спосіб лікування атеросклерозу згідно з пункваних форм підібрані таким чином, що кількості том 48, де другою сполукою є ловастатин, симваспершої і другої сполук дають терапевтичний татин, правастатин, флувастатин, аторвастатин ефект. або ривастатин. 52. Набір згідно з пунктом 51, де згаданою другою 51. Набір, що містить: сполукою є інгібітор HMG-CoA-редуктази або інгіа) першу сполуку, згаданою першою сполукою є бітор секреції ППМТ/Аро В. сполука згідно з пунктом 1, її пролікарська форма 53. Набір згідно з пунктом 51, де згаданою другою або фармацевтично прийнятна сіль згаданої спосполукою є ловастатин, симвастатин, правастатин, луки або згаданої пролікарської форми і фармацефлуваста тин, аторвастатин або ривастатин. Цей винахід стосується інгібіторів протеїну, який переносить холестериловий етер (ППХЕ), фармацевтичних композицій, що містять такі інгібітори і використання таких інгібіторів для підвищення рівнів деяких ліпідів в плазмі, включаючи ліпопротеїни високої щільності (ЛВЩ)-холестерол і для зменшення рівнів деяких інших ліпідів в плазмі, таких як ліпопретеїни низької щільності (ЛНЩ)холестерол і тригліцериди і відповідно для лікування захворювань, які приводять до зменшення рівнів ЛВЩ-холестеролу і/або підвищення рівнів ЛНЩ-холестеролу і тригліцеридів, таких як атеросклероз і кардіоваскулярні захворювання у деяких ссавців (тобто, ті які мають ППХЕ в плазмі), включаючи людей. Атеросклероз і пов'язані з ним захворювання коронарних судин (ЗКС) є головною причиною більшої кількості смертей в індустріально розвинутих країнах. Не дивлячись на спроби усун ути вторинні фактори ризику (куріння, ожиріння, малорухливе життя) і лікування дисліпідемії з використанням модифікованої дієти і лікування з використанням ліків, коронарні захворювання серця (КЗС) залишаються найбільш значущою причиною смерті в США, де кардіоваскулярні захворювання є причиною близько 44% кількості всіх смертей, 53% відсотка з яких викликані атеросклеротичною коронарною хворобою серця. Показано, що ризик розвитку цих станів строго корелюється з рівнями деяких ліпідів в плазмі. В той час, як підвищення ЛНЩ-Х може бути найбільш очевидною формою дисліпідемії, це ні в якому випадку не означає, що це єдиний ліпід, що суттєво впливає на виникнення КЗС. Низький рівень ЛВЩ-Х є також відомим фактором ризику для виникнення КЗС (Gordon D.J., et al. High-density Lipoprotein Cholesterol i Cardiovascular Disease. – Circulation,1989, 79: 8-15). Позитивно корелюються високі рівні ЛНЩ-холестеролу і тригліцериду, в той час як високі рівні ЛВЩ-холестеролу негативно корелюються з ризиком розвитку кардіоваскулярних захворювань. Та ким чином, дисліпідемія не є унітарним профілем ризику для виникнення КЗС, але може включати один або більшу кількість ліпідних відхилень від норми. Серед багатьох факторів, що контролюють стан плазми цих захворювань, що принципово залежать від цього, активність протеїну, який переносить холестериловий етер (ППХЕ) діє на всі три. Роль цього глікопротеїну плазми з масою 70000 дальтон в ряді видів тварин, включаючи людей, полягає у перенесенні холестерилового етеру і тригліцериду між ліпопротеїновими частинками, включаючи ліпопротеїни високої щільності (ЛВЩ), ліпопретеїни низької щільності (ЛНЩ), ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛДНЩ) і хіломікронами. Кінцевим результатом дії ППХЕ є зниження ЛВЩ холестеролу і підвищення ЛНЩ холестеролу. Ця дія на профіль ліпопротеїну, як приписують, є проатерогенною, особливо, у суб'єктів чий ліпідний профіль створює підвищений ризик для виникнення КЗС. Не існує повністю задовільних лікарських засобів, що піднімають ЛВЩ. Ніацин може значно підвищувати ЛВЩ, але він має серйозну проблему з толерантністю, що приводить до зниження прийнятності. Інгібітори фібратів і HMG СоА редуктази підвищують ЛВЩ-Х але не дуже сильно (=10-12%). Як результат, існує суттєва незадоволена медична потреба на агенти з доброю толерантністю, які можуть значною мірою підвищува ти рівні ЛВЩ в плазмі, таким чином обертаючи або уповільнюючи прогресію атеросклерозу. Таким чином, хоча існують різноманітні антисклеротичні агенти, продовжує існувати потреба і продовжується пошук в цій галузі інших терапевтичних агентів. ЕР 0818448 (970624) описує одержання деяких 5,6,7,8-заміщених тетрагідрохінолінів і аналогів, що інгібують протеїн, який переносить холестериловий етер. Патент США №5231102 описує клас 4-заміщених-1,2,3,4-тетрагідрохінолінів, що мають карбок 21 70960 22 сильну груп у (або гр упу, що перетворюється в неї ють з кисню, сірки і азоту, де згадані атоми вугin vivo) в 2-позиції, що є специфічними антагоніслецю є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщетами рецепторів N-метил-D-аспартату (N MDA) і ними, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, використовуються при лікуванні і/або поперенеобов'язково, монозаміщеним оксо, згаданий вудженні нейродегенеративних захворювань. глець є, необов'язково, монозаміщеним гідрокси, Патент США №5288725 описує піролохіноліни, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- або що є антагоністами брадикініну. дизаміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необоЦей винахід стосується сполук Формули І: в'язково, моно- або дизаміщеним оксо; або згадана R2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-7 членним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де згадане R2 кільце є, необов'язково, приєднаним через (С1-С4)алкіл; де згадане R2 кільце є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С2їх проліків, і фармацевтично прийнятних солей С6)алкенілом, (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1згаданих сполук і згаданих проліків; С6)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, де R1 є Y, W-X або W-Y; оксо, карбокси, (С1-С6)алкілоксикарбонілом, моноде W є карбонілом, тіокарбонілом, сульфініN- або ди-N,N-(С1-С6)алкіламіном, де згаданий (С1лом або сульфонілом; С6)алкільний замісник є, необов'язково, моно-, диX є -O-Y, -S-Y, -N(H)-Y або -N-(Y) 2; або тризаміщеним, незалежно, галогеном, гідроде Υ для кожного випадку є, незалежно, Ζ або кси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, оксо або (С1повністю насиченим, частково ненасиченим або С6)алкілоксикарбонілом; повністю ненасиченим 1-10 членним нерозгалужеR3 є воднем або Q; ним або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де Q є повністю насиченим, частково ненасив якому вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, моченим або повністю ненасиченим 1-6 членним нежуть, необов'язково, бути заміщеними одним або розгалуженим або розгалуженим вуглеводневим двома гетероатомами, що незалежно вибирають з ланцюгом, де вуглеці інші ніж зв'язуючий вуглець, кисню, сірки і азоту і згаданий вуглець є, необов'яможуть, необов'язково, бути заміщеними одним зково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, гетероатомом, що вибирають з кисню, сірки і азоту галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, моі згаданий вуглець є, необов'язково, моно-, ди- або но-заміщеним гідрокси, згаданий вуглець є, нетризаміщеним, незалежно, галогеном, згаданий обов'язково, монозаміщеним оксо, згаданий атом вуглець є, необов'язково, монозаміщеним гідрокси, сірки є, необов'язково, моно- або дизаміщеним згаданий вуглець є, необов'язково, моно-заміщеоксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно, ним оксо, згаданий атом сірки є, необов'язково, або дизаміщеним оксо, і згаданий вуглеводневий моно- або дизаміщеним оксо, згаданий атом азоту ланцюг є, необов'язково, монозаміщеним Ζ; є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо, і де Ζ є частково насиченим, повністю насичезгаданий вуглеводневий ланцюг є, необов'язково, ним або повністю ненасиченим 3-8 членним кільмонозаміщеним V; цем, що необов'язково має до чотирьох гетероде V є частково насиченим, повністю насичеатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і ним або повністю ненасиченим 3-8 членним кільазоту, або біциклічним кільцем, що містить два цем, що необов'язково має від одного до чотирьох конденсованих частково насичених, повністю нагетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сичених або повністю ненасичених 3-6 членних сірки і азоту, або біциклічним кільцем, що містить кільця, взятих незалежно, що необов'язково мають два частково насичених, повністю насичених або від одного до чотирьох гетероатомів, що незалеповністю ненасичених 3-6 членних кільця, взятих жно вибирають з азоту, сірки і кисню; незалежно, що необов'язково мають від одного до де згаданий Ζ замісник є, необов'язково, незачотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з лежно моно-, ди- або тризаміщеним галогеном, азоту, сірки і кисню; (С2-С6)алкенілом, (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1де згаданий V замісник є, необов'язково, моноС6)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, , ди-, три-, або тетразаміщеним, незалежно, галооксо, карбокси, (С1-С6)алкілоксикарбонілом, моногеном, (С1-С6)алкілом, (С2-С6)алкенілом, гідрокси, N- або ди-N,N-(С1-С6)алкіламіном, де згаданий (С1(С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, С6)алкільний замісник є, необов'язково, незалежно оксо, карбоксамоілом, моно-N- або ди-N,N-( С1-С6) моно-, ди- або тризаміщеним галогеном, гідрокси, алкілкарбоксамоілом, карбокси, (С1(С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, С6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1оксо, карбокси, (С1-С6)алкілоксикарбонілом, моноС6)алкіламіном, де згаданий (С1-С6)алкільний або N- або ди-N,N-(С1-С6)алкіламіном, згаданий (С1(С2-С6)алкенільний замісники є, необов'язково, С6)алкільний замісник є також, необов'язково, замоно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, гідрокси, міщеним від одного до дев'яти атомів фтор у; (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, R2 є частково насиченим, повністю насиченим оксо, карбокси, (С1-С6)алкілоксикарбонілом, моноабо повністю ненасиченим 1-6 членним нерозгаN- або ди-N,N(С1-С6)алкіламіно, згаданий (С1луженим або розгалуженим вуглеводневим ланС6)алкільний або (С2-С6)алкенільний замісники тацюгом, в якому вуглеці, інші ніж зв'язуючий вугкож, необов'язково, заміщені від одного до дев'яти лець, можуть, необов'язково, бути заміщені одним атомів фтору; або двома гетероатомами, що незалежно вибира 23 70960 24 R4 є ціано, формілом, W1Q1,W1 V1, (С1міщеним Т; С4)алкіленом \/1 або V2 ; де W1 є карбонілом, тіокаде Τ є частково насиченим, повністю насичербонілом, SO або SO2 ; ним або повністю ненасиченим 3-12 членним кільде Q1 є повністю насиченим, частково ненасицем, що необов'язково має від одного до чотирьох ченим або повністю ненасиченим 1-6 членним негетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, розгалуженим або розгалуженим вуглеводневим сірки і азоту, або біциклічним кільцем, що містить ланцюгом, де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, два конденсованих частково насичених, повністю можуть, необов'язково, бути заміщеними одним насичених або повністю ненасичених 3-6 членних гетероатомом, що вибирають з кисню, сірки і азоту кільця, взятих незалежно, що необов'язково мають і згаданий вуглець є, необов'язково, моно-, ди- або від одного до чотирьох гетероатомів, що незалетризаміщеним, незалежно, галогеном, згаданий жно вибирають з азоту, сірки і кисню; вуглець є, необов'язково, монозаміщеним гідрокси, де згаданий Τ замісник є, необов'язково, монозгаданий вуглець є, необов'язково, моно-заміще, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, ним оксо, згаданий атом сірки є, необов'язково, (С1-С6)алкілом, (С2-С6)алкенілом, гідрокси, (С1моно- або дизаміщеним оксо, згаданий атом азоту С6)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, є, необов'язково, моно-або дизаміщеним оксо, і оксо, карбокси, (С1-С6)алкілоксикарбонілом, монозгаданий вуглеводневий ланцюг є, необов'язково, N- або ди-N,N-(С1-С6)алкіламіном, де згаданий (С1моно-заміщеним V1 ; С6)алкільний замісник є, необов'язково, моно-, диде V1 є частково насиченим, повністю насичеабо тризаміщеним, незалежно, гідрокси, (С1ним або повністю ненасиченим 3-6 членним кільС6)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, цем, що необов'язково має від одного до двох геоксо, карбокси, (С1-С6)алкілоксикарбонілом, монотероатомів, що незалежно вибирають з кисню, N- або ди-N,N-(С1-С6)алкіламіном, згаданий (С1сірки і азоту, або біциклічним кільцем, що містить С6)алкільний замісник є також, необов'язково, задва частково насичених, повністю насичених або міщеним від одного до дев'яти атомів фтор у; повністю ненасичених 3-6 членних кільця, взятих де R5 і R6, або R6 і R7, і/або R7 і R8 можуть танезалежно, що необов'язково мають від одного до кож бути взяті разом і можуть утворювати, причотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з наймні, одне 4-8 членне кільце, що є частково наазоту, сірки і кисню; сиченим або повністю ненасиченим, що 1 де згаданий V замісник є, необов'язково, монеобов'язково має від одного до трьох гетероатоно-, ди-, три-, або тетразаміщеним, незалежно, мів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кигалогеном, (С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкокси, аміно, сню; нітро, ціано, (С1-С6)алкілоксикарбонілом, моно-Nде згадані кільця утворені R5 і R6, або R6 і R7 , або ди-N,N-(С1-С6)алкіламіном, де згаданий (С1і/або R7 і R8 є, необов'язково, моно-, ди- або триС6)алкільний замісник є, необов'язково, монозамізаміщеними, незалежно, галогеном, (С1щеним оксо, згаданий (С1-С6)алкільний замісник є С6)алкілом, (С1-С4)алкілсульфонілом, (С2також, необов'язково, заміщеним від одного до С6)алкенілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1дев'яти атомів фтор у; С4)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С1де V2 є частково насиченим, повністю насичеС6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1ним або повністю ненасиченим 5-7 членним кільС6)алкіламіном, де згаданий (С1-С6)алкільний зацем, що необов'язково має від одного до чотирьох місник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщегетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, ним, незалежно, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1сірки і азоту, С4)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С1де згаданий V2 замісник є, необов'язково, моС6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1но-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, С6)алкіламіном, згаданий (С1-С6)алкільний заміс(С1-С2)алкілом, (С1-С2)алкокси, гідрокси або оксо, ник є також, необов'язково, заміщеним від одного де згаданий (С1-С2)алкільний замісник має від оддо дев'яти атомів фтор у. ного до п'яти атомів фтор у; Переважна група сполук, позначена як група де R4 не містить оксикарбоніл приєднаний А, вміщує такі сполуки, що мають Формулу І, як безпосередньо до С 4 азоту; де або R3 повинна показано вище, де С2 замісник є бета; 4 1 містити V, або R повинна містити V ; і С4 азот є бета; 5 6 7 8 R , R , R і R кожна є незалежно воднем, зв'яR1 є W-X; зком, нітро або галогеном, де згаданий зв'язок є W є карбонілом, тіокарбонілом або сульфонізаміщеним Τ або частково насиченим, повністю лом; насиченим або повністю ненасиченим (С1-С12) неX є -O-Y-, S-Y-, N(H)-Y- або -N-(Y) 2-; розгалуженим або розгалуженим вуглеводневим Y для кожного випадку є, незалежно, Z або ланцюгом, де вуглець може, необов'язково, бути (С1-С4)алкілом, згаданий (С1-С4)алкіл, незаміщеним одним або двома гетероатомами, що обов’язково, заміщений від одного до дев’яти атонезалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де мів фтору або гідрокси, або згаданий (С1-С4)алкіл, згадані атоми вуглецю є, необов'язково, моно-, динеобов’язково, монозаміщений Z; або тризаміщеними, незалежно, галогеном, згададе Z є частково насиченим, повністю насичений вуглець є, необов'язково, моно-заміщеним ним або повністю ненасиченим 3-6 членним кільгідрокси, згаданий вуглець є, необов'язково, моноцем, що необов’язково має від одного до двох гезаміщеним оксо, згаданий атом сірки є, необов'язтероатомів, що незалежно вибирають з кисню, ково, моно- або дизаміщеним оксо, згаданий атом сірки і азоту; азоту є, необов'язково, моно- або дизаміщеним де згаданий Z замісник є, необов’язково, монооксо, і згаданий вуглець є, необов'язково, моноза, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, 25 70960 26 (С1-С4)алкілом, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, тероатомів, що незалежно вибирають з кисню, нітро, ціано, оксо, або (С1-С6)алкілоксикарбонілом, сірки і азоту; згаданий (С1-С4)алкіл є, необов’язково, заміщений де згаданий Τ замісник є, необов'язково, моновід одного до дев’яти атомів фтор у; , ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, R2 є частково насиченим, повністю насиченим (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1або повністю ненасиченим 1-4 членним нерозгаС4)алкілтіо, аміно, оксо, карбокси, (С1луженим або розгалуженим вуглеводневим ланС6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1цюгом, де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, С6)алкіламіном, де згаданий (С1-С6)алкільний заможуть, необов'язково, бути заміщені одним гетемісник, необов'язково, має від одного до дев'яти роатомом, що незалежно вибирають з кисню, сірки атомів фтору; або і азоту, де згаданий атоми вуглецю є, необов'язде R6 і R7 узяті разом і утворюють кільце, що є ково, моно-, ди- або тризаміщеними, незалежно, частково насиченим або повністю ненасиченим 5галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, мо6 членним кільцем, що необов'язково має від однозаміщеним оксо, згаданий вуглець є, необов'язного до двох гетероатомів, що незалежно вибираково, монозаміщеним гідрокси, згаданий атом сіють з кисню, сірки і азоту; R5 і R8 є Н, і їх фармарки є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо, цевтично прийнятні солі. згаданий атом азоту є, необов'язково, моно- або Група сполук, які є переважними серед сполук дизаміщеним оксо; або згадана R2 є частково нагрупи А, позначена як група Б, вміщує такі сполуки, сиченим, повністю насиченим або повністю ненаде W є карбонілом; сиченим 3-5 членним кільцем, що необов'язково X є O-Y, де Υ є (С1-С4)алкілом, згаданий (С1має один гетероатом, що незалежно вибирають з С4)алкільний замісник, необов'язково, заміщений кисню, сірки і азоту; від одного до дев'яти атомів фтору або гідрокси; де згадане R2 кільце є, необов'язково, моно-, R2 є (С1-С2)алкілом, (С1-С2)алкоксиметиленом ди- або тризаміщеними, незалежно, галогеном, або (С3-С5)циклоалкілом; гідрокси, (С1-С6)алкокси, аміно, нітро, (С1Q є (С1-С4)алкілом і V є фенілом, піридинілом С4)алкоксикарбонілом або карбокси; або піримідинілом; R3 є Q-V, де Q є (С1-С4)алкілом і V є 5-6 членде згадане V кільце є, необов'язково, моно-, ним частково насиченим, повністю насиченим або ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1повністю ненасиченим кільцем, що необов’язково С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, нітро, ціано має від одного до трьох гетероатомів, що незалеабо оксо, де згаданий (С1-С6)алкільний замісник, жно вибирають з кисню, сірки і азоту; необов'язково, має від одного до дев'яти атомів де згадане V кільце є, необов'язково, моно-, фтор у; ди-, три- або тетразаміщеним, незалежно, галогеR4 є карбонілом або карбамоілом, де згаданий ном, (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, С1карбонільний або карбамоільний замісник є, неС6)алкоксикарбонілом, нітро, ціано або оксо, де обов'язково, монозаміщеним Η або (С1-С2)алкілом; згаданий С1-С6)алкільний замісник, необов’язково, R6 і R7 кожна є, незалежно, воднем, (С1має від одного до дев'яти атомів фтор у; С3)алкокси або (С1-С6)алкілом, згаданий (С1R4 є карбонілом або карбамоілом, де згаданий С3)алкокси замісник, необов'язково, має від одного карбонільний замісник є, необов'язково, монозадо семи атомів фтору, згаданий (С1-С6)алкільний міщеним V1 або (С1-С2)алкілом і згаданий карбазамісник, необов'язково, має від одного до дев'яти моільний замісник є необов'язково моно- або диатомів фтору; і їх фармацевтично прийнятні солі. заміщеним, незалежно, V1 або (С1-С2)алкілом, і Група сполук, які є переважними серед сполук або в окремому випадку згаданий (С1-С2)алкіл, групи Б, сполуки позначені як група В, є такими необов'язково, монозаміщений V1 або згаданий сполуками, де (С1-С2)алкіл, необов'язково, має від одного до п'яQ є метилом і V є фенілом або піридинілом; ти фторів; де згадане V кільце є, необов'язково, моно-, де V1 є частково насиченим, повністю насичеди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, ним або повністю ненасиченим 3-6 членним кільнітро або (С1-С2)алкілом, де згаданий (С1-С2)алкіл, цем, що необов'язково має від одного до двох генеобов'язково має від одного до п'яти атомів фтотероатомів, що незалежно вибирають з кисню, ру, і їх фармацевтично прийнятні солі. сірки і азоту; Особливо переважними сполуками Формули І де згаданий V1 замісник є, необов'язково, моє сполуки: но-, ди-, три-, або тетразаміщеним, незалежно, [2S,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбенгалогеном, нітро або (С1-С2)алкілом, згаданий (С1зил)форміламіно]-2-циклопропіл-6-трифторметилС2)алкільний замісник, необов'язково, має від од3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізоного до п'яти атомів фтор у; пропіловий естер; R6 і R7 кожна є, незалежно, Н, галогеном, Т, [2S,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбен(С1-С6)алкокси або (С1-С6)алкілом, згадані (С1зил)форміламіно]-2-циклопропіл-6-трифторметилС6)алкоксильний і (С1-С6)алкільний замісники, не3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти пропіобов'язково, мають від одного до дев'яти атомів ловий естер; фтор у або згадані (С1-С6)алкоксильний і (С1[2S,4S]4-[ацетил-(3,5-біс-трифторметилбенС6)алкільний замісники, необов'язково, монозамізил)аміно]-2-циклопропіл-6-трифторметил-3,4-дищені Т; гідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти трет-бутиде Τ є частково насиченим, повністю насичеловий естер; ним або повністю ненасиченим 5-6 членним кіль[2R,4S]4-[ацетил-(3,5-біс-трифторметилбенцем що необов'язково має від одного до двох гезил)аміно]-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н 27 70960 хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер; [2R,4S]4-[ацетил-(3,5-біс-трифторметилбензил)-аміно]-2-метил-6-трифторметил-3,4-дигідро2Н-хінолін-1-карбонової кислоти етиловий естер; і фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук. Іншими особливо переважними сполуками Формули І є сполуки: [2S,4S]4-[1-(3,5-біс-трифторметилбензил)уреїдо]-2-циклопропіл-6-трифторметил-3,4дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер; [2R,4S]4-[ацетил-(3,5-біс-трифторметилбензил)аміно]-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Нхінолін-1-карбонової кислоти етиловий естер; [2S,4S]4-[ацетил-(3,5-біс-трифторметилбензил)аміно]-2-метоксиметил-6-трифторметил-3,4дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер; [2S,4S]4-[ацетил-(3,5-біс-трифторметилбензил)аміно]-2-циклопропіл-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти пропіловий естер; [2S,4S]4-[ацетил-(3,5-біс-трифторметилбензил)аміно]-2-циклопропіл-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти етиловий естер; [2R,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)форміламіно]-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер; і їх фармацевтично прийнятна сіль. Іншими особливо переважними сполуками Формули І є сполуки: [2R,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)форміламіно]-2-метил-6-трифторметил-3,4дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти етиловий естер; [2S,4S]4-[ацетил-(3,5-біс-трифторметилбензил)аміно]-2-циклопропіл-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер; [2R,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)форміламіно]-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти етиловий естер; [2S,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)форміламіно]-2-циклопропіл-6-трифторметил3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти етиловий естер; [2R,4S]4-[(3,5-біс-трифторметилбензил)форміламіно]-2-метил-6-трифторметил-3,4дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер; [2R,4S]4-[ацетил-(3,5-біс-трифторметилбензил)аміно]-2-метил-6-трифторметил-3,4-дигідро2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер; і їх фармацевтично прийнятна сіль. Особливо переважними сполуками в межах сполук групи В є сполуки, де а. Y є ізопропілом; R2 є циклопропілом; R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; R4 є формілом; R6 є три фторметилом; і 28 R7 є H; б. Υ є н-пропілом; R2 є циклопропілом; R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; R4 є формілом; R6 є три фторметилом; і R7 є H; в. Υ є трет-бутилом; R2 є циклопропілом; R3 є 3,5-біс-трифтор фенілметилом; R4 є ацетилом; R6 є три фторметилом; і R7 є H; г. Υ є ізопропілом; R2 є етилом; R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; R4 є ацетилом; R6 трифторметилом; і R7 є H; д. Υ є е тилом; R2 є метилом; R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; R4 є ацетилом; R6 є три фторметилом; і R7 є H; е. Υ є ізопропілом; R2 є циклопропілом; R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; R4 є карбамоілом; R6 є три фторметилом; і R7 є H; є. Υ є етилом; R2 є етилом; R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; R4 є ацетилом; R6 є три фторметилом; і R7 є H; ж. Υ є ізопропілом; R2 є метоксиметилом; R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; R4 є ацетилом; R6 є три фторметилом; і R7 є H; з. Υ є н-пропілом; R2 є циклопропілом; R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; R4 є ацетилом; R6 є три фторметилом; і R7 є H; і. Υ є етилом; R2 є циклопропілом; R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; R4 є ацетилом; R6 є три фторметилом; і R7 є H; и. Υ є ізопропілом; R2 є етилом; R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; R4 є формілом; R6 є три фторметилом; і R7 є H; κ. Υ є е тилом; R2 є метилом; R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; R4 є формілом; R6 є три фторметилом; і 29 70960 30 R7 є Н; ним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, л. Υ є ізопропілом; моно- або дизаміщеним оксо; або згадана R 2 є R2 є циклопропілом; частково насиченим, повністю насиченим або поR3 є 3,5-біотрифторметилфенілметилом; вністю ненасиченим 3-5 членним кільцем, що неR4 є ацетилом; обов'язково має один гетероатом, що незалежно R6 є три фторметилом; і вибирають з кисню, сірки і азоту; R7 є H; R3 є Q-V, де Q є (С1-С4)алкілом і V є 5-6 членм. Υ є етилом; ним частково насиченим, повністю насиченим або R2 є етилом; повністю ненасиченим кільце, що необов'язково R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; має від одного до трьох гетероатомів, що незалеR4 є формілом; жно вибирають з кисню, сірки і азоту; R6 є три фторметилом; і де згадане V кільце є, необов'язково, моно-, R7 є H; ди-, три- або тетразаміщеним, незалежно, галоген. Υ є етилом; ном, (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, ніR2 є циклопропілом; тро, ціано або оксо, де згаданий (С1-С6)алкільний R3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти R4 є формілом; атомів фтору; R6 є три фторметилом; і R4 є карбонілом або карбамоілом, де згаданий 7 R є H; карбонільний замісник є, необов'язково, монозао. Υ є ізопропілом; міщеним V1 або (С1-С2)алкілом і згаданий карба2 R є метилом; моільний замісник є необов'язково моно- або диR3 є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; заміщеним, незалежно, V1 або (С1-С2)алкілом, і 4 R є формілом; або в окремому випадку згаданий (С1-С2)алкіл, R6 є три фторметилом; і необов'язково, моно-заміщений V1 або згаданий R7 є H; (С1-С2)алкіл, необов'язково, має від одного до п'яп. Υ є ізопропілом; ти фторів; R2 є метилом; де V1 є частково насиченим, повністю насиче3 R є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; ним або повністю ненасиченим 3-6 членним кільR4 є ацетилом; цем, що необов'язково має від одного до двох геR6 є три фторметилом; і тероатомів, що незалежно вибирають з кисню, R7 є Н; і фармацевтично прийнятні солі згадасірки і азоту; них сполук. де згаданий V1 замісник є, необов'язково, моПереважна група сполук, позначених як група но-, ди-, три-, або тетразаміщеним, незалежно, Д, містить такі сполуки Формули І, як показано вигалогеном, нітро або (С1-С2)алкілом, згаданий (С1ще, де С 2 замісник є бета; С2)алкільний замісник, необов'язково, має від одС4 азот є бета; ного до п'яти атомів фтор у; R1 є W-Y; R6 і R7 кожна є, незалежно, Н, галогеном, Т, W є карбонілом, тіокарбонілом або сульфоні(С1-С6)алкокси або (С1-С6)алкілом, згадані (С1лом; С6)алкоксильний і (С1-С6)алкільний замісники, неΥ є (С1-С6)алкілом, згаданий (С1-С6)алкіл, необов'язково, мають від одного до дев'яти атомів обов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтор у або згадані (С1-С6)алкоксильний і (С1фтор у або згаданий (С1-С6)алкіл, необов'язково, С6)алкільний замісники, необов'язково, монозамімонозаміщений Ζ; щені Т; де Ζ є частково насиченим, повністю насичеде Т є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-6 членним кільним або повністю ненасиченим 5-6 членним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гецем що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, тероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; сірки і азоту; де згаданий Ζ замісник є, необов'язково, моноде згаданий Τ замісник є, необов'язково, моно, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, , ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, (С1-С4)алкілом, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1нітро, ціано, оксо або (С1-С6)алкілоксикарбонілом, С6)алкілтіо, аміно, оксо, карбокси, (С1згаданий (С1-С4)алкільний замісник, необов'язково, С6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1заміщений від одного до дев'яти атомів фтору; С6)алкіламіном, де згаданий (С1-С6)алкільний заR2 є частково насиченим, повністю насиченим місник, необов'язково, має від одного до дев'яти або повністю ненасиченим 1-4 членним нерозгаатомів фтору; або луженим або розгалуженим вуглеводневим ланде R6 і R7 узяті разом і утворюють кільце, що є цюгом, де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, частково насиченим або повністю ненасиченим 5можуть, необов'язково, бути заміщеними одним 6 членним кільцем, що необов'язково має від одгетероатомом, що незалежно вибирають з кисню, ного до двох гетероатомів, що незалежно вибирасірки і азоту, де згаданий атоми вуглецю є, необоють з кисню, сірки і азоту; R5 і R8 є Н, і їх фармав'язково, моно-, ди- або тризаміщеними, незалецевтично прийнятні солі. жно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язПереважна група сполук, позначених як група ково, монозаміщеним оксо, згаданий вуглець є, Е, містить такі сполуки Формули І, як показано винеобов'язково, монозаміщеним гідрокси, згаданий ще, де атом сірки є, необов'язково, моно- або дизаміщеС2 замісник є бета; 31 70960 32 С4 азот є бета; С6)алкоксильний і (С1-С6)алкільний замісники, неR1 є W-Z; обов'язково, мають від одного до дев'яти атомів W є карбонілом, тіокарбонілом або сульфоніфтор у або згадані (С1-С6)алкоксильний і (С1лом; С6)алкільний замісники, необов'язково, моно-заде Ζ є частково насиченим, повністю насичеміщені Т; ним або повністю ненасиченим 3-6 членним кільде Τ є частково насиченим, повністю насичецем, що необов'язково має від одного до двох геним або повністю ненасиченим 5-6 членним кільтероатомів, що незалежно вибирають з кисню, цем що необов'язково має від одного до двох гесірки і азоту; тероатомів, що незалежно вибирають з кисню, де згаданий Ζ замісник є, необов'язково, моносірки і азоту; , ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, де згаданий Τ замісник є, необов'язково, моно(С1-С4)алкілом, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, , ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, нітро, ціано, оксо або (С1-С6)алкілоксикарбонілом, (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1згаданий (С1-С4)алкіл, необов'язково, заміщений С4)алкілтіо, аміно, оксо, карбокси, (С1від одного до дев'яти атомів фтору; С6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1R2 є частково насиченим, повністю насиченим С6)алкіламіном, де згаданий (С1-С6)алкільний заабо повністю ненасиченим 1-4 членним нерозгамісник, необов'язково, має від одного до дев'яти луженим або розгалуженим вуглеводневим ланатомів фтору; або цюгом, де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, де R6 і R7 узяті разом і утворюють кільце, що є можуть, необов'язково, бути заміщеними одним частково насиченим або повністю ненасиченим 5гетероатомом, що незалежно вибирають з кисню, 6 членним кільцем, що необов'язково має від одсірки і азоту, де згаданий атоми вуглецю є, необоного до двох гетероатомів, що незалежно вибирав'язково, моно-, ди- або тризаміщеними, незалеють з кисню, сірки і азоту; R5 і R8 є Н, і їх фармажно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язцевтично прийнятні солі. ково, монозаміщеним оксо, згаданий вуглець є, Переважна група сполук, позначених як група необов'язково, монозаміщеним гідрокси, згаданий Є, містить такі сполуки Формули І, як показано виатом сірки є, необов'язково, моно- або дизаміщеще, де ним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, С2 замісник є бета; 2 моно- або дизаміщеним оксо; або згадана R є С4 азот є бета; частково насиченим, повністю насиченим або поR1 є Y; вністю ненасиченим 3-5 членним кільцем, що неде Υ є (С1-С8)алкілом, згаданий (С1-С8)алкіл, обов'язково має один гетероатом, що незалежно необов'язково, має від одного до дев'яти атомів вибирають з кисню, сірки і азоту; фтор у або згаданий (С1-С8)алкіл, необов’язково, R3 є Q-V, де Q є (С1-С4)алкілом і V є п'я ти- або монозаміщений Ζ; шестичленним частково насиченим, повністю наде Ζ є частково насиченим, повністю насичесиченим або повністю ненасиченим кільце, що ним або повністю ненасиченим 3-6 членним кільнеобов'язково має від одного до трьох гетероатоцем, що необов'язково має від одного до двох гемів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азотероатомів, що незалежно вибирають з кисню, ту; сірки і азоту; де згадане V кільце є, необов'язково, моно-, де згаданий Ζ замісник є, необов'язково, моноди-, три- або тетразаміщеним, незалежно, галоге, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, ном, (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, ні(С1-С4)алкілом, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, тро, ціано або оксо, де згаданий (С1-С6)алкільний нітро, ціано, оксо або (С1-С6)алкілоксикарбонілом, замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти згаданий (С1-С4)алкільний замісник, необов'язково, атомів фтору; заміщений від одного до дев'яти атомів фтору; R4 є карбонілом або карбамоілом, де згаданий R2 є частково насиченим, повністю насиченим карбонільний замісник є, необов'язково, монозаабо повністю ненасиченим 1-4 членним нерозгаміщеним V1 або (С1-С2)алкілом і згаданий карбалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланмоільний замісник є необов'язково моно- або дицюгом, де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, заміщеним, незалежно, V1 або (С1-С2)алкілом, і можуть, необов'язково, бути заміщеними одним або в окремому випадку згаданий (С1-С2)алкіл, гетероатомом, що незалежно вибирають з кисню, необов'язково, моно-заміщений V1 або згаданий сірки і азоту, де згаданий атоми вуглецю є, необо(С1-С2)алкіл, необов'язково, має від одного до п'яв'язково, моно-, ди- або тризаміщеними, незалети фторів; жно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язде V1 є частково насиченим, повністю насичеково, монозаміщеним оксо, згаданий вуглець є, ним або повністю ненасиченим 3-6 членним кільнеобов'язково, монозаміщеним гідрокси, згаданий цем, що необов'язково має від одного до двох геатом сірки є, необов'язково, моно- або дизаміщетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, ним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, сірки і азоту; моно- або дизаміщеним оксо; або де згаданий V1 замісник є, необов'язково, мозгадана R2 є частково насиченим, повністю но-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, насиченим або повністю ненасиченим 3-5 членним (С1-С2)алкілом або нітро, згаданий (С1кільцем, що необов'язково має один гетероатом, С2)алкільний замісник, необов'язково, має від одщо незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; ного до п'яти атомів фтор у; R3 є Q-V, де Q є (С1-С4)алкілом і V є п'яти або 6 7 R і R кожна є, незалежно, Н, галогеном, Т, шестичленним частково насиченим, повністю на(С1-С6)алкокси або (С1-С6)алкілом, згадані (С1сиченим або повністю ненасиченим кільце, що 33 70960 34 необов'язково має від одного до трьох гетероато, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, мів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азо(С1-С4)алкілом, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, ту; нітро, ціано, оксо або (С1-С6)алкілоксикарбонілом, де згадане V кільце є, необов'язково, моно-, згаданий (С1-С4)алкільний замісник, необов'язково ди-, три- або тетразаміщеним, незалежно, галогемає від одного до дев'яти атомів фтор у; ном, (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, ніR2 є частково насиченим, повністю насиченим тро, ціано або оксо, де згаданий (С1-С6)алкільний або повністю ненасиченим 1-4 членним нерозгазамісник, необов'язково, має від одного до дев'яти луженим або розгалуженим вуглеводневим ланатомів фтору; цюгом, де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, R4 є карбонілом або карбамоілом, де згаданий можуть, необов'язково, бути заміщеними одним карбонільний замісник є, необов'язково, монозагетероатомом, що незалежно вибирають з кисню, міщеним V1 або (С1-С2)алкілом і згаданий карбасірки і азоту, де згаданий атоми вуглецю є, необомоільний замісник є необов'язково моно- або див'язково, моно-, ди- або тризаміщеними, незалезаміщеним, незалежно, V1 або (С1-С2)алкілом, і жно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язабо в окремому випадку згаданий (С1-С2)алкіл, ково, монозаміщеним оксо, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщений V1 або згаданий необов'язково, монозаміщеним гідрокси, згаданий (С1-С2)алкіл, необов'язково, має від одного до п'яатом сірки є, необов'язково, моно- або дизаміщети фторів; ним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, де V1 є частково насиченим, повністю насичемоно- або дизаміщеним оксо; або згадана R 2 є ним або повністю ненасиченим 3-6 членним кільчастково насиченим, повністю насиченим або поцем, що необов'язково має від одного до двох гевністю ненасиченим 3-5 членним кільцем, що нетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, обов'язково має один гетероатом, що незалежно сірки і азоту; вибирають з кисню, сірки і азоту; де згаданий V1 замісник є, необов'язково, моR3 є Q-V, де Q є (С1-С4)алкілом і V є п'яти або но-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, шестичленним частково насиченим, повністю на(С1-С2)алкілом або нітро, згаданий (С1сиченим або повністю ненасиченим кільце, що С2)алкільний замісник, необов'язково, має від однеобов'язково має від одного до трьох гетероатоного до п'яти атомів фтор у; мів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азо6 7 R і R кожна є, незалежно, Н, галогеном, Т, ту; (С1-С6)алкокси або (С1-С6)алкілом, згадані (С1де згадане V кільце є, необов'язково, моно-, С6)алкоксильний і (С1-С6)алкільний замісники, неди-, три- або тетразаміщеним, незалежно, галогеобов'язково, мають від одного до дев'яти атомів ном, (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, ніфтор у або згадані (С1-С6)алкоксильний і (С1тро, ціано або оксо, де згаданий (С1-С6)алкільний С6)алкільний замісники, необов'язково, монозамізамісник, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщені Т; щений, незалежно, (С1-С6)алкокси або (С1де Τ є частково насиченим, повністю насичеС6)алкілтіо або згаданий (С1-С6)алкіл, необов'язним або повністю ненасиченим 5-6 членним кільково, має від одного до дев'яти атомів фтору; цем що необов'язково має від одного до двох геR4 є карбонілом або карбамоілом, де згаданий тероатомів, що незалежно вибирають з кисню, карбонільний замісник є, необов'язково, монозасірки і азоту; міщеним V1 або (С1-С2)алкілом і згаданий карбаде згаданий Τ замісник є, необов'язково, мономоільний замісник є необов'язково моно- або ди, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, заміщеним, незалежно, V1 або (С1-С2)алкілом, і (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1або в окремому випадку згаданий (С1-С2)алкіл, С4)алкілтіо, аміно, оксо, карбокси, (С1необов'язково, монозаміщений V1 або згаданий С6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ди-N,N-( С1(С1-С2)алкіл, необов'язково, має від одного до п'яС6)алкіламіном, де згаданий (С1-С6)алкільний зати фторів; місник, необов'язково, має від одного до дев'яти де V1 є частково насиченим, повністю насичеатомів фтору; або ним або повністю ненасиченим 3-6 членним кільде R6 і R7 узяті разом і утворюють кільце, що є цем, що необов'язково має від одного до двох гечастково насиченим або повністю ненасиченим 5тероатомів, що незалежно вибирають з кисню, 6 членним кільцем, що необов'язково має від одсірки і азоту; ного до двох гетероатомів, що незалежно вибираде згаданий V1 замісник є, необов'язково, мо5 8 ють з кисню, сірки і азоту; R і R є Н, і їх фармано-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, цевтично прийнятні солі. (С1-С2)алкілом або нітро, згаданий (С1Переважна група сполук, позначених як група С2)алкільний замісник, Ж, містить сполуки, що мають Формулу І, як поканеобов'язково, має від одного до п'яти атомів зано вище, де фтор у; С2 замісник є бета; R6 і R7 кожна є, незалежно, Н, галогеном, Т, С4 азот є бета; (С1-С6)алкокси або (С1-С6)алкілом, згадані (С1R1 є Z; С6)алкоксильний і (С1-С6)алкільний замісники, неде Ζ є частково насиченим, повністю насичеобов'язково, мають від одного до дев'яти атомів ним або повністю ненасиченим 3-6 членним кільфтор у або згадані (С1-С6)алкоксильний і (С1цем, що необов'язково має від одного до двох геС6)алкільний замісники, необов'язково, моно-затероатомів, що незалежно вибирають з кисню, міщені Т; сірки і азоту; де Τ є частково насиченим, повністю насичеде згаданий Ζ замісник є, необов'язково, мононим або повністю ненасиченим 5-6 членним кіль 35 70960 36 цем що необов'язково має від одного до двох гесолі. тероатомів, що незалежно вибирають з кисню, Переважна група сполук, позначених як група сірки і азоту; І, містить сполуки, що мають Формулу І, як покаде згаданий Τ замісник є, необов'язково, монозано вище, де , ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, X є Ο-Υ, Υ є (С1-С3)алкілом, де згаданий (С1(С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1С3)алкільний замісник, необов'язково, заміщений С4)алкілтіо, аміно, оксо, карбокси, (С1від одного до семи атомів фтору; С6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1R2 є (С1-С3)алкілом або (С3-С5)циклоалкілом; С6)алкіламіном, де згаданий (С1-С6)алкільний заR4 є метиленV1; місник, необов'язково, має від одного до дев'яти де V1 є повністю ненасиченим шести членним атомів фтору; або кільцем, що має один або два азоти; де R6 і R7 узяті разом і утворюють кільце, що є де згаданий V1 замісник є, необов'язково, мочастково насиченим або повністю ненасиченим 5но-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, 6 членним кільцем, що необов'язково має від однітро або (С1-С2)алкілом, де згаданий (С1ного до двох гетероатомів, що незалежно вибираС2)алкільний замісник, необов'язково, має від одють з кисню, сірки і азоту; R5 і R8 є Н, і їх фарманого до п'яти атомів фтор у; цевтично прийнятні солі. R6 і R7 кожна є, незалежно, Н, галогеном, (С1Переважна група сполук, позначених як група С3)алкокси або (С1-С3)алкілом, згадані (С13, містить сполуки, що мають Формулу І, як покаС3)алкоксильний і (С1-С3)алкільний замісники, незано вище, де W є карбонілом; обов'язково, мають від одного до семи атомів X є Ο-Υ, Υ є (С1-С5)алкілом, де згаданий (С1фтор у; або С5)алкільний замісник, необов'язково, заміщений де R6 і R7 узяті разом і утворюють кільце, що є від одного до дев'яти атомів фтору; частково насиченим або повністю ненасиченим 5R2 є (С1-С4)алкілом або (С3-С5)циклоалкілом; 6 членним кільцем, що необов'язково має від одR3 є воднем; ного до двох гетероатомів, що незалежно вибираR4 є (С1-С4)алкіленV1; ють з кисню, сірки і азоту; R5 і R8 є Н, і їх фарма1 де V є частково насиченим, повністю насичецевтично прийнятні солі. ним або повністю ненасиченим 3-6 членним кільІншими особливо переважними сполуками цем, що необов'язково має від одного до двох геФормули І є сполуки: тероатомів, що незалежно вибирають з кисню, [2R,4S]4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)сірки і азоту; 2-метил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1де згаданий V1 замісник є, необов'язково, мокарбонової кислоти етиловий естер; но-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, [2R,4S]4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)нітро або (С1-С2)алкілом, де згаданий (С12-метил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1С2)алкільний замісник, необов'язково, має від одкарбонової кислоти пропіловий естер; ного до п'яти атомів фтор у; [2R,4S]4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)R6 і R7 кожна є, незалежно, Н, галогеном, Т, 2-метил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1(С1-С6)алкокси або (С1-С6)алкілом, згадані (С1карбонової кислоти ізопропіловий естер; С6)алкоксильний і (С1-С6)алкільний замісники, не[2R,4S]4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)обов'язково, мають від одного до дев'яти атомів 2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1фтор у або згадані (С1-С6)алкоксильний і (С1карбонової кислоти етиловий естер, С6)алкільний замісники, необов'язково, монозамі[2R,4S]4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)щені Т; 2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1де Τ є частково насиченим, повністю насичекарбонової кислоти пропіловий естер; ним або повністю ненасиченим 5-6 членним кіль[2R,4S]4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)цем що необов'язково має від одного до двох ге2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1тероатомів, що незалежно вибирають з кисню, карбонової кислоти ізопропіловий естер; сірки і азоту; [2S,4S]4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)де згаданий Τ замісник є, необов'язково, моно2-циклопропіл-6-трифторметил-3)4-дигідро-2Н, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, хінолін-1-карбонової кислоти етиловий естер; (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси, (С1[2S,4S]4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)С4)алкілтіо, аміно, оксо, карбокси, (С12-циклопропіл-6-трифторметил-3,4-дигідро-2НС6)алкілоксикарбонілом, моно-N- або ди-N,N-(С1хінолін-1-карбонової кислоти пропіловий естер; С6)алкіламіном, де згаданий (С1-С6)алкільний за[2S,4S]4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)місник, необов'язково, має від одного до дев'яти 2-циклопропіл-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Натомів фтору; або де R6 і R7 узяті разом і утворюхінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер; ють кільце, що є частково насиченим або повністю і фармацевтично прийнятні солі згаданих споненасиченим 5-6 членним кільцем, що необов'язлук. ково має від одного до двох гетероатомів, що неТакож заявленими є сполуки: залежно вибирають з кисню, сірки і азоту; [2R,4S]4-аміно-2-метил-6-трифторметил-3,4де згадане кільце утворене R6 і R7 є, необов'ядигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти етиловий зково, моно- або дизаміщеним, незалежно, галоестер; геном, (С1-С6)алкілом, гідрокси, (С1-С6)алкокси або [2R,4S]4-аміно-2-метил-6-трифторметил-3,4оксо, де згаданий (С1-С6)алкільний замісник, недигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти пропілообов'язково, має від одного до дев'яти атомів вий естер; фтор у; R5 і R8 є Н, і їх фармацевтично прийнятні [2R,4S]4-аміно-2-метил-6-трифторметил-3,4 37 70960 38 дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіється способу лікування дісліпідемії у ссавця ловий естер; (включаючи людину), що полягає у призначенні [2R,4S]4-аміно-2-етил-6-трифторметил-3,4-диссавцю, що потребує лікування дісліпідемії, лікугідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти етиловий вальної кількості сполуки Формули І, її пролікарсьестер; кої форми або фармацевтично прийнятної солі [2R,4S]4-аміно-2-етил-6-трифторметил-3,4-дизгаданої сполуки або згаданої пролікарської фогідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти пропіловий рми. естер; Ще один інший аспект цього винаходу стосу[2R,4S]4-аміно-2-етил-6-трифторметил-3,4-диється способу лікування гіпербеталіпопротеїнемії у гідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропілоссавця (включаючи людину), що полягає у признавий естер; ченні ссавцю, що потребує лікування гіпербеталі[2S,4S]4-аміно-2-циклопропіл-6-трифторметилпопротеїнемії, лікувальної кількості сполуки Фор3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти етимули І, її пролікарської форми або фармацевтично ловий естер; прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої [2S,4S]4-аміно-2-циклопропіл-6-трифторметилпролікарської форми. 3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти пропіЩе один інший аспект цього винаходу стосуловий естер; ється способу лікування гіпоальфаліпопротеїнемії [2S,4S]4-аміно-2-циклопропіл-6-трифторметилу ссавця (включаючи людину), що полягає у при3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізозначенні ссавцю, що потребує лікування гіпоальпропіловий естер; фаліпопротеїнемії, лікувальної кількості сполуки і фармацевтично прийнятні солі згаданих споФормули І, її пролікарської форми або фармацевлук. тично прийнятної солі згаданої сполуки або згадаЩе один інший аспект цього винаходу стосуної пролікарської форми. ється способу лікування атеросклерозу, перифеЩе один інший аспект цього винаходу стосурійного васкулярного захворювання, дісліпідемії, ється способу лікування гіперхолестеролемії у гіпербеталіпопротеїнемії, гіпоальфаліпопротеїнессавця (включаючи людину), що полягає у признамії, гіперхолестеролемії, гіпертригліцеридемії, ченні ссавцю, що потребує лікування гіперхолесспадкової-гіперхолестеролемії, кардіоваскулярних теролемії, лікувальної кількості сполуки Формули І, захворювань, ангіни, ішемії, серцевої ішемії, удаїї пролікарської форми або фармацевтично прийнру, інфаркту міокарда, реперфузивних ушкоджень, ятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарангіопластичного рестенозу, гіпертензії, васкулярської форми. них ушкоджень спричинених діабетом, ожиріння Ще один інший аспект цього винаходу стосуабо ендотоксемії у ссавця (включаючи людину, що ється способу лікування гіпертригліцеридемії у є або чоловіком, або жінкою), що полягає у приссавця (включаючи людину), що полягає у призназначенні ссавцю, що потребує лікування атероченні ссавцю, що потребує лікування гіпертриглісклерозу, периферійного васкулярного захворюцеридемії, лікувальної кількості сполуки Формули І, вання, дісліпідемії, гіпербеталіпопротеїнемії, її пролікарської форми або фармацевтично прийнгіпоальфаліпопротеїнемії, гіперхолестеролемії, ятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікаргіпертригліцеридемії, спадкової-гіперхолесської форми. теролемії, кардіоваскулярних захворювань, ангіни, Ще один інший аспект цього винаходу стосуішемії, серцевої ішемії, удар у, ін фаркту міокарда, ється способу лікування спадкової-гіперхолестереперфузивних ушкоджень, ангіопластичного ресролемії у ссавця (включаючи людину), що полягає тенозу, гіпертензії, васкулярних ушкоджень сприу призначенні ссавцю, що потребує лікування спачинених діабетом, ожиріння або ендотоксемії, лідкової-гіперхолестеролемії, лікувальної кількості кувальної кількості сполуки Формули І, її сполуки Формули І, її пролікарської форми або пролікарської форми або фармацевтично прийняфармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки тної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарабо згаданої пролікарської форми. ської форми. Ще один інший аспект цього винаходу стосуЩе один інший аспект цього винаходу стосується способу лікування кардіоваскулярних захвоється способу лікування атеросклерозу у ссавця рювань у ссавця (включаючи людину), що полягає (включаючи людину), що полягає у призначенні у призначенні ссавцю, що потребує лікування карссавцю, що потребує лікування атеросклерозу, діоваскулярного захворювання, лікувальної кільколікувальної кількості сполуки Формули І, її пролісті сполуки Формули І, її пролікарської форми або карської форми або фармацевтично прийнятної фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської або згаданої пролікарської форми. форми. Ще один інший аспект цього винаходу стосуЩе один інший аспект цього винаходу стосується способу лікування ангіни у ссавця (включається способу лікування периферійного васкулярючи людину), що полягає у призначенні ссавцю, ного захворювання у ссавця (включаючи людину), що потребує лікування ангіни, лікувальної кількості що полягає у призначенні ссавцю, що потребує сполуки Формули І, її пролікарської форми або лікування периферійного васкулярного захворюфармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки вання, лікувальної кількості сполуки Формули І, її або згаданої пролікарської форми. пролікарської форми або фармацевтично прийняЩе один інший аспект цього винаходу стосутної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарється способу лікування ішемії у ссавця (включаської форми. ючи людину), що полягає у призначенні ссавцю, Ще один інший аспект цього винаходу стосущо потребує лікування ішемічного захворювання, 39 70960 40 лікувальної кількості сполуки Формули І, її проліЩе один інший аспект цього винаходу стосукарської форми або фармацевтично прийнятної ється способу лікування ендотоксемії у ссавця солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської (включаючи людину), що полягає у призначенні форми. ссавцю, що потребує лікування ендотоксемії, лікуЩе один інший аспект цього винаходу стосувальної кількості сполуки Формули І, її пролікарсьється способу лікування серцевої ішемії у ссавця кої форми або фармацевтично прийнятної солі (включаючи людину), що полягає у призначенні згаданої сполуки або згаданої пролікарської фоссавцю, що потребує лікування серцевої ішемії, рми. лікувальної кількості сполуки Формули І, її проліПереважна доза сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної карської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. форми знаходиться в інтервалі від приблизно Ще один інший аспект цього винаходу стосу0,001 до 100мг/кг/день. Особливо переважна доза ється способу лікування удару у ссавця (включасполуки Формули І, її пролікарської форми або ючи людину), що полягає у призначенні ссавцю, фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки що потребує лікування удару, лікувальної кількості або згаданої пролікарської форми знаходиться в сполуки Формули І, її пролікарської форми або інтервалі від приблизно 0,01 до 10мг/кг/день. фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки Цей винахід також стосується фармацевтичабо згаданої пролікарської форми. них композицій, які містять терапевтично ефектиЩе один інший аспект цього винаходу стосувну кількість сполуки Формули І, її пролікарської ється способу лікування інфаркту міокарда у ссаформи або фармацевтично прийнятної солі згадавця (включаючи людину), що полягає у признаної сполуки або згаданої пролікарської форми і ченні ссавцю, що потребує лікування інфаркту фармацевтично прийнятний носій. міокарда, лікувальної кількості сполуки Формули І, Цей винахід також стосується фармацевтичїї пролікарської форми або фармацевтично прийнних композицій для лікування атеросклерозу, пеятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарриферійного васкулярного захворювання, дісліпіської форми. демії, гіпербеталіпопротеїнемії, Ще один інший аспект цього винаходу стосугіпоальфаліпопротеїнемії, гіперхолестеролемії, ється способу лікування реперфузивних ушкогіпертригліцеридемії, спадкової-гіперхолестероледжень у ссавця (включаючи людину), що полягає у мії, кардіоваскулярних захворювань, ангіни, ішемії, призначенні ссавцю, що потребує лікування репесерцевої ішемії, удар у, інфаркту міокарда, реперрфузивних ушкоджень, лікувальної кількості спофузивних ушкоджень, ангіопластичного рестенозу, луки Формули І, її пролікарської форми або фаргіпертензії, васкулярних ушкоджень спричинених мацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або діабетом, ожиріння або ендотоксемії у ссавця згаданої пролікарської форми. (включаючи людину), які містять терапевтично Ще один інший аспект цього винаходу стосуефективну кількість сполуки Формули І, її проліється способу лікування ангіопластичного рестекарської форми або фармацевтично прийнятної нозу у ссавця (включаючи людину), що полягає у солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської призначенні ссавцю, що потребує лікування ангіоформи і фармацевтично прийнятний носій. пластичного рестенозу лікувальної кількості споЦей винахід також стосується фармацевтичлуки Формули І, її пролікарської форми або фарних композицій для лікування атеросклерозу у мацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або ссавця (включаючи людину), які містять ефективну згаданої пролікарської форми. для лікування атеросклерозу кількість сполуки Ще один інший аспект цього винаходу стосуФормули І, її пролікарської форми або фармацевється способу лікування гіпертензії у ссавця тично прийнятної солі згаданої сполуки або згада(включаючи людину), що полягає у призначенні ної пролікарської форми і фармацевтично прийняссавцю, що потребує лікування гіпертензії, лікуватний носій. льної кількості сполуки Формули І, її пролікарської Цей винахід також стосується фармацевтичформи або фармацевтично прийнятної солі згаданих композицій для лікування периферійного васної сполуки або згаданої пролікарської форми. кулярного захворювання у ссавця (включаючи люЩе один інший аспект цього винаходу стосудину), які містять ефективну для лікування ється способу лікування васкулярних ушкоджень периферійного васкулярного захворювання кільспричинених діабетом у ссавця (включаючи люкість сполуки Формули І, її пролікарської форми дину), що полягає у призначенні ссавцю, що поабо фармацевтично прийнятної солі згаданої спотребує лікування васкулярних ушкоджень спричилуки або згаданої пролікарської форми і фармаценених діабетом, лікувальної кількості сполуки втично прийнятний носій. Формули І, її пролікарської форми або фармацевЦей винахід також стосується фармацевтичтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих композицій для лікування дісліпідемії у ссавця ної пролікарської форми. (включаючи людину), які містять ефективну для Ще один інший аспект цього винаходу стосулікування дісліпідемії кількість сполуки Формули І, ється способу лікування ожиріння у ссавця (вклюїї пролікарської форми, або фармацевтично причаючи людину), що полягає у призначенні ссавцю, йнятну сіль згаданої сполуки або згаданої проліщо потребує лікування ожиріння, лікувальної кількарської форми і фармацевтично прийнятний нокості сполуки Формули І, її пролікарської форми сій. або фармацевтично прийнятної солі згаданої споЦей винахід також стосується фармацевтичлуки або згаданої пролікарської форми. них композицій для лікування гіпербеталіпопротеї 41 70960 42 немії у ссавця (включаючи людину), які містять ської форми і фармацевтично прийнятний носій. ефективну для лікування гіпербеталіпопротеїнемії Цей винахід також стосується фармацевтичкількість сполуки Формули І, її пролікарської фоних композицій для лікування інфаркту міокарда у рми або фармацевтично прийнятної солі згаданої ссавця (включаючи людину), які містять ефективну сполуки або згаданої пролікарської форми і фардля лікування інфаркту міокарда кількість сполуки мацевтично прийнятний носій. Формули І, її пролікарської форми або фармацевЦей винахід також стосується фармацевтичтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданих композицій для лікування гіпоальфаліпопроної пролікарської форми і фармацевтично прийнятеїнемії у ссавця (включаючи людину), які містять тний носій. ефективну для лікування гіпоальфаліпопротеїнемії Цей винахід також стосується фармацевтичкількість сполуки Формули І, її пролікарської фоних композицій для лікування реперфузивних рми або фармацевтично прийнятної солі згаданої ушкоджень у ссавця (включаючи людину), які міссполуки або згаданої пролікарської форми і фартять ефективну для лікування реперфузивних мацевтично прийнятний носій. ушкоджень кількість сполуки Формули І, її проліЦей винахід також стосується фармацевтичкарської форми або фармацевтично прийнятної них композицій для лікування гіперхолестеролемії солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської у сса вця (включаючи людину), які містять ефектиформи і фармацевтично прийнятний носій. вну для лікування гіперхолестеролемії кількість Цей винахід також стосується фармацевтичсполуки Формули І, її пролікарської форми або них композицій для лікування ангіопластичного фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки рестенозу у ссавця (включаючи людину), які місабо згаданої пролікарської форми і фармацевтитять ефективну для лікування ангіопластичного чно прийнятний носій. рестенозу кількість сполуки Формули І, її пролікарЦей винахід також стосується фармацевтичської форми або фармацевтично прийнятної солі них композицій для лікування гіпертригліцеридемії згаданої сполуки або згаданої пролікарської фоу сса вця (включаючи людину), які містять ефектирми і фармацевтично прийнятний носій. вну для лікування гіпертригліцеридемії кількість Цей винахід також стосується фармацевтичсполуки Формули І, її пролікарської форми або них композицій для лікування гіпертензії у ссавця фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки (включаючи людину), які містять ефективну для або згаданої пролікарської форми і фармацевтилікування гіпертензії кількість сполуки Формули І, її чно прийнятний носій. пролікарської форми або фармацевтично прийняЦей винахід також стосується фармацевтичтної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарних композицій для лікування спадкової-гіперхолеської форми і фармацевтично прийнятний носій. стеролемії у ссавця (включаючи людину), які місЦей винахід також стосується фармацевтичтять ефективну для лікування спадковоїних композицій для лікування васкулярних ушкогіперхолестеролемії кількість сполуки Формули І, її джень спричинених діабетом у ссавця (включаючи пролікарської форми або фармацевтично прийнялюдину), які містять ефективну для лікування вастної солі згаданої сполуки або згаданої пролікаркулярних ушкоджень спричинених діабетом кільської форми і фармацевтично прийнятний носій. кість сполуки Формули І, її пролікарської форми Цей винахід також стосується фармацевтичабо фармацевтично прийнятної солі згаданої споних композицій для лікування ангіни у ссавця луки або згаданої пролікарської форми і фармаце(включаючи людину), які містять ефективну для втично прийнятний носій. лікування ангіни кількість сполуки Формули І, її Цей винахід також стосується фармацевтичпролікарської форми або фармацевтично прийняних композицій для лікування ожиріння у ссавця тної солі згаданої сполуки або згаданої пролікар(включаючи людину), які містять ефективну для ської форми і фармацевтично прийнятний носій. лікування ожиріння кількість сполуки Формули І, її Цей винахід також стосується фармацевтичпролікарської форми або фармацевтично прийняних композицій для лікування ішемії у ссавця тної солі згаданої сполуки або згаданої пролікар(включаючи людину), які містять ефективну для ської форми і фармацевтично прийнятний носій. лікування ішемії кількість сполуки Формули І, її Цей винахід також стосується фармацевтичпролікарської форми або фармацевтично прийняних композицій для лікування ендотоксемії у ссатної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарвця (включаючи людину), які містять ефективну ської форми і фармацевтично прийнятний носій. для лікування ендотоксемії кількість сполуки ФорЦей винахід також стосується фармацевтичмули І, її пролікарської форми або фармацевтично них композицій для лікування серцевої ішемії у прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої ссавця (включаючи людину), які містять ефективну пролікарської форми і фармацевтично прийнятний для лікування серцевої ішемії кількість сполуки носій. Формули І, її пролікарської форми або фармацевЦей винахід також стосується фармацевтичної тично прийнятної солі згаданої сполуки або згадакомбінованої композиції, що включає терапевтиної пролікарської форми і фармацевтично прийнячно ефективну кількість композиції, що містить тний носій. першу сполуку, згаданою першою сполукою є Цей винахід також стосується фармацевтичсполука Формули І, її пролікарська форма або фаних композицій для лікування удару у ссавця рмацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або (включаючи людину), які містять ефективну для згаданої пролікарської форми; лікування удару кількість сполуки Формули І, її другу сполуку, згаданою другою сполукою є інпролікарської форми або фармацевтично прийнягібітор HMG-CoA редуктази, інгібітор секреції протної солі згаданої сполуки або згаданої пролікартеїну, що переносить мікросомальний тригліцерид 43 70960 44 (ППМТ)/Аро В, активатор PPAR, інгібітор повторТерміни "лікування" "лікувальний" та "лікуного поглинання жовчної кислоти, інгібітор абсорвати", що використовують тут, означають превенбції холестеролу, інгібітор синтезу холестеролу, тивне (наприклад, профілактичне) і зцілююче лікуфібрат, ніацин, іонообмінну смолу, антиоксидант, вання. інгібітор АСАТ або секвестрант жовчної кислоти; Під терміном "фармацевтично прийнятний" і/або, необов'язково, мається на увазі те, що носії, розчинники, наповфармацевтичний носій. нювачі та/або солі мають бути сумісними з іншими Переважно, другою сполукою є інгібітор HMGінгредієнтами рецептури і нешкідливими для паціCoA редуктази або інгібітор секреції МТР/АроВ. єнта. Особливо переважним інгібітором HMG-CoA Термін "проліки" стосується сполук, що є поредуктази є ловастатин, сімвастатин, правастатин, передниками ліків, які після призначення вивільфлуваста тин, аторвастатин або ривастатин. няють ліки in vivo шляхом деяких хімічних або фіІншим аспектом цього винаходу є спосіб лікузіологічних процесів (наприклад, проліки під дією вання атеросклерозу у ссавця, що полягає у прифізіологічного рН або під дією ферментів перетвозначенні ссавцю, що страждає на атеросклероз: рюються у бажані лікарські форми). Характерні першої сполуки, згаданою першою сполукою є проліки розкладаються вивільнюючи вільну киссполука Формули І її пролікарська форма або фалоту і такі гідролізовані естерутворюючі залишки рмацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або сполук Формули І включають, але не обмежуються згаданої пролікарської форми; і такими, в яких мається карбоксильний замісник, в другої сполуки, згаданою другою сполукою є якому вільний водень заміщений (С1-С4)алкілом, інгібітор HMG-CoA редуктази, інгібітор секреції (С2-С7)алканоілоксиметилом, 1-(алканолоППМТ/АроВ, активатор PPAR, інгібітор повторного кси)етилом, що має від 4 до 9 атомів вуглецю, 1поглинання жовчної кислоти, інгібітор абсорбції метил-1-(алканоілокси)етилом, що має від 5 до 10 холестеролу, інгібітор синтезу холестеролу, фібатомів вуглецю, алкоксикарбонілоксиметилом, що рат, ніацин, іонообмінну смолу, антиоксидант, інгімає від 3 до 6 атомів вуглецю, 1-(алкоксикарбонібітор АСАТ або секвестрант жовчної кислоти, де локси)етилом, що має від 4 до 7 атомів вуглецю, 1кількості першої і другої сполук підібрані таким метил-1-(алкоксикарбонілокси)етилом, що має від чином, що дають терапевтичний ефект. 5 до 8 атомів вуглецю, N-(алкоксикарбоПереважно, другою сполукою вищезгаданого ніл)амінометилом, що має від 3 до 9 атомів вугспособу є інгібітор HMG-CoA редуктази або інгібілецю, 1-(N-(алкоксикарбоніл)аміно)етилом, що має тор секреції МТР/АроВ. від 4 до 10 атомів вуглецю, 3-фталідилом, 4-кроОсобливо переважним інгібітором HMG-CoA тонолактонілом, гамма-бутиролактон-4-ілом, диредуктази вищезгаданого способу є ловастатин, N,N-(С1-С2)алкіламіно(С 2-С3)алкілом (такий як bсімвастатин, правастатин, флувастатин, аторвасдиметиламіноетил), карбамоіл(С 1-С2)алкілом, N,Nтатин або ривастатин. Ще одним іншим аспектом ди(С1-С2)алкілкарбамоіл(С 1-С2)алкілом та піперіцього винаходу є набір, що містить: дино-, піролідино- або морфоліно(С2-С3)алкілом. а. першу сполук у, згаданою першою сполукою Наступні параграфи описують характерні кіє сполука Формули І, її пролікарська форма або льце(я) для кілець, що описуються в цьому описі. фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки Характерними п'яти-шестичленними ароматиабо згаданої пролікарської форми і фармацевтичними кільцями, що необов'язково мають один або чно прийнятний носій, у вигляді першої дозованої два гетероатоми, що незалежно вибирають з киформи; сню, азоту та сірки є феніл, фурил, тієніл, піроліл, б. другу сполуку, згаданою другою сполукою є оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоінгібітор HMG-CoA редуктази, інгібітор секреції ліл, ізотіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл і ППМТ/АроВ, активатор PPAR, інгібітор повторного піразиніл. поглинання жовчної кислоти, інгібітор абсорбції Характерними прикладами частково насичехолестеролу, інгібітор синтезу холестеролу, фібних, повністю насичених або повністю ненасичерат, ніацин, іонообмінну смолу, антиоксидант, інгіних п'яти-шестичленних кілець, що необов'язково бітор АСАТ або секвестрант жовчної кислоти і фамають від одного до чотирьох гетероатомів, що рмацевтично прийнятний носій, у вигляді другої незалежно вибирають з кисню, сірки та азоту є дозованої форми; і циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклоокв. значення вмісту згаданої першої і другої дотил та феніл. Наступними прикладами п'ятичлензованих форм підібрані таким чином, що кількості них кілець є 2Н-піроліл, 3Н-піроліл, 2-піролініл, 3першої і другої сполук дають терапевтичний піролініл, піролідиніл, 1,3-діоксоланіл, оксазоліл, ефект. тіазоліл, імідазоліл, 2Н-імідазоліл, 2-імідазолініл, Переважно, другою сполукою є інгібітор HMGімідазолініл, піразоліл, 2-піразолініл, піразолідиніл, CoA редуктази або інгібітор секреції МТР/АроВ. ізоксазоліл, ізотіазоліл, 1,2-дитіоліл, 1,3-дитіоліл, Особливо переважним інгібітором HMG-CoA ЗН-1,2-оксатіоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіредуктази є ловастатин, сімвастатин, правастатин, азоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,3флуваста тин, аторвастатин або ривастатин. триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, Якщо використовується тут, термін "ссавці" 1,2,3,4-оксатриазоліл, 1,2,3,5-оксатриазоліл, ЗНстосується всіх ссавців, що містять ППХЕ в плазмі, 1,2,3-діоксазоліл, 1,2,4-діоксазоліл, 1,3,2-діоксазонаприклад, кролі і примати, такі як мавпи і люди. ліл, 1,3,4-діоксазоліл, 5Н-1,2,5-оксатіазоліл та 1,3Деякі інші ссавці, наприклад, собаки, коти, велика оксатіоліл. рогата худоба, кози, вівці і коні, не містять ППХЕ в Наступними характерними прикладами шестиплазмі і таким чином не включені сюди. членних кілець є 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, піридил, 45 70960 46 піперидиніл, 1,2-діоксиніл, 1,3-діоксиніл, 1,4-діокчисла). саніл, морфолініл, 1,4-дитіаніл, тіоморфолініл, Посилання (наприклад, пункт 1) на "згаданий піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піперазиніл, вуглець" у фразі "згаданий вуглець є, необов'яз1,3,5-триазиніл, 1,2,4-триазиніл, 1,2,3-триазиніл, ково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, 1,3,5-тритіаніл, 4Н-1,2-оксазиніл, 2Н-1,3-оксазиніл, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, мобН-1,3-оксазиніл, 6Н-1,2-оксазиніл, 1,4-оксазиніл, нозаміщеним гідрокси, згаданий вуглець є, необо2Н-1,2-оксазиніл, 4Н-1,4-оксазиніл, 1,2,5-оксатіав'язково, монозаміщеним оксо" стосується кожного зиніл, 1,4-оксазиніл, о-ізоксазиніл, п-ізоксазиніл, вуглецю в вуглеводневому ланцюзі, включаючи 1,2,5-оксатіазиніл, 1,2,6-оксатіазиніл, 1,4,2-оксадікінцеві вуглеці. азиніл та 1,3,5,2-оксадіазиніл. Посилання на "азот... дизаміщений оксо" (наНаступні характерні приклади семичленних кіприклад, пункт 1) стосується кінцевого азоту, який лець включають азепиніл, оксепиніл і тієпиніл. утворює нітро груп у. Наступні характерні приклади восьмичленних Зрозуміло, що карбоциклічний або гетероциккілець включають циклооктил, циклооктеніл і циклічний замісник може бути зв'язаний або в іншому лооктадієніл. випадку приєднаний до субстрату через різні атоПрикладами біциклічних кілець, що містять ми кільця без уточнення точного місце приєддва конденсованих частково насичених, повністю нання, тоді маються на увазі всі можливі місця, насичених або повністю ненасичених п'яти або або через атом вуглецю, або наприклад, через шести членних кільця, взятих незалежно, що нетривалентний атом азоту. Наприклад, термін "піобов'язково мають від одного до чотирьох гетероридил" означає 2-, 3- або 4-піридил, термін "тієніл" атомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки та означає 2-, або 3-тієніл і т.і. кисню є індолізиніл, індоліл, ізоіндоліл, 3Н-індоліл, Вираз "фармацевтично прийнятна сіль" озна1Н-ізоіндоліл, індолініл, циклопента[b]піридиніл, чає нетоксичну аніонну сіль, що містить аніони, пірано[3,4-b]піроліл, бензофурил, ізобензофурил, такі як (але не обмежується) хлорид, бромід, йобензо[b]тієніл, бензо[с]тієніл, 1H-індазоліл, індодид, сульфат, бісульфат, фосфат, ацетат, малеат, ксазоліл, бензоксазоліл, бензімідазоліл, бензтіафумарат, оксалат, лактат, тартрат, цитрат, глюкозоліл, пуриніл, 4Н-хінолізиніл, хінолініл, ізохінолінат, метансульфонат та 4-толуол-сульфонат. Виніл, цінолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, раз також означає нетоксичну катіонну сіль, таку 1,8-нафтиридініл, птеридініл, інденіл, ізоінденіл, як (але не обмежується) натрієву, калієву, кальцінафтил, те тралініл, декалініл, 2Н-1-бензопіраніл, єву, магнієву, амонієву або протоновану бензанпіридо[3,4-b]піридиніл, піридо[3,2-b]піридиніл, пітинову (Ν,Ν'-дибензилетилендіамін), холінову, ридо[4,3-b]піридиніл, 2Н-1,3-бензоксазиніл, 2Н-1,4етаноламінову, діетаноламінову, етилендіамінову, бензоксазиніл, 1Н-2,3-бензоксазиніл, 4Н-3,1-бенмегламінову (N-метилглюкамін), бенетамінову (Nзоксазиніл, 2Н-1,2-бензоксазиніл і 4Н-1,4-бензобензилфенетиламін), піперазинову або трометаксазиніл. мінову (2-аміно-2-гідроксиметил-1,3-пропандіол). Термін "алкілен" означає насичений вуглевоЯкщо використовується тут, вирази "реакційно день (нерозгалужений ланцюг або розгалужений), інертний розчинник" та "інертний розчинник" стоде атом водню видалений з кожного з кінцевих сується розчинника або їх суміші, який не взаємовуглеводнів. Прикладами таких груп (допускається діє з вихідними матеріалами, реагентами, проміжвизначення довжини тільки окремими прикладами) ними сполуками або продуктами, таким чином, що є метилен, етилен, пропілен, бутилен, пентилен, це призводить до зменшення виходу бажаного гексилен та гептилен. продукту. Термін "галоген" означає хлор, бром, йод або Термін "цис" стосується орієнтації двох замісфтор. ників відносно один одного і площини кільця (або Термін "алкіл" означає насичений нерозгалуобидва "над" або обидва "під"). Аналогічно, термін жений вуглеводневий ланцюг або насичений роз"транс" стосується орієнтації двох замісників відгалужений вуглеводневий ланцюг. Прикладами носно один одного і площини кільця (замісники по таких груп (допускається визначення довжини різні сторони, кільця). тільки окремими прикладами) є метил, етил, проАльфа і бета стосуються орієнтації замісників піл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пенвідносно площини кільця (тобто, сторінки). Бета тил, ізопентил, неопентил, трет-пентил,1-метилбузнаходиться над площиною кільця (тобто, сторітил, 2-метилбутил, 4-метилбутил, гексил, нки) і альфа знаходиться під площиною кільця ізогексил, гептил та октил. (тобто, сторінки). Термін "алкокси" означає насичений нерозгаБудь-який хімік зрозуміє, що деякі сполуки лужений алкіловий ланцюг або насичений розгацього винаходу можуть мати один або два атоми в лужений алкіловий ланцюг зв'язаний через окси. певній стереохімічній або геометричній конфігураПрикладами таких алкокси груп (допускається виції забезпечуючи існування стереоізомерам та значення довжини тільки окремими прикладами) є конфігураційним ізомерам. Всі такі ізомери і їх суметокси етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, міші включені в цей винахід. Гідрати та сольвати ізобутокси, трет-бутокси, пентокси, ізопентокси, сполук цього винаходу також включені. неопентокси, трет-пентокси, гексокси, ізогексокси, Зрозуміло, що сполуки цього винаходу можуть гептокси та октокси. існувати в радіоміченій формі, тобто згадані споЯкщо використовується тут, термін "моно-Nлуки можуть містити один або більшу кількість або ди-N,N-(С1-Сх)алкіл..." стосується (С1атомів, що мають атомну масу або масове число, Сх)алкільного замісника взятого незалежно, коли що відрізняється від природної атомної маси або він є ди-N,N-(С1-Сх)алкілом...(х стосується цілого масового числа. Радіоізотопи водню, вуглецю, 47 70960 фосфор у, фтор у та хлору включають 3Н, 14С, 32Р, 35 S, 18 F та 36СІ, відповідно. Сполуки цього винаходу, їх проліки або фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук або згаданих проліків, що містять такі радіоізотопи і/або радіоізотопи інших атомів входять в рамки цього винаходу. Особлива перевага надається радіоізотопам тритію, тобто 3Н і вуглецю-14, тобто 14С, завдяки тому, що їх легко одержувати і детектувати. Радіомічені сполуки Формули І цього винаходу і їх проліки можна одержати застосовуючи добре відомі спеціалістам в цій галузі способи. Такі радіомічені сполуки можуть бути одержані здійснивши методики описані в Схемах і/або в Прикладах і Приготуваннях приведених нижче шляхом заміщення нерадіомічених реагентів радіоміченими реагентами. ДТТ означає дитіотреітол. ДМСО означає диметилсульфоксид. ЕДТА означає етилендіамінтетраоцтову кислоту. Інші особливості і переваги цього винаходу будуть зрозумілі з цього опису і формули винаходу, яка описує цей винахід. Детальний опис винаходу В основному сполуки цього винаходу можуть бути одержані за способами, які включають способи аналогічні відомим з хімічної літератури, зокрема, в світлі опису приведеного тут. Деякі способи одержання сполук цього винаходу забезпечуються наступним описом винаходу і проілюстровані на наступних реакційних схемами. Інші способи можуть бути описані в експериментальному розділі. 48 49 70960 50 51 70960 Як попереднє застереження, слід зазначити, що при одержані сполук Формули І деякі способи одержання, що використовуються для одержання сполук описаних тут можуть потребувати захисту деяких віддалених функціональних груп (наприклад, первинного аміну, вторинного аміну, карбоксилу в попередниках Формули І). Необхідність для такого захисту буде залежати від природи віддаленої функціональної групи і умов способу одержання. Необхідність такого захисту легко визначить спеціаліст в цій галузі. Використання таких методів захисту/зняття захисту також описано в літературі. Для загального ознайомлення з захисними групами і їх використанням, дивіться T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. Наприклад, в Реакційних Схемах І і II деякі сполуки Формули І містять первинну аміно або карбоксильну групу, які можуть заважати, реагуючи з іншими частинами молекули, якщо останні не захищені. Відповідно, такі функціональні групи можуть бути захищені використовуючи прийнятну захисну гр упу, яка може бути видалена на пізнішій стадії. Придатні захисні групи для захисту аміно і карбоксильної групи включають такі захисні групи, що звичайно використовуються в синтезі пептидів (такі як Ν-τ-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл і 9-флуоренілметиленоксикарбоніл для амінів і естери нижчого алкілу або бензилу для карбоксильних гр уп), які зазвичай не реагують за описаних умов реакції і можуть звичайно бути видалені без змін інших функціональних гр уп в сполуці Формули І. Згідно з Реакційною Схемою І, сполуки Формули III, де R2, R 5, R6, R7 , і R8 є такими як описано вище і Р2 є прийнятною захисною групою, можуть бути одержані з прийнятного ароматичного аміну Формули II, де R5, R6, R7i R8 є такими як описано вище. 52 Тетрагідрохінолін Формули III одержують шляхом обробки прийнятного ароматичного аміну Формули II потрібним карбоксальдегідом в інертному розчиннику, такому як вуглеводень (наприклад, гексан, пентан або циклогексан), ароматичний вуглеводень (наприклад, бензол, толуол або ксилен), галогенвуглець (наприклад, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю або дихлоретан), етер (наприклад, діетиловий етер, диізопропіловий етер, тетрагідрофуран, тетрагідропіран, діоксан, диметоксиетан, метил трет-бутиловий етер, і т.і.), нітрил (наприклад, ацетонітрил або пропіонітрил), нітроалкан (наприклад, нітрометан або нітробензол), переважно дихлорметан з дегітратуючим агентом (наприклад, сульфат натрію або сульфат магнію) при температурі від приблизно 0°С до приблизно 100°С (переважно, при кімнатній температурі) протягом 1-24 годин (переважно, 1 годину). Одержаний розчин обробляють придатно заміщеним (наприклад, бензилоксикарбонілом, тбутоксикарбонілом, метоксикарбонілом, формілом-, ацетилом-, діалілом- або дибензилом-), переважно карбоксибензилокси-, N-вінілом і кислотою Л'юїса (наприклад, трифторидом бору, ефіратом трифториду бору, хлоридом цинку, тетрахлоридом титану, трихлоридом заліза, трихлоридом алюмінію, дихлоридомалкілалюмінію, хлоридомдіалкілалюмінію або трифлатом ітербію (III); переважно ефіратом трифториду бор у) або протонною кислотою, такою як галогенводнева кислота (наприклад, фтор, хлор, бром або йод), алкілсульфоновою кислотою (наприклад, п-толуол, метан або трифторметан) або карбоновою кислотою (наприклад, мурашиною, оцтовою, трифтороцтовою або бензойною) при температурі від приблизно -78°С до приблизно 50°С (переважно, при кімнатній температурі) протягом 0,1-24 годин (переважно, 1 годину). Альтернативно, амін Формули II і прийнятний карбоксальдегід можуть бути сконденсовані шляхом обробки розчину аміну і алкіламінової основи (переважно, триетиламіну) в полярному апротонному розчиннику (переважно, дихлорметані) тетрахлоридом титану в полярному апротонному розчиннику (переважно, в дихлорметані) при температурі від приблизно -78°С до приблизно 40°С (переважно, при 0°С) з наступною обробкою карбоксальдегідом при температурі від приблизно 78°С до приблизно 40°С (переважно, при 0°С). Реакція триває від приблизно 0,1 до приблизно 10 годин (переважно, 1 годину) при температурі від приблизно 0°С до приблизно 40°С (переважно, при кімнатній температурі) даючи імін, який реагує з N-вінілом, як описано вище. Сполуки Формули IV, де R1, R 2, R5 , R6 , R7 і R8 є такими як описано вище і Р1 і Р 2 є захисними групами, можуть бути одержані з відповідного аміну Формули IIІ використовуючи різноманітні реакції аміну, шляхами відомими спеціалісту в цій галузі. Таким чином, сполуки Формули IV, де R1, R2 , R5, R6, R7 і R8 є такими як описано вище і Р1 і Р2 є прийнятними різними захисними групами для аміно замісників одержують з відповідного тетрагідрохіноліну Формули III використовуючи стандартні методики для перетворення амінів у функціональні групи описані для R1 вище, ди віться Richard 53 70960 54 Larock, Comprehensive Organic Transformations. (переважно, при кімнатній температурі) протягом VCH Publishers Inc., New York, 1989 і Jerry March, часу від приблизно 0,1 до 24 годин (переважно, 1 Ad vanced Organic Chemistry. John Wiley & Sons, годину) з наступною обробкою гідридом (наприNew York, 1985. Наприклад, сполуку Формули III клад, боргідридом натрію, ціаноборгідридом наобробляють прийнятним карбонілхлоридом, сультрію, переважно триацетоксиборгідридом натрію) фонілхлоридом або сульфінілхлоридом, ізоціанапри температурі від приблизно 0°С до приблизно том або тіоізоціанатом в полярному апротонному 100°С (переважно, при кімнатній температурі) пророзчиннику (переважно, дихлорметані) в присуттягом 0,1-100 годин (переважно, 5 годин). ності основи (переважно, піридину) при темпераАмін Формули V, де R1, R2, R5 , R6, R7 і R8 є татурі від приблизно -78°С до приблизно 100°С (пекими як описано вище і Р1 є захисною групою, мореважно, починали з 0°С і поступово нагріваючи же бути одержаний з відповідної сполуки Формули до кімнатної температури) протягом 1-24 годин IV шля хом зняття захисту (Р2) використовуючи (переважно, 12 годин). методи відомі спеціалісту в цій галузі, включаючи Карбамати і сечовини Формули IV (де R1 є гідроліз, що полягає в обробці кислотою (наприW=C(O), X=O-Y, S-Y, N(H)-Y або NY2) можуть бути клад, трифтороцтовою кислотою, бромводневою), одержані з амінів Формули III через відповідні каросновою (гідроксидом натрію), або реакцією з нукбамоілхлориди шляхом обробки аміну Формули III леофілом (наприклад, метилтіолатом натрію, ціарозчином фосгену в вуглеводневому розчиннику нідом натрію і т.і.) і для триалкілсиліле(переважно, толуолі) при температурі від приблитоксикарбонільної групи використовують фториди зно 0°С до приблизно 200°С (переважно, при тем(наприклад, тетрабутиламонію фторид). Для випературі кипіння) протягом часу від 0,1 до 24 годин далення бензилоксикарбонільної групи, гідроліз (переважно, 2 години). проводять обробляючи сполуку Формули IV гідриВідповідні сечовини можуть бути одержані дом (наприклад, при тиску водню 1-10 атмосфери, шляхом обробки розчину карбамоілхлоридів (пев циклогексані або форміаті амонію) в присутності реважно, як описано вище) прийнятним аміном в придатного каталізатору (наприклад, 5-20% палаполярному розчиннику (переважно, дихлорметані) дію на вугіллі, гідроксиду паладію; переважно, 10% при температурі від приблизно -78СС до приблипаладію на вугіллі) в полярному розчиннику (назно 100°С (переважно, при кімнатній температурі) приклад, метанолі, етанолі або етилацетаті; перепротягом часу від 1 до 24 годин (переважно, 12 важно, етанолі) при температурі від приблизно годин). 78°С до приблизно 100°С, переважно при кімнатВідповідний карбамат може бути одержаний ній температурі, протягом 0,1-24 годин, переважно шляхом обробки розчинів карбамоілхлоридів (пе1 годину. реважно, як описано вище) прийнятним спиртом і Сполуки Формули VI, де R1, R2, R3 , R5, R6 , R7 і 8 придатною основою (переважно, гідридом натрію) R є такими як описано вище і Р1 є захисною грув полярному розчиннику (переважно, діоксані) при пою, як описано вище, можуть бути одержані з температурі від приблизно -78°С до приблизно відповідного аміну Формули V використовуючи 100°С (переважно, при кімнатній температурі) прорізноманітні реакції аміну відомі спеціалісту в цій тягом часу від 1 до 24 годин (переважно, 12 гогалузі. дин). Сполуки Формули VI, де R3 є такою, як опиАльтернативно, відповідний карбамат може сано вище, можуть бути одержані використовуючи бути одержаний шляхом обробки розчинів карбаметоди відомі спеціалісту в цій галузі шля хом відмоілхлоридів при температурі від приблизно 0°С новлення R3 замісників; до приблизно 200°С в прийнятному спирті протявключаючи, наприклад, методи описані для гом часу від 1 до 240 годин (переважно, 24 говведення R1 замісника у перетворенні сполук Фодини). рмули III у сполуки Формули IV. Ме тоди включаСполуки Формули IV, де R1 є Y, можуть бути ють, наприклад, формування аміду з аміну Фородержані використовуючи методи введення Υ замули V і активування карбоксильної групи з місників, таких як алкільний або алкіл зв’язаний наступними відновленням аміду бораном в етерзамісник, відомі спеціалістам в цій галузі. Методи ному розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Альвключають, наприклад, формування аміду з аміну тернативно, алкільний або алкіл зв’язаний замісФормули III і активування карбоксильної групи з ник може бути прикріплений відновленням наступними відновленням аміду бораном в етерприйнятного іміну, імін одержують конденсування ному розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Альаміну Формули V з необхідним карбонілом, що тернативно, алкільний або алкіл зв’язаний замісмістить реактант. Також, амін Формули V може ник можуть бути прикріпленими відновленням бути підданий реакції з прийнятним алкілгалоїдом після конденсування аміну Формули III з необхідвідповідно до методів відомих спеціалісту в цій ним карбонілом, що містить реактант. Також, амін галузі. може бути підданий реакції з прийнятним алкіл або Таким чином, амін Формули V і кислоту (наарилгалоїдом відповідно до методів відомих спеприклад, галогенвмісну, сірчану, суль фонову або ціалісту в цій галузі. карбонову, переважно хлорводневу) обробляють Таким чином, амін Формули IIІ і кислоту (наприйнятним карбонілом, що містить реактант в приклад, галогенвмісну, сірчану, суль фонову або полярному розчиннику (переважно, дихлорметані) карбонову, переважно оцтову) обробляють прийнпри температурі від приблизно 0°С до приблизно ятним карбонілом, що містить реактант в поляр100°С (переважно, при кімнатній температурі) проному розчиннику (переважно, етанолі) при темпетягом часу від приблизно 0,1 до 24 годин (переваратурі від приблизно 0°С до приблизно 100°С жно, 1 годину) з наступною обробкою гідридом 55 70960 56 (наприклад, боргідридом натрію або ціаноборгідІ знову, для тих сполук Формули XVI, де R1 або ридом натрію, переважно триацетоксиборгідридом Р1 є тими ж самими, що і для сполуки Формули XI, натрію) при температурі від приблизно 0°С до таке перетворення, як описано вище, не потрібно. приблизно 100°С (переважно, при кімнатній темАміни Формули VI, де R1, R2, R3, R5, R6 , R7 і R8 пературі) протягом 0,1-100 годин (переважно, 5 є такими, як описано вище і Р1 є захисною групою, годин). можуть бути одержані з відповідного дигідрохіноСполуки Формули VII, де R1, R2, R3, R5, R6, R7 і лону Формули XVI послідовним відновним амінуR8 є такими як описано вище і Р1 і Р 2 є захисними ванням. Дигідрохінолон Формули XVI, надлишок групами, можуть бути одержані з відповідної спо(переважно, 1,1 еквіваленти) R3-аміну і надлишок луки Формули IV за методами відомими спеціалі(переважно, 7 еквівалентів) основи аміну (перевасту в цій галузі; наприклад, за методами описажно, триетиламіну) в полярному розчиннику (пеними для введення R3 замісника вище у реважно, дихлорметані) обробляють 0,5-1,0 еквіперетворенні сполуки Формули V у сполуку Форвалентами (переважно, 0,55 еквівалентами) мули VI. тетрахлориду ти тану, у вигляді розчину в придатСлідуючи цьому, відповідна сполука Формули ному полярному розчиннику (переважно, дихлорVI може бути одержана з сполуки Формули VII метані) при температурі від приблизно 0°С до шляхом прийнятного зняття захисту, за методом приблизно 40°С (переважно, при кімнатній темпеописаним вище для перетворення сполуки Форратурі) протягом часу від 1 до 24 годин (перевамули IV у сполуку Формули V. жно, 12 годин). Одержаний імін Формули XII відноКоли R3 є Η і R4 є такою, як описано вище, R4 влюють обробляючи відновлюючим агентом може представляти R3 в сполуках Формули VI і VII (переважно, боргідридом натрію) в прийнятному на Схемі І, таким чином, забезпечується схема полярному розчиннику (переважно, етанолі) при синтезу для таких сполук. Відповідно до Схеми II, температурі від приблизно 0°С до приблизно 80°С дигідрохінолони Формули ХI, де R2, R5, R6 , R7, R 8 і (переважно, при кімнатній температурі) протягом Υ є такими як описано вище і Р1 є захисною гручасу від 1 до 24 годин (переважно, 12 годин) одепою, можуть бути одержані з відповідних хінолінів ржували суміш діастереомерних амінів Формули Формули X шляхом обробки їх металоорганічною VI, звичайно переважає транс-ізомер. Альтернатисполукою і хлорформіатом з наступним гідролізом. вно, відновлення може бути проведено шляхом Таким чином, суміш хіноліну Формули X і надобробки іміну Формули XII безпосередньо надлилишок (переважно, 1,5 еквіваленти) металоорганішком (переважно, 5 еквівалентів) боргідриду цичної сполуки (реагент Грин'яра) в полярному апронку, у вигляді розчину в ефірі (переважно, 0,2 мотонному розчиннику (наприклад, діетиловому етері лярного) при температурі від приблизно 0°С до або дихлорметані; переважно тетрагідрофурані) приблизно 40°С (переважно, при кімнатній темпеобробляють надлишком (переважно, 1,5 еквівалературі) протягом часу від 1 до 24 годин (переванти) Y- або Р1-хлороформіату при температурі від жно, 12 годин) одержуючи суміш діастереомерів приблизно -100°С до приблизно 70°С (переважно, Формули VI, амінів, звичайно переважає цис-ізо-78°С) з наступним нагріванням до температури мер. від приблизно 0°С до приблизно 70°С (переважно, Альтернативно, амін Формули VI, де R1, R2 , R3 , при кімнатній температурі) протягом часу від 0,1 R5, R6, R 7 і R8 є такими як описано вище і Р1 є задо 24 годин (переважно, 1 годину). Одержану сухисною групою, може бути одержаний з відповідміш об'єднують з надлишком (переважно, 2 еквіних дигідрохінолонів Формули XVI шляхом утвоваленти) водного розчину кислоти (переважно, 1 рення оксиму, відновлення і заміщення аміну. молярною хлорводневою кислотою) і суміш інтенТаким чином, дигідрохінолон Формули XVI, надсивно перемішують протягом часу від 0,1 до 24 лишок (переважно, 3 еквіваленти) гідрохлориду годин (переважно, 1 годину, або до повного гідрогідроксиламіну і надлишок (переважно, 2,5 еквівалізу проміжного енолетеру). ленти) основи (переважно, ацетату натрію) піддаСполуки Формули XI є сполуками Формули ють взаємодії при температурі від приблизно 0°С XVI, де R1 є -C(O)OY або Р 1 є -С(О)ОР 1 без подадо приблизно 100°С (переважно, при температурі льшого перетворення. кипіння) протягом часу від 1 до 24 годин (переваСполуки Формули XV, де R2, R5, R6 , R7 і R8 є жно, 2 години) в полярному розчиннику (переватакими як описано вище, можуть бути одержані з жно, етанолі). Одержаний оксим Формули XIII обвідповідного дигідрохіноліну Формули XI (де споробляють надлишком (переважно, 6 еквівалентів) лука XI містить Р1) шляхом прийнятного зняття водної основи (переважно, 2N гідроксид калію) в захисту (включаючи спонтанне декарбоксилуполярному розчиннику (переважно, етанолі) і надвання), як описано для перетворення сполуки Фолишком (переважно, 4 еквіваленти) нікельалюмінірмули IV у сполуку Формули V. євого сплаву (переважно, 1:1 за вагою) при темпеСполуки Формули XVI, де R1, R2, R5, R6, R7 і R8 ратурі від приблизно 0°С до приблизно 100°С є такими як описано вище і Р1 є за хисною групою, (переважно, при кімнатній температурі) протягом можуть бути одержані з відповідного дигідрохіночасу від 0,25 до 24 годин (переважно, 1 годину). лону Формули XV, як описано для перетворення Одержаний амін Формули V представляє собою сполуки Формули III у сполуку Формули IV. В десуміш діастереомерів (звичайно переважає цисяких випадках, де реагент також реагує з киснем ізомер). карбонілу в 4-позиції, замісник може бути видалеВторинний амін Формули VI, де R1, R 2, R3 , R5 , ний обробкою кислотою (наприклад, водною НСІ) R6, R7 і R8 є такими, як описано вище і Р1 є захисабо основою (наприклад, водним розчином гідроною групою, може бути одержаний з прийнятного ксиду натрію). аміну Формули V, як показано на Схемі І для пере 57 70960 58 творення сполуки Формули V у сполуку Формули етеровим замісником, можуть бути одержані з хіVI. нолонів Формули XXX, що мають ОР3 замісник, де Відповідно до Схеми III сполуки Формули І, як Р3 є захисною гр упою, в позиції R6, що використоописано вище, можуть бути одержані з прийнятних вується в наступних методиках. На додаток, анасполук Формули VI використовуючи методи добре логічно, такі методи можуть бути використані для відомі спеціалістам в цій галузі; наприклад, за меодержані відповідних сполук, де R5, R7 або R8 є 1 тодами описаними для перетворення R замісника етеровими замісниками, виходячи з відповідної у перетворенні сполуки Формули III у сполуку IV. сполуки Формули XXX, що має ОР 3 замісник в R5, Альтернативно, згідно до Схеми III, де можR7 або R8 позиціях. ливо, якщо функціональна група R1 є несумісною з Таким чином, хінолон Формули XXX конденреакцією утворення сполуки Формули І, тоді Р1 сують з гідрохлоридом гідроксиламіну в присутнозахищену сполуку Формули VI можна трансфорсті мінеральної основи (переважно, ацетату намувати у сполуку Формули І внаслідок послідовтрію) в полярному розчиннику (переважно, ного захисту/зняття захисту і введення бажаного етанолі) при температурі від приблизно 0°С до замісника. Таким чином, амін Формули VI обробприблизно 100°С (переважно, при температурі ляють прийнятним реагентом (наприклад, поперекипіння) протягом часу від 1 до 24 годин (перевадником захисної групи, активованим карбонатом жно, 2 години) з одержанням оксиму Формули (наприклад, хлороформіатом, дикарбонатом або XXXI. карбонілімідазолом) в полярному розчиннику (пеОксим Формули XXXI обробляють надлишком реважно, дихлорметані) в присутності надлишку (переважно, 6 еквівалентами) водної основи (пеоснови аміну (переважно, піридину) при темперареважно, 2N гідроксидом калію) і надлишком (петурі від приблизно -20°С до приблизно 40°С (перереважно, 4 еквівалентами) нікельалюмінієвого важно, при кімнатній температурі) протягом часу сплаву (переважно, 1:1 за вагою) в полярному від 1 до 24 годин (переважно, 12 годин) з одеррозчиннику (переважно, етанолі) при температурі жанням сполуки Формули XX. від приблизно 0°С до приблизно 100°С (переваТакож, сполуки Формули XX, де присутня Р2 жно, при кімнатній температурі) протягом часу від можуть бути одержані, як показано на Схемі І з 0,25 до 24 годин (переважно, 2 годин) до одерсполук Формули VII (мається Р1). жання відповідного аміну Формули XXXII. Якщо 2 3 5 6 7 8 Аміни Формули XXI, де R , R , R , R , R , R і необхідно, захисна група Р3 може бути видалена 4 2 R є такими як описано вище і Р є захисною грувикористовуючи стандартні методи, якщо перепою, можуть бути одержані з сполуки Формули XX творення оксиму не приводить до такого відщепшляхом селективного зняття захисту Р1. лення. Коли Р1 є, наприклад, т-бутоксикарбонілом, Альтернативно, з сполуки Формули XXX може сполука Формули XXI є відповідно отримуваною бути знятий захист (видалення Р3) за методами шляхом обробки кислотою (переважно, трифторовідомими спеціалісту в цій галузі, перед одержанцтовою кислотою)) при температурі від приблизно ням оксиму Формули XXXI (де Р3 є Н), який може 0°С до приблизно 100°С (переважно, при кімнатній потім бути відновлений з утворенням аміну Фортемпературі) протягом 0,1-24 годин (переважно, 1 мули XXXII. годину). Сполука Формули V, де R6 є окси-зв'язаним Сполуки Формули І або сполуки Формули XXII замісником, може бути одержана шляхом обробки (де R1 є такою, як описано вище) можуть бути спирту Формули XXXII, наприклад, за умов реакції одержані з відповідного аміну Формули XXI (де R4 Мітцунобу. Таким чином, фенол Формули XXXII або Р2 є представленими відповідно) різноманітобробляють фосфіном (переважно, трифенілфосними реакціями аміну, шляхами відомими спеціафіном) і азодикарбоксилатом (переважно, біс-(Nлісту в цій галузі; наприклад, як описано на Схемі І метилпіперазиніл)азодикарбоксамідом) і необхіддля перетворення сполуки Формули III у сполуку ним спиртом в полярному розчиннику (переважно, Формули IV. бензолі). Аміни Формули XXIII можуть бути одержані з Використовуючи Схеми І і II одержана сполука сполук Формули XXII шля хом придатного зняття Формули V може бути перетворена у сполуки Фозахисту. Коли Р2 є, наприклад, бензилоксикарбонірмули VI або Формули VIII, що є попередниками лом, сполуку Формули XXII обробляють надлишдля сполук Формули І цього винаходу. ком гідриду (наприклад, циклогексеном, воднем Альтернативно, сполука Формули XX, де R6 є або переважно форміатом амонію) в присутності етерованим замісником і де R1, R2, R3 і R4 є тавід 0,01 до 2 еквівалентів (переважно, 0,1 еквівакими, як описано вище і Р1 і Р2 є захисними груленту) придатного каталізатору (переважно, 10% пами, може бути одержана з спиртів Формули паладію на вугіллі) в полярному розчиннику (переXXXII, як описано вище. На додаток, аналогічно, важно, етанолі) при температурі від приблизно 0°С такі методи можуть бути використані для одержані до приблизно 100°С (переважно, при кімнатній відповідних сполук, де R5, R7 або R8 є етеровими температурі) протягом 0,1-24 годин (переважно, 1 замісниками, виходячи з відповідної сполуки Форгодину). мули XXXII і таким чином в кінці кінців сполуку ФоСполука Формули І, де R4 є такою як описано рмули XXX (тобто, сполуку Формули XXX, що має вище, може бути одержана використовуючи меОР3 замісник в R5, R7 або R8 позиціях). тоди описані для перетворення сполуки Формули Вторинний амін Формули XXXIII, де R3 є такою VI у сполуку Формули І на С хемі III. як описано, вище може бути одержаний з відповіВідповідно до Схеми IV сполуки Формули V, де дної сполуки Формули XXXII згідно з методами R1, R2, R5 , R7 і R8 є такими як описано вище і R6 є Схеми І описаними вище для перетворення спо 59 70960 60 луки Формули V у сполуку Формули VI. дом при температурі від приблизно 0°С до приСполуки Формули XXXIV, де R4 є такою як близно 100°С (переважно, при кімнатній описано вище, можуть бути одержані з амінів Фотемпературі) протягом часу від 1 до 24 годин (пермули XXXIII за методом подібним до описаного реважно, 6 годин). на Схемі III для перетворення сполуки Формули VI Альтернативно, етери і тіоетери Формули LIII, у сполуку Формули І. можуть бути одержані шляхом обробки відповідЗ фенолу Формули XXXV може бути селектиних спиртів і тіолів Формули LIV (тобто, Y1 є S або вно знятий захист, наприклад, коли присутня О), де X1 є замісником зв'язаним безпосередньо 4 R O2CO-, шля хом обробки карбонату Формули через вуглець з метиленовим замісником, з осноXXXIV карбонатом калію в полярному розчиннику вою (переважно, гідридом натрію) і потрібним ал(переважно, метанолі) при температурі від прикілуючим агентом в полярному розчиннику (переблизно 0°С до приблизно 100°С (переважно, при важно, Ν,Ν-диметилформаміді) при температурі кімнатній температурі) протягом часу від 1 до 24 від приблизно 0°С до приблизно 100°С (перевагодин (переважно, 12 годин). жно, при кімнатній температурі) протягом часу від Відповідні етери Формули XX можуть бути 1 до 50 годин (переважно, 18 годин). одержані з фенолу Формули XXXV використовуСполуки Формули LV, де R1, R2, R3, R4, R5, R7 і 8 ючи, наприклад, умови реакції Мітцунобу, описані R є такими, як описано вище, Р1 і Р2 є захисними вище для перетворення сполук Формули XXXII у групами, замісник R6 включає алкілгалоїд (наприсполуки Формули V. клад, фторид) і X1 є замісником, що безпосередЗвичайно, спеціаліст в цій галузі повинен роньо зв'язаний з вуглецем метиленового замісника, зуміти, що фенол може бути модифікований різможуть бути одержані шляхом обробки відповідними функціональними групами використовуючи ного спирту Формули LI галогенуючим агентом. стандартні методи, наприклад, як описано в Марчі Наприклад, спирт обробляють фторуючим агентом або Ларок, або шляхом перетворення у відповід(переважно, трифторидом диетиламіносірки) в ний трифлат використовуючи різноманітні реакції, полярному розчиннику (переважно, 1,2-дихлоревключаючи каталіз перехідними металами. тані) при температурі від приблизно 0°С до приХоча наступна описана Схема V стосується близно 100°С (переважно, 80°С) протягом часу від модифікацій R6 позиції (позиція R6 описана вище в 0,1 до 10 годин (переважно, 0,75 годин). Формулі І) спеціаліст в цій галузі повинен розуміти, Аміди Формули LVII, де R1, R2, R3, R4, R6, R7 і 8 що аналогічні методи можуть бути застосовані до R є такими як описано вище, Р1 і Р2 є захисними 5 7 8 позицій R , R і R . групами і замісник R6 включає амідний замісник Згідно з Схемою V, спирт Формули LI, де R1 , (такий, що X є замісник, що зв'язаний безпосередR2, R3, R4, R5, R7 і R8 є такими як описано вище, Р1 ньо з вуглецем карбонільного замісника і R10 і R11 2 1 і Р є захисними групами і X є зв'язуючою гр упою, є замісниками, що вибирають для одержання баде вуглець (наприклад, метилен) є безпосередньо жаного R6 замісника, визначеного вище) можуть зв'язаним з карбонільним замісником, може бути бути одержані з відповідної карбонової кислоти одержаний з відповідного етеру (де R12 є підходяФормули LVI, яка може бути одержана з відповідщим алкільним замісником) шляхом відновлення. ного естеру карбонової кислоти Формули L. Таким чином, етер Формули L обробляють суТаким чином, естер Формули L обробляють мішшю боргідрид натрію/метанол або бородимеводним гідроксидом (переважно, літію, натрію або тилсульфідним комплексом в полярному розчинкалію) в полярному розчиннику (переважно, тетранику (переважно, тетрагідрофурані) при гідрофурані і/або метанолі) при температурі від температурі від приблизно 0°С до приблизно приблизно 0°С до приблизно 100°С (переважно, 100°С (переважно, при температурі кипіння) протяпри кімнатній температурі) протягом часу від 0,1 гом часу від 1 до 24 годин (переважно, 3 години). до 100 годин (переважно, 1 годину). Сполуки Формули LII де R1, R2, R3, R4 , R5, R7 і Амід Формули LVII може бути одержаний з R8 є такими, як описано вище, Р1 і Р2 є захисними відповідної кислоти Формули LVI за стандартними групами і де замісник R6 включає алкілгалоїдний методами. Переважно, перетворюють карбоксизамісник, можуть бути одержані з відповідного льну групу у хлорангідрид розчиняючи кислоту в спирту Формули LI шляхом його обробки триалкітіонілхлориді і витримують розчин при температурі лфосфіном (переважно, трифенілфосфіном) і дивід приблизно 0°С до приблизно 80°С (переважно, галогеном (наприклад, бромом) в полярному розпри температурі кипіння) протягом часу від 0,1 до чиннику (переважно, дихлорметані) при 24 годин (переважно, 1 годину) перед випарювантемпературі від приблизно -78°С до приблизно ням надлишку тіонілхлориду. Надалі одержаний 100°С (переважно, 0°С) протягом часу від 0,1 до хлорангідрид в полярному розчиннику (переважно, 10 годин (переважно, 0,5 годин) з наступним нагрідихлорметані) обробляють прийнятним аміном, ванням до кімнатної температури протягом часу одержуючи амідне похідне, необов'язково, в привід 0,1 до 10 годин (переважно, 3 години). сутності основи аміну (переважно, триетиламіну) Сполуки Формули LIII, де R1, R2, R3, R4, R5, R7 і при температурі від приблизно -78°С до приблизно R8 є такими як описано вище, Р1 і Р2 є захисними 100°С (переважно, при кімнатній температурі) прогрупами, замісник R6 включає етерний або тіоететягом часу від 0,1 до 100 годин (переважно, 1 горний замісник (тобто, Y1 є S або О) і R13 є вуглецьдину). зв'язаним замісником, можуть бути одержані шляХоча наступна описана Схема VI стосується хом обробки алкілгалоїду Формули LII в модифікації замісника R8, спеціаліст в цій галузі полярному розчиннику (переважно, Ν,Ν-диметилповинен розуміти, що аналогічні методи можуть формаміді) потрібним алкоксидом або тіоалкоксибути застосовані до замісників R5, R6 і R7.