Похідні піридазин-3(2н)-ону і їх застосування як інгібіторів pde4

1. Похідне піридазинону формули (І) 2 (19) 1 3 82420 -(CH2)n-R6, де n дорівнює цілому числу від 0 до 4, a R6 означає: циклоалкіл або циклоалкеніл, арил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, алкілтіо, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ацил, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, ціано, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; або 3-7-членне кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й сірки, причому вказане кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ціано або трифторметил; R2 означає: атом водню, груп у, вибрану з наступних гр уп: ацил, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моноалкілкарбамоїл або діалкілкарбамоїл; алкіл, алкеніл або алкініл, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, алкокси, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, арилокси, алкілтіо, арилтіо, оксо, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, карбамоїл або моно- або діалкілкарбамоїл; арил або гетероарил, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, гідроксіалкіл, гідроксикарбоніл, алкокси, алкілендіокси, алкоксикарбоніл, арилокси, ацил, ацилокси, алкілтіо, арилтіо, аміно, нітро, ціано, моно- або діалкіламіно, ациламіно, карбамоїл або моно- або діалкілкарбамоїл, дифторметил, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; насичену або ненасичену гетероциклічну гр упу, яка необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, гідроксіалкіл, гідроксикарбоніл, алкокси, алкілендіокси, алкоксикарбоніл, арилокси, ацил, ацилокси, алкілтіо, арилтіо, оксо, аміно, нітро, ціано, моно- або діалкіламіно, ациламіно, карбамоїл або моно- або діалкілкарбамоїл, дифторметил, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; груп у формули -(CH2)n-R6, де n дорівнює цілому числу від 0 до 4, a R6 означає: циклоалкіл або циклоалкеніл, арил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, алкілтіо, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ацил, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, ціано, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; або 3-7-членне кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й сірки, причому вказане кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка 4 включає галоген, алкіл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ціано або трифторметил; R3 означає моноциклічний або поліциклічний арил або гетероарил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає: атоми галогену, алкіл й алкілен, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, феніл, гідрокси, алкокси, арилокси, алкілтіо, арилтіо, оксо, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл або моно- або діалкілкарбамоїл; феніл, гідрокси, гідроксіалкіл, алкокси, циклоалкокси, нітро, ціано, арилокси, алкілтіо, арилтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, алкілсульфамоїл, ацил, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, уреїдо, N'-алкілуреїдо, N',N'-діалкілуреїдо, алкілсульфамідо, аміносульфоніл, моно- або діалкіламіносульфоніл, дифторметокси або трифторметокси; R4 означає: атом водню, гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно або ціано; алкіл, алкеніл або алкініл, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, ацилокси, алкокси, арилокси, алкілтіо, арилтіо, аміно, моноабо діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, алкоксііміно, карбамоїл і моноабо діалкілкарбамоїл; або групу формули -(CH2)n-R6, де n дорівнює цілому числу від 0 до 4, a R6 означає: циклоалкіл або циклоалкеніл, арил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, алкілтіо, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ацил, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, ціано, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; або 3-7-членне кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й сірки, причому вказане кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, феніл, алкоксифеніл, галогенфеніл, піридил, алкоксикарбоніл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ціано або трифторметил; R5 означає групу -COOR7 або моноциклічний або поліциклічний арил або гетероарил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає: атоми галогену, алкіл або алкеніл, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, феніл, гідрокси, гідроксіалкіл, алкокси, арилокси, алкілтіо, арилтіо, оксо, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбо 5 82420 ніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно-або діалкілкарбамоїл; і феніл, гідрокси, алкілендіокси, алкокси, циклоалкілокси, алкілтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, алкілсульфамоїл, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, нітро, ацил, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, уреїдо, N'-алкілуреїдо, N',N'-діалкілуреїдо, алкілсульфамідо, аміносульфоніл, моно- або діалкіламіносульфоніл, ціано, дифторметокси або трифторметокси; де R7 означає алкіл, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, алкокси, арилокси, алкілтіо, арилтіо, оксо, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл або групу формули -(CH2)n-R6, де n дорівнює цілому числу від 0 до 4, a R6 означає: циклоалкіл або циклоалкеніл, арил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, алкілтіо, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ацил, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, ціано, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; або 3-7-членне кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й сірки, причому вказане кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, феніл, алкоксифеніл, галогенфеніл, піридил, алкоксикарбоніл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ціано або трифторметил; а також солі або N-оксиди вказаної сполуки, за умови, що, якщо R1 означає метил, R2 означає Н, а обидва замісники R3 й R5 означають феніл, то R4 не означає 1-гідроксіетил. 2. Сполука за п.1, де R1 вибирають із групи, яка включає атоми водню й алкіл, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, алкокси, алкілтіо, гідроксикарбоніл й алкоксикарбоніл. 3. Сполука за п.2, де R1 вибирають із групи, яка включає незаміщений C1-С4алкіл. 4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R2 вибирають із групи, яка включає: атоми водню, ацил, алкіл, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, алкокси й алкілтіо; арил або гетероарил, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, гідроксіалкіл, гідроксикарбоніл, алкокси, алкілендіокси, алкоксикарбоніл, арилокси, ацил, ацилокси, алкілтіо, арилтіо, аміно, нітро, ціано, моно- або діалкіламіно, ациламіно, карбамоїл або моно- або діалкілкарбамоїл, дифторметил, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси. 5. Сполука за п.4, де R2 означає атом водню. 6 6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R3 означає моноциклічний або поліциклічний арил або гетероарил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає: атоми галогену, алкіл й алкілен, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, феніл, гідрокси, алкокси, арилокси, алкілтіо, арилтіо, оксо, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл або моно- або діалкілкарбамоїл; феніл, гідрокси, гідроксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкокси, циклоалкокси, нітро, ціано, арилокси, алкілтіо, арилтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, алкілсульфамоїл, ацил, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, уреїдо, N'-алкілуреїдо, N',N'-діалкілуреїдо, алкілсульфамідо, аміносульфоніл, моно- або діалкіламіносульфоніл, дифторметокси або трифторметокси. 7. Сполука за п.6, де R3 означає моноциклічний або поліциклічний арил або гетероарил, який необов'язково заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка включає галоген, алкіл і гідроксикарбоніл. 8. Сполука за п.7, де R3 означає феніл або моноциклічний або поліциклічний гетероарил, який містить атом N, причому група заміщена одним замісником, вибраним із групи, яка включає галоген, алкіл і гідроксикарбоніл. 9. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R4 означає: атом водню, ціано, алкіл, алкеніл або алкініл, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, ацилокси, алкокси, арилокси, алкілтіо, арилтіо, аміно, моноабо діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл і моно- або діалкілкарбамоїл; або групу формули -(CH2)n-R6, де n дорівнює цілому числу від 0 до 4, a R6 означає 3-7-членне кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й сірки, причому вказане кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, феніл, алкоксифеніл, галогенфеніл, піридил, алкоксикарбоніл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ціано або трифторметил. 10. Сполука за п.9, де R4 означає атом водню або ціано. 11. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R5 означає групу -COOR7 або моноциклічний або поліциклічний арил або гетероарил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає: атоми галогену, алкіл, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, гідроксіалкіл, алкокси, алкілтіо, моно- або діалкіламіно, ациламіно, гідро 7 82420 ксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моноабо діалкілкарбамоїл; і гідрокси, алкілендіокси, алкокси, циклоалкілокси, алкілтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, алкілсульфамоїл, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, нітро, ацил, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, уреїдо, N'алкілуреїдо, N',N'-діалкілуреїдо, алкілсульфамідо, аміносульфоніл, моно- або діалкіламіносульфоніл, ціано, дифторметокси або трифторметокси; де R7 означає алкіл, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, алкокси, арилокси, алкілтіо, арилтіо, оксо, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, або гр упу формули -(CH2)n-R6, де n дорівнює цілому числу від 0 до 4, a R6 означає: циклоалкіл або циклоалкеніл, арил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, алкілтіо, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ацил, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, ціано, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; або 3-7-членне кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й сірки, причому вказане кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, феніл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ціано або трифторметил. 12. Сполука за п.11, де R5 означає моноциклічний арил або гетероарил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген й алкіл. 13. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R1 вибирають із групи, яка включає атоми водню, алкіл, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, алкокси, алкілтіо, арилтіо, гідроксикарбоніл й алкоксикарбоніл, a R2 вибирають із групи, яка включає: атоми водню, ацил, алкіл, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, алкокси й алкілтіо; арил або гетероарил, який необов'язково заміщений одним або більше атомів галогену. 14. Сполука за п.13, де R1 вибирають із групи, яка включає незаміщений С 1-С4алкіл, a R2 означає атом водню. 15. Сполука за будь-яким з пп.13-14, де R3 означає моноциклічний або поліциклічний арил або гетероарил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає: атоми галогену, алкіл, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген і гідрокси; ціано, гідроксикарбоніл. 8 16. Сполука за п.15, де R3 означає феніл або моноциклічний або поліциклічний гетероарил, який містить атом N, причому група заміщена одним замісником, вибраним із групи, яка включає галоген, алкіл і гідроксикарбоніл. 17. Сполука за будь-яким з пп.13-16, де R 4 означає: атом водню, ціано, алкіл, алкеніл або алкініл, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідроксил й алкокси; або групу формули -(CH2)n-R6, де n дорівнює 0, a R6 означає 3-7-членне кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й сірки, причому вказане кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл і феніл. 18. Сполука за п.17, де R4 означає атом водню або ціано. 19. Сполука за будь-яким з пп.13-18, де R5 означає груп у -COOR 7 або моноциклічний або поліциклічний арил або гетероарил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає: атоми галогену, алкіл, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідроксил й алкокси; алкокси, алкоксикарбоніл і гідроксикарбоніл; де R7 означає алкіл, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідроксил й алкокси, або групу формули -(CH2)n-R6, де n дорівнює цілому числу від 0 до 4, a R6 означає: циклоалкіл або циклоалкеніл, арил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, алкілтіо, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ацил, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, ціано, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; або 3-7-членне кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й сірки, причому вказане кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, феніл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ціано або трифторметил. 20. Сполука за п.19, де R5 означає моноциклічний або поліциклічний арил або гетероарил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає: атоми галогену, алкіл, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідроксил й алкокси. 21. Сполука за п.20, де R5 означає моноциклічний арил або гетероарил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген й алкіл. 9 82420 22. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R1 означає алкіл, R2 означає атом водню або групу, вибрану із групи, яка включає ацил, алкіл, арил або гетероарил, які необов'язково заміщені одним або більше атомами галогену, R3 означає моноциклічний або поліциклічний арил або гетероарил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, ціано, гідроксикарбоніл й алкіл, які необов'язково заміщені однією або більше груп гідрокси; R4 означає атом водню, ціано, алкіл або алкеніл, які необов'язково заміщені одним замісником, вибраним з гідроксильної й алкоксигруп, або групу формули (-R6), де R6 означає 4-6-членне кільце, яке містить від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й сірки, причому вказане кільце необов'язково заміщене одним замісником, вибраним з алкільної і фенільної груп, при цьому R 5 означає моноциклічний арил або гетероарил, який необов'язково заміщений одним замісником, вибраним з атомів галогену, алкільної й алкоксигруп. 23. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R1 вибирають із групи, яка включає незаміщений С1-С4алкіл; R2 означає атом водню, R3 означає фенільну групу або моноциклічний або поліциклічний гетероарил, який містить атом N, причому вказані групи містять один замісник, вибраний із групи, яка включає галоген, алкіл і гідроксикарбоніл, де R4 означає атом водню або ціано, а R5 означає моноциклічний арил або гетероарил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген й алкіл. 24. Сполука за п.1, яка є однією з наступних сполук: 4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-5-(1-гідроксіетил)-6фенілпіридазин-3(2Н)-он, 4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-5-(1-метоксіетил)-6фенілпіридазин-3(2Н)-он, 4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-6-феніл-5онілпіридазин-3(2Н)-он, 4-аніліно-2,5-діетил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он, О-метилоксим 5-[(3-хлорфеніл)аміно]-1-етил-6оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4карбальдегіду, 5-[(3-хлорфеніл)аміно]-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6дигідропіридазин-4-карбонітрил, 1-етил-5-{[4-(гідроксиметил)феніл]аміно}-6-оксо-3феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонітрил, 1-етил-6-оксо-3-феніл-5-[(3,4,5трифторфеніл)аміно]-1,6-дигідропіридазин-4карбонітрил, 5-[(4-ціанофеніл)аміно]-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6дигідропіридазин-4-карбонітрил, 1-етил-3-(4-фторфеніл)-5-{[4(гідроксиметил)феніл]аміно}-6-оксо-1,6дигідропіридазин-4-карбонітрил, 5-[(4-ціанофеніл)аміно]-1-етил-3-(4-фторфеніл)-6оксо-1,6-дигідропіридазин-4-карбонітрил, 1-етил-3-(4-фторфеніл)-6-оксо-5-[(3,4,5трифторфеніл)аміно]-1,6-дигідропіридазин-4карбонітрил, 1-етил-3-(4-фторфеніл)-6-оксо-5-(піридин-3іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбонітрил, 10 1-етил-3-(3-фторфеніл)-5-{[4(гідроксиметил)феніл]аміно}-6-оксо-1,6дигідропіридазин-4-карбонітрил, 5-[(4-ціанофеніл)аміно]-1-етил-3-(3-фторфеніл)-6оксо-1,6-дигідропіридазин-4-карбонітрил, 1-етил-3-(3-фторфеніл)-6-оксо-5-[(3,4,5трифторфеніл)аміно]-1,6-дигідропіридазин-4карбонітрил, 4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-5-(2-метил-1,3тіазол-4-іл)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он, 4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-6-феніл-5-(2-феніл1,3-тіазол-4-іл)піридазин-3(2Н)-он, 4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-5-(1-метил-1Нпіразол-5-іл)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он, 4-{[2-етил-5-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-3-оксо6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4іл]аміно}бензонітрил, 2-етил-5-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-6-феніл-4[(3,4,5-трифторметил)аміно]піридазин-3(2Н)-он, 4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-6-фенілпіридазин3(2Н)-он, 2-eтил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-6-фенілпіридазин3(2Н)-он, 2-етил-4-(1-нафтиламіно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)он, 2-етил-6-феніл-4-(піридин-3-іламіно)піридазин3(2Н)-он, 2-етил-6-феніл-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин3(2Н)-он, 4-(дихінолін-5-іламіно)-2-етил-6-фенілпіридазин3(2Н)-он, 4-[біс(3,4,5-трифторметил)аміно]-2-етил-6фенілпіридазин-3(2Н)-он, 4-[біс(3,4-дифторфеніл)аміно]-2-етил-6фенілпіридазин-3(2Н)-он, 4-[(3,4-дифторфеніл)аміно]-2-етил-6фенілпіридазин-3(2Н)-он, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-2-етил-6фенілпіридазин-3(2Н)-он, 4-[(2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4іл)аміно]бензонітрил, 2-eтил-4-[(1-оксидопіридин-3-іл)аміно]6фенілпіридазин-3(2Н)-он, 2-етил-6-піридин-3-іл-4-(піридин-3іламіно)піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-4-[(1-оксидохінолін-5-іл)аміно]-6фенілпіридазин-3(2Н)-он, 2-етил-6-піридин-4-іл-4-(піридин-3іламіно)піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-фенілпіридазин3(2Н)-он, 2-етил-6-феніл-4-[(3,4,5трифторфеніл)аміно]піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-4-[(4-фторфеніл)аміно]-6-фенілпіридазин3(2Н)-он, 2-етил-6-піридин-3-іл-4-(хінолін-5іламіно)піридазин-3(2Н)-он, 2-метил-6-піридин-3-іл-4-(хінолін-5іламіно)піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-6-піридин-4-іл-4-(хінолін-5іламіно)піридазин-3(2Н)-он, 2-eтил-4-{[4-(гідроксиметил)феніл]аміно}-6фенілпіридазин-3(2Н)-он, 4-[(2-метил-3-оксо-6-піридин-3-іл-2,3дигідропіридазин-4-іл)аміно]бензонітрил, 11 82420 4-[(2-етил-3-оксо-6-піридин-3-іл-2,3дигідропіридазин-4-іл)аміно]бензонітрил, метиловий ефір 4-[(2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3дигідропіридазин-4-іл)аміно]бензойної кислоти, 4-{[2-етил-6-(1-оксидопіридин-3-іл)-3-оксо-2,3дигідропіридазин-4-іл]аміно}бензонітрил, 2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-піридин-3ілпіридазин-3(2Н)-он, 2-етил-4-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-піридин-3ілпіридазин-3(2Н)-он, 2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-піридин-4ілпіридазин-3(2Н)-он, 4-[(2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4іл)аміно]бензойна кислота, 2-етил-4-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-піридин-4ілпіридазин-3(2Н)-он, 4-[(2-етил-3-оксо-6-піридин-4-іл-2,3дигідропіридазин-4-іл)аміно]бензонітрил, 4-[(2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4іл)(метил)аміно]бензонітрил, N-(4-ціанофеніл)-N-(2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3дигідропіридазин-4-іл)ацетамід, 6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-(піридин-3іламіно)піридазин-3(2Н)-он, 2-eтил-4-[метил(хінолін-5-іл)аміно]-6фенілпіридазин-3(2Н)-он, 6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-(ізохінолін-4іламіно)піридазин-3(2Н)-он, N-(2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4іл)-N-хінолін-5-ілацетамід 2-етил-4-(4-гідроксиметилфеніламіно)-6-піридин-3ілпіридазин-3(2Н)-он, 2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-(4метоксифеніл)піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-6-(4-метоксифеніл)-4-(хінолін-5іламіно)піридазин-3(2Н)-он, 4-аніліно-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он, 2-етил-6-(4-метилфеніл)-4-(хінолін-5іламіно)піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-6-(4-метилфеніл)-4-[(1-оксидохінолін-5іл)аміно]піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-6-феніл-4-(тієно[2,3-с]піридин-3іламіно)піридазин-3(2Н)-он, 1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6дигідропіридазин-4-карбонітрил, 1-етил-3-(3-метилфеніл)-6-оксо-5-(піридин-3іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбонітрил, 2-етил-5-(1-гідроксіетил)-6-феніл-4-(хінолін-5іламіно)піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-6-(4-метилфеніл)-4-(піридин-3іламіно)піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-(4метилфеніл)піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-6-(4-метилфеніл)-4-[(4-метилпіридин-3іл)аміно]піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-6-(3-метилфеніл)-4-(піридин-3іламіно)піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-(3метилфеніл)піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-6-(3-метилфеніл)-4-[(4-метилпіридин-3іл)аміно]піридазин-3(2Н)-он, 4-{[2-етил-6-(3-метилфеніл)-3-оксо-2,3дигідропіридазин-4-іл]аміно}бензойна кислота, 2-етил-6-(5-метилпіридин-3-іл)-4-(піридин-3іламіно)піридазин-3(2Н)-он, 12 2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-(5-метилпіридин3-іл)піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-6-(5-метилпіридин-3-іл)-4-[(4-метилпіридин3-іл)аміно]піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-4-(1,7-нафтиридин-5-іламіно)-6фенілпіридазин-3(2Н)-он, [1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6дигідропіридазин-4-іл]метиловий ефір оцтової кислоти, [1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)-1,6дигідропіридазин-4-іл]метиловий ефір масляної кислоти, 2-етил-5-[2-(4-метоксифеніл)-1,3-тіазол-4-іл]-6феніл-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-(6-метилпіридин3-іл)піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-6-(6-метилпіридин-3-іл)-4-(піридин-3іламіно)піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-5-[2-(4-метоксифеніл)-1,3-тіазол-4-іл]-4-[(4метилпіридин-3-іл)аміно]-6-фенілпіридазин-3(2Н)он, 2-етил-6-феніл-4-(піридин-3-іламіно)-5-(2-піридин4-іл-1,3-тіазол-4-іл)піридазин-3(2Н)-он, етиловий ефір 4-[1-етил-6-оксо-3-феніл-5(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-іл]-1,3тіазол-2-карбонової кислоти, 2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-5-[2-(4метоксифеніл)-1,3-тіазол-4-іл]-6-фенілпіридазин3(2Н)-он, 2-етил-4-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-феніл-5-(2піридин-4-іл-1,3-тіазол-4-іл)піридазин-3(2Н)-он, 5-[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-етил-4-[(4метилпіридин-3-іл)аміно]-6-фенілпіридазин-3(2Н)он, 5-[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-етил-6-феніл4-[(піридин-3-іл)аміно]піридазин-3(2Н)-он, 5-[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-етил-4(ізохінолін-4-іламіно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он, 2-етил-4-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6фенілпіридазин-3(2Н)-он, 2-eтил-4-[(4-метил-1-оксидопіридин-3-іл)аміно]-6фенілпіридазин-3(2Н)-он, етиловий ефір 4-[(2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3дигідропіридазин-4-іл)аміно]бензойної кислоти, і їх фармацевтично прийнятні солі. 25. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп.1-24 у суміші з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. 26. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-24 для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування або профілактики патологічного стану або захворювання, чутливого до інгібування фосфодіестерази 4. 27. Застосування за п.26, де лікарський засіб призначений для лікування або профілактики захворювання, такого як астма, хронічне обструктивне захворювання легень, ревматоїдний артрит, атопічний дерматит, псоріаз або синдром подразненого кишечнику. 28. Спосіб лікування суб'єкта, який страждає від патологічного стану або захворювання, чутливого до інгібування фосфодіестерази 4, причому спосіб включає введення вказаному суб'єктові ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп.1-24. 13 82420 14 29. Спосіб за п.28, де патологічний стан або захворювання означає астму, хронічне обструктивне захворювання легень, ревматоїдний артрит, атопічний дерматит, псоріаз або синдром подразненого кишечнику. 30. Композиція-продукт, який містить: 1) сполуку за будь-яким з пп.1-24 й 2) іншу сполуку, вибрану із групи, яка включає (а) стероїди, (б) імунодепресанти, (в) блокатори рецептора Т-клітин й (г) протизапальні лікарські препарати, призначена для одночасного, окремого або послідовного введення при лікуванні організму людини або тварини. Даний винахід стосується нових терапевтично цінних похідних піридазин-3(2Н)-ону, способів їх одержання й фармацевтичних композицій, які містять вказані сполуки. Вказані сполуки є високоефективними й селективними інгібіторами фосфодіестерази 4 (PDE4) і внаслідок цього придатними для лікування, профілактики або пригнічення патологічних станів, захворювань і порушень, чутливих до інгібування PDE4. Фосфодіестерази (PDE) належать до підсімейства ферментів, які відповідають за гідроліз й інактивацію вторинних месенджерів циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) і циклічного гуанозинмонофосфату (цГ МФ). Зараз ідентифіковано одинадцять різних сімейств PDE (PDE1 PDE11), які відрізняються за селективністю до субстрату, каталітичній активності, чутливості до ендогенних активаторів й інгібіторів, а також за кодувальними генами. Сімейство ізоферментів PDE4 характеризується високою афінністю до циклічного АМФ, але проявляє слабкі афінні властивості у відношенні циклічного ГМФ. Збільшення рівнів циклічного АМФ, викликане інгібуванням PDE4, зв'язують із пригніченням клітинної активації в широкому спектрі запальних й імунних клітин, включаючи лімфоцити, макрофаги, базофіли, нейтрофіли й еозинофіли. Більше того, інгібування PDE4 знижує вивільнення цитокінів - фактора некрозу пухлини α (TNFα). Біологічні властивості PDE4 описані в декількох сучасних оглядах, [наприклад, в огляді Houslay Μ. D., Prog. Nucleic Acid Res. Моl. Biol., 69, стор.249-315 (2001); Souness J. E. і ін., Immunopharmacol., 47, стор.127-162 (2000) або в огляді Conti Μ. і Jin S. L., Prog. Nucleic Acid Res. Моl. Biol., 63, стор.1-38 (1999). У зв'язку із вказаними фізіологічними властивостями зараз описано застосування інгібіторів PDE4 різної хімічної структури для лікування або профілактики хронічних і гострих запальних захворювань й інших патологічних станів, захворювань і порушень, які, як відомо, є чутливими до інгібування PDE4. [Див., наприклад, патенти US 5449686, US 5710170, заявки WO 98/45268, WO 99/06404, WO 01/57025, WO 01/57036, WO 01/46184, WO 97/05105, WO 96/40636, патенти US 5786354, US 5773467, US 5753666, US 5728712, US 5693659, US 5679696, US 5596013, US 5541219, US 5508300, US 5502072 або статтю Dyke N. J. і Montana J. G., Exp. Opin. Invest. Drugs, 8, стор.13011325 (1999)]. У цей час проводять випробування декількох сполук, які мають здатність селективно інгібувати фосфодіестеразу 4. Приклади вказаних сполук включають ципамфілін, арофілін, циломіласт, рофлуміласт, мезопрам і пумафентрин. У даному винаході встановлено, що нові похідні піридазин-3(2Н)-ону є високоефективними й селективними інгібіторами PDE4 й, отже, придатні для лікування або профілактики вказаних патологічних станів, захворювань і порушень, насамперед, астми, хронічного обструктивного захворювання легень, ревматоїдного артриту, атопічного дерматиту, псоріазу або синдрому подразненого кишечнику. Сполуки за даним винаходом використовують також у комбінації з іншими відомими лікарськими засобами, ефективними при лікуванні вказаних захворювань. Наприклад, їх використовують також у комбінації зі стероїдами або імунодепресантами, такими як циклоспорин А, рапаміцин або блокатори рецептора Т-клітин. У цьому випадку введення вказаних сполук дозволяє знизити дозу інших лікарських засобів, і в такий спосіб запобігти небажаним побічним діям, зв'язаним як зі стероїдами, так і з імунодепресантами. Подібно до інших інгібіторів PDE4 (див. посилання вище) сполуки за даним винаходом використовують також для пригнічення дії ульцерогенних явищ, викликаних агентами різної етіології, такими як протизапальні лікарські препарати (стероїдні або нестероїдні протизапальні агенти), стрес, аміак, етанол і концентровані кислоти. їх використовують окремо або в комбінації з антацидами та/або з лікарськими препаратами антисекреторної дії при профілактичному та/або цільовому лікуванні захворювань шлунково-кишкового тракту, таких як виразка, викликана прийомом лікарських препаратів, пептична виразка, виразка, опосередкована Н. Pylori, езофагіт і гастро-езофагеальна рефлюксна хвороба. Сполуки за даним винаходом використовують також для лікування патологічних станів, при яких відбувається пошкодження клітин або тканин, таких як аноксія або надлишкове продукування вільних радикалів. Приклади таких цілющих дій включають захист серцевих тканин після оклюзії коронарної артерії або продовження життєздатності клітин або тканин у випадку, якщо сполуки за даним винаходом додають у розчини, призначені для зберігання органів для трансплантації або рідин, таких як кров або сперма. Ці сполуки роблять також сприятливу дію при відновленні тканин і загоєнні ран. Даний винахід стосується нових сполук формули (І): 15 82420 де R1 означає: атом водню, груп у, вибрану з наступних гр уп: ацил, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моноалкілкарбамоїл або діалкілкарбамоїл; алкіл, алкеніл або алкініл, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, алкокси, арилокси, алкілтіо, арилтіо, оксо, аміно, моноабо діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл або моно- або діалкілкарбамоїл; арил або гетероарил, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, гідроксіалкіл, гідроксикарбоніл, алкокси, алкілендіокси, алкоксикарбоніл, арилокси, ацил, ацилокси, алкілтіо, арилтіо, аміно, нітро, ціано, моно- або діалкіламіно, ациламіно, карбамоїл або моно- або діалкілкарбамоїл, дифторметил, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; насичену або ненасичену гетероциклічну групу, яка необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, гідроксіалкіл, гідроксикарбоніл, алкокси, алкілендіокси, алкоксикарбоніл, арилокси, ацил, ацилокси, алкілтіо, арилтіо, оксо, аміно, нітро, ціано, моно- або діалкіламіно, ациламіно, карбамоїл або моно- або діалкілкарбамоїл, дифторметил, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; груп у формули -(CH2)n-R6, де n означає ціле число від 0 до 4, a R6 означає: циклоалкіл або циклоалкеніл, арил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, алкілтіо, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ацил, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моноабо діалкілкарбамоїл, ціано, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; або 3-7-членне кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й сірки, причому вказане кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ціано або трифторметил; R2 означає: атом водню, груп у, вибрану з наступних гр уп: ацил, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моноалкілкарбамоїл або діалкілкарбамоїл; алкіл, алкеніл або алкініл, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, алкокси, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, арилокси, алкілтіо, арилтіо, оксо, аміно, моно- або діалкіла 16 міно, ациламіно, карбамоїл або моно- або діалкілкарбамоїл; арил або гетероарил, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, гідроксіалкіл, гідроксикарбоніл, алкокси, алкілендіокси, алкоксикарбоніл, арилокси, ацил, ацилокси, алкілтіо, арилтіо, аміно, нітро, ціано, моно- або діалкіламіно, ациламіно, карбамоїл або моно- або діалкілкарбамоїл, дифторметил, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; насичену або ненасичену гетероциклічну групу, яка необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, гідроксіалкіл, гідроксикарбоніл, алкокси, алкілендіокси, алкоксикарбоніл, арилокси, ацил, ацилокси, алкілтіо, арилтіо, оксо, аміно, нітро, ціано, моно- або діалкіламіно, ациламіно, карбамоїл або моно- або діалкілкарбамоїл, дифторметил, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; груп у формули -(CH2)n-R6, де n означає ціле число від 0 до 4, a R6 означає: циклоалкіл або циклоалкеніл, арил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, алкілтіо, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ацил, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, ціано, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; або 3-7-членне кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й сірки, причому вказане кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ціано або трифторметил; R3 означає моноциклічний або поліциклічний арил або гетероарил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає: атоми галогену, алкіл й алкілен, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, феніл, гідрокси, алкокси, арилокси, алкілтіо, арилтіо, оксо, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл або моно- або діалкілкарбамоїл; феніл, гідрокси, гідроксикарбоніл, гідроксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкокси, циклоалкокси, нітро, ціано, арилокси, алкілтіо, арилтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, алкілсульфамоїл, ацил, аміно, моно- або діалкілкаміно, ациламіно, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, уреїдо, N'-алкілуреїдо, Ν',Ν'діалкілуреїдо, алкілсульфамідо, аміносульфоніл, моно- або діалкіламіносульфоніл, ціано, дифторметокси або трифторметокси; R4 означає: атом водню, 17 82420 гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно або ціано; алкіл, алкеніл або алкініл, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, ацилокси, алкокси, арилокси, алкілтіо, арилтіо, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, алкоксііміно, карбамоїл і моно- або діалкілкарбамоїл; або групу формули -(CH2)n-R6, де n означає ціле число від 0 до 4, a R6 означає: циклоалкіл або циклоалкеніл, арил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, алкілтіо, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ацил, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, ціано, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; або 3-7-членне кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й сірки, причому вказане кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, феніл, алкоксифеніл, галогенфеніл, піридил, алкоксикарбоніл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ціано або трифторметил; R5 означає групу -COOR 7 або моноциклічний або поліциклічний арил або гетероарил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає: атоми галогену, алкіл або алкеніл, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, феніл, гідрокси, гідроксіалкіл, алкокси, арилокси, алкілтіо, арилтіо, оксо, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моноабо діалкілкарбамоїл; і феніл, гідрокси, алкілендіокси, алкокси, циклоалкілокси, алкілтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, алкілсульфамоїл, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, нітро, ацил, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, уреїдо, N'-алкілуреїдо, Ν',Ν'-діалкілуреїдо, алкілсульфамідо, аміносульфоніл, моно- або діалкіламіносульфоніл, ціано, дифторметокси або трифторметокси; де R7 означає алкіл, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, алкокси, арилокси, алкілтіо, арилтіо, оксо, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл або групу формули -(CH2)n-R6, де n означає ціле число від 0 до 4, a R6 означає: циклоалкіл або циклоалкеніл, арил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, алкілтіо, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ацил, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, 18 карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, ціано, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; або 3-7-членне кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й сірки, причому вказане кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, феніл, алкоксифеніл, галогенфеніл, піридил, алкоксикарбоніл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ціано або трифторметил; за умови, що, якщо R1 означає метил, R2 означає Н, а обидва замісники R3 й R5 означають феніл, то R4 не означає 1-гідроксіетил; а також їх фармацевтично прийнятних солей або N-оксидів. Деякі похідні піридазин-3(2Н)-ону аналогічної структури, які не включені в обсяг даного винаходу, [описані в статтях J. Pharm. Sci., 80, стор.341348 (1991) і J. Med. Chem., 42, стор.1894-1900 (1999)]. Іншими об'єктами даного винаходу є способи одержання вказаних сполук, фармацевтичні композиції, які містять ефективну кількість вказаних сполук, застосування сполук для одержання лікарських засобів, призначених для лікування захворювань, чутливи х до інгібування PDE4, а також способи лікування захворювань, чутливих до інгібування PDE4, причому вказані способи включають введення сполук за даним винаходом суб'єктові, що бідує в лікуванні. Використаний у даному контексті термін «алкіл» означає необов'язково заміщені радикали із прямим або розгалуженим ланцюгом, який містять від 1 до 20 атомів вуглецю, або, переважно, від 1 до 12 атомів вуглецю. Більш переважно, алкіл означає «(нижч.)алкіл», які містить від 1 до 8, переважно від 1 до 6 і більш переважно від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади включають радикали метил, етил, нпропіл, ізо-пропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-феніл, 1-метилбутил, 2-метилбутил, ізопентил, 1-етилпропіл, 1,1-диметилпропіл, 1,2диметилпропіл, н-гексил, 1-етилбутил, 2етилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил й ізогексил. Використаний у даному контексті термін «алкеніл» включає необов'язково заміщені, прямі або розгалужені, моно- або поліненасичені радикали, які містять від 1 до 20 атомів вуглецю, або, переважно, від 1 до 12 атомів вуглецю. Більш переважно алкеніл означає «(нижч.)алкеніл», який містить від 2 до 8, переважно від 2 до 6, і більш переважно від 2 до 4 атомів вуглецю. Насамперед, переважні моно- або диненасищені алкенільні радикали. Приклади включають радикали вініл, аліл, 1пропеніл, ізопропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 3бутеніл, 1-пентеніл, 2-пентеніл, 3-пентеніл й 4пентеніл. Використаний у даному контексті термін «алкініл» включає необов'язково заміщені, прямі або розгалужені, моно- або поліненасичені радикали, 19 82420 які містять від 1 до 20 атомів вуглецю, або, переважно, від 1 до 12 атомів вуглецю. Більш переважно алкініл означає «(нижч.)алкініл», який містить від 2 до 8, переважно від 2 до 6 і більш переважно від 2 до 4 атомів вуглецю. Насамперед, переважні моно- або диненасищені алкінільні радикали. Приклади включають радикали 1-пропініл, 2пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл й 3-бутиніл. Якщо вказано, що алкільна, алкенільна або алкінільна групи необов'язково заміщені, це означає, що радикали включають прямі або розгалужені алкільні, алкенільні або алкінільні радикали, як визначено вище, які є незаміщеними або містять один або більше замісників у будь-якому положенні, наприклад, містять 1, 2 або 3 замісники. Якщо присутні два або більше замісники, кожний замісник може бути однаковим або різним. Вказана необов'язково заміщена алкенільна група звичайно є незаміщеною або містить 1, 2 або 3 однакових або різних замісники. Замісники переважно вибирають із групи, яка включає галоген, переважно фтор, гідрокси й алкокси, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники алкенільної групи самі по собі не заміщені. Вказана необов'язково заміщена алкінільна група звичайно є незаміщеною або містить 1, 2 або 3 однакових або різних замісники. Замісники переважно вибирають із групи, яка включає галоген, переважно фтор, гідрокси й алкокси, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники алкінільної групи самі по собі не заміщені. Вказана необов'язково заміщена алкільна група звичайно є незаміщеною або містить 1, 2 або 3 однакових або різних замісники. Замісники переважно вибирають із групи, яка включає галоген, переважно фтор, гідрокси й алкокси, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники алкільної групи самі по собі не заміщені. Переважні необов'язково заміщені алкільні групи є незаміщеними або містять як замісників 1, 2 або 3 атомів фтор у. Використаний у даному контексті термін «алкілен» включає двовалентні алкільні фрагменти, які містять від 1 до 6, наприклад, від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади радикалів С 1-С4алкілен включають метилен, етилен, пропіл, бутилен, пентилен і гексилен. Вказана необов'язково заміщена алкіленова група звичайно є незаміщеною або містить 1, 2 або 3 однакових або різних замісники. Замісники переважно вибирають із групи, яка включає галоген, переважно фтор, гідрокси й алкокси, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Якщо алкіленовий радикал присутній як замісник іншого радикала, такий фрагмент означає одиночний замісник, а не радикал, утворений двома замісниками. Використаний у даному контексті термін «алкокси» (або «алкілокси») включає необов'язково заміщені, прямі або розгалужені радикали, які містять оксигрупи, кожний з яких включає алкільний фрагмент, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю. Більш переважним алкокси є «(нижч.)алкокси», що містить від 1 до 8, переважно від 1 до 6, і більш переважно від 1 до 4 атомів вуглецю. 20 Алкокси група звичайно є незаміщеною або містить 1, 2 або 3 однакових або різних замісники. Замісники переважно вибирають із групи, яка включає галоген, переважно фтор, гідрокси й алкокси, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники алкокси групи самі по собі не заміщені. Переважні алкоксирадикали включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, трифторметокси, дифторметокси, гідроксиметокси, 2-гідроксіетокси й 2гідроксипропокси. Використаний у даному контексті термін «алкілтіо» означає радикали, які містять необов'язково заміщені алкільні радикали із прямим або розгалуженим ланцюгом, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю, приєднані до двовалентного атома сірки. Більш переважним алкілтіорадикалом є «(нижч.)алкілтіо», який містить від 1 до 8, переважно від 1 до 6, і більш переважно від 1 до 4 атомів вуглецю. Група алкілтіо звичайно є незаміщеною або містить 1, 2 або 3 однакових або різних замісники. Замісники переважно вибирають із групи, яка включає галоген, переважно фтор, гідрокси й алкокси, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники групи алкілтіо самі по собі не заміщені. Переважні необов'язково заміщені алкілтіо радикали включають метилтіо, етилтіо, н-пропілтіо, ізопропілтіо, н-бутилтіо, втор-бутилтіо, третбутилтіо, трифторметилтіо, дифторметилтіо, гідроксиметилтіо, 2-гідроксіетилтіо й 2гідроксипропілтіо. Використаний у даному контексті термін «моноалкіламіно» включає радикали, які містять необов'язково заміщені алкільні радикали із прямим або розгалуженим ланцюгом, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю, приєднані до двовалентного радикала -NH-. Більш переважним радикалом моноалкіламіно є «(нижч.)моноалкіламіно», що містить від 1 до 8, переважно від 1 до 6, і більш переважно від 1 до 4 атомів вуглецю. Група моноалкіламіно звичайно містить алкільну груп у, яка є незаміщеною або містить 1, 2 або 3 однакових або різних замісники. Замісники переважно вибирають із групи, яка включає галоген, переважно фтор, гідрокси й алкокси, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники групи моноалкіламіно самі по собі не заміщені. Переважні необов'язково заміщені радикали моноалкіламіно включають метиламіно, етиламіно, н-пропіламіно, ізопропіламіно, н-бутиламіно, втор-бутиламіно, трет-бутиламіно, трифторметиламіно, дифторметиламіно, гідроксиметиламіно, 2гідроксіетиламіно й 2-гідроксипропіламіно. Використаний у даному контексті термін «діалкіламіно» включає радикали, які містять тривалентний атом азоту із двома необов'язково заміщеними алкільними радикалами із прямим або розгалуженим ланцюгом, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю, приєднаними до атома азоту. Більш переважним радикалом діалкіламіно є «(нижч.)діалкіламіно», що містить від 1 до 8, пере 21 82420 важно від 1 до 6 і більш переважно від 1 до 4 атомів вуглецю в кожному алкільному радикалі. Група діалкіламіно, як правило, містить дві алкільні групи, кожна з яких є незаміщеною або містить 1, 2 або 3 однакових або різних замісники. Замісники переважно вибирають із групи, яка включає галоген, переважно фтор, гідрокси й алкокси, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники діалкіламіно групи самі по собі не заміщені. Переважні необов'язково заміщені діалкіламінорадикали включають диметиламіно, діетиламіно, метил(етил)аміно, ди(н-пропіл)аміно, нпропіл(метил)аміно, н-пропіл(етил)аміно, ди(ізопропіл)аміно, ізопропіл(метил)аміно, ізопропіл(етил)аміно, ди(н-бутил)аміно, нбутил(метил)аміно, н-бутил(етил)аміно, нбутил(ізопропіл)аміно, ди(втор-бутил)аміно, вторбутил(метил)аміно, втор-бутил(етил)аміно, вторбутил(н-пропіл)аміно, втор-бутил(ізопропіл)аміно, ди(трет-бутил)аміно, трет-бутил(метил)аміно, трет-бутил(етил)аміно, трет-бутил(н-пропіл)аміно, трет-бутил(ізопропіл)аміно, трифторметил(метил)аміно, трифторметил(етил)аміно, трифторметил(н-пропіл)аміно, трифторметил(ізопропіл)аміно, трифторметил(н-бутил)аміно, трифторметил(втор-бутил)аміно, дифторметил(метил)аміно, дифторметил(етил)аміно, дифторметил(н-пропіл)аміно, дифторметил(ізопропіл)аміно, дифторметил(н-бутил)аміно, дифторметил(втор-бутил)аміно, дифторметил(трет-бутил)аміно, дифторметил(трифторметил)аміно, гідроксиметил(метил)аміно, етил(гідроксиметил)аміно, гідроксиметил(н-пропіл)аміно, гідроксиметил(ізопропіл)аміно, н-бутил(гідроксиметил)аміно, втор-бутил(гідроксиметил)аміно, третбутил(гідроксиметил)аміно, дифторметил(гідроксиметил)аміно, гідроксиметил(трифторметил)аміно, гідроксіетил(метил)аміно, етил(гідроксіетил)аміно, гідроксіетил(н-пропіл)аміно, гідроксіетил(ізопропіл)аміно, н-бутил(гідроксіетил)аміно, втор-бутил(гідроксіетил)аміно, третбутил(гідроксіетил)аміно, дифторметил(гідроксіетил)аміно, гідроксіетил(трифторметил)аміно, гідроксипропіл(метил)аміно, етил(гідроксипропіл)аміно, гідроксипропіл(н-пропіл)аміно, гідроксипропіл(ізопропіл)аміно, н-бутил(гідроксипропіл)аміно, втор-бутил(гідроксипропіл)аміно, третбутил(гідроксипропіл)аміно, дифторметил(гідроксипропіл)аміно, гідроксипропіл(трифторметил)аміно. Використаний у даному контексті термін «гідроксіалкіл» означає алкільний радикал із прямим або розгалуженим ланцюгом, які містить від 1 до 10 атомів вуглецю, переважно від 1 до 6 атомів вуглецю, будь-який з яких заміщений одним або більше гідроксильних радикалів. Приклади таких радикалів включають гідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл, гідроксибутил і гідроксигексил. Використаний у даному контексті термін «алкоксикарбоніл» означає необов'язково заміщені 22 прямі або розгалужені радикали, кожний з яких містить алкільний фрагмент, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю й приєднаний до оксикарбонільного радикала. Більш переважним алкоксикарбонільним радикалом є «(нижч.)алкоксикарбоніл», у якому алкільний фрагмент містить від 1 до 8, переважно від 1 до 6 і більш переважно від 1 до 4 атомів вуглецю. Група алкоксикарбоніл, як правило, є незаміщеною або містить 1, 2 або 3 однакових або різних замісники. Замісники переважно вибирають із групи, яка включає галоген, переважно фтор, гідрокси й алкокси, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники групи алкоксикарбоніл самі по собі не заміщені. Переважні необов'язково заміщені алкоксикарбонільні радикали включають метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, н-бутоксикарбоніл, вторбутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, трифторметоксикарбоніл, дифторметоксикарбоніл, гідроксиметоксикарбоніл, 2гідроксіетоксикарбоніл й 2гідроксипропоксикарбоніл. Використаний у даному контексті термін «моноалкілкарбамоїл» означає радикали, які містять необов'язково заміщені алкільні радикали із прямим або розгалуженим ланцюгом, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю й приєднані до атома азоту радикала -NHCO-. Більш переважним моноалкілкарбамоїльним радикалом є «(нижч.)моноалкілкарбамоїл», у якому алкільний радикал містить від 1 до 8, переважно від 1 до 6 і більш переважно від 1 до 4 атомів вуглецю. Група моноалкілкарбамоїл звичайно є незаміщеною або містить 1, 2 або З однакових або різних замісники. Замісники переважно вибирають із групи, яка включає галоген, переважно фтор, гідрокси й алкокси, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники групи моноалкілкарбамоїл самі по собі не заміщені. Переважні необов'язково заміщені моноалкілкарбамоїльні радикали включають метилкарбамоїл, етилкарбамоїл, н-пропілкарбамоїл, ізопропілкарбамоїл, н-бутилкарбамоїл, втор-бутилкарбамоїл, трет-бутилкарбамоїл, трифторметилкарбамоїл, дифторметилкарбамоїл, гідроксиметилкарбамоїл, 2-гідроксіетилкарбамоїл й 2гідроксипропілкарбамоїл. Використаний у даному контексті термін «діалкілкарбамоїл» означає радикали, які містять радикал NCO-, де атом азоту приєднаний до двох необов'язково заміщених алкільних радикалів із прямим або розгалуженим ланцюгом, які містить від 1 до 10 атомів вуглецю. Більш переважним діалкілкарбамоїльним радикалом є «(нижч.)діалкілкарбамоїл», що містить від 1 до 8, переважно від 1 до 6 і більш переважно від 1 до 4 атомів вуглецю в кожному алкільному радикалі. Група діалкілкарбамоїл звичайно є незаміщеною або містить 1, 2 або 3 однакових або різних замісники. Замісники переважно вибирають із групи, яка включає галоген, переважно фтор, гідрокси й алкокси, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. 23 82420 Звичайно замісники групи діалкілкарбамоїл самі по собі не заміщені. Переважні необов'язково заміщені діалкілкарбамоїльні радикали включають диметилкарбамоїл, діетилкарбамоїл, метил(етил)карбамоїл, ди(нпропіл)карбамоїл, н-пропіл(метил)карбамоїл, нпропіл(етил)карбамоїл, ди(ізопропіл)карбамоїл, ізопропіл(метил)карбамоїл, ізопропіл(етил)карбамоїл, ди(н-бутил)карбамоїл, нбутил(метил)карбамоїл, н-бутил(етил)карбамоїл, н-бутил(ізопропіл)карбамоїл, ди(вторбутил)карбамоїл, втор-бутил(метил)карбамоїл, втор-бутил(етил)карбамоїл, втор-бутил(нпропіл)карбамоїл, втор-бутил(ізопропіл)карбамоїл, ди(трет-бутил)карбамоїл, третбутил(метил)карбамоїл, третбутил(етил)карбамоїл, трет-бутил(нпропіл)карбамоїл, трет-бутил(ізопропіл)карбамоїл, трифторметил(метил)карбамоїл, трифторметил(етил)карбамоїл, трифторметил(нпропіл)карбамоїл, трифторметил(ізопропіл)карбамоїл, трифторметил(нбутил)карбамоїл, трифторметил(вторбутил)карбамоїл, дифторметил(метил)карбамоїл, дифторметил(етил)карбамоїл, дифторметил(нпропіл)карбамоїл, дифторметил(ізопропіл)карбамоїл, дифторметил(нбутил)карбамоїл, дифторметил(вторбутил)карбамоїл, дифторметил(третбутил)карбамоїл, дифторметил(трифторметил)карбамоїл, гідроксиметил(метил)карбамоїл, етил(гідроксиметил)карбамоїл, гідроксиметил(нпропіл)карбамоїл, гідроксиметил(ізопропіл)карбамоїл, нбутил(гідроксиметил)карбамоїл5 вторбутил(гідроксиметил)карбамоїл, третбутил(гідроксиметил)карбамоїл, дифторметил(гідроксиметил)карбамоїл, гідроксиметил(трифторметил)карбамоїл, гідроксіетил(метил)карбамоїл, етил(гідроксіетил)карбамоїл, гідроксіетил(н-пропіл)карбамоїл, гідроксіетил(ізопропіл)карбамоїл, нбутил(гідроксіетил)карбамоїл, вторбутил(гідроксіетил)карбамоїл, третбутил(гідроксіетил)карбамоїл, дифторметил(гідроксіетил)карбамоїл, гідроксіетил(трифторметил)карбамоїл, гідроксиропил(метил)карбамоїл, етил(гідроксипропіл)карбамоїл, гідроксипропіл(нпропіл)карбамоїл, гідроксипропіл(ізопропіл)карбамоїл, нбутил(гідроксипропіл)карбамоїл, вторбутил(гідроксипропіл)карбамоїл, третбутил(гідроксипропіл)карбамоїл, дифторметил(гідроксипропіл)карбамоїл, гідроксипропіл(трифторметил)карбамоїл. Використаний у даному контексті термін «алкілсульфініл» означає радикали, які містять необов'язково заміщені алкільні радикали із прямим або розгалуженим ланцюгом, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю, приєднані до двовалентного радикала -SO-. Більш переважним алкілсульфінільним радикалом є «(нижч.)алкілсульфініл», що міс 24 тить від 1 до 8, переважно від 1 до 6 і більш переважно від 1 до 4 атомів вуглецю. Група алкілсульфініл звичайно є незаміщеною або містить 1, 2 або 3 однакових або різних замісники. Замісники переважно вибирають із групи, яка включає галоген, переважно фтор, гідрокси й алкокси, що містять від 1 до 4 атоміввуглецю. Звичайно замісники групи алкілсульфініл самі по собі не заміщені. Переважні необов'язково заміщені алкілсульфінільні радикали включають метилсульфініл, етилсульфініл, н-пропілсульфініл, ізопропілсульфініл, н-бутилсульфініл, втор-бутилсульфініл, трет-бутилсуль фініл, трифторметилсульфініл, дифторметилсульфініл, гідроксиметилсульфініл, 2-гідроксіетилсульфініл й 2гідроксипропілсульфініл. Використаний у даному контексті термін «алкілсульфоніл» означає радикали, які містять необов'язково заміщені алкільні радикали із прямим або розгалуженим ланцюгом, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю, приєднані до двовалентного радикала -SO2-. Більш переважним алкілсульфонільним радикалом є «(нижч.)алкілсульфоніл», що містить від 1 до 8, переважно від 1 до 6 і більш переважно від 1 до 4 атомів вуглецю. Група алкілсульфоніл звичайно є незаміщеною або містить 1, 2 або 3 однакових або різних замісники. Замісники переважно вибирають із групи, яка включає галоген, переважно фтор, гідрокси й алкокси, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники групи алкілсульфоніл самі по собі не заміщені. Використаний у даному контексті термін «моноалкіламіносульфоніл» означає радикали, які містять необов'язково заміщені алкільні радикали із прямим або розгалуженим ланцюгом, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю, і приєднані до атома азоту радикала -NHSO2-. Більш переважним моноалкіламіносульфонільним радикалом є «(нижч.)моноалкіламіносульфоніл», що містить від 1 до 8, переважно від 1 до 6 і більш переважно від 1 до 4 атомів вуглецю. Група моноалкіламіносульфоніл звичайно є незаміщеною або містить 1, 2 або 3 однакових або різних замісники. Замісники переважно вибирають із групи, яка включає галоген, переважно фтор, гідрокси й алкокси, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники групи моноалкіламіносульфоніл самі по собі не заміщені. Переважні необов'язково заміщені моноалкіламіносульфонільні радикали включають метиламіносульфоніл, етиламіносульфоніл, нпропіламіносульфоніл, ізопропіламіносульфоніл, н-бутиламіносульфоніл, вторбутиламіносульфоніл, трет-бутиламіносульфоніл, трифторметиламіносульфоніл, дифторметиламіносульфоніл, гідроксиметиламіносульфоніл, 2гідроксіетиламіносульфоніл й 2гідроксипропіламіносульфоніл. Використаний у даному контексті термін «діалкіламіносульфоніл» означає радикали, які містять радикал NSO2-, де атом азоту приєднаний до двох необов'язково заміщених алкільних радикалів із прямим або розгалуженим ланцюгом, які містить 25 82420 від 1 до 10 атомів вуглецю. Більш переважним діалкіламіносульфонільним радикалом є «(нижч.)діалкіламіносульфоніл», що містить від 1 до 8, переважно від 1 до 6 і більш переважно від 1 до 4 атомів вуглецю. Група діалкіламіносульфоніл звичайно є незаміщеною або містить 1, 2 або 3 однакових або різних замісники. Замісники переважно вибирають із групи, яка включає галоген, переважно фтор, гідрокси й алкокси, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники групи діалкіламіносульфоніл самі по собі не заміщені. Переважні необов'язково заміщені діалкіламіносульфонільні радикали включають диметиламіносульфоніл, діетиламіносульфоніл, метил(етил)аміносульфоніл, ди(нпропіл)аміносульфоніл, нпропіл(метил)аміносульфоніл, нпропіл(етил)аміносульфоніл, ди(ізопропіл)аміносульфоніл, ізопропіл(метил)аміносульфоніл, ізопропіл(етил)аміносульфоніл, ди(нбутил)аміносульфоніл, нбутил(метил)аміносульфоніл, нбутил(етил)аміносульфоніл, нбутил(ізопропіл)аміносульфоніл, ди(вторбутил)аміносульфоніл, вторбутил(метил)аміносульфоніл, вторбутил(етил)аміносульфоніл, втор-бутил(нпропіл)аміносульфоніл, вторбутил(ізопропіл)аміносульфоніл, ди(третбутил)аміносульфоніл, третбутил(метил)аміносульфоніл, третбутил(етил)аміносульфоніл, трет-бутил(нпропіл)аміносульфоніл, третбутил(ізопропіл)аміносульфоніл, трифторметил(метил)аміносульфоніл, трифторметил(етил)аміносульфоніл, трифторметил(нпропіл)аміносульфоніл, трифторметил(ізопропіл)аміносульфоніл, трифторметил(нбутил)аміносульфоніл, трифторметил(вторбутил)аміносульфоніл, дифторметил(метил)аміносульфоніл, дифторметил(етил)аміносульфоніл, дифторметил(нпропіл)аміносульфоніл, дифторметил(ізопропіл)аміносульфоніл, дифторметил(нбутил)аміносульфоніл, дифторметил(вторбутил)аміносульфоніл, дифторметил(третбутил)аміносульфоніл, дифторметил(трифторметил)аміносульфоніл, гідроксиметил(метил)аміносульфоніл, етил(гідроксиметил)аміносульфоніл, гідроксиметил(н-пропіл)аміносульфоніл, гідроксиметил(ізопропіл)аміносульфоніл, нбутил(гідроксиметил)аміносульфоніл, вторбутил(гідроксиметил)аміносульфоніл, третбутил(гідроксиметил)аміносульфоніл, дифторметил(гідроксиметил)аміносульфоніл, гідроксиметил(трифторметил)аміносульфоніл, гідроксіетил(метил)аміносульфоніл, етил(гідроксіетил)аміносульфоніл, гідроксіетил(нпропіл)аміносульфоніл, гідроксіетил(ізопропіл)аміносульфоніл, нбутил(гідроксіетил)аміносульфоніл, вторбутил(гідроксіетил)аміносульфоніл, трет 26 бутил(гідроксіетил)аміносульфоніл, дифторметил(гідроксіетил)аміносульфоніл, гідроксіетил(трифторметил)аміносульфоніл, гідроксипропіл(метил)аміносульфоніл, етил(гідроксипропіл)аміносульфоніл, гідроксипропіл(н-пропіл)аміносульфоніл, гідроксипропіл(ізопропіл)аміносульфоніл, нбутил(гідроксипропіл)аміносульфоніл, вторбутил(гідроксипропіл)аміносульфоніл, третбутил(гідроксипропіл)аміносульфоніл, дифторметил(гідроксипропіл)аміносульфоніл і гідроксипропіл(трифторметил)аміносульфоніл. Використаний у даному контексті термін «алкілсульфамоїл» означає радикали, які містять необов'язково заміщений алкільний радикал із прямим або розгалуженим ланцюгом, які містить від 1 до 10 атомів вуглецю й приєднаний до атома азоту радикала -NSO2-. Більш переважним алкілсульфамоїльним радикалом є «(нижч.)алкілсульфамоїл», що містить від 1 до 8, переважно від 1 до 6 і більш переважно від 1 до 4 атомів вуглецю. Група алкілсульфамоїл звичайно є незаміщеною або містить 1, 2 або 3 однакових або різних замісники. Замісники переважно вибирають із групи, яка включає галоген, переважно фтор, гідрокси й алкокси, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники групи алкілсульфамоїл самі по собі не заміщені. Переважні необов'язково заміщені алкілсульфамоїльні радикали включають метилсульфамоїл, етилсульфамоїл, н-пропілсульфамоїл, ізопропілсульфамоїл, н-бутилсуль фамоїл, вторбутилсульфамоїл, трет-бутилсульфамоїл, трифторметилсульфамоїл, дифторметилсульфамоїл, гідроксиметилсульфамоїл, 2гідроксіетилсульфамоїл й 2гідроксипропілсульфамоїл. Використаний у даному контексті термін «алкілсульфамідо» означає радикали, які містять необов'язково заміщені алкільні радикали із прямим або розгалуженим ланцюгом, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю й приєднані до одному з атомів азоту радикала -NHSO2NH-. Більш переважним радикалом алкілсульфамідо є «(нижч.)алкілсульфамідо», що містить від 1 до 8, переважно від 1 до 6 і більш переважно від 1 до 4 атомів вуглецю. Група алкілсульфамідо звичайно є незаміщеною або містить 1, 2 або 3 однакових або різних замісники. Замісники переважно вибирають із групи, яка включає галоген, переважно фтор, гідрокси й алкокси, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники групи алкілсульфамідо самі по собі не заміщені. Переважні необов'язково заміщені радикали алкілсульфамідо включають метилсульфамідо, етилсульфамідо, н-пропілсульфамідо, ізопропілсульфамідо, н-бутилсуль фамідо, вторбутилсульфамідо, трет-бутилсуль фамідо, трифторметилсульфамідо, дифторметилсульфамідо, гідроксиметилсульфамідо, 2гідроксіетилсульфамідо й 2-гідроксисульфамідо. Використаний у даному контексті термін «N'алкілуреїдо» означає радикали, які містять необо 27 82420 в'язково заміщений алкільний радикал із прямим або розгалуженим ланцюгом, які містить від 1 до 10 атомів вуглецю, приєднаний до кінцевого атома азоту радикала -NHCONH-. Більш переважним радикалом N'-алкілуреїдо є «(нижч.)N'алкілуреїдо», у якому алкільний фрагмент містить від 1 до 8, переважно від 1 до 6 і більш переважно від 1 до 4 атомів вуглецю. Група N'-алкілуреїдо звичайно є незаміщеною або містить 1, 2 або 3 однакових або різних замісники. Замісники переважно вибирають із групи, яка включає галоген, переважно фтор, гідрокси й алкокси, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники групи N'-алкілуреїдо самі по собі не заміщені. Переважні необов'язково заміщені N'алкілуреїдо радикали включають N'-метилуреїдо, N'-етилуреїдо, N'-н-пропілуреїдо, N'ізопропілуреїдо, N'-н-бутилуреїдо, N'-вторбутилуреїдо, N'-трет-бутилуреїдо, N'трифторметилуреїдо, N'-дифторметилуреїдо, N'гідроксиметилуреїдо, N'-2-гідроксіетилуреїдо й N'2-гідроксипропілуреїдо. Використаний у даному контексті термін «Ν',Ν'-діалкілуреїдо» означає радикали, які містять радикал -NHCON, де до кінцевого атома азоту приєднані два необов'язково заміщені алкільні радикали із прямим або розгалуженим ланцюгом, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю. Більш переважним радикалом N',N'-діалкілуреїдо є «(нижч.) N',N'-діалкілуреїдо», що містить від 1 до 8, переважно від 1 до 6 і більш переважно від 1 до 4 атомів вуглецю в кожному алкільному радикалі. Група Ν',Ν'-діалкілуреїдо звичайно є незаміщеною або містить 1, 2 або 3 однакових або різних замісники. Замісники переважно вибирають із групи, яка включає галоген, переважно фтор, гідрокси й алкокси, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники групи Ν',Ν'-діалкілуреїдо самі по собі не заміщені. Переважні необов'язково заміщені Ν', Ν'діалкілуреїдорадикали включають Ν', Ν'диметилуреїдо, Ν', Ν'-діетилуреїдо, Ν'-метил, Ν'етилуреїдо, Ν', Ν'-ди(н-пропіл)уреїдо, Ν'-н-пропіл, Ν'-метилуреїдо, Ν'-н-пропіл, Ν’-етилуреїдо, Ν', Ν'ди(ізопропіл)уреїдо, №ізопропіл, Ν’-метилуреїдо, Ν’-ізопропіл, Ν'-етилуреїдо, Ν', Ν'-ди(нбутил)уреїдо, Ν'-н-бутил, Ν'-метилуреїдо, Ν'-нбутил, Ν'-етилуреїдо, Ν'-н-бутил, Ν'(ізопропіл)уреїдо, Ν', Ν’-ди(втор-бутил)уреїдо, N'втор-бутил, N'-метилуреїдо, N'-втop-бyтил, Ν'eтилypeїдo, N'-втop-бyтил, N'-(н-пpoпiл)ypeїдo, N'втор-бутил, Ν'-(ізопропіл)уреїдо, Ν', Ν'-ди(третбутил)уреїдо, Ν’-трет-бутил, Ν’-метилуреїдо, Ν'трет-бутил, Ν'-етилуреїдо, Ν'-трет-бутил, Ν'-(нпропіл)уреїдо, N'-трет-бутил, Ν'-(ізопропіл)уреїдо, N'-тpифтopмeтил, N'-мeтилypeїдo, Ν'трифторметил, Ν’-етилуреїдо, Ν'-трифторметил, Ν'(н-пропіл)уреїдо, N'-трифторметил, Ν'(ізопропіл)уреїдо, Ν'-трифторметил, Ν'-(нбутил)уреїдо, N'-трифторметил, Ν'-(вторбутил)уреїдо, N'-ди фтopмeтил, N'-мeтилypeїдo, N'дифторметил, Ν'-етилуреїдо, Ν’-дифторметил, Ν'(н-пропіл)уреїдо, Ν'-дифторметил, Ν'(ізопропіл)уреїдо, N'-дифтopмeтил, N'-(н 28 бyтил)ypeїдo, Ν'-ди фторметил, Ν'-(вторбутил)уреїдо, Ν'-дифторметил, Ν'-(третбутил)уреїдо, N'-дифторметил, Ν'трифторметилуреїдо, Ν'-гідроксиметил, Ν'метилуреїдо, N'-етил, Ν'-гідроксиметилуреїдо, Ν'гідроксиметил, Ν'-(н-пропіл)уреїдо, N'гідроксиметил, Ν'-(ізопропіл)уреїдо, Ν'-н-бутил^'гідроксиметилуреїдо, N'-втор-бутил, Ν'гідроксиметилуреїдо, Ν'-трет-бутил, Ν'гідроксиметилуреїдо, Ν'-дифторметил, Ν'гідроксиметилуреїдо, Ν'-гідроксиметил, Ν'трифторметилуреїдо, Ν'-гідроксіетил, Ν'метилуреїдо, Ν'-етил, Ν'-гідроксіетилуреїдо, Ν'гідроксіетил, Ν’-(н-пропіл)уреїдо, Ν'-гідроксіетил, Ν'-(ізопропіл)уреїдо, Ν'-(n-бутил), Ν'гідроксіетилуреїдо, Ν'-(втор-бутил), Ν'гідроксіетилуреїдо, Ν'-(трет-бутил), Ν'гідроксіетилуреїдо, Ν'-дифторметил, Ν'гідроксіетилуреїдо, Ν'-гідроксіетил, Ν'трифторметилуреїдо, Ν'-гідроксипропіл, Ν'метилуреїдо, Ν'-етил, Ν'-гідроксипропілуреїдо, Ν'гідроксипропіл, Ν'-(н-пропіл)уреїдо, Ν'гідроксипропіл, Ν'-(ізопропіл)уреїдо, Ν'-(н-бутил), Ν'-гідроксипропілуреїдо, Ν'-(втор-бутил), Ν'гідроксипротлуре1до, Ν'-(трет-бутил), Ν'гідроксипропілуреїдо, Ν'-диформетил, Ν'гідроксипропілуреїдо й Ν'-гідроксипропіл, Ν'трифторметилуреїдо. Використаний у даному контексті термін «ацил» означає необов'язково заміщені радикали із прямим або розгалуженим ланцюгом, які містять від 2 до 20 атомів вуглецю, або, переважно від 2 до 12 атомів вуглецю, приєднані до карбонільного радикала. Більш переважним ацильним радикалом є «(нижч.)ацил» формули -COR, де R означає вуглеводневу гр упу, переважно алкільну групу, яка містить від 2 до 8, переважно від 2 до 6 і більш переважно від 2 до 4 атомів вуглецю. Група ацил звичайно є незаміщеною або містить 1, 2 або 3 однакових або різних замісники. Замісники переважно вибирають із групи, яка включає галоген, переважно фтор, гідрокси й алкокси, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники групи ацил самі по собі не заміщені. Переважні необов'язково заміщені радикали ацил включають ацетил, пропіоніл, бутурил, ізобутирил, ізовалерил, півалоїл, валерил, лаурил, міристил, стеарил і пальмітил. Використаний у даному контексті термін «арильний радикал» звичайно означає моноциклічний або поліциклічний С5-С14арил радикал, такий як феніл, нафтил, антраніл і фенантрил. Переважний феніл. Вказаний необов'язково заміщений арильний радикал звичайно є незаміщеним або містить 1, 2 або 3 однакових або різних замісники. Замісники переважно вибирають із групи, яка включає галоген, переважно фтор, гідрокси, алкоксикарбоніл, у яких алкільний фрагмент містить від 1 до 4 атомів вуглецю, гідроксикарбоніл, карбамоїл, нітро, ціано, С1-С4алкіл, С1-С4алкокси й С 1-С4гідроксіалкіл. Якщо арильний радикал містить 2 або більше замісника, замісники можуть бути однаковими або різ 29 82420 ними. Якщо не вказане інше, замісники арильної групи звичайно самі по собі не заміщені. Використаний у даному контексті термін «гетероарильний радикал», як правило, означає 5-14членну циклічну систему, переважно 5-10-членну циклічну систему, яка містить, принаймні, один гетероароматичний цикл й, принаймні, один гетероатом, вибраний з О, S й N. Гетероарильний радикал складається з одиничного циклу або із двох або більше конденсованих циклів, причому, принаймні, один цикл містить гетероатом. Вказаний необов'язково заміщений гетероарильний радикал звичайно є незаміщеним або містить 1, 2 або 3 однакових або різних замісники. Замісники переважно вибирають із групи, яка включає галоген, переважно фтор, хлор або бром, алкоксикарбоніл, у якому алкільний фрагмент містить від 1 до 4 атомів вуглецю, нітро, гідрокси, С1С4алкіл й С 1-С4алкокси. Якщо гетероарильний радикал містить 2 або більше замісників, замісники можуть бути однаковими або різними. Якщо не вказане інше, замісники групи гетероарил звичайно самі по собі не заміщені. Приклади включають піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, фурил, бензофураніл, оксадіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, бензоксазоліл, імідазоліл, бензимідазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тієніл, піроліл, піридиніл, бензотіазоліл, індоліл, індазоліл, пуриніл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, хінолізиніл, цинолініл, триазоліл, індолізиніл, індолініл, ізоіндолініл, ізоіндоліл, імідазолідиніл, птеридиніл, тіантреніл, піразоліл, 2Н-піразоло[3,4d]піримідиніл, 1H-піразоло[3,4-d]піримідиніл, тієно[2,3-d]піримідиніл, тієно[2,3-с]піридиніл, різні піролопіридильні радикали і їх N-оксиди. Переважні оксадіазоліл, оксазоліл, піридил, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тієніл, фураніл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензоксазоліл, нафтиридиніл, бензофураніл, піразиніл, піримідиніл, тієно[2,3-с]піридиніл і різні піролопіридильні радикали. Насамперед переважні хінолін-5-іл, піридин-3-іл, ізохінолін-4-іл, 1,7нафтиридиніл, тієно[2,3-с]піридин-3-іл й їх Nоксиди. Використовуваний у даному контексті термін «циклоалкіл» означає насичені карбоциклічні радикали й, якщо не вказане інше, циклоалкільний радикал звичайно містить від 3 до 7 атомів вуглецю. Циклоалкільний радикал звичайно є незаміщеним або містить 1, 2 або 3 однакових або різних замісники. Замісники переважно вибирають із групи, яка включає галоген, переважно фтор, гідрокси й алкокси, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Якщо циклоалкільний радикал містить 2 або більше замісника, замісники можуть бути однаковими або різними. Як правило, замісники циклоалкільної групи самі по собі не заміщені. Приклади включають циклопропіл, циклобутан, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Переважними є циклопропіл, циклопентил і циклогексил. Використовуваний у даному контексті термін «циклоалкеніл» означає частково ненасичені кар 30 боциклічні радикали й, якщо не вказане інше, циклоалкенільний радикал звичайно містить від 3 до 7 атомів вуглецю. Циклоалкенільний радикал звичайно є незаміщеним або містить 1, 2 або 3 однакових або різних замісники. Замісники переважно вибирають із групи, яка включає галоген, переважно фтор, гідрокси й алкокси, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Якщо циклоалкенільний радикал містить 2 або більше замісника, замісники можуть бути однаковими або різними. Звичайно замісники групи циклоалкеніл самі по собі не заміщені. Приклади включають циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл і циклогептеніл. Переважними є циклопентеніл і циклогексеніл. Використовуваний у даному контексті термін «гетероциклільний радикал» звичайно означає неароматичне насичене або ненасичене С3С10карбоциклічне кільце, таке як 5-, 6- або 7членний радикал, у якому один або більше, наприклад, 1, 2, 3 або 4 атомів вуглецю, переважно 1 або 2 атоми вуглецю, замінені на гетероатом, вибраний з Ν, Ο й S. Переважними є насичені гетероциклільні радикали. Гетероциклільний радикал включає одиничний цикл або містить два або більше конденсованих цикли, причому, принаймні, один цикл містить гетероатом. Якщо гетероциклільний радикал містить 2 або більше замісника, замісники можуть бути однаковими або різними. Вказаний необов'язково заміщений гетероциклільний радикал звичайно є незаміщеним або містить 1, 2 або 3 однакових або різних замісники. Замісники переважно вибирають із групи, яка включає галоген, переважно фтор, гідрокси й алкокси, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Звичайно замісники гетероциклільного радикала самі по собі не заміщені. Приклади гетероциклільних радикалів включають піперидил, піролідил, піролініл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піроліл, піразолініл, піразолідиніл, хиниклидиніл, триазоліл, піразоліл, тетразоліл, хроманіл, ізохроманіл, імідазолідиніл, імідазоліл, оксираніл, азаридиніл, 4,5дигідрооксазоліл й 3-азатетрагідрофураніл. Якщо гетероциклільний радикал містить 2 або більше замісників, замісники можуть бути однаковими або різними. Використані в даному контексті деякі атоми, радикали, фрагменти, ланцюги й цикли, представлені загальними структурами за даним винаходом, є «необов'язково заміщеними». Це означає, що вказані атоми, радикали, фрагменти, ланцюги й цикли є або незаміщеними, або містять у будьякому положенні один або більше, наприклад, 1, 2, 3 або 4 замісники, при цьому атоми водню, зв'язані з незаміщеними атомами, радикалами, фрагментами, ланцюгами й циклами, замінені на хімічно прийнятні атоми, радикали, фрагменти, ланцюги й цикли. Якщо присутні два або більше замісників, кожний замісник може бути однаковим або різним. Звичайно замісники самі по собі не заміщені. Як правило, якщо циклічний радикал містить як місточкову груп у алкіленовий радикал або алкілендіоксирадикал, то місточковий алкіленовий 31 82420 радикал приєднаний до кільця не через сусідні атоми. Використаний у даному контексті термін «галоген» означає атоми хлору, фтору, брому й йоду. Атом галогену звичайно означає атом фтору, хлору або брому, найбільш переважно атом хлору або фтор у. Термін галоген, використаний як приставка, має аналогічне значення. У даному контексті група ациламіно звичайно означає вказану ацильну груп у, приєднану до аміногрупи. У даному контексті алкілендіокси група звичайно означає -O-R-O-, де R означає вказану алкіленову гр упу. У даному контексті алкоксикарбонільна група звичайно означає вказану груп у алкокси, приєднану до вказаної карбонільної групи. У даному контексті ацилокси група звичайно означає вказану ацильну груп у, приєднану до атома кисню. У даному контексті циклоалкокси група звичайно означає вказану циклоалкільну групу, приєднану до атома кисню. Використаний у даному контексті термін «галогенфеніл» означає фенільні групи, заміщені одним або більше атомами галогенів, переважно фенільні групи, заміщені одним атомом галогену. Сполуки, які містять один або більше хіральних центрів, використовують у формі індивідуальних енантіомерів або діастереоізомерів, або у формі суміші ізомерів. Використаний у даному контексті термін «фармацевтично прийнятна сіль» означає солі фармацевтично прийнятної кислоти або основи. Фармацевтично прийнятні кислоти включають як неорганічні кислоти, наприклад, хлористоводневу, сірчану, фосфорну, ди фосфорну, бромистоводневу, йодистоводневу й азотну кислоту, так й органічні кислоти, наприклад, лимонну, фумарову, малеїнову, яблучн у, мигдалеву, аскорбінову, щавлеву, янтарну, винну, бензойну, оцтову, метансульфонову, етансульфонову, бензолсульфонову або пара-толуолсульфонову кислоту. Фармацевтично прийнятні основи включають гідроксиди лужних металів (наприклад, натрію або калію) і лужноземельних металів (наприклад, кальцію або магнію) і органічні основи, наприклад, алкіламіни, арилалкіламіни й гетероциклічні аміни. У даному контексті N-оксид одержують із четвертинних амінів або імінів, присутніх у молекулі, з використанням стандартного окисника. Відповідно до одного варіанта здійснення даний винахід включає нові сполуки формули (І): де R1 означає: атом водню, груп у, вибрану з ряду: ацил, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моноалкілкарбамоїл або діалкілкарбамоїл; 32 алкіл, алкеніл або алкініл, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, алкокси, арилокси, алкілтіо, арилтіо, оксо, аміно, моноабо діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл або моно- або діалкілкарбамоїл; арил або гетероарил, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, гідроксіалкіл, гідроксикарбоніл, алкокси, алкілендіокси, алкоксикарбоніл, арилокси, ацил, ацилокси, алкілтіо, арилтіо, аміно, нітро, ціано, моно- або діалкіламіно, ациламіно, карбамоїл або моно- або діалкілкарбамоїл, дифторметил, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; насичену або ненасичену гетероциклічну групу, яка необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, гідроксіалкіл, гідроксикарбоніл, алкокси, алкілендіокси, алкоксикарбоніл, арилокси, ацил, ацилокси, алкілтіо, арилтіо, оксо, аміно, нітро, ціано, моно- або діалкіламіно, ациламіно, карбамоїл або моно- або діалкілкарбамоїл, дифторметил, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; груп у формули -(CH2)n-R6, де n означає ціле число від 0 до 4, a R6 означає: циклоалкіл або циклоалкеніл, арил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, алкілтіо, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ацил, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, ціано, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; або 3-7-членне кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й сірки, причому вказане кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ціано або трифторметил; R2 означає: атом водню, груп у, вибрану з ряду, який включає ацил, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моноалкілкарбамоїл або діалкілкарбамоїл; алкіл, алкеніл або алкініл, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, алкокси, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, арилокси, алкілтіо, арилтіо, оксо, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, карбамоїл або моно- або діалкілкарбамоїл; арил або гетероарил, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, гідроксіалкіл, гідроксикарбоніл, алкокси, алкілендіокси, алкоксикарбоніл, арилокси, ацил, ацилокси, алкілтіо, арилтіо, аміно, нітро, ціано, моно- або діалкіламіно, ациламіно, карбамоїл або моно- або діалкілкарба 33 82420 моїл, дифторметил, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; насичену або ненасичену гетероциклічну групу, яка необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, гідроксіалкіл, гідроксикарбоніл, алкокси, алкілендіокси, алкоксикарбоніл, арилокси, ацил, ацилокси, алкілтіо, арилтіо, оксо, аміно, нітро, ціано, моно- або діалкіламіно, ациламіно, карбамоїл або моно- або діалкілкарбамоїл, дифторметил, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; груп у формули -(CH2)n-R6, де n означає ціле число від 0 до 4, a R6 означає: циклоалкіл або циклоалкеніл, арил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, алкілтіо, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ацил, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, ціано, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; або 3-7-членне кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й сірки, причому вказане кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ціано або трифторметил; R3 означає моноциклічний або поліциклічний арил або гетероарил, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає: атоми галогену, алкіл й алкілен, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, феніл, гідрокси, алкокси, арилокси, алкілтіо, арилтіо, оксо, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл або моно- або діалкілкарбамоїл; феніл, гідрокси, гідроксіалкіл, алкокси, циклоалкокси, нітро, ціано, арилокси, алкілтіо, арилтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, алкілсульфамоїл, ацил, аміно, моно- або діалкілкаміно, ациламіно, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, уреїдо, N'-алкілуреїдо, Ν',Ν'-діалкілуреїдо, алкілсульфамідо, аміносульфоніл, моно- або діалкіламіносульфоніл, ціано, дифторметокси або трифторметокси; R4 означає: атом водню, гідрокси, алкокси, аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно або ціано; алкіл, алкеніл або алкініл, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, алкокси, арилокси, алкілтіо, арилтіо, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, алкоксііміно, карбамоїл і моно- або діалкілкарбамоїл; або групу формули -(CH2)n-R6, 34 де n означає ціле число від 0 до 4, a R6 озна чає: циклоалкіл або циклоалкеніл, арил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, алкілтіо, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ацил, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, ціано, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; або 3-7-членне кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й сірки, причому вказане кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, феніл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ціано або трифторметил; R5 означає групу -COOR 7 або моноциклічний або поліциклічний арил або гетероарил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає: атоми галогенів, алкіл або алкеніл, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, феніл, гідрокси, гідроксіалкіл, алкокси, арилокси, алкілтіо, арилтіо, оксо, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моноабо діалкілкарбамоїл; і феніл, гідрокси, алкілендіокси, алкокси, циклоалкілокси, алкілтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, алкілсульфамоїл, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, нітро, ацил, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, уреїдо, N'-алкілуреїдо, Ν',Ν'-діалкілуреїдо, алкілсульфамідо, аміносульфоніл, моно- або діалкіламіносульфоніл, ціано, дифторметокси або трифторметокси; де R7 означає алкіл, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, алкокси, арилокси, алкілтіо, арилтіо, оксо, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, або гр упу формули -(CH2)n-R6, де n означає ціле число від 0 до 4, a R6 означає: циклоалкіл або циклоалкеніл; арил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, алкілтіо, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ацил, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, ціано, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; або 3-7-членне кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й сірки, причому вказане кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, феніл, алкоксифеніл, галогенфеніл, піридил, алкоксикарбоніл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ціано або трифторметил; 35 82420 за умови, що, якщо R1 означає метил, R2 означає Н, а обидва замісники R3 й R5 означають феніл, то R4 не означає 1-гідроксіетил; і їх фармацевтично прийнятні солі або Nоксиди. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу в сполуках формули (І) R1 вибирають із групи, яка включає атоми водню й алкіл, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, алкокси, алкілтіо, гідроксикарбоніл й алкоксикарбоніл. У переважному варіанті R1 вибирають із групи, яка включає незаміщений С 1С4алкіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу в сполуках формули (І) R2 вибирають із групи, яка включає: атоми водню, ацил, алкіл, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, алкокси й алкілтіо; арил або гетероарил, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, гідроксіалкіл, гідроксикарбоніл, алкокси, алкілендіокси, алкоксикарбоніл, арилокси, ацил, ацилокси, алкілтіо, арилтіо, аміно, нітро, ціано, моно- або діалкіламіно, ациламіно, карбамоїл або моно- або діалкілкарбамоїл, дифторметил, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси. У переважному варіанті R2 означає атом водню. Згідно із ще одним варіантом здійснення даного винаходу в сполуках формули (І) R3 означає моноциклічний або поліциклічний арил або гетероарил, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає: атоми галогену, алкіл й алкілен, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, феніл, гідрокси, алкокси, арилокси, алкілтіо, арилтіо, оксо, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл або моно- або діалкілкарбамоїл; феніл, гідрокси, гідроксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкокси, циклоалкокси, нітро, ціано, арилокси, алкілтіо, арилтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, алкілсульфамоїл, ацил, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, уреїдо, N'-алкілуреїдо, Ν',Ν'-діалкілуреїдо, алкілсульфамідо, аміносульфоніл, моно- або діалкіламіносульфоніл, дифторметокси або трифторметокси. Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу в сполуках формули (І) R3 означає моноциклічний або поліциклічний арил або гетероарил, які необов'язково заміщені одним замісником, вибраним із групи, яка включає галоген, алкіл і гідроксикарбоніл. У переважному варіанті R3 означає фенільну групу або моноциклічний або поліциклічний гетероарил, який містить атом N, при цьому групи містять один замісник, вибраний 36 із групи, яка включає галоген, алкіл і гідроксикарбоніл. Згідно із ще одним варіантом здійснення даного винаходу в сполуках формули (І) R4 означає: атом водню, ціано, алкіл, алкеніл або алкініл, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, ацилокси, алкокси, арилокси, алкілтіо, арилтіо, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл і моно- або діалкілкарбамоїл; або групу формули -(CH2)n-R6, де n означає ціле число від 0 до 4, a R6 означає 3-7-членне кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й сірки, причому вказане кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, феніл, алкоксифеніл, галогенфеніл, піридил, алкоксикарбоніл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ціано або трифторметил. Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу в сполуках формули (І) R 4 означає: атом водню, ціано, алкіл, алкеніл або алкініл, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, алкокси, арилокси, алкілтіо, арилтіо, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл і моно- або діалкілкарбамоїл; або групу формули -(CH2)n-R6, де n означає ціле число від 0 до 4, a R6 означає 3-7-членне кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й сірки, причому вказане кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, феніл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ціано або трифторметил. Згідно із ще одним варіантом здійснення даного винаходу в сполуках формули (І) R4 означає атом водню або ціано. Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу в сполуках формули (І) R5 означає груп у -COOR 7 або моноциклічний або поліциклічний арил або гетероарил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає: атоми галогену, алкіл, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, гідроксіалкіл, алкокси, алкілтіо, моно- або діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моноабо діалкілкарбамоїл; і гідрокси, алкілендіокси, алкокси, циклоалкілокси, алкілтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, алкілсульфамоїл, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, нітро, ацил, гідроксикарбоніл, 37 82420 алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, уреїдо, N'-алкілуреїдо, Ν',Ν'-діалкілуреїдо, алкілсульфамідо, аміносульфоніл, моно- або діалкіламіносульфоніл, ціано, дифторметокси або трифторметокси; де R7 означає алкіл, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, алкокси, арилокси, алкілтіо, арилтіо, оксо, аміно, моно- або діалкіламіно, ациламіно, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, або гр упу формули -(CH2)n-R6, де n означає ціле число від 0 до 4, a R6 означає: циклоалкіл або циклоалкеніл, арил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, алкілтіо, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ацил, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, ціано, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; або 3-7-членне кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й сірки, причому вказане кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, феніл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ціано або трифторметил. Згідно із ще одним варіантом здійснення даного винаходу в сполуках формули (І) R5 означає моноциклічний арил або гетероарил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген й алкіл. Відповідно до іншого варіанта в сполуках формули (І) R1 вибирають із групи, яка включає атоми водню й алкіл, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, алкокси, алкілтіо, гідроксикарбоніл й алкоксикарбоніл, a R2 вибирають із групи, яка включає: атоми водню, ацил, алкіл, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, алкокси й алкілтіо; арил або гетероарил, які необов'язково заміщені одним або більше атомами галогену. Згідно із ще одним варіантом в сполуках формули (І) R1 вибирають із групи, яка включає незаміщений С1-С4алкіл, a R2 означає атом водню. Згідно ще одному варіанту, відповідно до згаданих вище варіантів, у сполуках формули (І) R3 означає моноциклічний або поліциклічний арил або гетероарил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає: атоми галогену, алкіл, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген і гідрокси; ціано, гідроксикарбоніл. 38 Згідно із ще одним варіантом здійснення даного винаходу, відповідно до згаданих вище варіантів, у сполуках формули (І) R3 означає феніл або моноциклічний або поліциклічний гетероарил, який містить атом N, причому група заміщена одним замісником, вибраним із групи, яка включає галоген, алкіл і гідроксикарбоніл. Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу в сполуках формули (І), відповідно до згаданих вище варіантів, R4 означає: атом водню, ціано, алкіл, алкеніл або алкініл, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідроксил й алкокси; або групу формули -(CH2)n-R6, де n означає 0, a R6 означає 3-7-членне кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й сірки, причому вказане кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл і феніл. Згідно із ще одним варіантом здійснення даного винаходу в сполуках формули (І), відповідно до згаданих вище варіантів, R5 означає групу -COOR7 або моноциклічний або поліциклічний арил або гетероарил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає: атоми галогену, алкіл, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідроксил й алкокси; і алкокси, алкоксикарбоніл і гідроксикарбоніл; де R7 означає алкіл, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідроксил й алкокси, або групу формули -(CH2)n-R6, де n означає ціле число від 0 до 4, a R6 означає: циклоалкіл або циклоалкеніл, арил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, алкілтіо, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ацил, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або діалкілкарбамоїл, ціано, трифторметил, дифторметокси або трифторметокси; або 3-7-членне кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й сірки, причому вказане кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, алкіл, феніл, гідрокси, алкокси, алкілендіокси, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ціано або трифторметил. Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу в сполуках формули (І), відповідно до згаданих вище варіантів, R5 означає моноциклічний або поліциклічний арил або гетероарил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає: 39 82420 атоми галогену, алкіл, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, гідроксил й алкокси; і алкокси. Згідно із ще одним варіантом здійснення даного винаходу в сполуках формули (І), відповідно до згаданих вище варіантів, R4 означає атом водню або ціано, a R5 означає моноциклічний арил або гетероарил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген й алкіл. Насамперед переважно R5 означає моноциклічний арил або гетероарил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген й алкіл. Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу в сполуках формули (І) R1 означає алкіл, R2 означає атом водню або групу, вибрану із групи, яка включає ацил, алкіл, арил або гетероарил, які необов'язково заміщені одним або більше атомами галогену, R3 означає моноциклічний або поліциклічний арил або гетероарил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген, ціано, гідроксикарбоніл й алкіл, які необов'язково заміщені однією або більше груп гідрокси; R4 означає атом водню, ціано, алкіл або алкеніл, які необов'язково заміщені одним замісником, вибраним з гідроксильної й алкокси груп, або групу формули (-R6), де R6 означає 4-6-членне кільце, яке містить від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й сірки, причому вказане кільце необов'язково заміщене одним замісником, вибраним з алкільної і фенільної груп, при цьому R5 означає моноциклічний арил або гетероарил, який необов'язково заміщений одним замісником, вибраним з атомів галогену, алкільной й алкокси груп. Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу в сполуках формули (І) R1 вибирають із групи, яка включає незаміщений С1-С4алкіл; R2 означає атом водню, R3 означає фенільну групу або моноциклічний або поліциклічний гетероарил, який містить атом N, причому вказані групи містять один замісник, вибраний із групи, яка включає галоген, алкіл і гідроксикарбоніл, де R4 означає атом водню або ціано, a R5 означає моноциклічний арил або гетероарил, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, яка включає галоген й алкіл. Індивідуальні сполуки за даним винаходом включають, насамперед наступні сполуки: 4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-5-(1гідроксіетил)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он, 4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-5-(1метоксіетил)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он, 4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-6-феніл-5онілпіридазин-3(2Н)-он, 4-аніліно-2,5-діетил-6-фенілпіридазин-3(2Н)он, О-метилоксим 5-[(3-хлорфеніл)аміно]-1-етил6-оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4карбальдегіду, 5-[(3-хлорфеніл)аміно]-1-етил-6-оксо-3-феніл1,6-дигідропіридазин-4-карбонітрил, 40 1-етил-5-{[4-(гідроксиметил)феніл]аміно}-6оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонітрил, 1-етил-6-оксо-3-феніл-5-[(3,4,5трифторфеніл)аміно]-1,6-дигідропіридазин-4карбонітрил, 5-[(4-ціанофеніл)аміно]-1-етил-6-оксо-3-феніл1,6-дигідропіридазин-4-карбонітрил, 1-етил-3-(4-фторфеніл)-5-{[4(гідроксиметил)феніл]аміно}-6-оксо-1,6дигідропіридазин-4-карбонітрил, 5-[(4-ціанофеніл)аміно]-1-етил-3-(4фтор феніл)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-4карбонітрил, 1-етил-3-(4-фторфеніл)-6-оксо-5-[(3,4,5трифторфеніл)аміно]-1,6-дигідропіридазин-4карбонітрил, 1-етил-3-(4-фторфеніл)-6-оксо-5-(піридин-3іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбонітрил, 1-етил-3-(3-фторфеніл)-5-{[4(гідроксиметил)феніл]аміно}-6-оксо-1,6дигідропіридазин-4-карбонітрил, 5-[(4-ціанофеніл)аміно]-1-етил-3-(3фтор феніл)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-4карбонітрил, 1-етил-3-(3-фторфеніл)-6-оксо-5-[(3,4,5трифторфеніл)аміно]-1,6-дигідропіридазин-4карбонітрил, 4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-5-(2-метил-1,3тіазол-4-іл)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он, 4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-6-феніл-5-(2феніл-1,3-тіазол-4-іл)піридазин-3(2Н)-он, 4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-5-(1-метил-1Нпіразол-5-іл)-6-фенілпіридазин-3 (2Н)-он, 4- {[2-етил-5-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-3оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин-4іл]аміно}бензонітрил, 2-етил-5-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-6феніл-4-[(3,4,5-трифторметил)аміно]піридазин3(2Н)-он, 4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-6фенілпіридазин-3(2Н)-он, 2-етил-4-[(3-фторфеніл)аміно]-6фенілпіридазин-3(2Н)-он, 2-етил-4-(1-нафтиламіно)-6-фенілпіридазин-3 (2Н)-он, 2-етил-6-феніл-4-(піридин-3-іламіно)піридазин3(2Н)-он, 2-етил-6-феніл-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин3(2Н)-он, 4-(дихінолін-5-іламіно)-2-етил-6фенілпіридазин-3(2Н)-он, 4-[біс(3,4,5-трифторметил)аміно]-2-етил-6фенілпіридазин-3(2Н)-он, 4-[біс(3,4-дифторфеніл)аміно]-2-етил-6фенілпіридазин-3(2Н)-он, 4-[(3,4-дифторфеніл)аміно]-2-етил-6фенілпіридазин-3(2Н)-он, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-2-етил-6фенілпіридазин-3(2Н)-он, 4-[(2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3дигідропіридазин-4-іл)аміно]бензонітрил, 2-етил-4-[(1-оксидопіридин-3-іл)аміно]-6фенілпіридазин-3(2Н)-он, 2-етил-6-піридин-3-іл-4-(піридин-3іламіно)піридазин-3(2Н)-он, 41 82420 2-етил-4-[(1-оксидохінолін-5-іл)аміно]-6фенілпіридазин-3(2Н)-он, 2-етил-6-піридин-4-іл-4-(піридин-3іламіно)піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6фенілпіридазин-3(2Н)-он, 2-етил-6-феніл-4-[(3,4,5трифторфеніл)аміно]піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-4-[(4-фторфеніл)аміно]-6фенілпіридазин-3(2Н)-он, 2-етил-6-піридин-3-іл-4-(хінолін-5іламіно)піридазин-3(2Н)-он, 2-метил-6-піридин-3-іл-4-(хінолін-5іламіно)піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-6-піридин-4-іл-4-(хінолін-5іламіно)пірвдазин-3(2Н)-он, 2-етил-4-{[4-(гідроксиметил)феніл]аміно}-6фенілпіридазин-3(2Н)-он, 4-[(2-метил-3-оксо-6-піридин-3-іл-2,3дигидиропіридазин-4-іл)аміно]бензонітрил, 4-[(2-етил-3-оксо-6-піридин-3-іл-2,3дигідропіридазин-4-іл)аміно]бензонітрил, метиловий ефір 4-[(2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3дигідропіридазин-4-іл)аміно]бензойної кислоти, 4-{[2-етил-6-(1-оксидопіридин-3-іл)-3-оксо-2,3дигідропіридазин-4-іл]аміно}бензонітрил, 2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-піридин-3ілпіридазин-3(2Н)-он, 2-етил-4-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6піридин-3-ілпіридазин-3(2Н)-он, 2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-піридин-4ілпіридазин-3(2Н)-он, 4-[(2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3дигідропіридазин-4-іл)аміно]бензойна кислота, 2-етил-4-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6піридин-4-ілпіридазин-3(2Н)-он, 4-[(2-етил-3-оксо-6-піридин-4-іл-2,3дигідропіридазин-4-іл)аміно]бензонітрил, 4-[(2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3дигідропіридазин-4-іл)(метил)аміно]бензонітрил, N-(4-ціанофеніл)-N-(2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3дигідропіридазин-4-іл)ацетамід, 6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-(піридин-3іламіно)піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-4-[метил(хінолін-5-іл)аміно]-6фенілпіридазин-3(2Н)-он, 6-(3-хлорфеніл)-2-етил-4-(ізохінолін-4іламіно)піридазин-3(2Н)-он, К-(2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3-дигідропіридазин4-іл)-N-хінолін-5-ілацетамід 2-етил-4-(4-гідроксиметилфеніламіно)-6піридин-3-ілпіридазин-3(2Н)-он, 2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-(4метоксифеніл)піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-6-(4-метоксифеніл)-4-(хінолін-5іламіно)піридазин-3(2Н)-он, 4-аніліно-2-етил-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он, 2-етил-6-(4-метилфеніл)-4-(хінолін-5іламіно)піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-6-(4-метилфеніл)-4-[(1-оксидохінолін-5іл)аміно]піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-6-феніл-4-(тієно[2,3-с]піридин-3іламіно)піридазин-3(2Н)-он, 1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(пірвдин-3-іламіно)1,6-дигідропіридазин-4-карбонітрил, 42 1-етил-3-(3-метилфеніл)-6-оксо-5-(піридин-3іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбонітрил, 2-етил-5-(1-гідроксіетил)-6-феніл-4-(хінолін-5іламіно)піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-6-(4-метилфеніл)-4-(піридин-3іламіно)піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-(4метилфеніл)піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-6-(4-метилфеніл)-4-[(4-метилпіридин-3іл)аміно]піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-6-(3-метил феніл)-4-(піридин-3іламіно)піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-(3иметилфеніл)піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-6-(3-метилфеніл)-4-[(4-метилпіридин-3іл)аміно]піридазин-3(2Н)-он, 4-{[2-етил-6-(3-метилфеніл)-3-оксо-2,3ДИгідропіридазин-4-іл]аміно}бензойна кислота, 2-етил-6-(5-метилпіридин-3-іл)-4-(піридин-3іламіно)піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-(5метилпіридин-3-іл)піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-6-(5-метилпіридин-3-іл)-4-[(4метилпіридин-3-іл)аміно]піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-4-(1,7-нафтиридин-5-іламіно)-6фенілпіридазин-3(2Н)-он, [1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)1,6-дигідропіридазин-4-іл]метиловий ефір оцтової кислоти, [1-етил-6-оксо-3-феніл-5-(піридин-3-іламіно)1,6-дигідропіридазин-4-іл]метиловий ефір масляної кислоти, 2-етил-5-[2-(4-метоксифеніл)-1,3-тіазол-4-іл]-6феніл-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-(6метилпіридин-3-іл)піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-6-(6-метилпіридин-3-іл)-4-(піридин-3іламіно)піридазин-3 (2Н)-он, 2-етил-5-[2-(4-метоксифеніл)-1,3-тіазол-4-іл]-4[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-фенілпіридазин3(2Н)-он, 2-етил-6-феніл-4-(піридин-3-іламіно)-5-(2піридин-4-іл-1,3-тіазол-4-іл)піридазин-3 (2Н)-он, етиловий ефір 4-[1-етил-6-оксо-3-феніл-5(піридин-3-іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-іл]-1,3тіазол-2-карбонової кислоти, 2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-5-[2-(4метоксифеніл)-1,3-тіазол-4-іл]-6-фенілпіридазин3(2Н)-он, 2-етил-4-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6-феніл5-(2-піридин-4-іл-1,3-тіазол-4-іл)піридазин-3(2Н)он, 5-[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-етил-4-[(4метилпіридин-3-іл)аміно]-6-фенілпіридазин-3(2Н)он, 5-[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-етил-6феніл-4-(піридин-3-іламіно)піридазин-3(2Н)-он, 5-[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-етил-4(ізохінолін-4-іламіно)-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он, 2-етил-4-[(4-метилпіридин-3-іл)аміно]-6фенілпіридазин-3(2Н)-он, 2-етил-4-[(4-метил-1-оксидопіридин-3іл)аміно]-6-фенілпіридазин-3(2Н)-он, етиловий ефір 4-[(2-етил-3-оксо-6-феніл-2,3дигідропіридазин-4-іл)аміно]бензойної кислоти 43 82420 і їх фармацевтично прийнятні солі. Насамперед переважні наступні сполуки: 1-етил-5-{[4-(гідроксиметил)феніл]аміно}-6оксо-3-феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонітрил, 5-[(4-ціанофеніл)аміно]-1-етил-3-(3фтор феніл)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-4карбонітрил, 1-етил-3-(4-фторфеніл)-6-оксо-5-(піридин-3іламіно)-1,6-дигідропіридазин-4-карбонітрил, 4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-6-феніл-5-(2феніл-1,3-тіазол-4-іл)піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-5-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-6феніл-4-[(3,4,5-трифторфеніл)аміно]піридазин3(2Н)-он, 2-етил-6-феніл-4-(хінолін-5-іламіно)піридазин3(2Н)-он, 2-етил-4-[(1-оксидопіридин-3-іл)аміно]-6фенілпіридазин-3(2Н)-он, 2-етил-4-[(1-оксидохінолін-5-іл)аміно]-6фенілпіридазин-3(2Н)-он, 2-етил-6-піридин-4-іл-4-(піридин-3іламіно)піридазин-3(2Н)-он, 2-етил-4-(ізохінолін-4-іламіно)-6-піридин-4ілпіридазин-3(2Н)-он, 2-етил-4-[метил(хінолін-5-іл)аміно]-6фенілпіридазин-3(2Н)-он, 6-(3-хлорфеніл)-2-етал-4-(ізохінолін-4іламіно)піридазин-3(2Н)-он і їх фармацевтично прийнятні солі. Сполуки за даним винаходом одержують одним з нижче описаних способів. Сполуки формули (І), включаючи сполуки формули (Іа), де R 2 означає Н, одержують відповідно до послідовності реакцій, показаній на схемі 1. При конденсації похідного 4-амінопіридазин3(2Н)-ону (II), де R1, R4 й R5 мають значення, як визначено вище, з арил- або гетероарилбромідом (IV), де R3 має значення, як визначено вище, одержують сполуки (Іа). Реакцію проводять у присутності солі міді, такої як йодид міді (І), у присутності органічної основи, переважно діаміну, такого як N, N'-диметилетилендіамін, і неорганічної основи, такої як фосфат калію, в інертному розчиннику, такому як толуол, діоксан або диметилформамід, при температурі від -20°С до температури кипіння розчинника. 44 В іншому варіанті, при конденсації похідних 4амінопіридазин-3(2Н)-ону (II), де R1, R4 й R5 мають значення, як визначено вище, з бороновими кислотами (VI), де R3 має значення, як визначено вище, одержують сполуки (Іа). Реакцію проводять у присутності солі міді, такої як ацетат міді (II), у присутності органічної основи, переважно аміну, такого як триетиламін, в інертному розчиннику, такому як діоксан, хлористий метилен або тетрагідрофуран, при температурі від -20°С до температури кипіння розчинника. Сполуки (Іа), де R1, R3, R4 й R5 мають значення, як визначено вище, конденсують із бороновими кислотами R2(BOH)2, де R2 має значення, як визначено вище, при цьому одержують сполуки формули (І). Реакцію проводять у присутності солі міді, такої як ацетат міді (И), у присутності органічної основи, переважно аміну, такого як триетиламін, в інертному розчиннику, такому як діоксан, хлористий метилен або тетрагідрофуран, при температурі від -20°С до температури кипіння розчинника. Сполуки (Іа), де R1, R3, R4 й R5 мають значення, як визначено вище, в іншому варіанті конденсують із арил- або гетероарилбромідом R2Br, де R2 має значення, як визначено вище, при цьому одержують сполуки формули (І). Реакцію проводять у присутності солі міді, такої як йодид міді (І), у присутності органічної основи, переважно діаміну, такого як N,N'-диметилетилендіамін, і неорганічної основи, такої як фосфат калію, в інертному розчиннику, такому як толуол, діоксан або диметилформамід, при температурі від -20°С до температури кипіння розчинника. У ще одному варіанті при алкілуванні піридазин-3(2Н)-онів (III), де R 2, R3 , R4 й R5 мають значення, як визначено вище, алкілувальними агентами формули (V), де R1 має значення, як визначено вище, а X означає групу, яка вилучається, таку як атом хлору або брому або метансульфонат, пара-толуолсульфонат або бензолсульфонат, одержують сполуки (Іа) або (І). Реакцію переважно проводять у присутності неорганічної основи, такої як карбонат калію або гідрид натрію, у полярному апротонному розчиннику, такому як диметилформамід або диметилсульфоксид, при температурі від кімнатної температури до температури 90°С. Похідні 4-амінопіридазин-3(2Н)-ону (II) одержують, як показано на схемі 2, за реакцією піридазин-3(2Н)-онів (VII) з гідразинмоногідратом відомими способами, [наприклад, як описано в статті Coates W. J. і ін., Heterocycles, 29, с.1077 (1989)]. Похідні піридазин-3(2Н)-онів (VII) одержують відповідно до послідовності реакцій, показаної на схемі 2. В одному з можливих варіантів дигідропіридазинони (VIII), де R1 , R4 й R5 мають значення, як описано вище, окисляють при дії брому в оцтовій кислоті відомими способами, [наприклад, як описано в статті Steck Ε. А. і ін., J. Heterocycl. Chem., 11, с.755 (1974)], у відповідні піридазин-3(2Н)-они (VII). 45 82420 4,5-дигідропіридазин-3(2Н)-они (VIII) одержують при конденсації кетокислот формули (XVIII), де R4 й R5 мають значення, як описано вище, з гідразином формули R1NHNH2, де R1 має значення, як описано вище, відомими способами, [наприклад, як описано в статті Steck Ε. А. і ін., J. Heterocycl. Chem., 11, с.755(1974)]. В іншому варіанті кетони формули (IX), де R4 й 5 R мають значення, як описано вище, конденсують із гліоксиловою кислотою й потім з гідразином формули (XI), де R1 має значення, як описано вище, за одностадійною реакцією відомими способами, [наприклад, як описано в статті Coates W. J. і ін., Synthesis, с.334 (1993)], при цьому одержують піридазин-3(2Н)-они (VII). Сполуки формули (III) одержують відповідно до послідовності реакцій, показаної на схемі 3. Кетокислоти формули (XVIII), де R4 й R 5 мають значення, як описано вище, конденсують із бензилгідразином відомими способами, [наприклад, як описано в статті Sircar І. і ін., J. Heterocycl. Chem., 20, с.1473 (1983)], при цьому одержують 4,5дигідропіридазин-3(2Н)-они(ХVII). При обробці 4,5-дигідропіридазин-3(2Н)-онів (XVII), де R4 й R5 мають значення, як описано вище, сумішшю пентахлориду фосфору й фосфорилхлориду відомими способами, [наприклад, як описано в статті І. Sircar I. і ін., J. Heterocycl. Chem., 20, с.1473 (1983)], одержують 3,4дихлорпіридазини (XVI). 46 Наступною реакцією 3,4-дихлорпіридазинів (XVI), де R4 й R5 мають значення, як описано вище, з арил- або гетероариламінами формули R2R3NH, де R2 й R3 мають значення, як описано вище, у присутності неорганічної основи, такої як карбонат калію або карбонат натрію, одержують піридазин-3(2Н)-они (III). Реакцію переважно проводять у розчиннику, такому як етанол, при температурі від кімнатної температури до температури кипіння розчинника. В іншому варіанті піридазин-3(2Н)-они формули (III) одержують розщепленням 3метоксипіридазин-4-амінів формули (XII), де R3, R4 й R5 мають значення, як описано вище, при дії суміші триметилсилілхлориду й йодиду натрію відомими способами, [наприклад, як описано в статті Olah G. і ін., J. Org. Chem., 44, с.1247(1979)]. З-Метоксипіридазин-4-аміни формули (XII) одержують конденсацією 4-йод-3метоксипіридазинів формули (XIII), де R4 й R5 мають значення, як описано вище, з арил- або гетероариламінами формули R2R3NH, де R2 й R3 мають значення, як описано вище. Реакцію проводять у присутності каталітичної кількості солі паладію (II), такої як ацетат паладію або біса(дибензиліденацетон)паладій, і каталітичної кількості фосфорвмісного ліганду, такого як 2,2'біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил, відомими способами, [наприклад, як описано в статті Wolfe J. P. і ін., J. Org. Chem., 62, с.6066 (1997)]. 4-Йод-3-метоксипіридазини формули (XIII), де R4 й R5 мають значення, як описано вище, одержують металуванням 6-метоксипіридазинів формули (XIV) у присутності літій аміду й вторинного аміну із загальмованою конформацією, такого як діізопропіламін, трет-бутил(1-ізопропілпентил)амін або 2,2,6,6-тетраметилпіперидин, і наступною реакцією в присутності йодиду. Реакцію переважно проводять в інертному розчиннику, такому як діетиловий ефір або тетрагідрофуран, при температурі -78°С в інертній атмосфері. 6-Метоксипіридазини формули (XIV), де R4 й 5 R мають значення, як описано вище, одержують конденсацією похідних 3-хлор-6метоксипіридазину формули (XV) з бороновими кислотами формули R5B(OH)2, де R5 має значення, як визначено вище, відомими способами, [наприклад, як описано в статті Parrot I. і ін., Synthesis, с.1163 (1999)]. В іншому варіанті, проміжні піридазин-3(2Н)они (II), де R4 означає N або CN, одержують, як показано на схемі 4. При взаємодії 1,3-дикарбонільних сполук загальної формули (XIX), де R5 має значення, як визначено вище, R9 означає або атом водню, або груп у -СН2-R10, де R10 означає алкіл або арил, з похідними 2-хлор-2-(гідроксііміно)ацетату формули (XX), де R7 означає С 1-С4алкіл, за відомими способами, [наприклад, як описано в статті Renzi G. і ін., Gazz. Chim. Ital., 95, с.1478 (1965)], одержують похідні ізоксазолу формули (XXI). Похідні ізоксазолу формули (XXI), де R5, R7 й 9 R мають значення, як визначено вище, конденсують із гідразином відомими способами, [наприклад, як описано в статті Renzi G. і ін., Gazz. Chim. 47 82420 Ital., 95, с.1478 (1965) і Dal Piaz V. і ін., Heterocycles, 32, с.1173 (1991)], при цьому одержують ізоксазол[3,4-d]піридазин-7(6Н)-они формули (XXII), де R 5 має значення, як визначено вище. Залежно від природи залишку R9, ізоксазол[3,4-d]піридазин-7(6Н)-они формули (XXII) використовують для одержання похідних піридазин 3(2Н)-ону (II), де R4 означає N або CN. Таким чином, якщо R9 означає метильний залишок, сполуки формули (XXII) використовують для одержання сполук формули (Па), де R4 означає водень. У вказаному способі синтезу сполуки (XXII), де R5 й R9 мають значення, як визначено вище, взаємодіють із алкілувальним агентом формули (V), де R1 має значення, як визначено вище, а X означає груп у, яка вилучається, таку як атом хлору або брому або метансульфонат, паратолуолсульфонат або бензолсульфонат, за відомими способами, [наприклад, як описано в статті Dal Piaz V. і ін., Drag Des. Discovery, 14, с.53 (1996)], або, в іншому варіанті, їх конденсують зі спиртом формули R1OH, де R1 має значення, як визначено вище, у присутності трифенілфосфін у й діетилазодикарбоксилату відомими способами, [наприклад, як описано в статті Mitsunobu G. О. і ін., J. Am. Chem. Soc, 94, с.679 (1972)], при цьому одержують ізоксазол[3,4-d]піридазин-7(6Н)-они формули (XXIII), де R1 й R5 мають значення, як визначено вище. При гідруванні ізоксазол[3,4-d]піридазин-7(6Н)онів формули (XXIII), де R1, R5 й R10 мають значення, як визначено вище, одержують похідні 5ацетил-4-амінопіридазин-3(2Н)-ону (XXIV). Гідрування проводять із використанням, наприклад, водню в присутності каталізатора відомими способами, [наприклад, як описано в статті Dal Piaz V. і ін., Heterocycles, 32, с.1173 (1991)]. В іншому варіанті, реакцію проводять гідруванням з переносом водню при використанні органічного донора водню й агента переносу, такого як форміат амонію або гідразин, відомими способами, [наприклад, як описано в статті Dal Piaz V. і ін., Heterocycles, 32, с.1173 (1991)]. При обробці похідних 4-амінопіридазин-3(2Н)ону (XXIV), де R 1, R5 й R 10 мають значення, як визначено вище, бромистоводневою кислотою при 48 кип'ятінні зі зворотним холодильником одержують сполуки (llа), де R1 й R5 мають значення, як визначено вище. Якщо R9 означає водень, сполуки формули (XXII) використовують для одержання сполук формули (llb), де R4 означає ціано. У вказаному способі синтезу сполуки (XXII) взаємодіють зі спиртами загальної формули R8OH, де R8 означає алкіл, при цьому одержують 5аміно-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилати формули (XXV), де R1 й R 8 мають значення, як визначено вище. Реакцію проводять у присутності органічної основи, переважно аміну, такого як триетиламін або піперидин, при температурі від кімнатної температури до температури кипіння спирту. Наступною реакцією 5-аміно-6-оксо-1,6дигідропіридазин-4-карбоксилатів формули (XXV), де R5 й R8 мають значення, як визначено вище, з алкілувальним агентом формули (V), де R1 має значення, як визначено вище, а X означає групу, яка вилучається, таку як атом хлору або брому або метансульфонат, пара-толуолсульфонат або бензолсульфонат, відомими способами, [наприклад, як описано в статті Dal Piaz V. і ін., Drug Des. Discovery, 14, с.53 (1996)], одержують 5-аміно-6оксо-1,6-дигідропіридазин-4-карбоксилати формули (XXVI). При гідролізі 5-аміно-6-оксо-1,6дигідропіридазин-4-карбоксилатів формули (XXVI), де R1, R5 й R8 мають значення, як визначено вище, одержують 5-аміно-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-4карбонові кислоти (XXVII), де R1 й R5 мають значення, як визначено вище. При активації 5-аміно-6-оксо-1,6дигідропіридазин-4-карбонових кислот (XXVII), де R1 й R5 мають значення, як визначено вище, тіонілхлоридом з наступною нейтралізацією реакційної суміші водним розчином аміаку відомими способами, [наприклад, як описано в статті Dal Piaz V. і ін., Eur. J. Med. Chem., 31, с.65 (1996)], одержують 5-аміно-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-4карбоксаміди (XXVIII), де R1 й R5 мають значення, як визначено вище. При дегідратації 5-аміно-6-оксо-1,6дигідропіридазин-4-карбоксамідов (XXVIII) дегідратуючим агентом, таким як оксихлорид фосфору, відомими способами, [наприклад, як описано в статті Dal Piaz V. і ін., Eur. J. Med. Chem., 31, с.65 (1996)], одержують 5-аміно-6-оксо-1,6дигідропіридазин-4-карбонітрили (lib), де R1 й R5 мають значення, як визначено вище. Проміжні піридазин-3(2Н)-они (І), де R4 необов'язково заміщений тіазольною групою, одержують, як показано на схемі 5. При бромуванні похідних 5-ацил-4амінопіридазин-3(2Н)-ону (XXIV), де R1, R5 й R10 мають значення, як визначено вище, одержують 49 82420 бромпохідні (XXIX). Реакцію проводять із використанням, наприклад, брому в суміші із бромистоводневою кислотою й оцтовою кислотою при температурі від -20°С до температури кипіння розчинника. При взаємодії бромпохідних (XXIX) з тіоамідом (XXX), де R11 означає алкіл або арил, за відомими способами, [наприклад, як описано в статті Sabnis S. S. і ін., Indian J Chem, 1, с.447 (1963)], одержують похідні 5-(тіазол-4-іл)-4-амінопіридазин-3(2Н)ону (llс). Відповідно до іншого аспекту даного винаходу деякі проміжні сполуки формули (II) і, насамперед, сполуки формули (lid) одержують, як показано на схемі 6. При конденсації ізоксазол[3,4-d]піридазин7(6Н)-ів формули (XXIII), де R1, R5 й R10 мають значення, як визначено вище, з диметилацеталем Ν,Ν-диметилформаміду за відомими способами, [наприклад, як описано в статті Dal Piaz V. і ін., J. Pharm. Sci., 80, с.341 (1991)], одержують 3-[(2диметиламіно)вініл]ізоксазол [3,4-d]-піридазин7(6Н)-они (XXXIII). При взаємодії 3-[(2диметиламіно)вініл]ізоксазол[3,4-d]-піридазин7(6Н)-онів (XXXIII), де R1, R5 й R10 мають значення, як визначено вище, з гідразином за відомими способами, [наприклад, як описано в статті Dal Piaz V. і ін., J. Pharm. Sci., 80, с.341 (1991)], одержують 4аміно-5-(2Н-піразол-3-іл)-2Н-піридазин-3-они (XXXIV). При взаємодії 4-аміно-5-(2Н-піразол-3-іл)-2Нпіридазин-3-онів (XXXIV), де R1, R5 й R10 мають значення, як визначено вище, з алкілувальним агентом формули (XXXVII), де R12 означає алкіл або арил, за відомими способами, [наприклад, як описано в статті Effenberger F. і ін., J Org Chem, 49, с.4687 (1984)], одержують 4-аміно-5-(2Нпіразол-3-іл)-2Н-піридазин-3-они (XXXV). Відповідно до іншого аспекту даного винаходу деякі специфічні сполуки формули (І) і, насамперед, сполуки формул (XXXIX), (XL), (XLI) і (XLII) одержують, як показано на схемі 7. При окисному розщепленні ізоксазол[3,4d]піридазин-7(6Н)-онів формули (XXIII), де R1, R5 й R10 мають значення, як визначено вище, відомими способами, [наприклад, як описано в статті Dal Piaz V. і ін., Synthesis, стор.213-214 (1988)], одер 50 жують 5-ацил-4-нітро-3-оксо-2,3-дигідропіридазини формули (XXXI). Наступною реакцією 5-ацил-4-нітро-3-оксо-2,3дигідропіридазинів формули (XXXI), де R1, R5 й R10 мають значення, як визначено вище, з арил- або гетероариламінами формули R2R3NH, де R2 й R3 мають значення, як визначено вище, одержують 5ацил-2Н-піридазин-3-они (XXXVIII). Реакцію переважно проводять у розчиннику, такому як етанол, при температурі від кімнатної температури до температури кипіння розчинника. При відновленні 5-ацил-2Н-піридазин-3-онів формули (XXXVIII), де R1, R 2, R3 , R5 й R10 мають значення, як визначено вище, відомими способами, [наприклад, як описано в статті Dal Piaz V. і ін., Heterocycles, 32, с.1173 (1991)], одержують сполуки формули (XXXIX). При конденсації гідроксіалкілпохідних формули (XXXIX), де R1, R2, R3, R5 й R10 мають значення, як визначено вище, зі спиртом формули R13OH, де R13 означає алкіл або арил, відомими способами, [наприклад, як описано в статті Dal Piaz V. і ін., Eur. J. Med. Chem., 32, с.1173 (1991)], одержують сполуки формули (XLI). При дегідратації гідроксіалкілпохідних формули (XXXIX), де R1, R2, R3, R5 й R10 мають значення, як визначено вище, відомими способами, [наприклад, як описано в статті Dal Piaz V. і ін., Eur. J. Med. Chem., 32, с.1173 (1991)], одержують сполуки формули (XL). При відновленні алкенілпохідних формули (XL), де R1, R2 , R3, R5 й R10 мають значення, як визначено вище, відомими способами, [наприклад, як описано в статті Dal Piaz V. і ін., Eur. J. Med. Chem., 32, с.1173 (1991)], одержують сполуки формули (XLII). Відповідно до іншого аспекту даного винаходу деякі проміжні сполуки формули (II) і, насамперед, сполуки формули (Не) одержують, як показано на схемі 8. 51 82420 При активації 5-аміно-6-оксо-1,6дигідропіридазин-4-карбонових кислот (XXVIII), де R1 й R5 мають значення, як визначено вище, з тіонілхлоридом і наступної реакції з гідразидом формули R14CONHNH2, де R14 означає алкіл або арил, відомими способами, [наприклад, як описано в статті Carlsen P. N. J. і ін., J. Heterocycl. Chem., 31, с.805 (1994)], одержують сполуки формули (XLIII). При дегідратації сполук формули (XLIII), де R1, 5 R й R14 мають значення, як визначено вище, відомими способами, [наприклад, як описано в статті Grekov А. Р. і ін., J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.), 29, с.3054 (1959)], одержують 4-аміно-5([1,3,4]оксадіазол-2-іл)-2Н-піридазин-3-они формули (llе). Відповідно до іншого аспекту даного винаходу деякі проміжні сполуки формули (II) і, насамперед, сполуки формули (llf) одержують, як показано на схемі 9. При взаємодії ізоксазолів формули (ХХІа), де R5 й R7 мають значення, як визначено вище, з гідразином за відомими способами, [наприклад, як описано в статті Dal Piaz V. і ін., Heterocycles, 32, с.1173 (1991)], одержують 5-аміно-6-оксо-1,6дигідропіридазин-4-карбальдегіди формули (XLVI). Наступною реакцією 5-аміно-6-оксо-1,6дигідропіридазин-4-карбальдегідів формули (XL VI), де R5 має значення, як визначено вище, з алкілувальним агентом формули (V), де R1 має значення, як визначено вище, а X означає групу, яка вилучається, таку як атом хлору або брому або метансульфонат, пара-толуолсульфонат або бензолсульфонат, відомими способами, [наприклад, як описано в статті Dal Piaz V. і ін., Drug Des. Discovery, 14, с.53 (1996)]; або конденсацією зі спиртом формули R1OH, де R1 має значення, як визначено вище, у присутності трифенілфосфін у й діетилазодикарбоксилату відомими способами, [наприклад, як описано в статті Mitsunobu G. О. і ін., J. Am. Chem. Soc, 94, с.679 (1972)], одержують 5-аміно-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-4карбальдегіди формули (XLVII). При конденсації 5-аміно-6-оксо-1,6дигідропіридазин-4-карбальдегідів формули (XVLII), де R1 й R5 мають значення, як визначено вище, з О-алкілгідроксиламінами формули 52 NH2OR15, де R15 означає алкіл, за відомими способами, [наприклад, як описано в статті Heyl D. і ін., J. Am. Chem. Soc, 73, с.3430 (1951)], одержують Оалкілоксими 5-аміно-6-оксо-1,6-дигідропіридазин4-карбальдегіду формули (Ilf). Відповідно до іншого аспекту даного винаходу деякі специфічні сполуки (II) і, насамперед, сполуки формули (Ilg), де R4 означає ацилоксиметильну груп у, одержують, як показано на схемі 10. При взаємодії ізоксазолів формули (ХХІа), де R5 й R7 мають значення, як визначено вище, із заміщеним гідразином (XLVIII), де R1 має значення, як визначено вище, за відомими способами, [наприклад, як описано в статті Dal Piaz V. і ін., Heterocycles, 32, с.1173 (1991)], одержують ізоксазол[3,4-d]піридазин-7-они формули (XLIX). Наступною реакцією ізоксазол[3,4-d]піридазин7-онів з відновником, таким як боргідрид натрію, одержують 4-аміно-5-гідроксиметил-2,6-диметил2Н-піридазин-3-они формули (L). Реакцію проводять із використанням, наприклад, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурану або метанолу як розчинник при температурі від -20°С до температури кипіння розчинника. При конденсації 4-аміно-5-гідроксиметил-2,6диметил-2Н-піридазин-3-ону формули (L) з карбоновими кислотами формули (LI) за відомими способами одержують складні ефіри формули (Ilg). Якщо вказані групи R1-R5 вступають у хімічну реакцію в умовах способів, описаних вище в даному контексті, або є несумісними із вказаними способами, то на практиці використовують стандартні захисні групи, [див., наприклад, статтю Greene Т. W. і Wuts P. G. Μ. у збірнику «Protective Groups in Organic Chemistry», 3-є вид., John Wiley & Sons (1999)]. На останній стадії одержання сполук формули (І) проводять видалення захисних груп. Сполуки формул (IV), (VI), (IX), (X), (XI), (XV), (XVIII), (XIX), (XX), (XXVI), (XXX) і (XLVIII) є відомими сполуками, або їх одержують відомими способами. Фармакологічна активність Методика визначення активності PDE4 Досліджувані сполуки ресуспендували в диметилсульфоксиді при концентрації вихідного розчину 1мМ. Для розрахунку величини ІС 50 сполуки аналізували при різних концентраціях від 10мкМ до 10пМ. Вказані розведення проводили в 96 53 82420 лункових планшетах. У деяких випадках планшети, які містять розведені сполуки, заморожували до аналізу. У цих випадках планшети розморожували при кімнатній температурі й перемішували протягом 15хв. У лунки планшета для аналізу «низької афінності» додавали по 10мкл розведених сполук. У кожну лунку додавали по 80мкл реакційної суміші, яка містить 50мМ трис-буферного розчину, рН7,5, 8,3мМ MgCl2, 1,7мМ EGTA й 15нМ [3Н]-цАМФ. Реакцію ініціювали додаванням 10мкл розчину, який містить PDE4. Потім планшет інкубували при перемішуванні протягом 1год. при кімнатній температурі. Після інкубування реакцію зупиняли додаванням 50мкл гранул SPA, і реакційну суміш інкубували протягом ще 20хв. при кімнатній температурі, а потім вимірювали радіоактивність із використанням стандартних приладів. Реакційну суміш готували додаванням 90мл Н2О в 10мл буферного розчину 10Х для аналізу (500мМ трис-буферний розчин рН7,5, 83мМ MgCl2, 17мМ EGTA) і 40мкл розчину [3Н]-цАТФ 1мкКі/мкл. Розчин гранул SPA готували додаванням 500мг в 28мл Н2О до кінцевої концентрації гранул 20мг/мл і концентрації сульфату цинку 18мМ. Результати наведені в таблиці 1. Таблиця 1 № 7 13 15 18 21 26 33 35 36 50 57 58 HPDE4B або ІС 50 PDE4 (нМ) 3,9 5,4 13 22 13 0,48 18 1,1 89 3,9 9,8 1,6 Дані таблиці 1 свідчать про те, що сполуки формули (І) є високоефективними інгібіторами фосфодіестерази 4 (PDE 4). Переважні похідні піридазин-3(2Н)-ону за даним винаходом характеризуються значенням ІС 50 (інгібування PDE4), певним, як описано вище, менше 100нМ, переважно менш 50нМ і найбільш переважно менше 30нМ. Сполуки здатні також блокувати продукування деяких прозапальних цитокінів, таких як, наприклад, TNFα. Таким чином, вказані сполуки можна використовувати при лікуванні алергічних, запальних й імунологічних захворювань, а також таких захворювань або патологічних станів, на які пригнічення прозапальних цитокінів або селективне інгібування PDE4 виявляє сприятливу дію. Вказані захворювання й патологічні стани включають астму, хронічне обструктивне захворювання легень, алергічний риніт, ревматоїдний артрит, остеоартрит, остеопороз, порушення формування кісткової тканини, гломерулонефрит, розсіяний склероз, анкі 54 лозуючий спондилоартрит, офтальмопатію Грейвса, важку псевдопаралітичну міастенію, нецукровий діабет, відторгнення трансплантата, захворювання шлунково-кишкового тракту, такі як синдром подразненого кишечнику, виразковий коліт абохв.ороба Крона, септичний шок, респіраторний дистрес-синдром у дорослих пацієнтів, а також шкірні захворювання, такі як атопічний дерматит, контактний дерматит, гострий дерматомиозит і псоріаз. Сполуки можна також використовувати для поліпшення мозкового кровообігу, а також при лікуванні інших захворювань, пов'язаних зі ЦНС, таких як деменція,хв.ороба Альцгеймера, депресія, і як ноотропні засоби. Сполуки за даним винаходом також виявляють сприятливу дію при введенні в комбінації з іншими лікарськими засобами, такими як стероїди й імунодепресанти, такі як циклоспорин А, рапаміцин або блокатори рецепторів Т-клітин. У цьому випадку введення сполук за даним винаходом дозволяє знизити дозу інших лікарських засобів, у такий спосіб запобігаючи небажаним побічним діям, зв'язаних як зі стероїдами, так і з імунодепресантами. Подібно до інших інгібіторів PDE4 (див. посилання вище) сполуки за даним винаходом можна також використовувати для пригнічення, після профілактики та/або курсу лікування, ерозивних й ульцерогенних дій, викликаних агентами різноманітної етіології, такими як протизапальні лікарські засоби (стероїдні або нестероїдні протизапальні агенти), стрес, аміак, етанол і концентровані кислоти. Вказані сполуки можна також використовувати окремо або в комбінації з антацидами та/або з лікарськими засобами антисекреторної дії при профілактиці та/або курсі лікування захворювань шлунково-кишкового тракту, таких як виразки, викликані прийомом лікарських препаратів, пептичні виразки, виразки, викликані Н. Pylori, езофагіт і гастро-езофагеальна рефлюкснахв.ороба. Сполуки можна використовувати також для лікування патологічних станів, при яких відбувається пошкодження клітин або тканин, таких як аноксія або надлишкове продукування вільних радикалів. Приклади таких сприятливих дій включають захист серцевих тканин після оклюзії коронарної артерії або продовження життєздатності клітин або тканин, наприклад, якщо сполуки за даним винаходом додають у розчини, призначені для зберігання органів для трансплантації або рідин, таких як кров або сперма. Сполуки можна використовува ти також при відновленні тканин і загоєнні ран. У зв'язку із цим, похідні піридазин-3(2Н)-ону за даним винаходом і їх фармацевтично прийнятні солі, а також фармацевтичні композиції, які містять такі сполуки та/або їх солі, можна використовувати в способі лікування або профілактики захворювань організму людини, чутли вих до інгібування фосфодіестерази 4, причому вказаний спосіб включає введення пацієнтові, який потребує такого лікування, ефективної кількості похідного піридазин3(2Н)-ону за даним винаходом. Результати, представлені в таблиці 1, свідчать про те, що сполуки формули (І) є високоефективними інгібіторами фосфодіестерази 4 (PDE4) і, 55 82420 отже, їх можна використовувати при лікуванні або профілактиці патологічних станів, за хворювань і порушень, які чутливі до інгібування PDE4, таких як астма, хронічне обструктивне захворювання легень, ревматоїдний артрит, атопічний дерматит, псоріаз або синдром подразненого кишечнику. Сполуки за даним винаходом застосовують також у комбінації з іншими лікарськими засобами, які, як відомо, є ефективними при лікуванні вказаних захворювань, наприклад, у комбінації зі стероїдами, імунодепресивними агентами, блокаторами рецепторів Т-клітин та/або протизапальними лікарськими препаратами при одночасному, окремому або послідовному введенні при лікуванні організму людини або тварин. Інший варіант здійснення даного винаходу стосується застосування сполук формули (І) для одержання лікарських засобів, призначених для лікування або профілактики патологічних станів, захворювань і порушень, які, як відомо, чутливі до інгібування PDE4, а також способу лікування суб'єкта, який страждає від патологічного стану або захворювання, який (яке) чутливий (е) до інгібування PDE4, причому вказаний спосіб включає введення вказаному суб'єктові ефективної кількості сполуки формули (І). Даний винахід включає також фармацевтичні композиції, які містять як активний інгредієнт, принаймні, похідне піридазин-3(2Н)-ону формули (І) або його фармацевтично прийнятну сіль у сполученні з фармацевтично прийнятним ексципієнтом, таким як носій або розріджувач. Вміст активного інгредієнта становить від 0,001мас.% до 99мас.%, переважно від 0,01мас.% до 90мас.% розраховуючи на масу композиції залежно від природи сполуки й необхідності подальшого розведення перед застосуванням. Переважні композиції одержують у формі, придатній для перорального, місцевого, назального, ректального, підшкірного або ін'єкційного введення. Фармацевтично прийнятні ексципієнти, які змішують із активною сполукою або солями вказаної сполуки для одержання композицій за даним винаходом, є відомими, а вибір конкретних ексципієнтов залежить від призначеного способу введення композицій. Композиції для перорального введення одержують у формі таблеток, таблеток з уповільненою дією, під'язикових таблеток, капсул, аерозолів для інгаляцій, розчинів для інгаляцій, сухого порошку для інгаляцій або рідких препаратів, таких як мікстури, еліксири, сиропи або суспензії, при цьому всі форми містять сполуку за даним винаходом, причому вказані препарати одержують відомими способами. Розріджувачі, використовувані для одержання композицій, включають рідкі й тверді розріджувачі, які сумісні з активним інгредієнтом, при необхідності в суміші з барвниками або ароматизаторами. Таблетки або капсули звичайно містять від 2 до 500мг активного інгредієнта або еквівалентної кількості його солі. Рідка композиція, призначена для перорального застосування, існує у формі розчинів або суспензій. Розчини є водними розчинами розчинної 56 солі або іншої похідної активної сполуки в сполученні, наприклад, із сахарозою, утворюючи сироп.Суспензії містять нерозчинну активну сполуку за даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль у сполученні з водою в суміші із суспендуючим агентом або ароматизатором. Композиції для парентеральних ін'єкцій одержують із розчинних солей, які можна висушити ліофільно (або не висушувати) і потім розчинити в апірогенних водних середовищах або інших рідких середовищах, придатних для парентерального введення. Композиції для місцевого введення існують у формі мазей, кремів або лосьйонів, при цьому всі форми містять сполуку за даним винаходом, і вказані препарати одержують відомими способами. Ефективні дози звичайно становлять величину в діапазоні 10 - 600мг активного інгредієнта на добу. Добову дозу вводять однократно або в декілька прийомів, переважно від 1 до4 разів на добу. Наступні приклади наведені для ілюстрації даного винаходу. Приклади наведені тільки як ілюстрації, і не обмежують обсяг даного винаходу. Способи одержання сполук за даним винаходом й проміжних сполуках, використаних у даному винаході, описані в наступних прикладах (включаючи приклади одержання препаратів (препарати 1 - 33)), які також не обмежують обсяг даного винаходу. Спектри 1Н ядерного магнітного резонансу отримані на спектрометрі Varian Gemini 300. Мас-спектри низького розділення (МС-НР) (m/z) отримані на мас-спектрометрі Micromass ZMD з використанням іонізації електроспреєм (ESI). Для визначення температур плавлення використовували прилад Perkin Elmer DSC-7. Хроматографічне розділення (стандартний спосіб) проводили з використанням системи Waters 2690, обладнаної колонкою Symmetry С18 (2,1´10мм, 3,5мм). Як рухому фазу використовували розчин В, який містить мурашину кислоту (0,4мл), аміак (0,1мл), метанол (500мл) і ацетонітрил (500мл), і розчин А, який містить мурашину кислоту (0,46мл), аміак (0,115мл) і воду (1000мл). Елюцію проводили в градієнті від 0% до 95% В впродовж 8хв., потім 95% В впродовж 4хв. Між двома нанесеннями на колонку систему зрівноважували протягом 5хв. Швидкість елюції становила 0,4мл/хв, об'єм зразка при нанесенні становив 5мкл, графік елюції реєстрували при 210нм. Хроматографічне розділення (спосіб В) проводили з використанням системи Waters 2690, обладнаної колонкою Symmetry С18 (2,1´10мм, 3,5мм). Як рухому фазу використовували розчин В, який містить мурашину кислоту (0,4мл), аміак (0,1мл), метанол (500мл) і ацетонітрил (500мл), і розчин А, який містить мурашину кислоту (0,46мл), аміак (0,115мл) і воду (1000мл). Елюцію проводили в градієнті від 0% до 95% В впродовж 26хв., потім 95% В впродовж 4хв. Між двома нанесеннями на колонку систему зрівноважували протягом 5хв. Швидкість елюції становила 0,4мл/хв., об'єм зразка при нанесенні становив 5мкл, графік елюції реєстрували при 210нм. 57 82420 Приклади препаратів Препарат 1 5-ацетил-4-[(3-хлорфеніл)аміно]-2-етил-6фенілпіридазин-3(2Н)-он У перемішуваний розчин 5-ацетил-2-етил-4нітро-6-фенілпіридазин-3(2Н)-ону (100мг, 0,34ммоля, [Dal Piaz V. і ін., J. Med. Chem., 40, 1417 (1997)]) в етанолі (2мл) порціями додавали 3хлоранілін (132мг, 1,04ммоля). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30хв., отриманий продукт відокремлювали фільтруванням, промивали етанолом і діетиловим ефіром, при цьому одержували вказану в заголовку сполуку (ви хід 65%). tпл. 189,0 - 190,6°С. ЯМР (ДМСО-dб ): δ 1,34 (t, 3Н), 1,75 (s, 3Н), 4,18 (q, 2Н), 7,02 (m, 1H), 7,17 (m, 2Н), 7,30 (m, 3Н), 7,40 (m, 3Н), 9,05 (s, 1H). Препарат 2 5-аміно-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6дигідропіридазин-4-карбальдегід Суміш 5-аміно-6-оксо-3-феніл-1,6дигідропіридазин-4-карбальдегіду ([Dal Piaz V., Ciciani G., Giovannoni Μ. P., Heterocycles, 32, 11739 (1991)], 258мг, 1,2ммоля), етилброміду (294мг, 2,7ммоля) і безводного карбонату калію (240мг, 2,4ммоля) у безводному ДМФА (5мл) перемішували при 85°С протягом 2год. Потім додавали холодну воду (25мл), отриманий осад відокремлювали фільтруванням, при цьому одержували вказаний у заголовку продукт (90%). ЯМР (CDCI3): δ 1,43 (t, 3Н), 4,27 (m, 2H), 6,95 (ушир, s, 2H), 7,48 (m, 5H), 9,75 (s, 1Н). Препарат 3 О-Ме тилоксим 5-аміно-1-етил-6-оксо-3-феніл1,6-дигідропіридазин-4-карбальдегіду У суспензію препарату 2 (121мг, 0,5ммоля) в МеОН (5мл) додавали розчин гідрохлориду метоксиламіну (50мг, 0,6ммоля) і Na2CO3 (64мг, 0,6ммоля) у воді (10мл). Потім додавали оцтову кислоту (0,5мл) і суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 24год. Потім додавали льодяну воду, при цьому одержували продукт реакції, який відокремлювали фільтруванням (вихід 98%). ЯМР (CDCI3): δ 1,43 (t, 3Н), 3,95 (s, 3Н), 4,30 (m, 2Н), 6,65 (ушир, s, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,90 (ушир, s, 1H), 7,95 (s, 1H). Препарат 4 Метиловий ефір 5-аміно-6-оксо-3-феніл-1,6дигідропіридазин-4-карбонової кислоти У перемішуваний розчин 4-феніл-6Нізоксазоло[3,4-d]піридазин-7-ону (330мг, 1,55ммоля, [V. Dal Piaz й ін., Heterocycles, 32(6), 1173 (1991)]) у метанолі (15мл) додавали піперидин (0,4мл) і суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1год. Розчинник упарювали при зниженому тиску, а залишок обробляли водою. Отриману тверду речовину відокремлювали фільтруванням і сушили, при цьому одержували вказаний у заголовку продукт (ви хід 70%). ЯМР (CDCI3): δ 3,49 (s, 3Н), 7,02 (ушир, s, 2H), 7,38 (s, 5H). 58 Препарат 5 Метиловий ефір 5-аміно-1-етил-6-оксо-3феніл-1,6-дигідропіридазин-4-карбонової кислоти У перемішуваний розчин препарату 4 (245мг, 1ммоль) у безводному диметилформаміді (3мл) додавали карбонат калію (276мг, 2ммоля) і етилбромід (0,150мл, 2ммоля), отриману суміш перемішували при 85°С протягом 2год., потім виливали в льодяну воду. Отриману тверду речовину відокремлювали фільтруванням і сушили, при цьому одержували вказаний у заголовку продукт (95%). ЯМР (CDCI3): δ 1,41 (t, 3Н), 3,48 (s, 3Н), 4,25 (q, 2Н), 7,00 (s, 2H), 7,38 (s, 5Н). Препарат 6 5-аміно-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6дитідропіридазин-4-карбонова кислота Розчин препарату 5 (464мг, 1,7ммоля) у суміші 6н. NaOH (7мл) і ЕtOН (10мл) перемішували при КТ протягом 1,5год. Потім розчинник упарювали при зниженому тиску, залишок розбавляли водою й підкисляли додаванням 6н. НСI. Отриману тверду речовину відокремлювали фільтруванням і промивали водою, при цьому одержували необхідний продукт (75%). ЯМР (CDCI3): δ 1,42 (t, 3Н), 4,22 (q, 2H), 7,40 (s, 5H). Препарат 7 5-аміно-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6дигідропіридазин-4-карбоксамід Перемішувану суміш препарату 6 (337мг, 1,3ммоля) у тіонілхлориді (5мл) нагрівали при 60°С протягом 1год., потім охолоджували, розчинник упарювали при зниженому тиску, потім додавали аміак (33% водний розчин, 7мл) при 0°С і суміш перемішували протягом 1год. Отриману тверду речовину відокремлювали фільтруванням, промивали водою й сушили, при цьому одержували необхідний продукт (60%). ЯМР (CDCI3): δ 1,40 (t, 3Н), 4,23 (q, 2Н), 4,95 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 7,46 (s, 5H). Препарат 8 5-аміно-1-етил-6-оксо-3-феніл-1,6дигідропіридазин-4-карбонітрил Препарат 7 (186мг, 0,72ммоля) суспендували в РОСl3 (5мл), суміш перемішували при 50 - 60°С протягом 1год., потім охолоджували й обережно додавали льодяну воду. Отриману тверду речовину відокремлювали фільтруванням і сушили, при цьому одержували необхідний продукт (80%). ЯМР (CDCI3): δ 1,43 (t, 3Н), 4,26 (q, 2H), 7,407,78 (m, 5H). Препарат 9 Етиловий ефір 4-(4-фторбензоїл)ізоксазол-3карбонової кислоти В охолоджений (0°С) перемішуваний розчин етилату натрію (884мг, 13ммолів) додавали 3-(4фтор феніл)-3-оксопропіональдегід ([Baram S. G., Shkurko O. P., Mamaev V. P., Seriya Khimicheskikh Nauk, 2, 111-17 (1983)], 2,16г, 13ммолів) у безводному етанолі (20мл). Потім протягом 1год. по краплях додавали розчин етилового ефіру хлор(гідроксіміно)оцтової кислоти (2г, 13,3ммоля) у безводному етанолі (10мл). Розчинник упарювали при зниженому тиску, а залишок промивали 59 82420 холодною водою. Вказаний у заголовку продукт відокремлювали фільтруванням і сушили (58%). ЯМР (CDCI3): δ 1,27 (t, 3Н), 4,34 (q, 2Н), 7,20 (m, 2Н), 7,88 (m, 2Н), 8,80 (s, 1Н). Препарат 10 4-(4-Фторфеніл)-6Н-ізоксазоло[3,4d]піридазин-7-он Суміш препарату 9 (0,526г, 0,2ммоля), поліфосфорної кислоти (4г), гідразингідрату (0,25г, 5ммолів) і етанолу (4мл) перемішували при 80°С протягом 6год., потім охолоджували й додавали льодяну воду. Осад відокремлювали фільтруванням, промивали водою й сушили, при цьому одержували необхідну сполуку (67%). ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,37 (m, 2Н), 7,92 (m, 2Н), 10,29 (s, 1Н), 12,81 (s, 1H). Препарат 11 Метиловий ефір 5-аміно-3-(4-фторфеніл)-6оксо-1,6-дигідропіридазин-4-карбонової кислоти Продукт одержували у вигляді твердої речовини (88%) із препарату 10 за методикою, описаною для одержання препарату 4. ЯМР (CDCI3): δ 3 ,52 (s, 3Н), 7,04-7,46 (m, 4H). Препарат 12 Метиловий ефір 5-аміно-1-етил-3-(4фтор феніл)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-4карбонової кислоти Продукт одержували у вигляді твердої речовини (96%) із препарату 11 за методикою, описаною для одержання препарату 5. ЯМР (CDCI3): δ 1,40 (t, 3Н), 3,52 (s, 3Н), 4,23 (q, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,34 (m, 2Н). Препарат 13 5-аміно-1-етил-3-(4-фторфеніл)-6-оксо-1,6дигідропіридазин-4-карбонова кислота Продукт одержували у вигляді твердої речовини (67%) із препарату 12 за методикою, описаною для одержання препарату 6. ЯМР (CDCI3): δ 1,30 (t, 3Н), 4,05 (q, 2Н), 7,057,80 (m, 4Н), 13,00 (s, 1Н). Препарат 14 5-аміно-1-етил-3-(4-фторфеніл)-6-оксо-1,6дигідропіридазин-4-карбоксамід Продукт одержували у вигляді твердої речовини (79%) із препарату 13 за методикою, описаною для одержання препарату 7. ЯМР (CDCI3): δ 1,41 (t, 3Н), 4,24 (q, 2Н), 4,95 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,52 (m, 2H). Препарат 15 5-аміно-1-етил-3-(4-фторфеніл)-6-оксо-1,6дигідропіридазин-4-карбонітрил Продукт одержували у вигляді твердої речовини (61%) із препарату 14 за методикою, описаною для одержання препарату 8. ЯМР (CDCI3): δ 1,42 (t, 3Н), 4,26 (q, 2H), 7,187,85 (m, 4H). Препарат 16 Етиловий ефір 4-(3-фторбензоїл)ізоксазол-3карбонової кислоти Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді твердої речовини (вихід 52%) з 3-(3фтор феніл)-3-оксопропіональдегіду [Baram S. G., Shkurko О. Р., Mamaev V. P., Seriya Khimicheskikh Nauk, 2, 111-17 (1983)] і етилового ефіру хлор(гідроксіміно)оцтової кислоти в присутності 60 етилату натрію за методикою, описаною для одержання препарату 9. ЯМР (CDCI3): δ 1,28 (t, 3Н), 4,35 (q, 2Н), 7,307,70 (m, 4Н), 8,83 (s, 1H). Препарат 17 4-(3-фторфеніл)-6Н-ізоксазоло[3,4d]піридазин-7-он Продукт одержували у вигляді твердої речовини (71%) із препарату 16 за методикою, описаною для одержання препарату 10. ЯМР (CDCI3): δ 7,20-7,60 (m, 4Н), 9,35 (s, 1Н), 9,98 (s, 1H). Препарат 18 Метиловий ефір 5-аміно-3-(3-фторфеніл)-6оксо-1,6-дигідропіридазин-4-карбонової кислоти Продукт одержували у вигляді твердої речовини (73%) із препарату 17 за методикою, описаною для одержання препарату 4. ЯМР (CDCI3): δ 3 ,51 (s, 3Н), 6,90-7,60 (m, 4H). Препарат 19 Метиловий ефір 5-аміно-1-етил-3-(3фтор феніл)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-4карбонової кислоти Продукт одержували у вигляді твердої речовини (95%) із препарату 18 за методикою, описаною для одержання препарату 5. ЯМР (CDCI3): δ 1,41 (t, 3Н), 3,52 (s, 3Н), 4,24 (q, 2H), 7,00-7,43 (m, 4H). Препарат 20 5-аміно-1-етил-3-(3-фторфеніл)-6-оксо-1,6дигідропіридазин-4-карбонова кислота Продукт одержували у вигляді твердої речовини (73%) із препарату 19 за методикою, описаною для одержання препарату 6. ЯМР (CDCI3): δ 1,25 (t, 3Н), 4,07 (q, 2Н), 7,007,80 (m, 4Н), 13,00 (s, 1H). Препарат 21 5-аміно-1-етил-3-(3-фторфеніл)-6-оксо-1,6дигідропіридазин-4-карбоксамід Продукт одержували у вигляді твердої речовини (60%) із препарату 20 за методикою, описаною для одержання препарату 7. ЯМР (CDCI3): δ 1,41 (t, 3Н), 4,24 (q, 2Н), 5,00 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 7,00-7,55 (m, 4H). Препарат 22 5-аміно-1-етил-3-(3-фторфеніл)-6-оксо-1,6дигідропіридазин-4-карбонітрил Продукт одержували у вигляді твердої речовини (80%) із препарату 21 за методикою, описаною для одержання препарату 8. ЯМР (CDCI3): δ 1,43 (t, 3Н), 4,26 (q, 2H), 7,107,55 (m, 4H). Препарат 23 5-ацетил-4-аміно-2-етил-6-фенілпіридазин3(2Н)-он Суміш 6-етил-3-метил-4-фенілізоксазоло[3,4d]піридазин-7(6Н)-ону ([Dal Piaz V. і ін., J. Med. Chem., 40, 1417 (1997)], 2,0г, 7,83ммоля) і 10% паладій на вугіллі (400мг) в етанолі (400мл) струшували в атмосфері водню при тиску 2 бар і кімнатній температурі протягом 3год. Каталізатор відокремлювали фільтруванням, розчинник упарювали при зниженому тиску, при цьому одержували вказану в заголовку сполук у (ви хід 98%). tпл. 150,8 - 152,7°С.