Заміщені 7-азабіцикли і їхнє застосування як модуляторів рецептора орексину

Реферат: Цей винахід стосується сполук формули І: R1 A R2 O N R5 n Z ,I де кільце А являє собою феніл, нафталініл, піридил, хінолініл, ізохінолініл, імідазопіридил, фураніл, тіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, імідазотіазоліл, бензімідазоліл або індазоліл; R1 являє собою Н, алкіл, алкокси, гідроксіалкілен, ОН, галоген, феніл, триазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил, піримідил, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, піразоліл, оксадіазоліл, піролідиніл, тіофеніл, морфолініл або діалкіламіно; R2 являє собою Н, алкіл, алкокси, гідроксіалкілен або галоген; Z являє собою NH, N-алкіл або О; R5 являє собою піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, піразоліл, бензоксазоліл, імідазопіразиніл, UA 116132 C2 (12) UA 116132 C2 триазолопіразиніл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкокси або галогену; і n дорівнює 0 або 1. Також описані способи отримання сполук формули І. Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуки формули І. Способи застосування сполук згідно з цим винаходом також входять в обсяг цього винаходу. UA 116132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Перехресне посилання на споріднені заявки Ця заявка заявляє пріоритет щодо попередньої заявки на патент США № 61/780,428, поданої 13 березня 2013 р., яку в повному обсязі включено в цей документ шляхом посилання. Галузь техніки Цей винахід відноситься до заміщених 7-азабіциклічних сполук, фармацевтичних композицій, що їх містять, способів їхнього отримання й способів їхнього застосування для модуляції рецептора орексину для лікування станів захворювання, порушень і патологічних станів, опосередкованих активністю рецептора орексину. Передумова винаходу Сигналізація орексину/гіпокретину опосередкована двома рецепторами й двома пептидними агоністами. Ці пептиди (орексин-A і орексин-B) є продуктами розщеплення одного гена, препроорексину. Нейрони, що виробляють препро-орексин, були виявлені в центральній нервовій системі винятково в навколосклепінному ядрі, дорсальній області гіпоталамуса й бічній області гіпоталамуса (Peyron et al., 1998, J. Neurosci. 18: 9996–10015). Орексигенні клітини цих областей проектуються на велику кількість областей головного мозку, розповсюджуючись рострально до нюхових цибулин і каудально до спинного мозку (Van den Pol, 1999, J. Neurosci. 19: 3171–3182). Орексини зв'язуються з двома рецепторами з високою афінністю, які називаються рецепторами орексину-1 і орексину-2. Рецептори орексину-1 і орексину-2 являють собою зв'язані з G-білком семисегментні трансмембранні рецептори, що розділяють один з одним більше 64 % ідентичності амінокислотної послідовності. Обидва рецептори, як правило, є збуджувальними, загальна клітинна відповідь на індуковану орексином активацію рецептора проявляється збільшенням внутрішньоклітинного кальцію. Гомологія між ортологами видів є високою, і немає відомих фармакологічних відмінностей. Орексин-A і -B зазвичай вважають однаковими лігандами для рецептора орексину-2, але для рецептора орексину-1 орексин-B вважають у 5–100 разів слабшим лігандом порівняно з орексином-A (Sakurai et al., 1998, Cell 92: 573–585; Ammoun et al., 2003, J. Pharmacol. Exp. Ther. 305: 507–514). Багато ділянок головного мозку мають досить вибіркову експресію рецепторів орексину-1 або орексину-2 (Marcus et al., 2001, J. Comp Neurology 435, 6–25; Trivedi et al., 1998, FEBS Letters, 438, 71–75). Рецептори орексину-1 є вибірковими щодо лімбічної системи (ядро кінцевої смуги й мигдалеподібне тіло), поясної кори й норадренергійних нейронів блакитного місця. Навпаки, рецептор орексину-2 є майже єдиним рецептором орексину в гістамінергійних нейронах у горбовому сосочкоподібному ядрі, що відіграє важливу роль у стимулюванні неспання; у паравентрикулярних нейронах і приручковому ядрі. В інших ділянках головного мозку, таких як дорсальний шов, вентральне покривне поле або передлобова кора, відбувається коекспресія обох рецепторів. Широке розповсюдження в ЦНС клітин, що виробляють орексин, а також клітин, що експресують рецептори орексину, може свідчити про залучення орексину в низку фізіологічних функцій, включаючи харчування й метаболізм, регулювання неспання й сну, активацію симпатичної нервової системи й реакцію на стрес (de Lecea, 2012, Progress in Brain Research, 198, 15–24; Kukkonen, 2013, Am J. Physiol. Cell Physiol., 304, C2–C32). Орексин також відіграє ключову роль у регулюванні мотивації й заохочення, пов'язаних зі зловживанням споживання їжі й наркотиків (Mahler et al., 2012, Progress in Brain Research, 198, 79–121). Деякі дані вказують на те, що система орексину є важливим модулятором пробудження. Гризуни, яким вводили інтрацеребровентрикулярну ін'єкцію орексину, проводили більше часу в стані неспання (Piper et al., 2000, J. Neurosci. 12: 726–730. Опосередкований орексином вплив на пробудження був пов'язаний з нейронною проекцією орексину в гістамінергійні нейрони в горбовому сосочкоподібному ядрі (Yamanaka et al., 2002, Biochem. Biophys. Res. Comm. 290: 1237–1245). Гризуни з нокаутом гена препро-орексину або зі знищеними орексигенними нейронами демонструють змінені цикли сну/неспання, схожі з нарколепсією (Chemelli et al., 1999, Cell 98: 437–451; Hara et al., 2001, Neuron 30: 345–354). У моделях нарколепсії в собак було продемонстровано, що вони мають мутантні або нефункціонуючі рецептори орексину-2 (Lin et al., 1999, Cell 98: 365–376). Сигналізація орексину як мішень для стимулюючих сон лікарських засобів додатково підтверджена клінічно отриманими фактами щодо ослаблених рівнів орексину й відсутності орексинергійних нейронів у пацієнтів-людей із нарколепсією (Mignot et al., 2001, Am. J. Hum. Genet. 68: 686–699; Minot & Thorsby, 2001, New England J. Med. 344: 692) або, в окремих випадках, щодо мутацій у гені орексину-2 (Peyron et al., 2000, Nature Med. 6: 991–997). Тому порушення циклу сну-неспання є ймовірними мішенями для модулятора активності рецепторів орексину-2. Приклади порушень сну-неспання, які можна лікувати агоністами або іншими модуляторами, які стимулюють процеси, опосередковані рецептором орексину-2, включають нарколепсію, порушення добового ритму організму внаслідок подорожі 1 UA 116132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 через декілька часових поясів (сонливість) і вторинні порушення сну при неврологічних порушеннях, таких як депресія. Приклади порушень, які можна лікувати антагоністами або іншими модуляторами, які пригнічують процеси, опосередковані рецептором орексину-2, включають безсоння, синдром утомлених ніг, порушення добового ритму організму внаслідок подорожі через декілька часових поясів (безсоння) і вторинні порушення сну при неврологічних порушеннях, таких як маніакальний синдром, шизофренія, больові синдроми тощо. Накопичені факти, що демонструють безсумнівну участь сигналізації орексину в шляхах заохочення, пов'язаних із наркотичною залежністю (Mahler et al., 2012, Progress in Brain Research, 198, 79–121). Орексинергійні нейрони посилають проекції у вентральне покривне поле й інші ділянки головного мозку, що залучені в обробку заохочення. Ліганди орексину опосередковують поведінку заохочення, і антагоністичний вплив на ці ефекти вибіркового антагоніста рецептора орексину-1 у різних доклінічних моделях залежності дав можливість припустити, що ці види дії опосередковані через рецептор орексину-1. Зокрема, вибірковий антагоніст орексину-1 послаблює обумовлений морфіном вибір місця й повернення до колишнього рівня залежності (Harris et al., 2005, Nature, 437, 556–5599; Narita et al., 2006, J Neurosci.,26, 398–405; Harris et al., 2007, Behav Brain Res, 183, 43–51), індуковане стресом повернення до колишнього рівня залежності від кокаїну, індуковану кокаїном поведінкову й синаптичну пластичність (Borgland et al., 2006, Neuron, 49, 589–601), вживання й підбурювання до вживання й індуковане стресом повернення до колишнього рівня залежності від етилового спирту (Lawrence et al., 2006, Br J Pharmacol, 148, 752–759) на додаток до полегшення стану раптової відміни морфіну (Sharf et al., 2008, Biol Psychiatry, 64, 175–183) і самовведення нікотину (Hollander et al., 2008, Proc Natl Acad Sci U S A., 105, 19480–19485). У ще одному нещодавньому дослідженні також було висунуте припущення щодо ролі OX2R (Shoblock et al., 2011, Psychopharmacology, 215, 191–203). Також продемонстрована роль орексину в більш складній емоційній поведінці (Johnson et al., 2012, Progress in Brain Research, 198, 133–161). Були відзначені зміни рівнів орексину у пацієнтів з панічними й посттравматичними стресовими порушеннями разом зі зміною поширеності тривожної поведінки у пацієнтів із нарколепсією (Johnson et al., 2010, Nature Medicine, 16, 111–115; Fortuyn et al., 2010, General Hospital Psychiatry, 32, 49–56; Strawn et al., 2010, Psychoneuroendocrinology, 35, 1001–1007). Інфузія лактату або гостра гіперкапнія, що викликає паніку у людей, використовувані як тваринна модель паніки, активізують нейрони орексину в навколосклепінному ядрі гіпоталамуса. Ця активація корелює з тривожністю в тесті соціальної взаємодії або в тесті "відкрите поле". Блокування сигналізації орексину з використанням міРНК або вибіркових антагоністів рецептора орексину-1 послаблює відповіді на введення лактату, подібні до панічних (Johnson et al., 2010, Nature Medicine, 16, 111–115; Johnson et al., 2012, Neuropsychopharmacology, 37, 1911, 1922). Рівні орексину в спинномозковій рідині (СМР) у пацієнтів з депресивними або суїцидальними розладами знижені, причому рівень орексину обернено корелює з тяжкістю захворювання (Brundin et al., 2007, European Neuropsychopharmacology, 17, 573–579; Salomon et al., 2003, Biol Psychiatry, 54, 96–104). Була зареєстрована позитивна кореляція між мРНК рецептора орексину-1 у мигдалеподібному тілі й депресивною поведінкою в тесті примусового плавання у мишей (Arendt, 2013, Behavioral Neuroscience, 127, 86–94). Орексинова система також взаємодіє з допаміновими системами головного мозку. Інтрацеребровентрикулярні ін'єкції орексину у мишей підвищують рухову активність, грумінг і стереотипію; ці поведінкові ефекти змінюються на протилежні після введення антагоністів рецептора допаміну D2 (Nakamura et al., 2000, Brain Res. 873: 181–187). Тому модулятори рецептора орексину можна застосовувати для лікування різних неврологічних порушень; наприклад, агоністи або стимулятори — для лікування кататонії, антагоністи або інгібітори - для лікування хвороби Паркінсона, синдрому Туретта, тривожності, делірію й деменції. Орексини і їхні рецептори були знайдені як у м'язово-кишковому, так і в підслизовому сплетенні кишкової нервової системи, причому було продемонстровано, що орексини підвищують рухливу активність кишечнику in vitro (Kirchgessner & Liu, 1999, Neuron 24: 941–951) і стимулюють секрецію кислоти шлункового соку in vitro (Takahashi et al., 1999, Biochem. Biophys. Res. Comm. 254: 623–627). Впливи орексину на кишечник можуть бути викликані проекцією блукаючого нерва (van den Pol, 1999, supra), оскільки ваготомія або введення атропіну попереджує вплив інтрацеребровентрикулярної ін'єкції орексину на секрецію кислоти шлункового соку (Takahashi et al., 1999, supra). Тому антагоністи рецептора орексину або інші інгібітори систем, опосередкованих орексином, є потенційними видами лікування виразок, синдрому подразненого кишечнику, діареї й шлунково-стравохідного рефлюксу. Маса тіла також може залежати від опосередкованої орексином регуляції апетиту й 2 UA 116132 C2 5 10 15 20 метаболізму. Деякі види впливу орексину на метаболізм і апетит можуть бути опосередковані в кишечнику, де, як уже згадувалося, орексини змінюють моторику шлунка й секрецію кислоти шлункового соку. Тому антагоністи орексину, можливо, можна застосовувати в лікуванні надмірної маси тіла або ожиріння й патологічних станів, пов'язаних із надмірною масою тіла або ожирінням, таких як резистентність до інсуліну/цукровий діабет II типу, гіперліпідемія, камені в жовчному міхурі, стенокардія, гіпертонія, задишка, тахікардія, безпліддя, зупинка дихання уві сні, біль у спині й суглобах, варикозне розширення вен і остеоартрит. І навпаки, агоністи орексину можна застосовувати в лікуванні зниженої маси тіла й пов'язаних із нею патологічних станів, таких як гіпотензія, брадикардія, аменорея й пов'язане з нею безпліддя, і порушення харчової поведінки, такі як анорексія і булімія. Було продемонстровано, що інтрацеребровентрикулярне ведення орексину збільшує середній артеріальний тиск і частоту серцевих скорочень у тварин, що вільно рухаються (не сплять) (Samson et al., 1999, Brain Res. 831: 248–253; Shirasaka et al., 1999, Am. J. Physiol. 277: R1780-R1785) і у тварин з анестезією уретаном (Chen et al., 2000, Am. J. Physiol. 278: R692R697) з аналогічними результатами. Тому агоністи рецептора орексину можуть бути кандидатами для лікування гіпотензії, брадикардії й пов'язаної з нею серцевої недостатності, у той час як антагоністи рецептора орексину можна застосовувати для лікування гіпертонії, тахікардії й інших аритмій, стенокардії й гострої серцевої недостатності. На основі наведеного вище огляду можна зробити висновок, що ідентифікація модуляторів рецептора орексину буде дуже корисна в розробці терапевтичних агентів для лікування широкого спектру захворювань, опосередкованих цими рецепторними системами. Стислий опис винаходу Цей винахід стосується сполук формули І: A O R1 R2 25 30 35 40 45 50 N R5 n Z I де кільце A являє собою феніл, нафталініл, піридил, хінолініл, ізохінолініл, імідазопіридил, фураніл, тіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, імідазотіазоліл, бензімідазоліл або індазоліл; R 1 являє собою H, алкіл, алкокси, гідроксіалкілен, OH, галоген, феніл, триазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, піразоліл, оксадіазоліл, піролідиніл, тіофеніл, морфолініл або діалкіламіно, де феніл, триазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, піразоліл, оксадіазоліл, піролідиніл, тіофеніл або морфолініл, необов'язково заміщений не більше, ніж двома замісниками, вибраними з галогену й алкілу; R2 являє собою H, алкіл, алкокси, гідроксіалкілен або галоген; Z являє собою NH, N-алкіл або O; R5 являє собою піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, піразоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, бензоксазоліл, імідазопіразиніл, триазолопіразиніл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, ціано, алкілкарбоксилату, алкокси й галогену; і n дорівнює 0 або 1. Також описані енантіомери й діастереомери сполук формули I, а також їхні фармацевтично прийнятні солі. Також описані способи отримання сполук формули I. Цей винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять терапевтично ефективні кількості сполук формули I. Способи застосування сполук згідно з цим винаходом також входять в обсяг цього винаходу. Короткий опис рисунків На Фіг.1 зображена картина рентгенодифракційного аналізу порошку (PXRD) одного варіанта втілення цього винаходу, прикладу 238, форми 1. На Фіг.2 зображена картина рентгенодифракційного аналізу порошку (PXRD) одного варіанта втілення цього винаходу, прикладу 238, форми 2. Детальний опис ілюстративних варіантів втілення винаходу Цей винахід може бути більш повно оцінений шляхом посилання на нижченаведений опис, що включає глосарій термінів і заключні приклади. Термін "алкіл" відноситься до алкільної групи з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить 1–12 атомів вуглецю в ланцюзі. У деяких варіантах втілення алкільна група являє собою C1–C6 алкільну групу. У деяких варіантах втілення алкільна група являє собою C 1–C4 алкільну 3 UA 116132 C2 5 10 15 20 25 30 групу. Приклади алкільних груп включають: метил (Me), етил (Et), н-пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил (tBu), пентил, ізопентил, трет-пентил, гексил, ізогексил, а також групи, які в контексті знань звичайних фахівців у цій галузі й наведених у цьому документі ідей можуть вважатися еквівалентними будь-яким із перерахованих вище груп. Алкільні групи згідно з цим винаходом можуть бути необов'язково заміщені, наприклад, одним або більшою кількістю атомів галогену. Одним прикладом замісника є фтор. Деякі заміщені алкільні групи згідно з цим винаходом включають тригалогеновані алкільні групи, такі як трифторметильні групи. Алкільні групи згідно з цим винаходом можуть також відноситись до "циклоалкільних" фрагментів. Циклоалкіл відноситься до моноциклічних, неароматичних вуглеводневих груп, що містять від 3 до 7 атомів вуглецю. Приклади циклоалкільних груп включають, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1-метилциклопропіл, 2-метилциклопентил тощо. Термін "алкокси" включає алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом із кінцевим киснем, що зв'язує алкільну групу з рештою молекули. У деяких варіантах втілення алкоксигрупа являє собою C1–C6 алкоксигрупу. У деяких варіантах втілення алкоксигрупа являє собою C1–C4 алкоксигрупу. Алкокси включає метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси тощо. Алкоксигрупи згідно з цими винаходами можуть бути необов'язково заміщені, наприклад, одним або більшою кількістю атомів галогену (галогеналкокси). Одним прикладом замісника є фтор. Переважні заміщені алкоксигрупи згідно з цим винаходом заміщені одним, двома або трьома атомами галогену, наприклад –OCHCF2. Термін "алкілкарбоксилат" відноситься до групи –(C=O)O-алкілу, де алкіл є таким, як визначено вище. Термін "аміно" представляє NH2. Термін "діалкіламіно" представляє фрагмент, в якому кожен H у аміногрупі заміщений алкільною групою. Ці алкільні групи можуть бути однаковими або різними. Переважними алкільними групами є C1–6 алкільні групи. Приклади діалкіламіногруп включають диметиламіно, діетиламіно, діізопропіламіно тощо. Інші приклади включають метилетиламіно, метилізопропіламіно тощо. Термін "арильне кільце" представляє моно- або біциклічну ароматичну вуглеводневу кільцеву систему. Арильні кільця можуть містити 6 або 10 атомів вуглецю в кільці. Термін "бензімідазоліл" представляє наступний фрагмент: 1 7 N 6 2 5 N 4 3 Бензімідазолільний фрагмент може бути приєднаний через будь-який з атомів у позиції 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7 і необов'язково заміщений групами алкілу, або галогену, або алкокси. Термін "бензоксазоліл" представляє наступний фрагмент: 7 O 3a N 6 2 5 35 1 7a 4 3 Бензоксазолільний фрагмент може бути приєднаний через будь-який з атомів вуглецю в позиції 2, 4, 5, 6 або 7 і необов'язково заміщений групами алкілу, або галогену, або алкокси. Термін "фураніл" представляє наступний фрагмент: 1 O 2 5 4 40 45 50 3 Фуранільний фрагмент може бути приєднаний через будь-який з атомів вуглецю в позиції 2, 3, 4 або 5. Термін "галоген" представляє хлор, фтор, бром або йод. Термін "гало" представляє хлор, фтор, бром або йод. Термін "гетероарильне кільце" представляє моно- або біциклічну ароматичну кільцеву систему, що містить атоми вуглецю, а також не більше, ніж чотири гетероатоми, вибрані з-поміж азоту, кисню й сірки. Гетероарильні кільця можуть містити загалом 5, 6, 9 або 10 атомів у кільці. Термін "гідроксіалкілен" представляє алкільну групу з кінцевим заміщенням групою OH. Приклади гідроксіалкіленових фрагментів включають –CH2–OH, –CH2CH2–OH, –CH2CH2CH2–OH тощо. Термін "імідазопіридил" представляє наступний фрагмент: 4 UA 116132 C2 1 7 N 6 2 N 5 3 4 Імідазопіридильний фрагмент може бути приєднаний через будь-який з атомів вуглецю в позиції 2, 3, 4, 5, 6 або 7 і необов'язково заміщений групами алкілу, або галогену, або алкокси. Термін "імідазопіразиніл" представляє наступний фрагмент: 7 1 N 6 N 2 5 5 N N 4 3 Імідазопіразинільний фрагмент може бути приєднаний через будь-який з атомів вуглецю в позиції 2, 5 або 6. Термін "імідазотіазоліл" представляє наступний фрагмент: 3 4 5 N 6 2 S 1 10 N 7 Імідазотіазолільний фрагмент може бути приєднаний через будь-який з атомів вуглецю в позиції 2, 3, 5 або 6. Термін "індазоліл" представляє наступний фрагмент: 7 1 N 6 N2 5 3 4 15 Індазолільний фрагмент може бути приєднаний через будь-який з атомів у позиції 1, 3, 4, 5, 6 або 7 і необов'язково заміщений групами алкілу, або галогену, або алкокси. Термін "ізохінолініл" представляє наступний фрагмент: 4 5 6 3 7 N2 8 20 1 Ізохінолінільний фрагмент може бути приєднаний через будь-який з атомів вуглецю в позиції 1, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 і необов'язково заміщений групами алкілу, або галогену, або алкокси. Термін "ізоксазоліл" представляє наступний фрагмент: 1 O 5 3 4 25 N2 Ізоксазолільний фрагмент може бути приєднаний через будь-який з атомів вуглецю в позиції 3, 4 або 5. Ізоксазолільні групи згідно з цим винаходом можуть бути необов'язково заміщені, наприклад, однією або двома алкільними групами, наприклад однією або двома метильними групами. Термін "нафталініл" представляє наступний фрагмент: 5 4 3 6 7 2 8 30 1 Нафталінільний фрагмент може бути приєднаний через будь-який з атомів вуглецю в позиції 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 і необов'язково заміщений групами алкілу, або галогену, або алкокси. Термін "морфолініл" представляє наступний фрагмент: 5 UA 116132 C2 1 O 6 5 2 3 N 4 5 Атом азоту в позиції 4 може бути заміщений H або алкілом, наприклад метилом. Азот у позиції 4 також може бути захищений азот-захисною групою, такою як бутилоксикарбоніл (БОК). Морфолінільний фрагмент може бути приєднаний через будь-який з атомів у позиції 2, 3, 4, 5 або 6. Морфолінільне кільце необов'язково заміщене групами галогену або алкілу. Термін "оксазоліл" представляє наступний фрагмент: N3 2 4 5 10 O 4 15 20 1 Оксазолільний фрагмент може бути приєднаний через будь-який з атомів вуглецю. Оксазолільні групи згідно з цим винаходом можуть бути необов'язково заміщені, наприклад, однією або двома алкільними групами, наприклад однією або двома метильними групами. Термін "оксадіазоліл" представляє фрагмент 1,2,3-оксадіазолу, 1,2,4-оксадіазолу, 1,2,5оксадіазолу або 1,3,4-оксадіазолу: 1 1 1 O O1 O O 2 2 2 5 N2 5 5 N 5 N N N N N N 3 4 3 4 3 4 3 Оксадіазолільні фрагменти можуть бути приєднані через будь-який з атомів вуглецю або азоту. У рамках цього винаходу оксадіазолільні групи можуть бути заміщені алкільною групою, переважно, метильною групою. Термін "тіазоліл" представляє наступний фрагмент: Тіазолільний фрагмент може бути приєднаний через будь-який з атомів вуглецю. Тіазолільні групи згідно з цим винаходом можуть бути необов'язково заміщені, наприклад, однією або двома алкільними групами, наприклад однією або двома метильними групами. Термін "тіадіазоліл" представляє фрагмент 1,2,3-тіадіазолу, 1,2,4-тіадіазолу, 1,2,5-тіадіазолу або 1,3,4-тіадіазолу: 25 Тіадіазолільні фрагменти можуть бути приєднані через будь-який з атомів вуглецю або азоту. У рамках цього винаходу тіадіазолільні групи можуть бути заміщені алкільною групою, переважно метильною групою. Термін "феніл" представляє наступний фрагмент: 30 Фенільні групи згідно з цими винаходами можуть бути необов'язково заміщені, наприклад, одним або більшою кількістю атомів галогену (галогенфеніл), або алкільними, або алкоксигрупами. Прикладами замісників є фтор, бром і хлор. Переважні заміщені фенільні групи згідно з цим винаходом заміщені одним, двома або трьома атомами галогену. Термін "піридил" представляє наступний фрагмент: 1 6 N 5 35 2 3 4 Піридильний фрагмент може бути приєднаний через будь-який з атомів вуглецю в позиції 2, 3, 4, 5 або 6. Піридильні групи згідно з цим винаходом можуть бути необов'язково заміщені, 6 UA 116132 C2 наприклад, однією або більшою кількістю галогенових або алкільних груп, наприклад однією або двома метильними групами. Термін "піперазиніл" представляє наступний фрагмент: 1 N 6 52 3 N 4 5 Піперазинільний фрагмент може бути приєднаний через будь-який з атомів у позиції 1, 2, 3, 4, 5 або 6. Будь-який з атомів азоту піперазинільного фрагмента може бути заміщений Н або алкілом, наприклад метилом. Термін "піримідиніл" представляє наступний фрагмент: 1 N 6 2 N 5 3 4 10 Піримідинільний фрагмент може бути приєднаний через будь-який з атомів вуглецю в позиції 2, 4, 5 або 6. У рамках цього винаходу піримідинільні групи згідно з цим винаходом можуть бути заміщені галогеном або алкілом, наприклад фтором, або метилом, або трифторметилом. Термін "піразиніл" представляє наступний фрагмент: 1 N 6 5 15 2 3 N 4 Піразинільний фрагмент може бути приєднаний через будь-який з атомів вуглецю в позиції 2, 3, 5 або 6 і може бути необов'язково заміщений алкілом, алкокси або галогеном. Термін "піридазиніл" представляє наступний фрагмент: 1 N 6 N2 5 3 4 20 Піридазинільний фрагмент може бути приєднаний через будь-який з атомів вуглецю в позиції 3, 4, 5 або 6 і може бути заміщений алкілом, алкокси або галогеном. Термін "піразоліл" представляє наступний фрагмент: 1 N 5 3 4 25 N2 Піразолільний фрагмент може бути приєднаний через будь-який з атомів вуглецю в позиції 1, 2, 3, 4 або 5. Піразолільні групи згідно з цим винаходом можуть бути необов'язково заміщені, наприклад, однією або двома алкільними групами, наприклад однією або двома метильними групами. Термін "піролідиніл" представляє наступний фрагмент: 1 N 2 5 4 30 3 Піролідинільний фрагмент може бути приєднаний через будь-який з атомів у позиції 1, 2, 3, 4 або 5. Коли піролідинільний фрагмент не приєднаний через атом азоту в позиції 1, азот може бути заміщений Н або алкілом, наприклад метилом. Термін "хінолініл" представляє наступний фрагмент: 7 UA 116132 C2 4 5 3 6 7 2 N 8 1 Хінолінільний фрагмент може бути приєднаний через будь-який з атомів вуглецю в позиції 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 і може бути необов'язково заміщений групами алкілу, галогену або алкокси. Термін "хіноксалініл" представляє наступний фрагмент: 8 1 8a 6 5 N 4a 7 N 5 3 4 Хіноксалінільний фрагмент може бути приєднаний через будь-який з атомів вуглецю в позиції 2, 3, 5, 6, 7 або 8 і може бути необов'язково заміщений групами алкілу, галогену або алкокси. Термін "хіназолініл" представляє наступний фрагмент: 8 1 8a 7 6 10 2 N 2 N 4a 5 3 4 Хіноксалінільний фрагмент може бути приєднаний через будь-який з атомів вуглецю в позиції 2, 4, 5, 6, 7 або 8 і може бути необов'язково заміщений групами алкілу, галогену або алкокси. Термін "тіазоліл" представляє наступний фрагмент: 1 S 2 5 15 N 3 4 Тіазолільний фрагмент може бути приєднаний через будь-який з атомів вуглецю в позиції 2, 4 або 5. Термін "тіофеніл" представляє наступний фрагмент: 1 S 2 5 4 20 3 Тіофенільний фрагмент може бути приєднаний через будь-який з атомів вуглецю в позиції 2, 3, 4 або 5. Термін "триазолопіразиніл" представляє наступний фрагмент: 7 1 N N N 6 N N2 5 4 25 Триазолопіразинільний фрагмент може бути приєднаний через будь-який з атомів у позиції 1, 3, 4, 5, 6 або 7. Термін "триазоліл" представляє фрагмент 1,2,3-триазолу або 1,2,4-триазолу: 1 N N1 5 N2 N2 5 4 30 3 N N 3 4 3 Триазолільні фрагменти можуть бути приєднані через будь-який з їхніх атомів. Термін "фармацевтично прийнятний" означає схвалений або такий, що підлягає схваленню контрольними органами федерального уряду, або уряду штату, або відповідної організації в країнах крім США, або той, що підпадає під перелік Фармакопеї США або інших загальновизнаних фармакопей, для застосування у тварин і, більш конкретно, у людей. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до солі сполуки згідно з цим винаходом, яка є фармацевтично прийнятною і яка має бажану фармакологічну активність 8 UA 116132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вихідної сполуки. Зокрема, такі солі є нетоксичними й можуть бути солями приєднання неорганічних й органічних кислот і солями приєднання основ. Конкретно, такі солі включають: (1) солі приєднання кислот, утворені неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо; або утворені органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гексанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, янтарна кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, 3-(4-гідроксибензоїл)бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2-етандисульфонова кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, 4-хлорбензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, 4толуолсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота, 4-метилбіцикло [2.2.2]-окт-2-ен-1карбонова кислота, глюкогептонова кислота, 3-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, третинна бутилоцтова кислота, лаурилсірчана кислота, глюконова кислота, глютамінова кислота, гідроксинафтойна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота тощо; або (2) солі, утворені, коли кислотний протон, присутній у батьківській сполуці, замінений на іон металу, наприклад, іон лужного металу, іон лужноземельного металу, або іон алюмінію; або координований із органічною основою, такою як етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, N-метилглюкамін тощо. Солі додатково включають, тільки як приклад, солі натрію, калію, кальцію, магнію, амонію, тетраалкіламонію тощо; і, коли сполука містить основну функціональну групу, солі нетоксичних органічних або неорганічних кислот, такі як гідрохлорид, гідробромід, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат тощо. Термін "фармацевтично прийнятний носій" відноситься до розріджувача, ад'юванта, допоміжної речовини або носія, з яким вводять сполуку згідно з цим винаходом. Термін "фармацевтично прийнятна допоміжна речовина" відноситься до речовини, яка є нетоксичною, біологічно прийнятною й іншим чином біологічно придатною для введення суб'єктові, наприклад, як інертної речовини, яку додають до фармакологічної композиції або іншим чином використовують як наповнювач, носій або розріджувач для полегшення введення агента, і яка є сумісною з ним. Приклади допоміжних речовин включають карбонат кальцію, фосфат кальцію, різні цукри й типи крохмалю, похідні целюлози, желатин, рослинні олії й поліетиленгліколі. Термін "суб'єкт" включає людей. Терміни "людина", "пацієнт" і "суб'єкт" використовуються в цьому описі як синоніми. "Лікувати" або "лікування" будь-якого захворювання або порушення відноситься, в одному з варіантів втілення, до полегшення захворювання або порушення (тобто до зупинки або зменшення розвитку захворювання або принаймні одного з його клінічних симптомів). В іншому варіанті втілення "лікувати" або "лікування" відноситься до полегшення принаймні одного фізичного параметра, який може бути непомітним для суб'єкта. У ще одному варіанті втілення "лікувати" або "лікування" відноситься до фізичного (наприклад, стабілізація помітного симптому) або фізіологічного (наприклад, стабілізація фізичного параметра) модулювання захворювання або порушення або до обидвох. У ще одному варіанті втілення "лікувати" або "лікування" відноситься до затримки початку захворювання або порушення. У способах лікування згідно з цим винаходом терапевтично ефективну кількість фармацевтичного агента згідно з цим винаходом вводять суб'єктові, який страждає від захворювання, порушення або патологічного стану, або якому встановлено такий діагноз. "Терапевтично ефективна кількість" означає кількість або дозу, як правило достатню, щоб призвести до бажаної терапевтичної або профілактичної користі у пацієнтів, які потребують такого лікування зазначеного захворювання, порушення або патологічного стану. Ефективні кількості або дози сполук згідно з цим винаходом можуть бути встановлені звичайними способами, такими як моделювання, дослідження збільшення дози або клінічні дослідження, а також з урахуванням звичайних факторів, наприклад, способу або шляху введення або доставки лікарських засобів, фармакокінетики сполуки, тяжкості й перебігу захворювання, порушення або патологічного стану, попередньої або поточної терапії суб'єкта, стану здоров'я суб'єкта й відповіді на лікарські засоби, і рішення лікуючого лікаря. Приклад дози перебуває в діапазоні від приблизно 0,001 до приблизно 200 мг сполуки на кілограм маси тіла суб'єкта на добу, переважно приблизно від 0,05 до 100 мг/кг/доба або приблизно від 1 до 35 мг/кг/доба, в одній або розділених стандартних дозах (наприклад, двічі на добу (BID), тричі на добу (TID), чотири рази на добу (QID)). Для людини з масою тіла 70 кг ілюстративний діапазон відповідної кількості дози становить від приблизно 0,05 до приблизно 7 г/доба або від приблизно 0,2 до приблизно 2,5 г/доба. "Сполуки згідно з цим винаходом" і еквівалентні вирази призначені для охоплення сполук формули (I), описаних у цьому документі, причому там, де контекст дозволяє, 9 UA 116132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 цей вираз включає фармацевтично прийнятні солі, сольвати й, наприклад, гідрати. Аналогічно, посилання на проміжні сполуки, незважаючи на те, чи заявлені вони самі чи ні, означає охоплення їхніх солей і сольватів там, де контекст це дозволяє. У контексті цього опису термін "ізотопний варіант" відноситься до сполуки, що містить неприродні співвідношення ізотопів для одної або більшої кількості позицій атомів, які складають цю сполуку. Наприклад, "ізотопний варіант" сполуки може бути радіоактивно міченим, тобто містити один або більше нерадіоактивних або радіоактивних ізотопів, наприклад, 2 13 15 таких як дейтерій ( H або D), вуглець-13 ( C), азот-15 ( N) тощо. Необхідно розуміти, що в сполуці, у якій виконане таке ізотопне заміщення, наступні атоми, якщо вони присутні, можуть 2 змінюватися так, що, наприклад, будь-який атом водню може являти собою H/D, будь-який 13 15 атом вуглецю може являти собою C або будь-який атом азоту може являти собою N, і наявність і розташування таких атомів можна визначити в межах кваліфікації в цій галузі техніки. Так само, цей винахід може включати отримання ізотопних варіантів із радіоізотопами, наприклад, у випадку, коли одержані сполуки можуть бути використані для досліджень розподілу лікарського засобу й/або субстрату в тканинах. Сполуки з радіоактивною міткою згідно з цим винаходом можна застосовувати в діагностичних способах, таких як однофотонна 3 емісійна комп'ютерна томографія (SPECT). Радіоактивні ізотопи тритій, тобто H, і вуглець-14, 14 тобто C, є особливо корисними завдяки простоті введення й простим способам виявлення. Крім того, можна отримати сполуки, заміщені ізотопами, що випромінюють позитрони, такими як 11 18 15 13 C, F, O і N, які можна застосовувати в дослідженнях способом позитронно-емісійної томографії (РЕТ) для вивчення зайнятості рецепторів субстрату. Усі ізотопні варіанти сполук згідно з цим винаходом, незалежно від того, є вони радіоактивними чи ні, перебувають у рамках цього винаходу. В одному аспекті цього винаходу запропоновані дейтеровані аналоги сполук формули I, як описано в розділі "Приклади". В одному варіанті втілення дейтеровані аналоги сполук формули I містять атоми дейтерію, приєднані до однієї або більшої кількості позицій на 7-азабіциклічному кільці, таких як атоми вуглецю в голові містка або атоми вуглецю не в голові містка 7-азабіциклічного кільця, і переважно містять один або більше атомів дейтерію, приєднаних до атомів вуглецю не в голові містка 7-азабіциклічного кільця. Також у рамках варіантів втілення, описаних у цьому документі, розглядаються сполуки, в яких один протон сполук формули I заміщений дейтерієм, або 2 протони сполук формули I заміщені дейтерієм, або більше, ніж 2 протони сполук формули I заміщені дейтерієм. Дейтерування сполуки формули I також може бути здійснене на одному або 1 2 5 більше замісників (таких як, наприклад, кільце A, R , R або R ) присутніх на 7-азабіциклічному кільці. Дейтеровані аналоги сполук формули IA також розглядаються в рамках варіантів втілення, що пропонуються в цьому винаході. Також необхідно розуміти, що сполуки, які мають однакову молекулярну формулу, але відрізняються за характером або послідовністю зв'язування їхніх атомів або за просторовим розташуванням їхніх атомів, називають "ізомерами". Ізомери, які відрізняються за просторовим розташуванням їхніх атомів, називають "стереоізомерами". Стереоізомери, які не є дзеркальними відображеннями один одного, називаються "діастереомерами", а ті, що є ненакладними дзеркальними відображеннями один одного, називаються "енантіомерами". Якщо в сполуці є, наприклад, асиметричний центр, і він зв'язаний із чотирма різними групами, то можлива наявність пари енантіомерів. Енантіомер можна охарактеризувати абсолютною конфігурацією його асиметричного центру й описати з використанням правил Кана й Прелога для встановлення R- і S-послідовності або за характером обертання молекулою площини поляризованого світла, і визначити її як правообертальну або лівообертальну (тобто як (+)-ізомери або (-)-ізомери, відповідно). Хіральна сполука може існувати у вигляді окремого енантіомеру або у вигляді суміші енантіомерів. Суміш, що містить однакові кількісні співвідношення енантіомерів, називають "рацемічною сумішшю". Термін "таутомери" відноситься до сполук, які являють собою взаємозамінні форми структури конкретної сполуки, і які відрізняються зміщенням атомів водню й електронів. Таким чином, дві структури можуть знаходитися в стані рівноваги за допомогою переміщення π електронів і атома (звичайно H). Наприклад, еноли й кетони являють собою таутомери, оскільки відбувається їхнє швидке взаємоперетворення внаслідок обробки кислотою або основою. Іншим прикладом таутомерії є аци- і нітроформи фенілнітрометану, які також утворюються внаслідок обробки кислотою або основою. Таутомерні форми можуть мати відношення до набуття оптимальної реакційної здатності й біологічної активності сполуки, що представляє інтерес. Сполуки згідно з цим винаходом можуть також існувати у вигляді "ротамерів", тобто 10 UA 116132 C2 5 10 конформаційних ізомерів, які утворюються, коли є перешкоди обертанню, що призводить до різних конформацій, у результаті чого для перетворення одного конформаційного ізомеру на інший необхідно подолати бар'єр енергії обертання. Сполуки згідно з цим винаходом можуть мати один або більше асиметричних центрів; таким чином, такі сполуки можна отримувати у вигляді окремих (R)- або (S)-стереоізомерів або у вигляді їхніх сумішей. Якщо не зазначено інше, опис або назва конкретної сполуки в описі винаходу й у пунктах формули винаходу призначені для включення як окремих енантіомерів, так і їхніх сумішей, рацемічних або інших. Способи визначення стереохімії й розділення стереоізомерів є добре відомими в цій галузі. Цей винахід стосується сполук формули І: A O R1 R2 N Z 15 20 25 R5 n I, де кільце A являє собою феніл, нафталініл, піридил, хінолініл, ізохінолініл, імідазопіридил, фураніл, тіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, імідазотіазоліл, бензімідазоліл або індазоліл; R1 являє собою H, алкіл, алкокси, гідроксіалкілен, OH, галоген, феніл, триазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, піразоліл, оксадіазоліл, піролідиніл, тіофеніл, морфолініл або діалкіламіно, де феніл, триазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, піразоліл, оксадіазоліл, піролідиніл, тіофеніл або морфолініл, необов'язково заміщений не більше, ніж двома замісниками, вибраними з галогену й алкілу; R2 являє собою H, алкіл, алкокси, гідроксіалкілен або галоген; Z являє собою NH, N-алкіл або O; R5 являє собою піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, піразоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, бензоксазоліл, імідазопіразиніл або триазолопіразиніл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, ціано, алкілкарбоксилату, алкокси й галогену; і n дорівнює 0 або 1. В одному аспекті цей винахід відноситься до сполук формули І: A O R1 R2 30 35 40 45 N n Z R5 I, де кільце A являє собою феніл, нафталініл, піридил, хінолініл, ізохінолініл, імідазопіридил, фураніл, тіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, імідазотіазоліл, бензімідазоліл або індазоліл; R1 являє собою H, алкіл, алкокси, гідроксіалкілен, OH, галоген, феніл, триазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, піразоліл, оксадіазоліл, піролідиніл, тіофеніл, морфолініл або діалкіламіно; R2 являє собою H, алкіл, алкокси, гідроксіалкілен або галоген; Z являє собою NH, N-алкіл або O; R5 являє собою піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, піразоліл, бензоксазоліл, імідазопіразиніл або триазолопіразиніл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкокси або галогену; і n дорівнює 0 або 1. Енантіомери й діастереомери сполук формули I також перебувають у рамках цього винаходу. У рамках цього винаходу також перебувають фармацевтично прийнятні солі сполук 11 UA 116132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 формули I, а також фармацевтично прийнятні солі енантіомерів і діастереомерів сполук формули I. У рамках варіантів втілення, що пропонуються в цьому винаході, також розглядаються ізотопні варіанти сполук формули I, такі як, наприклад, дейтеровані сполуки формули I. У переважних варіантах втілення цього винаходу Z являє собою NH. В інших варіантах втілення Z являє собою N-алкіл, переважно N–C1–6 алкіл, переважно N–CH3. В альтернативних варіантах втілення Z являє собою O. У переважних варіантах втілення цього винаходу кільце A є гетероарильним кільцем. Переважно кільце A є фуранілом, який може бути приєднаний до сполук формули I через будьякий доступний атом, переважно атом вуглецю в позиції 2. В інших варіантах втілення кільце A є тіазолілом, який може бути приєднаний до сполук формули I через будь-який доступний атом, переважно атом вуглецю в позиції 4. У ще інших варіантах втілення кільце A є ізоксазолілом, який може бути приєднаний до сполук формули I через будь-який доступний атом, переважно атом вуглецю в позиції 4. У ще інших варіантах втілення кільце A є піразолілом, який може бути приєднаний до сполук формули I через будь-який доступний атом, переважно атом вуглецю в позиції 3 або 4. Переважними також є варіанти втілення, в яких кільце A є імідазотіазолілом, який може бути приєднаний до сполук формули I через будь-який доступний атом, переважно атом вуглецю в позиції 5. У деяких варіантах втілення цього винаходу кільце A є бензімідазолілом, який може бути приєднаний до сполук формули I через будь-який доступний атом, переважно атом вуглецю в позиції 2. В інших варіантах втілення цього винаходу кільце A є індазолілом, який може бути приєднаний до сполук формули I через будь-який доступний атом, переважно атом вуглецю в позиції 3. У ще інших варіантах втілення кільце A є імідазопіридилом, який може бути приєднаний до сполук формули I через будь-який доступний атом, переважно атом вуглецю в позиції 4 або 7. У ще інших варіантах втілення кільце A є хінолінілом, який може бути приєднаний до сполук формули I через будь-який доступний атом вуглецю, переважно атом вуглецю в позиції 5 або 8. В інших варіантах втілення кільце A є ізохінолінілом, який може бути приєднаний до сполук формули I через будь-який доступний атом вуглецю, переважно атом вуглецю в позиції 4. У деяких варіантах втілення кільце A є піридилом, який може бути приєднаний до сполук формули I через будь-який доступний атом вуглецю, переважно атом вуглецю в позиції 2, 3 або 4. У деяких переважних варіантах втілення кільце A може бути арильним кільцем. У деяких варіантах втілення кільце A є фенілом. В інших варіантах втілення кільце A є нафталінілом, який може бути приєднаний до сполук формули I через будь-який доступний атом вуглецю, переважно атом вуглецю в позиції 1. У переважних варіантах втілення цього винаходу R1 являє собою H. В інших варіантах втілення R1 являє собою алкіл, переважно C1–6 алкіл, наприклад метил. У ще інших варіантах втілення R1 являє собою алкокси, переважно C1–6 алкокси, наприклад метокси або етокси. В альтернативному варіанті R1 заміщений алкокси, переважно заміщений одним або більшою кількістю галогенів, таких як F, Cl або Br. Одним переважним галогеналкокси є дифторметокси. В інших варіантах втілення R1 являє собою гідроксіалкілен, наприклад гідрокси-C1–6 алкілен, такий як –CH2–OH або –CH2CH2–OH. У ще інших варіантах втілення R1 являє собою OH. В інших переважних варіантах втілення, R1 являє собою галоген, тобто, будь-який із F, Cl, Br або I, причому особливо переважними є F, Cl або Br. У ще інших варіантах втілення R1 являє собою феніл. У деяких варіантах втілення R 1 являє собою феніл, необов'язково заміщений не більше, ніж двома замісниками, вибраними з галогену й алкілу. У деяких варіантах втілення феніл може бути заміщений принаймні одним галогеном, наприклад, феніл може бути заміщений принаймні одним із F, Cl або Br. У деяких варіантах втілення R1 являє собою триазоліл, причому переважним є 1,2,3триазоліл. Триазоліл може бути приєднаний через будь-який доступний атом. У переважних варіантах втілення, 1,2,3-триазоліл приєднаний через атом азоту в позиції 2. В інших варіантах втілення 1,2,3-триазоліл приєднаний через атом азоту в позиції 1. У деяких варіантах втілення R1 являє собою триазоліл, необов'язково заміщений не більше, ніж двома замісниками, вибраними з галогену й алкілу. У ще інших варіантах втілення R1 являє собою оксазоліл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом, переважно, приєднаний через атом вуглецю в позиції 2. У деяких 12 UA 116132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 варіантах втілення R1 являє собою оксазоліл, необов'язково заміщений не більше, ніж двома замісниками, вибраними з галогену й алкілу. У деяких варіантах втілення оксазоліл може бути заміщений алкілом, наприклад C1–6 алкілом, таким як метил. В інших варіантах втілення R1 являє собою ізоксазоліл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом. У деяких варіантах втілення R1 являє собою ізоксазоліл, необов'язково заміщений не більше, ніж двома замісниками, вибраними з галогену й алкілу. У деяких варіантах втілення ізоксазоліл може бути заміщений алкілом, наприклад C1–6 алкілом, таким як метил. У ще інших варіантах втілення R1 являє собою піридил, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом вуглецю. У деяких варіантах втілення R 1 являє собою піридил, необов'язково заміщений не більше, ніж двома замісниками, вибраними з галогену й алкілу. У деяких варіантах втілення піридил може бути заміщений принаймні одним алкілом, наприклад C1–6 алкілом, таким як метил. У деяких варіантах втілення R1 являє собою піримідиніл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом вуглецю. В інших варіантах втілення R 1 являє собою піразиніл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом вуглецю. У ще інших варіантах втілення R1 являє собою піридазиніл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом вуглецю. У деяких таких варіантах втілення R1 являє собою піримідиніл, або піразиніл або піридазиніл, кожен необов'язково заміщений не більше, ніж двома замісниками, вибраними з галогену й алкілу. В інших варіантах втілення R1 являє собою піперазиніл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом. У деяких варіантах втілення R 1 являє собою піперазиніл, необов'язково заміщений не більше, ніж двома замісниками, вибраними з галогену й алкілу. У деяких варіантах втілення один або обидва атоми азоту піперазинілу можуть бути заміщені H або алкілом, наприклад C1–6 алкілом, таким як метил. У ще інших варіантах втілення R1 являє собою морфолініл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом. У деяких варіантах втілення R 1 являє собою морфолініл, необов'язково заміщений не більше, ніж двома замісниками, вибраними з галогену й алкілу. У деяких варіантах втілення атом азоту морфолінілу може бути заміщений H або алкілом, наприклад C1–6 алкілом, таким як метил. У ще інших варіантах втілення R1 являє собою піролідиніл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом. У деяких варіантах втілення R 1 являє собою піролідиніл, необов'язково заміщений не більше, ніж двома замісниками, вибраними з галогену й алкілу. У деяких варіантах втілення атом азоту піролідинілу може бути заміщений H або алкілом, наприклад C1–6 алкілом, таким як метил. В інших варіантах втілення R1 являє собою діалкіламіно, наприклад диметиламіно, діетиламіно або метилетиламіно. В інших варіантах втілення R1 являє собою піразоліл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом. У деяких варіантах втілення R1 являє собою піразоліл, необов'язково заміщений не більше, ніж двома замісниками, вибраними з галогену й алкілу. У деяких варіантах втілення піразоліл може бути заміщений одним або двома алкілами, наприклад C 1–6 алкілом, таким як метил. У ще інших варіантах втілення R1 являє собою оксадіазоліл, який може бути 1,2,3оксадіазолілом, 1,2,4-оксадіазолілом, 1,2,5-оксадіазолілом або 1,3,4-оксадіазолілом. Переважно оксадіазоліл є 1,2,4-оксадіазолілом. Оксадіазоліл може бути приєднаний через будь-який доступний атом. У деяких варіантах втілення R 1 являє собою оксадіазоліл, необов'язково заміщений не більше, ніж двома замісниками, вибраними з галогену й алкілу. У деяких варіантах втілення оксадіазоліл може бути заміщений алкілом, наприклад C 1–6 алкілом, таким як метил. У ще інших варіантах втілення R1 являє собою тіофеніл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом вуглецю. У деяких варіантах втілення R1 являє собою тіофеніл, необов'язково заміщений не більше, ніж двома замісниками, вибраними з галогену й алкілу. У переважних варіантах втілення цього винаходу R2 являє собою H. В інших варіантах втілення R2 являє собою алкіл, наприклад C1–6 алкіл, такий як метил або етил. У ще інших варіантах втілення R2 являє собою алкокси, наприклад C1–6 алкокси, такий як метокси або етокси. В інших варіантах втілення R2 являє собою гідроксилалкен, наприклад –CH2–OH або CH2CH2–OH. У ще інших варіантах втілення R2 являє собою галоген, переважно будь-який із F, Cl або Br. У деяких варіантах втілення формули I кільце A являє собою арил, переважно феніл, R 1 являє собою кільце, вибране з фенілу, триазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, піридилу, 13 UA 116132 C2 5 10 15 20 25 піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, піперазинілу, піразолілу, оксадіазолілу, піролідинілу, тіофенілу й морфолінілу; переважно триазолілу, піридилу або піримідинілу; R 2 являє собою H, алкіл, алкокси, гідроксіалкілен або галоген; переважно галоген; Z являє собою NH або O, переважно NH, R5 являє собою гетероарил, переважно піридил або піразиніл; і n дорівнює 0. У деяких таких варіантах втілення, R1 являє собою кільце, що у формулі I перебуває на кільці A в орто-позиції відносно карбонільної групи, і R2 перебуває на кільці A в орто-, мета- або парапозиції відносно карбонільної групи у формулі I, переважно R 2 перебуває в мета-позиції, суміжній із R1. У деяких інших таких варіантах втілення, R1 являє собою кільце, що у формулі I перебуває на кільці A в орто-позиції відносно карбонільної групи, і R2 перебуває на кільці A в орто-, мета- або пара-позиції відносно карбонільної групи у формулі I, переважно R 2 перебуває в мета-позиції, не суміжній із R1. R1 і R5 можуть бути необов'язково заміщені, як описано вище. У деяких варіантах втілення формулиI кільце A являє собою гетероарил, переважно піридиніл, R1 являє собою кільце, вибране з фенілу, триазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, піперазинілу, піразолілу, оксадіазолілу, піролідинілу, тіофенілу й морфолінілу; переважно триазолілу, піридилу або піримідинілу; R 2 являє собою H, алкіл, алкокси, гідроксіалкілен або галоген; переважно галоген; Z являє собою NH або O, переважно NH, R5 являє собою гетероарил, переважно піридил або піразиніл; і n дорівнює 0. У деяких таких варіантах втілення, R1 являє собою кільце, що у формулі I перебуває на кільці A в орто-позиції відносно карбонільної групи, і R2 перебуває на кільці A в орто-, метаабо пара-позиції відносно карбонільної групи у формулі I, переважно R2 перебуває в метапозиції, суміжній із R1. У деяких інших таких варіантах втілення, R1 являє собою кільце, що у формулі I перебуває на кільці A в орто-позиції відносно карбонільної групи, і R2 перебуває на кільці A в орто-, мета- або пара-позиції відносно карбонільної групи у формулі I, переважно R 2 перебуває в мета-позиції, не суміжній із R1. R1 і R5 можуть бути необов'язково заміщені, як описано вище. В одному аспекті цей винахід відноситься до сполук формули IA: IA де кільце А є Y X R3 30 35 40 45 R4 де X являє собою CR6, N або NR6; Y являє собою CR7, N або NR7; R6являє собою H, алкіл, алкокси, OH, галоген, триазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піразоліл або тіофеніл, де триазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піразоліл або тіофеніл необов'язково заміщений не більше, ніж двома замісниками, вибраними з галогену й алкілу; R7 являє собою H, алкіл, алкокси або галоген; R3 являє собою H, алкіл, алкокси, гідроксіалкілен, OH, галоген, феніл, триазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, піразоліл, оксадіазоліл, піролідиніл, тіофеніл, морфолініл або діалкіламіно, де феніл, триазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, піразоліл, оксадіазоліл, піролідиніл, тіофеніл або морфолініл, необов'язково заміщений не більше, ніж двома замісниками, вибраними з галогену й алкілу; R4 являє собою H, алкіл, алкокси або галоген; або R6 і R7, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене алкілом; або 14 UA 116132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R3 і R4, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 6-членне арильне або 6членне гетероарильне кільце; або R7 і R4, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 6-членне арильне або 6членне гетероарильне кільце; Z являє собою NH, N-алкіл або O; R5 являє собою піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, піразоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, бензоксазоліл, імідазопіразиніл або триазолопіразиніл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, ціано, алкілкарбоксилату, алкокси або галогену; і n дорівнює 0 або 1. Енантіомери й діастереомери сполук формули IA також перебувають у рамках цього винаходу. У рамках цього винаходу також перебувають фармацевтично прийнятні солі сполук формули IA, а також фармацевтично прийнятні солі енантіомерів і діастереомерів сполук формули IA. У рамках варіантів втілення, що пропонуються в цьому винаході, також розглядаються ізотопні варіанти сполук формули IA, такі як, наприклад, дейтеровані сполуки формули IA. У деяких із цих варіантів втілення X являє собою CR6 і Y являє собою CR7. В інших із цих варіантів втілення X являє собою CR6 і Y являє собою N. У ще інших із цих варіантів втілення X являє собою N і Y являє собою CR 7. У тих варіантах втілення, в яких X являє собою CR 6, наприклад, у тих варіантах втілення, в яких X являє собою CR6 і Y являє собою CR7, або X являє собою CR6 і Y являє собою N, R6 являє собою H. В альтернативному варіанті R6 являє собою алкіл, наприклад C 1–6 алкіл, такий як метил або етил. В інших із цих варіантах втілення R 6 являє собою алкокси, наприклад C1–6 алкокси, такий як метокси або етокси. У ще інших із цих варіантів втілення R6 являє собою OH. У ще інших із цих варіантів втілення R6 являє собою галоген, переважно будь-який із F, Cl або Br. У тих варіантах втілення, в яких X являє собою CR 6, наприклад, у тих варіантах втілення, в яких X являє собою CR6 і Y являє собою CR7, або X являє собою CR6 і Y являє собою N, R6 є триазолілом, причому переважним є 1,2,3-триазоліл. Триазоліл може бути приєднаний через будь-який доступний атом. У переважних варіантах втілення, 1,2,3-триазоліл приєднаний через атом азоту в позиції 2. В інших варіантах втілення 1,2,3-триазоліл приєднаний через атом азоту в позиції 1. У тих варіантах втілення, в яких X являє собою CR 6, наприклад, у тих варіантах втілення, в яких X являє собою CR6 і Y являє собою CR7, або X являє собою CR6 і Y являє собою N, R6 є оксазолілом, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом. У деяких варіантах втілення оксазоліл може бути заміщений алкілом, наприклад C1–6 алкілом, таким як метил. У тих варіантах втілення, в яких X являє собою CR 6, наприклад, у тих варіантах втілення, в яких X являє собою CR6 і Y являє собою CR7, або X являє собою CR6 і Y являє собою N, R6 є оксадіазолілом, який може бути 1,2,3-оксадіазолілом, 1,2,4-оксадіазолілом, 1,2,5-оксадіазолілом або 1,3,4-оксадіазолілом. Переважно оксадіазоліл є 1,2,4-оксадіазолілом. Оксадіазоліл може бути приєднаний через будь-який доступний атом. У деяких варіантах втілення оксадіазоліл може бути заміщений алкілом, наприклад C 1–6 алкілом, таким як метил. У тих варіантах втілення, в яких X являє собою CR 6, наприклад, у тих варіантах втілення, в яких X являє собою CR6 і Y являє собою CR7, або X являє собою CR6 і Y являє собою N, R6 є піразолілом, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом. У деяких варіантах втілення піразоліл може бути заміщений одним або двома алкілами, наприклад C1–6 алкілом, таким як метил. У тих варіантах втілення, в яких X являє собою CR 6, наприклад, у тих варіантах втілення, в яких X являє собою CR6 і Y являє собою CR7, або X являє собою CR6 і Y являє собою N, R6 є тіофенілом, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом. У тих варіантах втілення, в яких X являє собою CR 6, наприклад, у тих варіантах втілення, в яких X являє собою CR6 і Y являє собою CR7, або X являє собою CR6 і Y являє собою N, R6 є піридилом, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом. У деяких варіантах втілення піридил може бути заміщений одним або більшою кількістю алкілів, наприклад C 1–6 алкілом, таким як метил. Одним прикладом заміщеного піридилу є метилпіридил. У тих варіантах втілення, в яких X являє собою CR6, наприклад, у тих варіантах втілення, в яких X являє собою CR6 і Y являє собою CR7, або X являє собою CR6 і Y являє собою N, R6 є піримідинілом, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом. В інших варіантах 15 UA 116132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 втілення R6 являє собою піразиніл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом. У ще інших варіантах втілення R6 являє собою піридазиніл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом. У переважних варіантах втілення, в яких Y являє собою CR7, наприклад, у тих варіантах втілення, в яких X являє собою CR6 і Y являє собою CR7, або X являє собою N і Y являє собою CR7, R7 являє собою H. В інших варіантах втілення R7 являє собою алкіл, наприклад C1–6 алкіл, такий як метил або етил. У тих варіантах втілення, в яких Y являє собою CR 7, наприклад, у тих варіантах втілення, в яких X являє собою CR6 і Y являє собою CR7, або X являє собою N і Y являє собою CR 7, R7 являє собою алкокси, наприклад C1–6 алкокси, такий як метокси або етокси. В інших варіантах втілення алкокси, наприклад, заміщений одним або більшою кількістю галогенів. Одним переважним заміщеним алкокси є дифторметокси. У тих варіантах втілення, в яких Y являє собою CR 7, наприклад, у тих варіантах втілення, в яких X являє собою CR6 і Y являє собою CR7, або X являє собою N і Y являє собою CR 7, R7 являє собою галоген, переважно один із F, Cl або Br. У деяких варіантах втілення X являє собою NR6 і Y являє собою CR7. В інших варіантах втілення X являє собою CR6 і Y являє собою NR7. В інших варіантах втілення X являє собою CR6 і Y являє собою CR7. У тих варіантах втілення, в яких X являє собою NR6 і Y являє собою CR7, або X являє собою CR6 і Y являє собою NR7, R6 і R7, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-членне гетероарильне кільце. Ці 5-членні кільця можуть бути необов'язково заміщені алкілом, наприклад C1–6 алкілом, таким як метил. У тих варіантах втілення, у яких X являє собою NR6 і Y являє собою CR7, або X являє собою CR6 і Y являє собою NR7, R6 і R7, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 6-членне гетероарильне кільце. Ці 5-членні кільця можуть бути необов'язково заміщені алкілом, наприклад C1–6 алкілом, таким як метил. У тих варіантах втілення, в яких Y являє собою CR 7 або NR7, R7 і R4, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 6-членне арильне кільце. В альтернативному варіанті R7 і R4, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 6-членне гетероарильне кільце. У переважних варіантах втілення R3 являє собою H. В інших варіантах втілення R3 являє собою алкіл, наприклад C1–6 алкіл, такий як метил або етил. В інших варіантах втілення R3 являє собою алкокси, наприклад C1–6 алкокси, такий як метокси або етокси. У деяких варіантах втілення алкокси, наприклад, заміщений одним або більшою кількістю галогенів. Одним переважним заміщеним алкокси є дифторметокси. У деяких варіантах втілення R3 являє собою гідроксіалкілен, наприклад, гідрокси-C1–6 алкілен такий як –CH2–OH і –CH2CH2–OH. У ще інших варіантах втілення R3 являє собою OH. В інших переважних варіантах втілення R3 являє собою галоген, переважно будь-який із F, Cl або Br. У ще інших варіантах втілення R3 являє собою феніл. У деяких варіантах втілення феніл може бути заміщений одним або більшою кількістю галогенів, наприклад, феніл може бути заміщений принаймні одним із F, Cl або Br. У деяких варіантах втілення R3 являє собою триазоліл, причому переважним є 1,2,3триазоліл. Триазоліл може бути приєднаний через будь-який доступний атом. У переважних варіантах втілення, 1,2,3-триазоліл приєднаний через атом азоту в позиції 2. В інших варіантах втілення 1,2,3-триазоліл приєднаний через атом азоту в позиції 1. У ще інших варіантах втілення R3 являє собою оксазоліл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом, переважно, приєднаний через атом вуглецю в позиції 2. У деяких варіантах втілення оксазоліл може бути заміщений алкілом, наприклад C 1–6 алкілом, таким як метил. В інших варіантах втілення R3 являє собою ізоксазоліл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом. У деяких варіантах втілення ізоксазоліл може бути заміщений алкілом, наприклад C1–6 алкілом, таким як метил. В інших варіантах втілення R3 являє собою оксадіазоліл, який може бути 1,2,3оксадіазолілом, 1,2,4-оксадіазолілом, 1,2,5-оксадіазолілом або 1,3,4-оксадіазолілом. Переважно оксадіазоліл є 1,2,4-оксадіазолілом. Оксадіазоліл може бути приєднаний через будь-який доступний атом. У деяких варіантах втілення оксадіазоліл може бути заміщений алкілом, наприклад C1–6 алкілом, таким як метил. У ще інших варіантах втілення R3 являє собою піридил, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом вуглецю. У деяких варіантах втілення піридил може бути заміщений одним або більшою кількістю алкілів, наприклад C1–6 алкілом, таким як метил. 16 UA 116132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В інших варіантах втілення R3 являє собою піразоліл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом. У деяких варіантах втілення піразоліл може бути заміщений одним або двома алкілами, наприклад C1–6 алкілом, таким як метил. У деяких варіантах втілення R3 являє собою піримідиніл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом вуглецю. В інших варіантах втілення R 3 являє собою піразиніл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом вуглецю. У ще інших варіантах втілення R3 являє собою піридазиніл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом вуглецю. В інших варіантах втілення R3 являє собою піперазиніл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом. У деяких варіантах втілення один або обидва атоми азоту піперазинілу можуть бути заміщені H або алкілом, наприклад C1–6 алкілом, таким як метил. У ще інших варіантах втілення R3 являє собою морфолініл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом. У деяких варіантах втілення атом азоту морфолінілу може бути заміщений H або алкілом, наприклад C1–6 алкілом, таким як метил. У ще інших варіантах втілення R3 являє собою піролідиніл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом. У деяких варіантах втілення атом азоту піролідинілу може бути заміщений H або алкілом, наприклад C1–6 алкілом, таким як метил. В інших варіантах втілення R3 являє собою діалкіламіно, наприклад диметиламіно, діетиламіно або метилетиламіно. В інших варіантах втілення R3 являє собою піразоліл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом. У деяких варіантах втілення піразоліл може бути заміщений одним або двома алкілами, наприклад C1–6 алкілом, таким як метил. У ще інших варіантах втілення R3 являє собою тіофеніл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом вуглецю. У переважних варіантах втілення цього винаходу, R4 являє собою H. В інших варіантах втілення R4 являє собою алкіл, наприклад C1–6 алкіл, такий як метил або етил. У ще інших варіантах втілення R4 являє собою алкокси, наприклад C1–6 алкокси, такий як метокси або етокси. У ще інших варіантах втілення R4 являє собою галоген, переважно будь-який із F, Cl або Br. У деяких варіантах втілення R3 і R4, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 6членне арильне кільце. В інших варіантах втілення R3 і R4, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 6членне гетероариларильне кільце. У переважних варіантах втілення цього винаходу R5 є гетероарильним кільцем. У деяких таких варіантах втілення R5 являє собою гетероарил, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, ціано, алкілкарбоксилату, алкокси й галогену. Згідно з деякими варіантами втілення цього винаходу R 5 являє собою піридил, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкокси або галогену. У деяких варіантах втілення алкіл є тригалогеналкілом, наприклад трифторметилом. Згідно з деякими варіантами втілення цього винаходу R 5 являє собою піримідиніл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкокси або галогену. У деяких варіантах втілення алкіл є тригалогеналкілом, наприклад трифторметилом. В інших варіантах втілення алкіл є дигалогеналкілом, наприклад дифторметилом або моногалогеналкілом, наприклад монофторметилом. Згідно з деякими варіантами втілення цього винаходу R5 являє собою піразиніл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкокси або галогену. У деяких варіантах втілення алкіл є тригалогеналкілом, наприклад трифторметилом. В інших варіантах втілення алкіл є дигалогеналкілом, наприклад дифторметилом або моногалогеналкілом, наприклад монофторметилом. Згідно з деякими варіантами втілення цього винаходу R5 являє собою піридазиніл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкокси або галогену. У деяких варіантах втілення алкіл є тригалогеналкілом, наприклад трифторметилом. В інших варіантах втілення алкіл є дигалогеналкілом, наприклад дифторметилом або моногалогеналкілом, наприклад монофторметилом. Згідно з деякими варіантами втілення цього винаходу R5 являє собою хіназолініл, який може 17 UA 116132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бути приєднаний через будь-який доступний атом, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкокси або галогену. У деяких варіантах втілення алкіл є тригалогеналкілом, наприклад трифторметилом. В інших варіантах втілення алкіл є дигалогеналкілом, наприклад дифторметилом або моногалогеналкілом, наприклад монофторметилом. Згідно з деякими варіантами втілення цього винаходу R 5 являє собою хіноксалініл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкокси або галогену. У деяких варіантах втілення алкіл є тригалогеналкілом, наприклад трифторметилом. В інших варіантах втілення алкіл є дигалогеналкілом, наприклад дифторметилом або моногалогеналкілом, наприклад монофторметилом. Згідно з деякими варіантами втілення цього винаходу R 5 являє собою піразоліл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкокси або галогену. У деяких варіантах втілення алкіл є тригалогеналкілом, наприклад трифторметилом. У деяких варіантах втілення піразоліл являє собою метилпіразоліл, заміщений трифторметилом. В інших варіантах втілення алкіл є дигалогеналкілом, наприклад дифторметилом або моногалогеналкілом, наприклад монофторметилом. Згідно з деякими варіантами втілення цього винаходу R 5 являє собою бензоксазоліл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкокси або галогену. У деяких варіантах втілення алкіл є тригалогеналкілом, наприклад трифторметилом. В інших варіантах втілення алкіл є дигалогеналкілом, наприклад дифторметилом або моногалогеналкілом, наприклад монофторметилом. Згідно з деякими варіантами втілення цього винаходу R 5 являє собою імідазопіразиніл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкокси або галогену. У деяких варіантах втілення алкіл є тригалогеналкілом, наприклад трифторметилом. В інших варіантах втілення алкіл є дигалогеналкілом, наприклад дифторметилом або моногалогеналкілом, наприклад монофторметилом. Згідно з деякими варіантами втілення цього винаходу R5 являє собою триазолопіразиніл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкокси або галогену. У деяких варіантах втілення алкіл є тригалогеналкілом, наприклад трифторметилом. В інших варіантах втілення алкіл є дигалогеналкілом, наприклад дифторметилом або моногалогеналкілом, наприклад монофторметилом. Згідно з деякими варіантами втілення цього винаходу R5 являє собою тіазоліл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкокси або галогену. У деяких варіантах втілення алкіл є тригалогеналкілом, наприклад трифторметилом. В інших варіантах втілення алкіл є дигалогеналкілом, наприклад дифторметилом або моногалогеналкілом, наприклад монофторметилом. Згідно з деякими варіантами втілення цього винаходу R 5 являє собою тіадіазоліл, який може бути приєднаний через будь-який доступний атом, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкокси або галогену. У деяких варіантах втілення алкіл є тригалогеналкілом, наприклад трифторметилом. В інших варіантах втілення алкіл є дигалогеналкілом, наприклад дифторметилом або моногалогеналкілом, наприклад монофторметилом. У деяких варіантах втілення цього винаходу n дорівнює 0. В інших варіантах втілення n дорівнює 1. Винахід відноситься до способів застосування описаних у цьому документі сполук для лікування суб'єктів, яким був встановлений діагноз або які страждають від захворювання, порушення або патологічного стану, опосередкованого активністю рецептора орексину. Ці способи реалізують шляхом введення суб'єктові сполуки згідно з цим винаходом. У деяких варіантах втілення сполуки, описані в цьому документі, є вибірковими щодо активності рецептора орексину-1. У деяких варіантах втілення сполуки, описані в цьому документі, є більш вибірковими щодо активності рецептора орексину-1 порівняно з активністю рецептора орексину2. Захворювання, порушення й патологічні стани, опосередковані активністю рецептора орексину, включають порушення циклу сну-неспання, безсоння, синдром утомлених ніг, 18 UA 116132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 порушення добового ритму організму внаслідок подорожі через декілька часових поясів, переривання сну, вторинні порушення сну при неврологічних порушеннях, маніакальний синдром, депресію, маніакальну депресію, шизофренію, больові синдроми, фіброміалгію, нейропатичний біль, кататонію, хворобу Паркінсона, синдром Туретта, тривожність, делірій, деменцію, надмірну масу тіла, ожиріння або стани, пов'язані з надмірною масою тіла або ожирінням, резистентність до інсуліну, цукровий діабет II типу, гіперліпідемію, камені в жовчному міхурі, стенокардію, гіпертонію, задишку, тахікардію, безпліддя, зупинку дихання уві сні, біль у спині й суглобах, варикозне розширення вен, остеоартрит, гіпертонію, тахікардію, аритмії, стенокардію, гостру серцеву недостатність, виразки, синдром подразненого кишечнику, діарею, шлунково-стравохідний рефлюкс, порушення настрою, посттравматичні стресові порушення, панічні порушення, порушення дефіциту уваги, когнітивну недостатність або зловживання речовинами. Сполуки згідно з цим винаходом особливо підходять для лікування порушень настрою, посттравматичного стресового порушення, панічних порушень, порушень дефіциту уваги, когнітивної недостатності або зловживання речовинами. В одному аспекті сполуки згідно з цим винаходом особливо підходять для лікування порушень настрою. Необмежуючі приклади порушень настрою включають пов'язані з тривожністю порушення настрою, депресію, пов'язані з панікою порушення настрою, пов'язані зі стресом порушення настрою тощо. В іншому аспекті сполуки згідно з цим винаходом підходять для лікування посттравматичного стресового порушення, панічних порушень, порушень дефіциту уваги, когнітивної недостатності або зловживання речовинами (наприклад, зловживання морфіном, зловживання кокаїном, зловживання алкоголем тощо). Необхідно розуміти, що деякі порушення, такі як, наприклад, депресія, і/або шизофренія, і/або зловживання речовинами, і/або когнітивні порушення, також включають пов'язані з ними елементи тривожності, і/або паніки, і/або стресу, й лікування таких патологічних станів і/або комбінацій патологічних станів також розглядаються в рамках варіантів втілення, що представлені в цьому винаході. У деяких варіантах втілення сполуками згідно з цим винаходом переважно лікують порушення настрою (наприклад, тривожність) зі зменшеним супутнім седативним впливом і/або зі зниженим впливом на сон (наприклад, послаблюються ефекти пробудження). В одному варіанті втілення сполуки згідно з цим винаходом особливо підходять для лікування тривожної депресії. В іншому варіанті втілення сполуки згідно з цим винаходом особливо підходять для лікування паніки, шизофренії й зловживання речовинами. Порушення сну включають, але не обмежуючись цим, порушення переходу сну-неспання, безсоння, синдром утомлених ніг, порушення добового ритму організму внаслідок подорожі через декілька часових поясів, переривання сну й вторинні порушення сну при неврологічних порушеннях (наприклад, маніакальних синдромах, депресіях, маніакальній депресії, шизофренії й больових синдромах (наприклад фіброміалгії, нейропатичному болю)). Метаболічні порушення включають, але не обмежуючись цим, надмірну масу тіла або ожиріння й патологічні стани, пов'язані з надмірною масою тіла або ожирінням, такі як резистентність до інсуліну, цукровий діабет II типу, гіперліпідемія, камені в жовчному міхурі, стенокардія, гіпертонія, задишка, тахікардія, безпліддя, зупинка дихання уві сні, біль у спині й суглобах, варикозне розширення вен і остеоартрит. Неврологічні порушення включають, але не обмежуючись цим, хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера, синдром Туретта, кататонію, тривожність, делірій і деменцію. У способах лікування згідно з цим винаходом терапевтично ефективну кількість фармацевтичного агента згідно з цим винаходом вводять суб'єктові, який страждає від захворювання, порушення або патологічного стану, або якому встановлено такий діагноз. "Терапевтично ефективна кількість" означає кількість або дозу, як правило достатню, щоб призвести до бажаної терапевтичної або профілактичної користі у пацієнтів, які потребують такого лікування зазначеного захворювання, порушення або патологічного стану. Ефективні кількості або дози сполук згідно з цим винаходом можуть бути встановлені звичайними способами, такими як моделювання, дослідження збільшення дози або клінічні дослідження, а також з урахуванням звичайних факторів, наприклад, способу або шляху введення або доставки лікарських засобів, фармакокінетики сполуки, тяжкості й перебігу захворювання, порушення або патологічного стану, попередньої або поточної терапії суб'єкта, стану здоров'я суб'єкта й відповіді на лікарські засоби, і рішення лікуючого лікаря. Приклад дози перебуває в діапазоні від приблизно 0,001 до приблизно 200 мг сполуки на кілограм маси тіла суб'єкта на добу, переважно приблизно від 0,05 до 100 мг/кг/доба або приблизно від 1 до 35 мг/кг/доба, в одній або розділених стандартних дозах (наприклад, двічі на добу (BID), тричі на добу (TID), чотири рази на добу (QID)). Для людини з масою тіла 70 кг ілюстративний діапазон відповідної 19 UA 116132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кількості дози становить від приблизно 0,05 до приблизно 7 г/доба або від приблизно 0,2 до приблизно 2,5 г/доба. Після того як у пацієнта відбулося покращення захворювання, порушення або патологічного стану, дозу можна коригувати для профілактичної або підтримуючої терапії. Наприклад, дозу або частоту ведення, або те і інше, можна зменшувати залежно від симптомів до рівня, при якому зберігається бажаний терапевтичний або профілактичний ефект. Звичайно, якщо симптоми були полегшені до належного рівня, лікування можна припинити. Однак пацієнт може потребувати періодичного лікування протягом тривалого періоду часу після будь-якого рецидиву симптомів. Крім того, сполуки згідно з цим винаходом можна застосовувати в комбінації з додатковими активними інгредієнтами в лікуванні зазначених вище патологічних станів. Можна виконувати супутнє введення додаткових активних інгредієнтів окремо від сполуки згідно з цим винаходом або включити такий агент у фармацевтичну композицію згідно з цим винаходом. В ілюстративному варіанті втілення додаткові активні інгредієнти являють собою інгредієнти з відомою або виявленою ефективністю в лікуванні патологічних станів, порушень або захворювань, опосередкованих активністю орексину, такі як інший модулятор орексину або сполука, активна щодо іншої мішені, пов'язаної з конкретним патологічним станом, порушенням або захворюванням. Комбінація може слугувати для збільшення ефективності (наприклад, шляхом включення в комбінацію сполуки, що посилює активність або ефективність активного агента згідно з цим винаходом), зменшення одного або більше побічних ефектів або зменшення необхідної дози активного агента згідно з цим винаходом. Для створення фармацевтичних композицій згідно з цим винаходом сполуки за цим винаходом застосовують окремо або в комбінації з одним або більшою кількістю додаткових активних інгредієнтів. Фармацевтична композиція згідно з цим винаходом містить: (a) ефективну кількість щонайменше однієї сполуки згідно з цим винаходом; і (b) фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. Форми доставки фармацевтичних композицій, що містять одну або більше стандартних доз активних агентів, можуть бути отримані з використанням відповідних фармацевтичних допоміжних речовин і методик компаундування, що є відомими або стають доступними фахівцям у цій галузі техніки. У способах за цим винаходом композиції можна вводити з використанням відповідного шляху доставки, наприклад, перорального, парентерального, ректального, місцевого або очного шляху або інгаляцією. Препарат може бути у формі таблеток, капсул, саше, драже, порошків, гранул, льодяників, порошків для відновлення, рідких препаратів або супозиторіїв. Переважно композиції готують для внутрішньовенного вливання, місцевого застосування або перорального введення. Для перорального введення сполуки згідно з цим винаходом можуть пропонуватися у формі таблеток або капсул, або у вигляді розчину, емульсії або суспензії. Для приготування пероральних композицій сполуки можуть бути введені в композицію з отриманням дози, наприклад від приблизно 0,05 до приблизно 100 мг/кг на добу, або від приблизно 0,05 до приблизно 35 мг/кг на добу, або від приблизно 0,1 до приблизно 10 мг/кг на добу. Наприклад, загальну добову дозу від приблизно 5 мг до 5 г на добу можна досягти введенням дози один, два, три або чотири рази на добу. Пероральні таблетки можуть містити сполуку згідно з цим винаходом у суміші з фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, такими як інертні розріджувачі, розпушувачі, сполучні агенти, ковзні агенти, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники й консерванти. Відповідні інертні наповнювачі включають карбонат натрію й кальцію, фосфат натрію й кальцію, лактозу, крохмаль, цукор, глюкозу, метилцелюлозу, магнію стеарат, маніт, сорбіт тощо. Приклади рідких допоміжних речовин для перорального введення включають етанол, гліцерин, воду тощо. Придатними розпушувачами є крохмаль, полівінілпіролідон (PVP), крохмальгліколят натрію, мікрокристалічна целюлоза й альгінова кислота. Сполучні агенти можуть включати крохмаль і желатин. Ковзний агент, за його наявності, може являти собою магнію стеарат, стеаринову кислоту або тальк. За бажання, для затримки всмоктування в шлунково-кишковому тракті, таблетки можуть бути вкриті таким матеріалом, як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, або можуть бути вкриті ентеросолюбільною оболонкою. Капсули для перорального введення включають тверді й м'які желатинові капсули. Для приготування твердих желатинових капсул сполуки згідно з винаходом можна змішувати з твердим, напівтвердим або рідким розріджувачем. М'які желатинові капсули можна приготувати шляхом змішування сполуки згідно з винаходом з водою, маслом, таким як арахісове масло або оливкове масло, рідким парафіном, сумішшю моно- і дигліцеридів жирних кислот з коротким 20 UA 116132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ланцюгом, поліетиленгліколем 400 або пропіленгліколем. Рідини для перорального введення можуть бути в формі суспензій, розчинів, емульсій або сиропів, або можуть бути ліофілізовані або представлені у вигляді сухого продукту для відновлення водою або іншим відповідним носієм перед застосуванням. Такі рідкі композиції можуть необов'язково містити: фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, такі як агент для суспендування (наприклад, сорбіт, метилцелюлозу, альгінат натрію, желатин, гідроксіетилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гель стеарату алюмінію тощо); неводні носії, наприклад, масло (наприклад, мигдалеве масло або фракціоноване кокосове масло), пропіленгліколь, етиловий спирт або воду; консерванти (наприклад, метил- або пропіл-пгідроксибензоат або сорбінову кислоту); змочувальні агенти, такі як лецитин; і, за бажання, ароматизатори й барвники. Активні агенти згідно з цим винаходом можна також вводити не пероральними шляхами. Наприклад, рецептура композицій може бути складена для ректального введення у вигляді супозиторія. Для парентерального застосування, включаючи внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, внутрішньоочеревинний або підшкірний шляхи введення, сполуки згідно з цим винаходом можуть бути запропоновані у вигляді стерильних водних розчинів або суспензій, забуферених до відповідних рН і ізотонічності, або в парентерально прийнятному маслі. Відповідні рідкі носії включають розчин Рінгера й ізотонічний розчин хлориду натрію. Такі форми будуть представлені в одиничній дозованій формі, такій як ампули або одноразовий пристрій для ін'єкцій, у формі багаторазових доз, таких як флакони, з яких можна відібрати відповідну дозу, або в твердій формі або у формі первинного концентрату, який може бути використаний для приготування композицій для ін'єкційного введення. Типові дози для вливань можуть варіюватися від приблизно 1 до 1000 мкг/кг/хв сполуки в суміші з фармацевтичним носієм протягом періоду часу від декількох хвилин до декількох днів. Для місцевого застосування сполуки можна змішати з фармацевтичним носієм у концентрації від приблизно 0,1 % до приблизно 10 % лікарського засобу до носія. В іншому способі введення сполук згідно з цим винаходом можна використовувати композиції пластирів для трансдермальної доставки. В альтернативному варіанті сполуки згідно з цим винаходом можна вводити в способах за цим винаходом шляхом інгаляції, через ніс або перорально, наприклад, у композиції для розпилення, що також містить відповідний носій. Нижче описані типові сполуки, придатні для застосування в способах згідно з цим винаходом, шляхом посилання на ілюстративні схеми синтезу для їх загального приготування, а також конкретні приклади. Фахівцям у цій галузі буде зрозуміло, що для отримання різних сполук, описаних у цьому документі, вихідні матеріали можуть бути вибрані відповідним чином, так що бажані замісники, зрештою, будуть перенесені через усі стадії схеми реакції, за необхідності з захистом або без нього, з отриманням бажаного продукту. Альтернативно, може бути необхідно або бажано використати замість бажаного замісника відповідну групу, яка може бути перенесена через усі стадії схеми реакції й замінена, відповідним чином, бажаним замісником. Якщо не вказано інше, змінні відповідають визначенням, наведеним вище відносно формули (I). Реакції можуть бути виконані в діапазоні від температури плавлення до температури флегми розчинника, і переважно в діапазоні від 0 °C до температури флегми розчинника. Реакційні суміші можна нагрівати з використанням традиційних способів нагрівання або шляхом нагрівання мікрохвильовим випромінюванням. Реакції також можна проводити в герметичних посудинах під тиском за температури, вищої ніж температура флегми розчинника. Синтез типових проміжних сполук структури , 1 2 тобто формули (R R A)CO2H, показано нижче на схемах 1–6, а також у розділі "Приклади" (проміжні сполуки від A-1 до A-71). Схема 1 Проміжні сполуки формули (IIIa) і (IIIb) можна отримати як показано на схемі 1 із комерційно 21 UA 116132 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 доступних або доступних для синтезу сполук формули (A), де R 3, R4 визначені у формулі (IA), як зазначено вище, або R3 являє собою H, R4 є аналогічним R2 у формулі I, як зазначено вище, і X і Y незалежно вибрані з C і N. Сполуки формули (IIa) і (IIb) отримують шляхом взаємодії сполуки формули (A) із комерційно доступним 1,2,3-триазолом за присутності K2CO3 у ДМФА або діоксані, за температури в діапазоні від приблизно 60 °C до приблизно 100 °C. Сполуки формули (IIIa) і (IIIb) отримують шляхом взаємодії сполук формули (II) за присутності основи, такої як NaOH, у розчиннику, такому як EtOH, за температури в діапазоні від 80 °C до 100 °C. Фахівцям у цій галузі буде зрозуміло, що 1,2,3-триазол може існувати у двох таутомерних формах, визначених як 2H-[1,2,3]триазол і 1H-[1,2,3]триазол, що спричиняє утворення сполук (IIIa) і (IIIb). Схема 2 Проміжні сполуки формули (III) можна отримати як показано на схемі 2 із комерційно доступних або доступних для синтезу сполук формули (IVa-c). Сполуки формули (III), (Va) і (Vb) отримують шляхом взаємодії сполук формули (IVa), (IVb) і (IVc), в яких Hal являє собою –Br або –I; W являє собою CO2H, CO2 алкіл або CN, R3 і R4 являють собою –H, галоген, –C1–4 алкіл, –C1– 4 алкокси, R3 і R4 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 6-членне арильне або 6членне гетероарильне кільце, або R3 являє собою H, R4 є аналогічним R2 у формулі I, як зазначено вище, і X і Y незалежно вибрані з C і N, із комерційно доступним 1,2,3-триазолом за присутності, наприклад, йодиду міді (I), Cs 2CO3 і транс-N, N’-диметил-1,2-циклогександіаміну, наприклад, у ДМФА або діоксані, за температури в діапазоні від приблизно 60 °C до приблизно 120 °C. Сполуки формули (IVc) можуть бути перетворені на відповідні естери (Vb), наприклад, шляхом обробки алкілйодидом за присутності основи, такої як K2CO3, у розчиннику, такому як ДМФА. Сполуки формули (III) отримують шляхом взаємодії сполуки формули (Va) і (Vb) за присутності основи, такої як NaOH, у розчиннику, такому як EtOH, за температури в діапазоні від приблизно 80 °C до приблизно 100 °C. Фахівцям у цій галузі буде зрозуміло, що 1,2,3-триазол може існувати у двох таутомерних формах, визначених як 2H-[1,2,3]триазол і 1H-[1,2,3]триазол, таким чином сполуки формули (Va), (Vb) і (III) також можуть існувати у вигляді варіанта, зв'язаного з N1 (структура не показана). Необхідно розуміти, що гетероцикл у формулах (Va) і (Vb) не обмежений триазолом і може бути будь-яким іншим відповідним гетероциклом. Схема 3 Проміжні сполуки формули (IX) отримують як показано на схемі 3 із комерційно доступних або доступних для синтезу сполук формули (VI), де R 3, R4, визначені у формулі IA, наведеній вище, або R3 являє собою H, R4 є аналогічним R2 у формулі I, як зазначено вище, і X і Y незалежно вибрані з C і N, G являє собою SnBu3 або 4,4,5,5 тетраметил-1,діоксаборалан і Hal являє собою Cl або Br, у цьому випадку переважно Br. Сполуки формули (VIII) отримують шляхом взаємодії сполуки формули (VI) із комерційно доступною сполукою (VII) за присутності каталізатора, такого як дихлорид 1,1’-біс(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен паладію й основи, такої як Na2CO3, у розчиннику, такому як 2-Me-ТГФ або ТГФ за температури в діапазоні від приблизно 60 °C до приблизно 90 °C. Сполуки формули (IX) отримують шляхом взаємодії сполуки формули (VIII) за присутності основи, такої як NaOH, у розчиннику, такому як MeOH, за температури в діапазоні від приблизно 80 °C до приблизно 100 °C, або кислот, таких як H2SO4, у розчинниках, таких як H2O, за температури в діапазоні від приблизно 80 до приблизно 100 °C. 22 UA 116132 C2 Необхідно розуміти, що гетероцикл у формулі (VII) не обмежений піримідином і може бути будьяким іншим відповідним гетероциклом. Схема 4 5 10 15 20 25 Проміжну сполуку (XIV) отримують так, як показано на схемі 4, із комерційно доступної сполуки (X). Сполуки (XI) отримують шляхом взаємодії сполуки (X) із комерційно доступним акролеїном у розчиннику, такому як 1,4-діоксан, за температури приблизно 200 °C у мікрохвильовому реакторі. Сполуку (XII) можна отримати зі сполуки (XI) шляхом обробки кислотою, такою як HBr, у розчиннику, такому як толуол, за температури приблизно 90 °C. Сполуку (XIII) можна отримати шляхом обробки сполуки (XII) комерційно доступним йодетаном і основою, такою як K2CO3, у розчиннику, такому як ДМФА, за температури в діапазоні від приблизно 45 °C до приблизно 65 °C. Сполуку (XIV) отримують шляхом обробки сполуки (XIII) основою, такою як NaOH, у розчиннику, такому як MeOH, за температури в діапазоні від приблизно 80 °C до приблизно 100 °C. Схема 5 Проміжні сполуки формули (XVI) отримують так, як показано на схемі 5, із комерційно доступних або доступних для синтезу сполук формули (XIV), де R 2 являє собою –H, –C1–4 алкіл або –C1–4 алкокси; або R2 являє собою –H, галоген, –C1–4 алкіл або –C1–4 алкокси. Сполуки формули (XV) отримують шляхом взаємодії сполуки формули (XIV) із комерційно доступною сполукою (VII) за присутності каталізатора, такого як Pd(dppf)Cl2 і основи, такої як Na2CO3 у розчиннику, такому як 2-Me-ТГФ, за температури в діапазоні від 75 °C до 150 °C. Сполуки формули (XVI) отримують шляхом взаємодії сполуки формули (XV) за присутності основи, такої як NaOH, у розчиннику, такому як MeOH, за температури в діапазоні від приблизно 80 °C до приблизно 100 °C. Схема 6 23 UA 116132 C2 5 10 15 20 Проміжні сполуки формули (XXI) можна отримати так, як показано на схемі 6, із комерційно доступних або доступних для синтезу сполук формули (XVII), в яких Hal являє собою Br або I; і де R3 являє собою H, R4 є аналогічним R2 у формулі I, як зазначено вище, і X і Y незалежно вибрані з C і N. Сполуки формули (XVIIIa) можуть бути перетворені на відповідний естер (XVIIIb) шляхом обробки тіонілхлоридом у розчиннику, такому як MeOH. Сполуки формули (XX) отримують шляхом взаємодії сполук формули (XVIIIb) із комерційно доступними сполуками формули XIX, де L являє собою гетероцикл, такий як піразол, піридил або оксазол; G являє собою SnBu3 або 4,4,5,5 тетраметил-1,діоксаборалан, і R1A і R2A являють собою –H, –алкіл або – алкокси; або R1A і R2A являють собою –H, галоген, –C1–4 алкіл або –C1–4 алкокси, за присутності каталізатора, такого як Pd(Ph3P)4, і основи, такої як Na2CO3, у суміші розчинників, таких як ДМЕ і H2O за температури в діапазоні від 100 °C до 150 °C. Сполуки формули (XXI) отримують шляхом взаємодії сполуки формули (XX) за присутності основи, такої як NaOH, у розчиннику, такому як MeOH, за температури в діапазоні від приблизно 80 °C до приблизно 100 °C. Схема 7 Проміжні сполуки формули (XXIV) і (XXVII) можна легко отримати так, як показано на схемі 7, із комерційно доступних або доступних для синтезу сполук формули (XXII) або (XXV). Сполуки формули (XXIII) можуть бути отримані зі сполук формули (XXII), як описано в посиланнях, наведених у схемі 7. Сполуки формули (XXIV) можуть бути отримані зі сполуки формули (XXIII) шляхом обробки відновниками, такими як Dibal-H, LiAlH4 або LiBH4, у розчинниках, таких як ТГФ або діетилетер за температури в діапазоні від приблизно 0 °C до 24 UA 116132 C2 5 10 15 20 приблизно 70 °C. Сполуки формули (XXVI) можуть бути отримані зі сполук формули (XXIII) шляхом обробки основами, такими як водний розчин гідроксиду натрію, розчини гідроксиду калію й гідроксиду літію в розчинниках, таких як вода, метанол або ТГФ. Сполуки формули (XXVI) можуть бути також отримані зі сполук формули (XXV) з використанням способів, описаних у WO 2004074292. Схема 8 Як показано на схемі 8, де PG1 являє собою захисну групу БОК, сполуки формули (±)-(XXVII) були розкладені на окремі енантіомери формул (+)-(XXVII) і (-)-(XXVII) з використанням надкритичної флюїдної хроматографії (SFC) на хіральній колонці SFC (CHIRALPAK IC 5 мкм 250 × 20 мм) із використанням 80 % CO2/20 % iPrOH як рухомої фази. Схема 9 Як показано на схемі 9, де PG1 являє собою захисну групу БОК, сполуки формули (XXVIII) отримують зі сполук формули (+)-(XXIX). Сполуки формули (XXVIII) можна легко отримати зі сполук формули (+)-(XXVII) шляхом обробки металевим каталізатором, таким як PtO 2, Pd/C або Pd(OH)2, у розчинниках, таких як AcOH, MeOH або EtOH в атмосфері водню. Сполуки формули (XXIX) можна легко отримати зі сполук формули (XXVIII) шляхом взаємодії ДФФА і ТЕА у розчиннику, такому як толуол, за температури в діапазоні від приблизно 0 °C до приблизно 100 °C, переважно приблизно 65 °C, протягом періоду від приблизно 1 до 8 годин. Потім додають BnOH з отриманням сполуки формули (XXIX). Схема 10 25 30 Відповідно до схеми 10 сполуку (XXXI) отримують шляхом взаємодії сполуки (XXX), наприклад, із ДФФА і ТЕА у розчиннику, такому як толуол, за температури в діапазоні від приблизно 0 °C до приблизно 100 °C, переважно приблизно 65 °C, протягом періоду від приблизно 1 до 8 годин, переважно приблизно 4 год. Потім додають бензиловий спирт (BnOH) з отриманням сполуки формули (XXXI). Сполуку (XXXII) отримують зі сполуки (XXXI) шляхом взаємодії з трибромідом триметилфеніламонію за температури в діапазоні від приблизно 0 °C до приблизно 23 °C, переважно приблизно 0 °C протягом періоду від 2 до 6 годин, переважно приблизно 4 години. Сполуку (XXIII) отримують зі сполуки (XXXII) шляхом обробки основою, переважно NaH, у розчиннику, такому як ДМФА. Сполуку (XXXIV) отримують зі сполуки (XXXIII) 25 UA 116132 C2 5 шляхом видалення HBr з використанням tBuOK у розчиннику, такому як ТГФ, протягом періоду в діапазоні від 2 до 24 годин. Сполуку (XXXV) отримують зі сполуки (XXXIV) за допомогою гідроборування-окиснення шляхом обробки сполуки (XXXIV) бораном у розчиннику, такому як ТГФ, за температури в діапазоні від приблизно 0 °C до приблизно 23 °C, переважно за приблизно 23 °C, протягом 2–12 годин, переважно приблизно 2 годин, з наступною реакцією, наприклад, з перекисом водню за присутності основи, такої як гідроксид натрію. У рамках варіантів втілення, що представлені в цьому винаході, також розглядаються інші азот-захисні групи, відомі фахівцям у цій галузі. Схема 10-A 10 15 20 25 Деякі варіанти схеми 10 описані вище в схемі 10-A. Необхідно розуміти, що захисну групу в сполуці (XXXI) можна змінювати, як показано на схемі 10-A, наприклад, шляхом додавання будь-якого іншого відповідного спирту. Додають спирт, такий як BnOH або переважно tBuOH, з отриманням сполуки формули (XXXI). Додатково, можна виконувати обмін захисної групи в сполуці формули (XXXI) із використанням стандартних способів, наприклад, із ВОС на ТФК. Необхідно також розуміти, що основу, яка використовується для перетворення сполуки (XXXII) на (XXXIII), можна міняти, як показано на схемі 10-A. Сполуку (XXIII) отримують зі сполуки (XXXII) шляхом обробки основою, такою як NaH, або переважно K2CO3, у розчиннику, такому як ДМФА, або переважно в толуолі, за температури в діапазоні від приблизно 0 °C до приблизно 100 °C за присутності або за відсутності захисної групи. Додатково, вибір захисної групи, й/або основи, й/або розчинників, і/або температур реакції буде змінюватися залежно від субстрату реакції, і всі такі зміни також розглядаються в рамках варіантів втілення, що пропонуються в цьому винаході. 26 UA 116132 C2 Схема 11 5 10 15 20 25 30 35 40 Як показано на схемі 11, фахівцям у цій галузі буде зрозуміло, що сполуки формули (XLI) можна отримати зі сполук формули (XXXVI) збіжними шляхами. В одній послідовності сполуку 5 формули (XXXVII) отримують шляхом обробки сполуки формули (XXXVI) із використанням R Cl, 5 де R являє собою необов'язково заміщений піридил, піримідил піразиніл, піридазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, піразоліл, бензоксазоліл, імідазопіразиніл, триазолопіразиніл. Комерційно доступні або доступні для синтезу відповідним чином заміщені гетероарильні 5 сполуки формули R Cl взаємодіють зі сполуками формули (XXXVI) за присутності відповідної вибраної третинної органічної або неорганічної основи, такої як NaH, Cs 2CO3, K2CO3, ТЕА, iPr2NEt тощо; у розчиннику, такому як ДМФА, дихлорметан, ТГФ тощо; за температури в діапазоні між кімнатною температурою й температурою флегми розчинника. У переважному варіанті втілення основа являє собою NaH, а розчинник являє собою ДМФА. Видалення третбутилкарбамату (БОК) у сполуках формули (XXXVII) виконують із використанням способів, відомих фахівцям у цій галузі, наприклад, з використанням HCl, ТФК або п-толуолсульфонової кислоти, у розчиннику, такому як CH3OH, діоксан або CH2Cl2. У переважному варіанті втілення сполуку формули (XXXVII) обробляють ТФК у ДХМ або HCl з отриманням сполуки формули (XXXVIII). Сполуку формули (XLI) отримують шляхом обробки сполуки формули (XXXVIII) з 1 2 1 використанням (R R A)CO2H, де R являє собою H, алкіл, алкокси, гідроксіалкілен, OH, галоген, феніл, триазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил, піримідил піразиніл, піридазиніл, піперазиніл, піразоліл, оксадіазоліл, піролідиніл, тіофеніл, морфолініл або діалкіламіно, і R 2 являє собою H, алкіл, алкокси або галоген. Комерційно доступні або доступні для синтезу відповідним чином 1 2 заміщені сполуки карбонової кислоти формули (R R A)CO2H об'єднують зі сполуками формули (XXXVIII) відомими фахівцям у цій галузі способами зв'язування з використанням амідів, таких як, CDI, ЕДКІ, HATU або T3P, у розчиннику, такому як ТГФ, ДХМ або ДМФА У переважному 1 2 варіанті втілення сполуку формули (XXXVIII) і (R R A)CO2H обробляють ЕДКІ за присутності HOBT у ДМФА за температури навколишнього середовища з отриманням сполуки формули (XLI). Фахівцям у цій галузі буде зрозуміло, що сполуки формули (XLI) можна також отримати зі сполук формули (XL). Видалення трет-бутилкарбамату (БОК) у сполуках формули (XXXVI) виконують із використанням способів, відомих фахівцям у цій галузі, наприклад, з використанням HCl, ТФК або п-толуолсульфонової кислоти, у розчиннику, такому як CH3OH, діоксан або CH2Cl2. У переважному варіанті втілення сполуку формули (XXXVI) обробляють ТФК у ДХМ або HCl з отриманням сполуки формули (XXXIX). Сполуку формули (XL) отримують 1 2 шляхом обробки сполуки формули (XXXIX) з використанням (R R A)CO2H. Комерційно доступні або доступні для синтезу відповідним чином заміщені сполуки карбонової кислоти формули 1 2 (R R A)CO2H об'єднують зі сполуками формули (XXXIX) відомими фахівцям у цій галузі способами зв'язування з використанням амідів, таких як, CDI, ЕДКІ, HATU або T3P, у розчиннику, такому як ТГФ, ДХМ або ДМФА. У переважному варіанті втілення сполуку формули 1 2 (XXXIX) і (R R A)CO2H обробляють ЕДКІ за присутності HOBT у ДМФА за температури 27 UA 116132 C2 5 10 15 20 25 30 35 навколишнього середовища з отриманням сполуки формули (XL). Сполуку формули (XLI) 5 отримують шляхом обробки сполуки формули (XL) з використанням R Cl. Комерційно доступні 5 або доступні для синтезу відповідним чином заміщені гетероарильні сполуки формули R Cl взаємодіють зі сполуками формули (XL) за присутності відповідної вибраної третинної органічної або неорганічної основи, такої як NaH, Cs 2CO3, K2CO3, ТЕА, iPr2NEt тощо; у розчиннику, такому як ДМФА, дихлорметан, ТГФ тощо; за температури в діапазоні між кімнатною температурою й температурою флегми розчинника. У переважному варіанті втілення для отримання сполуки формули (XLI) основа являє собою NaH, і розчинник являє собою ДМФА. Схема 12 Як показано на схемі 12, сполуки формули (XLVI) синтезували зі сполук формули (XLII), у яких PG1 являє собою БОК, PG3 являє собою Cbz, Z являє собою O або NH, і n дорівнює 0 або 1. PG3 видаляли, наприклад, під час обробки сполуки (XLII) Pd каталізатором, таким як 10 масових% вологий Pd/C від компанії Degussa, в атмосфері H 2, у розчиннику, такому як EtOH, з отриманням сполуки формули (XLIII). Сполуки формули (XLIV) отримували зі сполук формули (XLIII) з використанням сполук формули (XLVIII) у відповідному розчиннику, такому як ДМСО або ДМФА за присутності основи, такої як K2CO3 за температури приблизно 70 °C. Сполуки формули (XLIV) також можна отримати, якщо сполуки формули (XLIII) і (XLVIII) обробляють Pd каталізатором, таким як Pd(OAc)2, лігандом, таким як рацемічний BINAP, основою, такою як трет-бутоксид натрію, у розчиннику, такому як толуол, за температури приблизно 70 °C. Сполуку формули (XLV) отримували зі сполук формули (XLIV) з використанням обробки кислотою, такою як HCl, у відповідному розчиннику, такому як EtOAc або ДХМ, за кімнатної температури. Сполуку формули(XLVI) отримували зі сполук формули (XLV) з використанням сполук формули (XLVII) у відповідному розчиннику, такому як ДМФА або ДХМ за присутності реагента, який використовують для утворення пептидного зв'язку, такого як HATU або T3P, основи, такої як ДІПЕА за температури в діапазоні від кімнатної температури до приблизно 45 °C. Схема 13 Як показано на схемі 13, сполуки формули (L), у яких R 4 є аналогічним R2 у формулі I, наведеній вище, отримували зі сполук формули (XLIX) з використанням сполук формули (LI) у розчиннику, такому як ДМЕ, за присутності Pd каталізатора, такого як Pd(PPh3)4, добавки або каталізатора, такого як йодид міді, за температури в діапазоні від приблизно 120 °C до приблизно 150 °C. В одній групі варіантів втілення, що пропонуються в цьому винаході, сполука формули I 28