Сполуки для пригнічення розладу периферійних нервів, викликаного протираковим агентом

Реферат: Представлений винахід стосується медикаменту, що пригнічує (або пом'якшує) різні неврологічні симптоми, викликані розладом периферійних нервів, що викликаний протираковим агентом. UA 109540 C2 (12) UA 109540 C2 UA 109540 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Представлений винахід стосується медикаменту, що пригнічує (або пом’якшує) різні неврологічні симптоми (наприклад, дизестезія, така як заціпеніння, біль і т.і.) внаслідок розладів периферійних нервів, викликаних протираковими агентами. (Передумови винаходу) Неврологічні симптоми (наприклад, дизестезія, така як заціпеніння, біль і т.і.) пов’язані з хіміотерапією раку часто створюють проблеми при лікуванні раку. Наприклад, відоме велике різноманіття побічних ефектів, таких як нудота (блювота), втрата волосся, анорексія, діарея, запор, заціпеніння кінцівки, біль, стоматит, лейкопенія і т.і., як побічні ефекти протиракових агентів, таких як паклітаксель (таксол) і т.і.. Серед цих побічних ефектів, неврологічні симптоми (наприклад, дизестезія, така як заціпеніння, біль і т.і.) викликані розладами периферійних нервів потребують ефективного способу поліпшення. Гострими симптомами таких розладів периферійних нервів є м’язовий біль і невралгія і ці симптоми поєднуються із заціпенінням і біллю у пальцях рук і ніг як напрямками лікування. Коли симптоми стають складнішими, якість життя (QOL) пацієнтів помітно погіршується внаслідок складності використання вправності пальців рук, збільшення ризику падіння внаслідок складностей при ходьбі обумовлених заціпенінням пальців ніг і т.і.. На сьогодні, не доступні медикаменти клінічно ефективні для цих неврологічних симптомів і, крім того, коли ці неврологічні симптоми розвиваються під час лікування з використанням протиракових агентів, дозу протиракових агентів або зменшують, скасовуючи лікування, або лікування припиняють. Навіть коли лікування зупиняють, часто залишаються ускладнення неврологічних симптомів, такі як заціпеніння і т.і.. З огляду на згадане вище, неврологічні симптоми (наприклад, дизестезія, така як заціпеніння, біль і т.і.) обумовлені розладами периферійних нервів, що викликані введенням протиракового агента формують дозообмежуючий фактор різних протиракових агентів і бажаним є пошук терапевтичного лікарського засобу для пом’якшення цих неврологічних симптомів викликаних лікуваннях протираковим агентом (не-патентний документ 1 і непатентний документ 2). В той час як біль відіграє найбільш важливу роль в біологічному захисті, також добре відомо що він викликає інвазивний жорсткий біль представлений невропатичним болем, який перевищує рівень його ролі і непотрібний для тіла. Невропатичний біль є жорстким болем, що продовжується навіть після завершення лікування ушкодженої тканини, включаючи периферійну і центральну нервові системи, який включає гіпералгезію, при якій навіть посередня больова стимуляція відчувається як жорсткий біль, спонтанний біль супроводжується незатишною дизестезією, алодинія, при якій навіть легка контактна стимуляція, що не обумовлює біль сама по собі, викликає біль і т.і.. Досить довго був незрозумілий механізм за яким розвивається такий невропатичний біль. Однак, в останні роки було створено ряд тваринних моделей невропатичного болю і пояснено діючий його початковий механізм. Показовими моделями є модель лікування нерву спинного мозку Кім і Чунг (не-патентний документ 3), модель часткового лігування сідничного нерва за Сельтцер та ін. (не-патентний документ 4), модель легкого лігування сідничного нерва в декількох місцях за Беннетт та ін. (не-патентний документ 5), модель з лінуванням і розщеплення тібіального нерва і всього ікроніжного нерва, залишання ікроніжного нерва за Декостерд і Вульф (не-патентний документ 6) і т.і., всі з яких створюють патологічну подібність до людського хронічного невропатичного болю викликаного розладами периферійних нервів. Як випливає з аналізу цих тваринних моделей, розвиток невропатичного болю включає зміни в периферійному нерві, такі як стійке збільшення чутливості або спонтанний простріл і т.і. периферійного нерва, що починає розлад периферійного нерва (не-патентний документ 7), і викликає зміни в спинному мозку або вищому центрі (не-патентний документ 8). Зміни в спинному мозку викликаються активацією мікроглії і факторами, такими як цитокіни і т.і., що продукуються і вивільнюються з активованих мікроглій і що призводить до стимулювання вторинних нейронів і збільшення чутливості болю. Однак, повідомлялось, що випадки подібні до тих, що мають місце в моделях невропатичного болю також мають місце в тваринних моделях неврологічних симптомів викликаних введенням протиракового агента. Тобто, при введенні протиракового агента, такого як паклітаксель, вінбластин і т.і., має місце гіпералгезія поряд з розладом периферійних нервів (не-патентний документ 9), і активування мікроглії в спинному мозку (не-патентний документ 10). З викладеного вище можна припустити, що подібний механізм експресії, що і у випадку невропатичного болю, також втягнутий у вираження неврологічних симптомів у людини, який є наслідком розладів периферійних нервів викликаних введенням протиракового агента. 1 UA 109540 C2 Патентний документ 1 описує (i) сполуку представлену формулою: 5 де R є аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), ароматична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), гетероциклічна група, що необов’язково 1 1 має замісник(и), група представлена формулою: -OR , де R є атом водню або аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), або група представлена формулою: 1b 10 15 20 де R є атом водню або аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), 1b і R є таким же самим як або відмінним від R , атом водню або аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), 0 0 R є атом водню або аліфатична вуглеводнева група, або R і R в комбінації утворюють зв’язок, кільцем A є циклоалкен заміщений 1 - 4 замісниками, що вибирають з наступних (1) аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), (2) ароматична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), (3) група представлена формулою: 11 11 OR , де R є атом водню або аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), і (4) атом галогену, Ar є ароматична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), група представлена формулою: 1c є групою представленою формулою: 25 30 і n є цілим числом від 1 до 4, і (ii) сполуку представлену формулою: де a R є аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), ароматична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), гетероциклічна група, що необов’язково 1a 1a має замісник(и), група представлена формулою: -OR , де R є атом водню або аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), або група представлена формулою: 4a 35 5a де R і R є однаковими або різними і кожен є атом водню або аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), 0a R є атом водню або аліфатична вуглеводнева група, або 2 UA 109540 C2 a 0a R і R в комбінації утворюють зв’язок, a Ar є ароматична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), група представлена формулою: 5 10 15 20 25 30 є групою представленою формулою: і n є цілим числом від 1 до 4, її сіль і її пролікарську форму, що є інгібітором продукування окису азоту (NO) і інгібує продукування цитокінів запалення, таких як TNF-(, IL-1, IL-6 і т.і., і є корисною як агент для профілактики або лікування захворювань, що включають серцеві захворювання, аутоімунні захворювання, запальні захворювання, захворювання центральної нервової системи, інфекційні захворювання, сепсис, септичний шок і т.і.; і Патентний документ 2 описує сполуку представлену формулою: де 1 R є аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), ароматична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), гетероциклічна група, що необов’язково 1a 1a має замісник(и), група представлена формулою: -OR , де R є атом водню або аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), або група представлена формулою: 1b 1c де R і R є однаковими або різними і кожен є атом водню або аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), X є метилен, NH, атом сірки або атом кисню, Y є метилен, що необов’язково має замісник(и) або NH, що необов’язково має замісник(и), кільцем A є 5-8-членне кільце, що необов’язково має 1 - 4 замісників, що вибирають з групи, яка містить наступні (1) аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), (2) ароматична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), (3) група представлена 2 2 формулою: -OR , де R є атом водню або аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), і (4) атом галогену, Ar є ароматична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), група представлена формулою: є групою представленою формулою: 3 UA 109540 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 m є цілим числом від 0 до 2, n є цілим числом від 1 до 3, і загалом m і n є 4 або менше; за умови, що коли X є метилен, тоді Y повинен бути метиленом, що необов’язково має замісник(и), її сіль і її пролікарську форму що є інгібітором продукування окису азоту (NO) і інгібує продукування цитокінів запалення, таких як TNF-, IL-1, IL-6 і т.і., і є корисною як агент для профілактики або лікування захворювань, що включають серцеві захворювання, аутоімунні захворювання, запальні захворювання, захворювання центральної нервової системи, інфекційні захворювання, сепсис, септичний шок і т.і.. Патентний документ 11 описує, що сполуки описані в згаданому вище патентному документі 1 і/або патентному документі 2 є інгібітором сигналу TLR (зокрема, TLR4) і корисним як агент для пригнічення продукування або експресії фактора, що вибирають з IL-2 (інтерлейкін-2), IL-3, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17, MIP-2 (макрофагів протеїн запалення-2), KC (кератиноцитпохіднийхемокін), GM-CSF (гранулоцит-макрофаг колоній стимулюючий фактор), IFN (інтерферон)-γ і простагландин E2 і т.і., і т.і.. Патентні документи 3 - 13 описують, що сполуки описані в згаданому вище патентному документі 1 і/або патентному документі 2 можна використати для лікування болю. Однак, патентні документи 1 - 13 не описують, що сполуки описані в згаданому вище патентному документі 1 і/або патентному документі 2 можуть пригнічувати розлади периферійних нервів викликаний протираковими агентами. [Перелік документів] [патентні документи] патентний документ 1: WO99/46242 патентний документ 2: WO01/10826 патентний документ 3: WO01/56562 патентний документ 4: WO02/13816 патентний документ 5: WO02/32859 патентний документ 6: WO03/013513 патентний документ 7: WO02/45750 патентний документ 8: WO03/084527 патентний документ 9: WO2006/118329 патентний документ 10: WO2007/114296 патентний документ 11: WO2007/123186 патентний документ 12: WO2007/132825 патентний документ 13: WO2008/004673 [не-патентні документи] не-патентний документ 1: Beinert T, Masuhr F, Mwela E, Schweigert M, Flath B, Harder H, et al. Neuropathy under chemotherapy. Eur J Med Res 2000; 5: 415-23. не-патентний документ 2: Cavaliere R, Schiff D. Neurologic toxicities of cancer therapies. Curr Neurol Neurosci Rep 2006; 6: 218-26. не-патентний документ 3: Kim SH, Chung JM. An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 1992; 50: 355-363. не-патентний документ 4: Seltzer Z, Dubner R, Shir Y. A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury. Pain 1990; 43: 205-218. не-патентний документ 5: Bennett GJ, Xei Y-K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 1988; 33: 87-107. не-патентний документ 6: Decosterd I, Woolf CJ. Spared nerve injury: an animal model of persistent peripheral neuropathic pain. Pain 2000; 87: 149-158. не-патентний документ 7: Campbell, J. N. & Meyer, R. A. Mechanisms of neuropathic pain. Neuron 2006; 52, 77-92. не-патентний документ 8: Scholz, J. & Woolf, C. J. The neuropathic pain triad: neurons, immunocytes, and glia. Nature Neurosci, 2007; 10: 1361-1368. не-патентний документ 9: Siau C, Xiao WH, Bennett GJ. Paclitaxel- і vinkristine-evoked painful peripheral neuropathies: loss of epidermal innervation and activation of Langerhans cells. Exptl Neurol 2006; 201: 507-514. не-патентний документ 10: Norikazu Kiguchi, Takehiko Maeda, Yuka Kobayashi, Shiroh Kishioka. Up-regulation of tumor necrosis factor-alpha in spinal cord contributes to vinkristine-induced mechanical allodynia in mice. Neuroscience Letters 2008; 445: 140-143. 4 UA 109540 C2 5 10 15 20 25 [Короткий опис винаходу] Проблеми, що вирішуються винаходом Представлений винахід забезпечує медикамент для пригнічення (або пом’якшення) неврологічних симптомів (наприклад, дизестезія, така як заціпеніння, біль і т.і.) внаслідок розладів периферійних нервів, які є одними з побічних ефектів викликаних введенням протиракових агентів. Засоби вирішення проблем Винахідники провівши інтенсивні дослідження спрямовані на вирішення згаданих вище проблем встановили, що сполуки представлені приведеною нижче формулою (I), формулою (II) і формулою (III) несподівано пригнічують (або пом’якшують) неврологічні симптоми розладів периферійних нервів викликані протираковими агентами. Додаткові дослідження проведені винахідниками, що базувались на цьому відкритті, призвели до створення представленого винаходу. Відповідно, представлений винахід стосується [1] Агента для пригнічення розладу периферійних нервів, викликаного протираковим агентом, що містить сполуку представлену формулою (I): де Rє (1) аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), (2) ароматична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), (3) гетероциклічна група, що необов’язково має замісник(и), 1 1 (4) група представлена формулою: -OR , де R є атом водню або аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), або (5) група представлена формулою: 1b 30 35 40 1c де R і R є однаковими або різними і кожен є атом водню або аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), 0 0 R є атом водню або аліфатична вуглеводнева група, або R і R в комбінації можуть утворювати зв’язок, 1 кільце A є циклоалкен, необов’язково заміщений 1 - 4 замісниками, що вибирають з групи, що містить наступні (i) аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), (ii) ароматична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), 11 11 (iii) група представлена формулою: -OR де R є атом водню або аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), і (iv) атом галогену, Ar є ароматична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), група представлена формулою: є групою представленою формулою: 5 UA 109540 C2 і n є цілим числом від 1 до 4, або її сіль або її пролікарську форму, або сполуку представлену формулою (II): 5 10 де 1’ R є (1) аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), (2) ароматична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), (3) гетероциклічна група, що необов’язково має замісник(и), 1a’ 1a’ (4) група представлена формулою: -OR де R є атом водню або аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), або (5) група представлена формулою: 1b’ 15 20 25 1c’ де R і R є однаковими або різними і кожен є атом водню або аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), X є метилен, NH, атом сірки або атом кисню, Y є метилен, що необов’язково має замісник(и) або NH, що необов’язково має замісник(и), кільце A’ є 5-8-членне кільце, що необов’язково має 1 - 4 замісників, що вибирають з групи, яка містить наступні (i) аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), (ii) ароматична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), 2’ 2’ (iii) група представлена формулою: -OR де R є атом водню або аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), і (iv) атом галогену, Ar’ є ароматична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), група представлена формулою: є групою представленою формулою: 30 35 s є цілим числом від 0 до 2, t є цілим числом від 1 до 3, і загалом s і t є 4 або менше; за умови, що коли X є метилен, тоді Y повинен бути метилен, що необов’язково має замісник(и), або її сіль або її пролікарську форму; [2] агента для пригнічення розладу периферійних нервів, викликаного протираковим агентом, що містить сполуку представлену формулою (III): 6 UA 109540 C2 1aa 5 10 15 20 25 30 35 40 де R є C1-6 алкіл, aa X є метилен або атом кисню, і aa Ar є феніл, що необов’язково має 1 або 2 замісників, що вибирають з атома галогену, C 1-6 алкілу і C1-6 алкокси, або її сіль або її пролікарську форму; [3] агента як згадано вище в [1] або [2], що містить етил (6R)-6-[N-(2-хлор-4фторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат, або його сіль, або його пролікарську форму; [4] агента як згадано вище в [1] або [2], що містить етил (3S)-3-[N-(2-хлор-4фторфеніл)сульфамоїл]-3,6-дигідро-2H-піран-4-карбоксилат, або його сіль, або його пролікарську форму; [5] агента як згадано вище в [1] або [2], де протираковий агент вибирають з паклітакселю, доцетакселю, вінкристину, цисплатину, карбоплатину і бортезомібу; [5a] агента як згадано вище в [1] або [2], де протираковий агент вибирають з паклітакселю, вінкристину, цисплатину, карбоплатину і бортезомібу; [6] агента як згадано вище в [5], де протираковим агентом є паклітаксель. Дія винаходу Згідно з представленим винаходом, неврологічні симптоми (наприклад, дизестезія, така як заціпеніння, біль і т.і.) внаслідок розладів периферійних нервів, які є одними з побічних ефектів викликаних введенням протиракового агента, можуть бути пригнічені (або пом’якшені). Крім того, згідно з представленим винаходом, можна уникнути зменшення дози внаслідок побічних ефектів від введення протиракового агента. Однак, згідно з представленим винаходом, стає можливим лікування з використанням високої дози, яке було неможливе до цього, шляхом контролювання побічних ефектів від введення протиракового агента. Однак, згідно з представленим винаходом, стає можливим довготривале лікування з використанням протиракового агента, і в той же час підтримується QOL пацієнтів, шляхом контролювання побічних ефектів від введення протиракового агента. (Детальний опис винаходу) Розкривається сполука представлена формулою (I). Rє (1) аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), (2) ароматична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), (3) гетероциклічна група, що необов’язково має замісник(и), 1 1 (4) група представлена формулою: -OR , де R є атом водню або аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), або (5) група представлена формулою: 1b 1c де R і R є однаковими або різними і кожен є атом водню або аліфатична вуглеводнева 0 група, що необов’язково має замісник(и), або R і R в комбінації утворюють зв’язок, де певна 1 1 перевага надається групі представленій формулою: -OR , де R є такою як визначено вище. 7 UA 109540 C2 0 R є атом водню або аліфатична вуглеводнева група. 0 Коли R і R в комбінації утворюють зв’язок, сполука представлена формулою (I) може бути представлена формулою: 5 де кожен символ є таким як визначено вище, і особливо може бути представлена формулою: де кожен символ є таким як визначено вище, або 10 де кожен символ є таким як визначено вище. 1 1 Коли R є групою представленою формулою: -OR , де R є такою як визначено вище, сполука представлена формулою (I) може бути представлена формулою: 2 15 де R є атом водню або аліфатична вуглеводнева група, і інші символи є такими як визначено вище, і особливо може бути представлена формулою: де кожен символ є таким як визначено вище, або 20 25 де кожен символ є таким як визначено вище. Як сполука представлена формулою (I), переважною є сполука представлена формулою (Icc) або формулою (Inn). Як “аліфатична вуглеводнева група” “аліфатичної вуглеводневої групи, що необов’язково 1 11 1b 1c 0 2 має замісник(и)” для R, R , R , R або R і “аліфатичної вуглеводневої групи” для R або R , наприклад, переважними є алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкеніл, алкініл, і т.і... Як алкіл, наприклад, переважним є лінійний або розгалужений алкіл, що має 1 - 20 атомів вуглецю (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил, додецил) і т.і., і особливо переважним є, наприклад, нижчий алкіл, що має 1 - 6 атомів вуглецю (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил) і т.і.. 8 UA 109540 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Як циклоалкіл, наприклад, переважним є циклоалкіл, що має 3 - 10 атомів вуглецю (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил) і т.і. і, зокрема, наприклад, переважним є циклоалкіл, що має 3 - 6 атомів вуглецю (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил) і т.і.. Переважним є циклоалкілалкіл, наприклад, циклоалкілалкіл, що має 4 - 12 атомів вуглецю (наприклад, циклопропілметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил) і т.і. і, зокрема, наприклад, переважним є циклоалкілалкіл, що має 4 - 8 атомів вуглецю (особливо 4 7) (наприклад, циклопропілметил, циклопентилметил, циклогексилметил) і т.і.. Як алкеніл, наприклад, переважним є нижчий алкеніл, що має 3 - 6 атомів вуглецю (наприклад, пропеніл, бутеніл, пентеніл) і т.і. і, зокрема, наприклад, переважним є нижчий алкеніл, що має 3 або 4 атомів вуглецю (наприклад, пропеніл, бутеніл) і т.і.. Як алкініл, наприклад, переважним є нижчий алкініл, що має 3 - 6 атомів вуглецю (наприклад, пропініл, бутеніл, пентиніл) і т.і. і, зокрема, наприклад, переважним є нижчий алкініл, що має 3 або 4 атомів вуглецю (наприклад, пропініл, бутеніл) і т.і.. Як “замісник” згаданої вище “аліфатичної вуглеводневої групи, що необов’язково має замісник(и)” використовують, наприклад, наступні (1) гетероциклічна група, (2) оксогрупа, (3) гідрокси, (4) C1-6 алкокси, (5) C3-10 (особливо C3-6) циклоалкілокси, (6) C6-10 арилокси, (7) C7-19 (особливо C7-12) аралкілокси, (8) гетероциклілокси, (9) C1-6 алкілтіо (атом сірки необов’язково окислений), (10) C3-10 (особливо C3-6) циклоалкілтіо (атом сірки необов’язково окислений), (11) C6-10 арилтіо (атом сірки необов’язково окислений), (12) C7-19 (особливо C7-12) аралкілтіо (атом сірки необов’язково окислений), (13) гетероциклілтіо, (14) гетероциклілсульфініл, (15) гетероциклілсульфоніл, (16) нітро, (17) атом галогену, (18) ціано, (19) карбокси, (20) C1-10 (особливо C1-6) алкокси-карбоніл, (21) C3-6 циклоалкілокси-карбоніл, (22) C6-10 арилокси-карбоніл, (23) C7-19 (особливо C7-12) аралкілокси-карбоніл, (24) гетероциклілоксикарбоніл, (25) C6-10 арил-карбоніл, (26) C1-6 алканоїл, (27) C3-5 алкеноїл, (28) C6-10 арил-карбонілокси, (29) C2-6 алканоїлокси, (30) C3-5 алкеноїлокси, (31) карбамоїл, що необов’язково має замісник(и), (32) тіокарбамоїл, що необов’язково має замісник(и), (33) карбамоїлокси, що необов’язково має замісник(и), (34) C1-6 алканоїламіно, (35) C6-10 арил-карбоніламіно, (36) C1-10 (особливо C1-6) алкокси-карбоксамідо, (37) C6-10 арилокси-карбоксамідо, (38) C7-19 (особливо C7-12) аралкілокси-карбоксамідо, (39) C1-10 (особливо C1-6) алкокси-карбонілокси, (40) C6-10 арилокси-карбонілокси, (41) C7-19 (особливо C7-12) аралкілокси-карбонілокси, (42) C3-10 (особливо C3-6) циклоалкілокси-карбонілокси, (43) уреїдо, що необов’язково має замісник(и), (44) C6-10 арил, що необов’язково має замісник(и) 9 UA 109540 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 І т.і.. Ці замісники є заміщеними в придатних положеннях згаданої вище “аліфатичної вуглеводневої групи”. Вони не обмежуються одним замісником, але можуть бути однаковими або різними, і може бути використаний більше ніж один замісник (переважно 2 - 4). Як “C1-6 алкокси” використовують, наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, нбутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, н-гексилокси і т.і.. Як “C3-10 циклоалкілокси” використовують, наприклад, циклопропілокси, циклогексилокси і т.і.. Як “C6-10 арилокси” використовують, наприклад, фенокси, нафтилокси і т.і.. Як “C7-19 аралкілокси” використовують, наприклад, бензилокси, 1-фенілетилокси, 2фенілетилокси, бензгідрилокси, 1-нафтилметилокси і т.і.. Як “C1-6 алкілтіо (атом сірки необов’язково окислений)” використовують, наприклад, метилтіо, етилтіо, н-пропілтіо, н-бутилтіо, метилсульфініл, метилсульфоніл і т.і.. Як “C3-10 циклоалкілтіо (атом сірки необов’язково окислений)” використовують, наприклад, циклопропілтіо, циклогексилтіо, циклопентилсульфініл, циклогексилсульфоніл і т.і.. Як “C6-10 арилтіо (атом сірки необов’язково окислений)” використовують, наприклад, фенілтіо, нафтилтіо, фенілсульфініл, фенілсульфоніл і т.і.. Як “C7-19 аралкілтіо (атом сірки необов’язково окислений)” використовують, наприклад, бензилтіо, фенілетилтіо, бензгідрилтіо, бензилсульфініл, бензилсульфоніл і т.і.. Як “атом галогену” використовують, наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому і атом йоду. Як “C1-10 алкокси-карбоніл” використовують, наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, нпропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, н-бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, третбутоксикарбоніл і т.і.. Як “C3-6 циклоалкілокси-карбоніл” використовують, наприклад, циклопропілоксикарбоніл, циклопентилоксикарбоніл, циклогексилоксикарбоніл і т.і.. Як “C6-10 арилокси-карбоніл” використовують, наприклад, феноксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл і т.і.. Як “C7-19 аралкілокси-карбоніл” використовують, наприклад, бензилоксикарбоніл, бензгідрилоксикарбоніл, 2-фенетилоксикарбоніл і т.і.. Як “C6-10 арил-карбоніл” використовують, наприклад, бензоїл, нафтоїл і т.і.. Як “C1-6 алканоїл” використовують, наприклад, форміл, ацетил, пропіоніл, бутирил, валерил, півалоїл і т.і.. Як “C3-5 алкеноїл” використовують, наприклад, акрилоїл, кротоніл і т.і., як “C6-10 арилкарбонілокси” використовують, наприклад, бензоїлокси, нафтоїлокси і т.і.. Як “C2-6 алканоїлокси” використовують, наприклад, ацетокси, пропіонілокси, бутирилокси, валерилокси, півалоїлокси і т.і.. Як “C3-5 алкеноїлокси” використовують, наприклад, акрилоїлокси, кротонілокси і т.і.. Як “карбамоїл, що необов’язково має замісник(и)” використовують, наприклад, карбамоїл або циклічний аміно (наприклад, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл)карбоніл або т.і., який є необов’язково заміщеним одним або двома однаковими або різними замісниками, що вибирають з (i) C1-4 алкіл (наприклад, метил, етил), (ii) феніл, (iii) C1-7 ацил (наприклад, ацетил, пропіоніл, бензоїл), (iv) C1-4 алкокси-феніл (наприклад, метоксифеніл), і т.і., і особливо використовують, наприклад, карбамоїл, N-метилкарбамоїл, N-етилкарбамоїл, N,N-диметилкарбамоїл, N,Nдиетилкарбамоїл, N-фенілкарбамоїл, N-ацетилкарбамоїл, N-бензоїлкарбамоїл, N-(pметоксифеніл)карбамоїл, 1-піролідинілкарбоніл, piperidinoкарбоніл, 1-піперазинілкарбоніл, морфолінокарбоніл і т.і.. Як “тіокарбамоїл, що необов’язково має замісник(и)”, використовують тіокарбамоїл, що необов’язково заміщений одним або двома однаковими або різними замісниками, що вибирають з (i) C1-4 алкіл (наприклад, метил, етил), (ii) феніл, і т.і., і особливо використовують, наприклад, тіокарбамоїл, N-метилтіокарбамоїл, N-фенілтіокарбамоїл і т.і.. Як “карбамоїлокси, що необов’язково має замісник(и)” використовують, наприклад, карбамоїлокси, що необов’язково заміщений одним або двома однаковими або різними замісниками, що вибирають з (i) C1-4 алкіл (наприклад, метил, етил), 10 UA 109540 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (ii) феніл, і т.і., і особливо використовують, наприклад, карбамоїлокси, Nметилкарбамоїлокси, N,N-диметилкарбамоїлокси, N-етилкарбамоїлокси, N-фенілкарбамоїлокси і т.і.. Як “C1-6 алканоїламіно” використовують, наприклад, ацетамідо, пропіоамідо, бутирамідо, валерамідо, півалоїламідо і т.і.. Як “C6-10 арил-карбоніламіно” використовують, наприклад, бензамідо, нафтамідо, фталымыдо і т.і.. Як “C1-10 алкокси-карбоксамідо” використовують, наприклад, метоксикарбоксамідо (CH3OCONH-), етоксикарбоксамідо, трет-бутоксикарбоксамідо і т.і.. Як “C6-10 арилокси-карбоксамідо” використовують, наприклад, феноксикарбоксамідо (C6H5OCONH-) і т.і.. Як “C7-19 аралкілокси-карбоксамідо” використовують, наприклад, бензилоксикарбоксамідо (C6H5CH2OCONH-), бензгідрилоксикарбоксамідо і т.і.. Як “C1-10 алкокси-карбонілокси” використовують, наприклад, метоксикарбонілокси, етоксикарбонілокси, н-пропоксикарбонілокси, ізопропоксикарбонілокси, н-бутоксикарбонілокси, трет-бутоксикарбонілокси, н-пентилоксикарбонілокси, н-гексилоксикарбонілокси і т.і.. Як “C6-10 арилокси-карбонілокси” використовують, наприклад, феноксикарбонілокси, нафтилоксикарбонілокси і т.і.. Як “C7-19 аралкілокси-карбонілокси” використовують, наприклад, бензилоксикарбонілокси, 1фенілетилоксикарбонілокси, 2-фенілетилоксикарбонілокси, бензгідрилоксикарбонілокси і т.і.. Як “C3-10 циклоалкілокси-карбонілокси” використовують, наприклад, циклопропілоксикарбонілокси, циклогексилоксикарбонілокси і т.і.. Як “уреїдо, що необов’язково має замісник(и)” використовують, наприклад, уреїдо необов’язково заміщений 1 - 3 (особливо 1 або 2) замісниками, що вибирають з (i) C1-4 алкіл (наприклад, метил, етил), (ii) феніл і т.і., і використовують, наприклад, уреїдо, 1-метилуреїдо, 3-метилуреїдо, 3,3диметилуреїдо, 1,3-диметилуреїдо, 3-фенілуреїдо і т.і.. Коли присутні два або більше замісників, вони можуть бути однаковими або різними. Коли гетероциклічна група, гетероциклілокси, гетероциклілтіо, гетероциклілсульфініл, гетероциклілсульфоніл або гетероциклілоксикарбоніл використовуються як “замісник” “аліфатичної вуглеводневої групи, що необов’язково має замісник(и)”, гетероциклічна група є групою одержуваною видаленням одного атома водню приєднаного до гетероциклу, який є, наприклад, 5-8-членним кільцем (особливо 5- або 6-членним кільцем), що містить від 1 до декількох, переважно 1 - 4, гетероатоми, такі як атом азоту (необов’язково окислений), атом кисню, атом сірки і т.і., або його конденсоване кільце. Як таку гетероциклічну групу використовують піроліл, піразоліл, імідазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, тетразоліл, фурил, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, індоліл, піраніл, тіопіраніл, діоксиніл, діоксоліл, хіноліл, піридо[2,3-d]піримідил, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- або 2,7-нафтиридил, тієно[2,3-d]піридил, бензопіраніл, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, діоксоланіл, діоксаніл і т.і.. Ці гетероциклічні групи можуть бути заміщені в придатних положеннях 1 - 3 замісниками, що вибирають з (i) C1-4 алкіл (наприклад, метил, етил), (ii) гідрокси, (iii) оксо, (iv) C1-4 алкокси (наприклад, метокси, етокси, і т.і..), і т.і.. Коли присутні два або більше замісників, вони можуть бути однаковими або різними. Як “C6-10 арил” “C6-10 арилу, що необов’язково має замісник(и)” може бути використаний, наприклад, феніл, нафтил і т.і.. C6-10 арил може бути заміщений в придатному положенні замісником, що вибирають з тих, що згадані як “замісник” (за винятком C 6-10 арилу, що необов’язково має замісник(и)) “аліфатичної вуглеводневої групи, що необов’язково має замісник(и)” описаної вище. Такий замісник не обмежується одним замісником, але можуть бути використані однакові або різні, більше ніж один (переважно 2 - 4), замісники. В “аліфатичній вуглеводневій групі, що необов’язково має замісник(и)”, замісник може утворювати, разом з аліфатичною вуглеводневою групою, необов’язково заміщене конденсоване кільце і як таке конденсоване кільце може бути використаний інданіл, 1,2,3,4тетрагідронафтил і т.і.. Це конденсоване кільце може бути заміщене в придатному положенні замісником, що вибирають з тих, що згадані як “замісник” “аліфатичної вуглеводневої групи, що 11 UA 109540 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 необов’язково має замісник(и)” описаної вище. Такий замісник заміщує в придатному положенні конденсованого кільця, де замісник не обмежується одним замісником, але можуть бути використані однакові або різні, більше ніж один (переважно 2 - 4), замісники. Серед згаданих вище “аліфатичних вуглеводневих груп, що необов’язково мають 1 11 1b 1c замісник(и)”, переважними прикладами R, R , R , R і R є нижчий алкіл, що має 1 - 6 атомів вуглецю, який може мати замісник(и) (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутоксикарбонілметил, гідроксиетил, фенілметил, карбоксиметил) і т.і.. Особливо переважним є, наприклад, C1-6 алкіл, такий як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил і т.і., більш переважним є метил, етил, н-пропіл і т.і. і особливо переважним є етил і т.і.. Як “ароматична вуглеводнева група” “ароматичної вуглеводневої групи, що необов’язково має замісник(и)” для R переважною є ароматична вуглеводнева група, що має 6 – 14 атомів вуглецю (наприклад, феніл, нафтил, антрил, інденіл) і т.і.. Зокрема, наприклад, особливо переважним є арил, що має 6 – 10 атомів вуглецю (наприклад, феніл, нафтил) і т.і., і серед них особливо переважним є феніл і т.і.. Як “замісник” “ароматичної вуглеводневої групи, що необов’язково має замісник(и)” для R використовують (1) атом галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду), (2) нижчий (C1-4) алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, бутил), (3) нижчий (C1-4) алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси, бутокси), (4) нижчий (C1-4) алкокси-карбоніл (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл), (5) карбокси, (6) нітро, (7) ціано, (8) гідрокси, (9) ациламіно (наприклад, алканоїламіно, що має 1 – 4 атомів вуглецю, такий як ацетиламіно, пропіоніламіно, бутириламіно і т.і.), (10) циклоалкіл, що має 3 - 6 атомів вуглеців (наприклад, циклопропіл, циклопентил), (11) арил, що має 6 - 10 атомів вуглеців (наприклад, феніл, нафтил, інденіл), (12) галогено нижчий (C1-4) алкіл (наприклад, трифторметил, трифторетил), (13) галогено нижчий (C1-4) алкокси (наприклад, трифторметокси, 1,1,2,2-тетрaфторетокси, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси), (14) нижчий (C1-4) алкілтіо (наприклад, метилтіо, етилтіо, пропілтіо), (15) нижчий (C1-4) алкансульфоніл (наприклад, метансульфоніл, етансульфоніл, пропансульфоніл), (16) нижчий (C1-4) алканоїл (наприклад, форміл, ацетил, пропіоніл), (17) 5-членна ароматична гетероциклічна група (наприклад, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, тетразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіадіазоліл, тієніл, фурил), (18) карбамоїл, нижчий (C1-4) алкіл-карбамоїл (наприклад, метилкарбамоїл, диметилкарбамоїл, пропілкарбамоїл), (19) нижчий (C1-4) алкокси-карбоніл-нижчий (C1-4) алкіл-карбамоїл (наприклад, бутоксикарбонілметилкарбамоїл, етоксикарбонілметилкарбамоїл), (20) 1,3-діацилгуанідино-нижчий (C1-4) алкіл (наприклад, 1,3-діацетилгуанідинометил, 1,3-біс(трет-бутоксикарбоніл)гуанідинометил) і т.і.. Переважно використовують атом галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду), нижчий (C1-4) алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, бутил) і т.і.. більш переважно використовують атом фтору, атом хлору і метил. Ці замісники заміщують в придатних положеннях ароматичну вуглеводневу групу і кількість замісників є переважно 1 - 5, більш переважно 1 - 3, найбільш переважно 1 або 2. Коли присутні два або більше таких замісників, вони можуть бути однаковими або різними. “Гетероциклічна група” “гетероциклічної групи, що необов’язково має замісник(и)” для R є, наприклад, 5-8-членне кільце (особливо 5 або 6-членне кільце), що містить від 1 до декількох, переважно 1 - 4, гетеро атомів, таких як атом азоту (необов’язково окислений), атом кисню, атом сірки і т.і., і її конденсоване кільце. Як таку гетероциклічну групу використовують піроліл, піразоліл, імідазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, тетразоліл, фурил, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, індоліл, піраніл, тіопіраніл, діоксиніл, діоксоліл, хіноліл, піридо[2,3-d]піримідил, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- або 2,7-нафтиридил, тієно[2,3-d]піридил, бензопіраніл, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, діоксоланіл, діоксаніл і т.і.. 12 UA 109540 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ці гетероциклічні групи є необов’язково заміщеними 1 - 3 замісниками, що вибирають з C1-4 алкілу (наприклад, метил, етил), гідрокси, оксо, C 1-4 алкокси (наприклад, метокси, етокси) і т.і. в придатних положеннях. Коли присутні два або більше замісників, вони можуть бути однаковими або різними. 0 2 Переважними прикладами згаданої вище “аліфатичної вуглеводневої групи” для R або R є нижчий алкіл, що має 1 – 6 атомів вуглецю (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нбутил, ізобутил, трет-бутоксикарбонілметил, гідроксиетил) і т.і.. Серед них переважними є, наприклад, C1-6 алкіл, такий як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил і т.і.. Більш переважним є, наприклад, метил, етил, н-пропіл і т.і. і особливо переважним є метил і т.і.. 0 2 Як R або R переважними є, зокрема, атом водню і метил. Як “ароматична вуглеводнева група” “ароматичної вуглеводневої групи, що необов’язково має замісник(и)” для Ar переважною є ароматична вуглеводнева група, що має 6 - 14 атомів вуглеців (наприклад, феніл, нафтил, антрил, інденіл) і т.і.. Зокрема, переважним є, наприклад, арил, що має 6 - 10 атомів вуглеців (наприклад, феніл, нафтил) і т.і.. Серед них, особливо переважним є феніл і т.і.. Як “замісник” “ароматичної вуглеводневої групи, що необов’язково має замісник(и)” для Ar використовують (1) атом галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду), (2) нижчий (C1-4) алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил), (3) нижчий (C1-4) алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси, бутокси), (4) нижчий (C1-4) алкокси-карбоніл (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл), (5) карбокси, (6) нітро, (7) ціано, (8) гідрокси, (9) ациламіно (наприклад, алканоїламіно, що має 1 – 4 атомів вуглеців, такий як ацетиламіно, пропіоніламіно, бутириламіно і т.і.), (10) циклоалкіл, що має 3 - 6 атомів вуглеців (наприклад, циклопропіл, циклопентил), (11) арил, що має 6 - 10 атомів вуглеців (наприклад, феніл, нафтил, інденіл), (12) галогено нижчий (C1-4) алкіл (наприклад, трифторметил, трифторетил), (13) галогено нижчий (C1-4) алкокси (наприклад, трифторметокси, 1,1,2,2-тетрaфторетокси, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси), (14) нижчий (C1-4) алкілтіо (наприклад, метилтіо, етилтіо, пропілтіо), (15) нижчий (C1-4) алкансульфоніл (наприклад, метансульфоніл, етансульфоніл, пропансульфоніл), (16) нижчий (C1-4) алканоїл (наприклад, форміл, ацетил, пропіоніл), (17) 5-членна ароматична гетероциклічна група (наприклад, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, тетразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіадіазоліл, тієніл, фурил), (18) карбамоїл, (19) нижчий (C1-4) алкіл-карбамоїл (наприклад, метилкарбамоїл, диметилкарбамоїл, пропіонілкарбамоїл), (20) нижчий (C1-4) алкокси-карбоніл-нижчий (C1-4) алкіл-карбамоїл (наприклад, бутоксикарбонілметилкарбамоїл, трет-бутоксикарбонілметилкарбамоїл, етоксикарбонілметилкарбамоїл), (21) 1,3-діацилгуанідино-нижчий (C1-4) алкіл (наприклад, 1,3-діацетилгуанідинометил, 1,3-біс(трет-бутоксикарбоніл)гуанідинометил) і т.і.. Переважно використовують атом галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду), нижчий (C1-4) алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, бутил) і т.і.. Більш переважно використовують атом фтору, атом хлору і метил. Ці замісники заміщують в придатних положеннях ароматичної вуглеводневої групи і кількість замісників є переважно 1 - 5, більш переважно 1 - 3, найбільш переважно 1 або 2. Коли присутні два або більше таких замісників, вони можуть бути однаковими або різними. Як Ar, особливо використовують, наприклад, феніл, галогенофеніл, нижчий (C 1-4) алкілфеніл, нижчий (C1-4) алкоксифеніл, нижчий (C1-4) алкокси-карбонілфеніл, карбоксифеніл, нітрофеніл, ціанофеніл, галогено нижчий (C1-4) алкілфеніл, галогено нижчий (C1-4) алкоксифеніл, нижчий (C1-4) алканоїлфеніл, феніл заміщений 5-членною ароматичною гетероциклічною групою, нижчий (C1-4) алкокси-карбоніл-нижчий (C1-4) алкіл-карбамоїлфеніл, 1,3-діацилгуанідинонижчий (C1-4) алкілфеніл, феніл заміщений атомом галогену і нижчим (C 1-4) алкілом, феніл заміщений атомом галогену і нижчим (C 1-4) алкокси-карбонілом, феніл заміщений атомом 13 UA 109540 C2 5 галогену і ціано, феніл заміщений атомом галогену і 5-членним ароматичним гетероциклом, феніл заміщений атомом галогену і нижчим (C1-4) алкокси-карбоніл-нижчий (C1-4) алкілкарбамоїлом і т.і.. Як Ar переважно використовують феніл, що необов’язково має замісник(и). Особливо переважним є галогенофеніл, нижчий (C1-4) алкілфеніл, феніл заміщений атомом галогену і нижчим (C1-4) алкоксикарбонілом, феніл заміщений атомом галогену і нижчим (C 1-4) алкілом і т.і.. Як Ar, більш переважною є група представлена формулою: 4 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5 де R і R є однаковими або різними і кожен є атом галогену або нижчий (C 1-4) алкіл, і n є 4 5 цілим числом від 0 до 2, і особливо переважною є група, де принаймні один з R і R є атом галогену. 4 5 Як атом галогену для R або R , переважним є атом фтору або атом хлору. Як галогенофеніл використовують, наприклад, 2,3-дифторфеніл, 2,3-дихлорфеніл, 2,4дифторфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 2,5-дифторфеніл, 2,5-дихлорфеніл, 2,6-дифторфеніл, 2,6дихлорфеніл, 3,4-дифторфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 3,5-дифторфеніл, 3,5-дихлорфеніл, 2фторфеніл, 2-хлорфеніл, 3-фторфеніл, 3-хлорфеніл, 4-фторфеніл, 4-хлорфеніл, 4-хлор-2фторфеніл, 2-хлор-4-фторфеніл, 4-бром-2-фторфеніл, 2,3,4-трифторфеніл, 2,4,5-трифторфеніл, 2,4,6-трифторфеніл і т.і.. Як нижчий (C1-4) алкілфеніл переважно використовують, наприклад, 2-етилфеніл, 2,6діізопропілфеніл і т.і.. Як нижчий (C1-4) алкоксифеніл переважно використовують, наприклад, 4метоксифеніл і т.і.. Як нижчий (C1-4) алкокси-карбонілфеніл переважно використовують, наприклад, 2етоксикарбонілфеніл, 2-метоксикарбонілфеніл, 4-метоксикарбонілфеніл і т.і.. Як галогено нижчий (C1-4) алкілфеніл переважно використовують, наприклад, 2-трифторметилфеніл і т.і.. Як галогено нижчий (C1-4) алкоксифеніл переважно використовують, наприклад, 2трифторметоксифеніл, 4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)феніл і т.і.. Як нижчий (C1-4) алканоїлфеніл переважно використовують, наприклад, 2-ацетилфеніл і т.і.. Як феніл заміщений 5-членною ароматичною гетероциклічною групою переважно використовують, наприклад, 4-(2H-1,2,3-триазол-2-іл)феніл, 4-(2H-тетразол-2-іл)феніл, 4-(1Hтетразол-1-іл)феніл, 4-(1H-1,2,3-триазол-1-іл)феніл і т.і.. Як нижчий (C1-4) алкокси-карбонілнижчий (C1-4) алкіл-карбамоїлфеніл переважно використовують, наприклад, 4-(Nетоксикарбонілметилкарбамоїл)феніл і т.і.. Як 1,3-діацилгуанідино-нижчий (C1-4) алкілфеніл переважно використовують, наприклад, 4-(1,3-біс-трет-бутоксикарбонілгуанідинометил)феніл і т.і.. Як феніл заміщений атомом галогену і нижчим (C1-4) алкілом переважно використовують, наприклад, 2-фтор-4-метилфеніл, 2-хлор-4-метилфеніл, 4-фтор-2-метилфеніл і т.і.. Як феніл заміщений атомом галогену і нижчим (C1-4) алкокси-карбонілом переважно використовують, наприклад, 2-хлор-4-метоксикарбонілфеніл і т.і.. Як феніл заміщений атомом галогену і ціано переважно використовують, 2-хлор-4-ціанофеніл і т.і.. Як феніл заміщений атомом галогену і 5членною ароматичною гетероциклічною групою переважно використовують, наприклад, 2-фтор4-(1H-1,2,4-триазол-1-іл)феніл і т.і.. Як феніл заміщений атомом галогену і нижчим (C1-4) алкокси-карбоніл-нижчий (C1-4) алкіл-карбамоїлом переважно використовують, наприклад, 2хлор-4-(N-трет-бутоксикарбонілметилкарбамоїл)феніл, 2-хлор-4-(Nетоксикарбонілметилкарбамоїл)феніл і т.і.. Більш особливо, як Ar переважними є, зокрема, феніл, феніл заміщений 1 - 3 (особливо 1 або 2) атомами галогену (коли заміщений декількома атомами галогену, ці атоми галогену можуть бути однаковими або різними; наприклад, 2,3-дифторфеніл, 2,3-дихлорфеніл, 2,4дифторфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 2,5-дифторфеніл, 2,5-дихлорфеніл, 2,6-дифторфеніл, 2,6дихлорфеніл, 3,4-дифторфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 3,5-дифторфеніл, 3,5-дихлорфеніл, 4-бром-2фторфеніл, 2-фторфеніл, 2-хлорфеніл, 3-фторфеніл, 3-хлорфеніл, 4-фторфеніл, 4-хлорфеніл, 2-фтор-4-хлорфеніл, 2-хлор-4-фторфеніл, 2,3,4-трифторфеніл, 2,4,5-трифторфеніл), феніл заміщений атомом галогену і нижчим (C1-4) алкілом (наприклад, 2-хлор-4-метилфеніл, 4-фтор-2метилфеніл) і т.і.. Серед них, переважними є феніл заміщений 1 - 3 (особливо 1 або 2) атомами галогену (коли заміщений декількома атомами галогену, ці атоми галогену можуть бути однаковими або різними; наприклад, 2,3-дихлорфеніл, 2,4-дифторфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 2,6дихлорфеніл, 2-фторфеніл, 2-хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 2-хлор-4-фторфеніл, 2,4,5 14 UA 109540 C2 5 10 15 20 25 30 35 трифторфеніл), феніл заміщений атомом галогену і нижчим (C 1-4) алкілом (наприклад, 2-хлор-4метилфеніл, 4-фтор-2-метилфеніл) і т.і.. Зокрема, переважним є 2,4-дифторфеніл, 2-хлорфеніл, 2-хлор-4-фторфеніл, 2-хлор-4-метилфеніл і т.і. і переважним є 2,4-дифторфеніл, 2-хлор-4фторфеніл і т.і.. 1 В представленому описі, кільцем A є переважно циклоалкен, необов’язково заміщений 1 - 4 замісниками, що вибирають з (i) аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), (ii) ароматична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), 11 11 (iii) група представлена формулою: -OR де R є атом водню або аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), і (iv) атоми галогену. Серед них, переважним є циклоалкен, необов’язково заміщений 1 - 4 замісниками, що вибирають з (i) аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), (ii) ароматична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), і (iv) атоми галогену. 1 1 Ці замісники (i) - (iv) заміщують по придатним атомам вуглецю в кільці A і коли кільце A заміщене двома або більше такими замісниками, замісники можуть бути однаковими або різними. Один атом вуглецю може бути заміщений двома замісниками і різні атоми вуглецю можуть бути заміщені двома або більше замісників. Як “аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и)” як замісник по 1 кільцю A можуть бути використані, наприклад, замісники подібні до “аліфатичної вуглеводневої групи, що необов’язково має замісник(и)” для R і т.і. описаної вище. Як “ароматична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и)” як замісник по 1 кільцю A можуть бути використані, наприклад, замісники подібні до “ароматичної вуглеводневої групи, що необов’язково має замісник(и)” для Ar описаної вище. 1 Як замісники для кільця A переважно використовують 1 або 2 C1-6 алкільні групи (наприклад, метил, трет-бутил), феніл, атом галогену (наприклад, атоми фтору, хлору, брому, йоду) і т.і... Коли присутні два замісники, вони можуть бути однаковими або різними. Як ціле число від 1 до 4 для n, переважним є 1 - 3 і особливо переважним є 2. Як сполука представлена формулою (I), переважною є сполука представлена формулою (Ibb’) і більш переважною є сполука представлена формулою (Inn). Крім того, переважною як сполука представлена формулою (Ibb’) або формулою (Inn) є така, 1 1 2 де R є нижчий алкіл, що необов’язково має замісник(и) (більш переважно R є C1-6 алкіл), R є атом водню або нижчий (C1-6) алкіл, Ar є феніл, що необов’язково має замісник(и) (більш переважно Ar є феніл заміщений 1 або 2 атомами галогену), і n є 1, 2 або 3 (більш переважно n є 2). Група представлена формулою: є групою представленою формулою: 40 Як сполука представлена формулою (I) переважними є, наприклад, наступні сполуки і т.і.. (1) Сполука представлена формулою (Ia): 1a 45 2a a де R є C1-6 алкіл, R є атом водню або C1-6 алкіл, Ar є феніл заміщений 1 або 2 атомами галогену. (2) сполуки (1) - (85) описані в Допоміжному прикладі A, приведеному нижче. (3) наступні сполуки: d-етил 6-[N-(2,4-дифторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 20), 15 UA 109540 C2 етил 6-[N-(2-хлорфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 28), етил 6-[N-(2-хлор-4-метилфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 45), і етил (6R)-6-[N-(2-хлор-4-фторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 72). Розкривається сполука представлена формулою (II). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Як “аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и)”, “ароматична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и)” і “гетероциклічна група, що 1’ необов’язково має замісник(и)” для R , можуть бути використані групи подібні до замісників для R. 1b’ 1c’ Як “аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и)” для R і R , наприклад, можуть бути використані групи подібні до згаданих вище “аліфатичної вуглеводневої 1b’ 1c’ групи, що необов’язково має замісник(и)” для R. Як R і R переважно використовують, наприклад, нижчий алкіл, що має 1 - 6 атомів вуглецю, що необов’язково має замісник(и) (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутоксикарбонілметил, гідроксиетил) і т.і.. Серед них переважно використовують, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил і т.і.. Зокрема, переважними є, наприклад, метил, етил, н-пропіл і т.і. і особливо переважними є етил і т.і.. 1’ 1a’ 1a’ Як R переважною є група представлена формулою: -OR , де R є такою як визначено 1a’ вище. Як “аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и)” для R може бути використана, наприклад, групи подібні до “аліфатичної вуглеводневої групи, що необов’язково має замісник(и)” для згаданої вище R. Переважно використовується нижчий алкіл, що має 1 – 6 атомів вуглеців, який має замісник(и) (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутоксикарбонілметил, гідроксиетил) і т.і.. Серед них, переважно використовується, наприклад, C1-6 алкіл, такий як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нбутил, ізобутил і т.і.. Зокрема, переважним є, наприклад, метил, етил, н-пропіл і т.і. і особливо переважним є етил і т.і.. Як “замісник” “метилену, що необов’язково має замісник(и)” для Y використовують, наприклад, один або два однакові або різні замісники, що вибирають з (1) C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил), (2) гідроксизаміщений-C1-6 алкіл (наприклад, гідроксиметил, гідроксиетил), (3) C1-4 алкокси-карбоніл-C1-4 алкіл (наприклад, метоксикарбонілметил, етоксикарбонілметил, трет-бутоксикарбонілметил, метоксикарбонілетил, етоксикарбонілетил, трет-бутоксикарбонілетил) і т.і., і серед них, метил є переважним. Як Y, незаміщений метилен є особливо переважним. Як “замісник” “NH, що необов’язково має замісник(и)” для Y використовують (1) C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил), (2) гідроксизаміщений-C1-6 алкіл (наприклад, гідроксиметил, гідроксиетил), (3) C1-4 алкокси-карбоніл-C1-4 алкіл (наприклад, метоксикарбонілметил, етоксикарбонілметил, трет-бутоксикарбонілметил, метоксикарбонілетил, етоксикарбонілетил, трет-бутоксикарбонілетил) і т.і. і серед них, метил є переважним. Як Y, незаміщений NH є особливо переважним. В “ароматичній вуглеводневій групі, що необов’язково має замісник(и)” для Ar’ можуть бути використані групи подібні до згаданої вище “ароматичної вуглеводневої групи, що необов’язково має замісник(и)” для Ar. Особливо, як Ar’, групи подібні до Ar є переважними. Серед інших, переважною є група представлена формулою (c): 3’ де R є атом галогену або нижчий алкіл і кільце B’ є необов’язково додатково заміщеним 1 або 2 атомами галогену, і група представлена формулою (c1): 16 UA 109540 C2 3a’ 5 10 15 20 25 30 35 3b’ де R і R є однаковими або різними і кожен є атом галогену є більш переважною. 3’ У формулі (c), атом галогену для R і атом галогену, який є замісником кільця B’ і атом 3a’ 3b’ галогену для R і R у формулі (c1), атом фтору або атом хлору є переважним. Як нижчий 3’ алкіл для R у формулі (c) можна згадати, наприклад, C 1-4 алкіл, такий як метил, етил, пропіл і т.і.. Серед груп представлених формулою (c) переважною є 2,4-дифторфеніл, 2-хлор-4фторфеніл, 2-метил-4-хлорфеніл і т.і.. Серед груп представлених формулою (c1) переважними є 2,4-дифторфеніл, 2-хлор-4-фторфеніл і т.і.. X є метилен, NH, атом сірки або атом кисню і метилен або атом кисню є особливо переважним. 1’ Кільце A’ є 5-8-членним кільцем заміщеним групою представленою формулою: -CO-R , де 1’ R є такою як визначено вище, і групою представленою формулою: -SO2-Y-Ar’, де Y і Ar’ є такими як визначено вище, і необов’язково додатково заміщене 1 - 4 замісниками, що вибирають з групи, що містить наступні (i) аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), (ii) ароматична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), 2’ 2’ (iii) група представлена формулою: -OR , де R є такою як визначено вище і (iv) атом галогену. Серед них, переважним є 5-8-членне кільце необов’язково заміщене 1 - 4 замісниками, що вибирають з (i) аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и), (ii) ароматична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и) і (iv) атом галогену. Ці замісники присутні в придатних положеннях на кільці A’. Коли X, що міститься в кільці, є NH або метилен, вони можуть заміщувати NH і метилен. Коли кільце A’ заміщене декількома замісниками, такі замісники можуть бути однаковими або різними. На додаток, два замісники можуть розташовуватись на одному атомі вуглецю. Як “аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и)” і “ароматична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и)”, які є замісниками кільця A’ можна згадати, наприклад, групи подібні до згаданої вище групи для R. 2’ Як “аліфатична вуглеводнева група, що необов’язково має замісник(и)” для R можна згадати, наприклад, групи подібні до згаданих вище груп для R. Як замісник для кільця A’ переважно використовують 1 або 2 C1-6 алкіли (наприклад, метил, трет-бутил), феніл, атоми галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод) і т.і.. Коли присутні два замісники, вони можуть бути однаковими або різними. The “s” є цілим числом від 0 до 2, “t” є цілим числом від 1 до 3, і загалом “s” і “t” є 4 або менше, де перевага надається “s” є 1 і “t” є 1. Група представлена формулою: є групою представленою формулою: 40 Як сполука представлена формулою (II) переважними є, наприклад, наступні сполуки і т.і.. (1) Сполука (II), де 1’ 1a’ 1a’ R є групою представленою формулою: -OR , де R є C1-6 алкіл, група представлена формулою: 45 17 UA 109540 C2 є групою представленою формулою: 5 , X є метилен або атом кисню, Y є метилен або -NH-, і Ar’ є феніл, що необов’язково має 1 або 2 замісники, що вибирають з атом галогену і C 1-4 алкокси, тобто, сполука представлена формулою (IIa): 1a’’ 10 15 20 25 a a є групою представленою формулою: , X і Y обидва є метиленом, або X є атом кисню і Y є -NH-, і Ar’ є феніл, що необов’язково має два атоми галогену (наприклад, 2-хлор-4-фторфеніл). (3) Сполуки (1’) - (10’) описані в Допоміжному прикладі B згадані нижче. (4) Наступні сполуки: етил 6-[(2-хлор-4-фторбензил)сульфоніл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 4’), етил (+)-6-[(2-хлор-4-фторбензил)сульфоніл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 6’), етил 3-[(2-хлор-4-фторфеніл)сульфамоїл]-3,6-дигідро-2H-піран-4-карбоксилат (сполука 8’), і етил (3S)-3-[N-(2-хлор-4-фторфеніл)сульфамоїл]-3,6-дигідро-2H-піран-4-карбоксилат (сполука 9’). Розкривається сполука представлена формулою (III). 1aa 30 35 a де R є C1-6 алкіл, X є метилен або атом кисню, Y є метилен або -NH-, Ar ’ є феніл, що необов’язково має 1 або 2 замісників, що вибирають з атома галогену і C 1-4 алкокси, за умови, a a що коли X є метилен, тоді Y є метилен, що необов’язково має замісник(и). (2) Сполука (II), де 1’ 1a’ 1a’ R є групою представленою формулою: -OR (R є C1-6 алкіл), група представлена формулою: R є C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, третбутил, пентил, ізопентил, неопентил, 1-етилпропіл, гексил, ізогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-етилбутил і т.і..). Серед них, етил є переважним. aa X є метилен або атом кисню. aa Ar є феніл, що необов’язково має 1 або 2 замісники, що вибирають з атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду і т.і..), C1-6 алкілу (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, 1-етилпропіл, гексил, ізогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3диметилбутил, 2-етилбутил і т.і..) і C1-6 алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, isoбутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, ізопентокси, гексокси і aa т.і..). Як Ar переважним є феніл, що необов’язково має 1 або 2 замісники, що вибирають з 18 UA 109540 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 атома галогену (особливо, атом фтору, атом хлору) і C1-6 алкілу (особливо, метил, етил, ізопропіл). Коли присутні два замісники, вони можуть бути однаковими або різними. Як сполука представлена формулою (III) переважними є, наприклад, наступні сполуки і т.і.. 1aa (1) Сполука, де R є етил, aa X є метилен або атом кисню, aa Ar є феніл, що необов’язково має 1 або 2 замісників, що вибирають з атома галогену (особливо, атом фтору, атом хлору) і C 1-6 алкілу (особливо, метил, етил, ізопропіл). (2) Сполуки 1, 3, 4, 6, 7, 10 - 17, 19, 20, 27 - 30, 34, 35, 37 - 39, 41, 45 - 47 і 71 - 74 з Допоміжного прикладу A і сполуки 7’ - 9’ з Допоміжного прикладу B. (3) Наступні сполуки: d-етил 6-[N-(2,4-дифторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 20), етил 6-[N-(2-хлорфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 28), етил 6-[N-(2-хлор-4-метилфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 45), етил (6R)-6-[N-(2-хлор-4-фторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 72), етил 3-[(2-хлор-4-фторфеніл)сульфамоїл]-3,6-дигідро-2H-піран-4-карбоксилат (сполука 8’), етил (3S)-3-[N-(2-хлор-4-фторфеніл)сульфамоїл]-3,6-дигідро-2H-піран-4-карбоксилат (сполука 9’). (4) Наступні сполуки: етил (6R)-6-[N-(2-хлор-4-фторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 72), і етил (3S)-3-[N-(2-хлор-4-фторфеніл)сульфамоїл]-3,6-дигідро-2H-піран-4-карбоксилат (сполука 9’). (5) Наступна сполука: етил (6R)-6-[N-(2-хлор-4-фторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 72). (6) Наступна сполука: етил (3S)-3-[N-(2-хлор-4-фторфеніл)сульфамоїл]-3,6-дигідро-2H-піран-4-карбоксилат (сполука 9’). Коли сполуки представлені формулою (I), (II) і (III) мають стереоізомери, кожен стереоізомер і суміш цих стереоізомерів охоплюються представленим винаходом. Крім того, коли сполука представлена формулою (I) є сполукою представленою формулою (Icc) або (Inn), і формула (b) сполуки представленої формулою (II) є формулою (b1), s і t є 1 і сполука представлена формулою (III), кожна має оптичний ізомер на основі асиметричного вуглецю в циклоалкені або циклогексені. Такий оптичний ізомер і суміш таких оптичних ізомерів охоплюється представленим винаходом. Сполуки представлені формулами (I), (II) і (III) можна перетворити на сіль використовуючи неорганічну основу, органічну основу, неорганічну кислоту, органічну кислоту, основну або кислотну амінокислоту і т.і.. Як сіль з неорганічною основою використовують, наприклад, сіль лужного металу, таку як натрієву і калієву солі і т.і..; сіль лужноземельного металу, таку як кальцієві і магнієві солі і т.і..; алюмінієву сіль; амонієву сіль; і т.і.. Як сіль з органічною основою можна використати, наприклад, сіль з триметиламіном, триетиламіном, піридином, піколіном, етаноламіном, діетаноламіном, триетаноламіном, дициклогексиламіном, N,N’дибензилетилендіаміном і т.і.. Як сіль з неорганічною кислотою можна використати, наприклад, сіль з хлорводневою кислотою, бромводневою кислотою, азотною кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою і т.і.. Як сіль з органічною кислотою можна використати, наприклад, сіль з мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, фумаролою кислотою, щавлевою кислотою, винною кислотою, малеїновою кислотою, лимонною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, метансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, п-толуолсульфоновою кислотою, і т.і.. Як сіль з основною амінокислотою може бути використана, наприклад, сіль з аргініном, лізином, орнітином, і т.і.. Як сіль з кислою амінокислотою може бути використана, наприклад, сіль з аспарагіновою кислотою, глутаміновою кислотою і т.і.. Пролікарська форма сполуки представленої формулою (I), (ІІ) або (ІІІ) або її сіль є сполукою, що перетворюється на основну сполуку (тобто, сполуку представлену формулою (I), (ІІ) або (ІІІ) завдяки реакції з ферментом, шлунковою кислотою і т.і. за фізіологічних умов в живому тілі. Таким чином, сполука перетворюється на основну сполуку завдяки окисленню, відновленню, гідролізу і т.і. ферментом; завдяки гідролізу шлунковою кислотою і т.і. Пролікарською формою основної сполуки може бути сполука, в якій аміногрупа основної сполуки є ацильованою, алкілованою або фосфорильованою (наприклад, сполука, де аміногрупа основної сполуки є заміщеною ейкозаноїлом, аланілом, пентиламінокарбонілом (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)метоксикарбонілом, тетрагідрофуранілом, піролідилметилом, півалоїлоксиметилом, трет 19 UA 109540 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бутилом, і т.і.); сполука, де гідроксигрупа основної сполуки є ацильованою, алкільованою, фосфорильованою або боронованою (наприклад, сполука, де гідроксигрупа основної сполуки є заміщеною ацетилом, пальмітоїлом, пропаноїлом, півалоїлом, сукцинілом, фумарилом, аланілом або диметиламінометилкарбонілом); і сполука, де карбоксильна група основної сполуки є естерифікованою або амідованою (наприклад, сполука, де карбоксильна група основної сполуки є заміщеною етиловим естером, феніловим естером, карбоксиметиловим естером, диметиламінометиловим естером, півалоїлоксиметиловим естером, етоксикарбонілоксиетиловим естером, фталідиловим естером, (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4іл)метиловим естером, циклогексилоксикарбонілетиловим естером або метиламідом); і т.і.. Будь-яку з цих сполук можна одержати з основної сполуки за способом відомими безпосередньо. Пролікарською формою сполуки, що представлена формулою (I), (II) або (III), також може бути сполука, яка перетворюється на основну спрлуку (тобто, сполуку представлену формулою (I), (II) або (III)) за фізіологічних умов, таких як ті, що описані в "IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)", Vol.7, Design of Molecules, p. 163-198, Опублікований HIROKAWA SHOTEN (1990). Сполуку представлену формулою (I), її сіль або її пролікарську форму можна одержати згідно із способом відомим по суті, наприклад, за способом одержання описаним в WO99/46242 і WO02/32859 або способом аналогічним йому. Сполуку представлену формулою (IІ), її сіль або її пролікарську форму можна одержати згідно із способом відомим по суті, наприклад, за способом одержання описаним в WO01/10826 або способом аналогічним йому. Сполуку представлену формулою (ІIІ), її сіль або її пролікарську форму можна одержати aa згідно із способом відомим по суті. Наприклад, коли X у формулі (III) є метилен, її можна одержати за способами одержання описаними в WO99/46242 і WO02/32859 або способом aa аналогічним їм, і коли X є атом кисню, її можна одержати за способами одержання описаними в WO01/10826, згаданим нижче Допоміжним прикладом 1 і Допоміжним прикладом 2 або способом аналогічним йому. Коли оптична активна сполука або її сіль містить енантіомер, можуть бути використані звичайні засоби розділення, такі як способи з використанням діастереомерної солі, де утворюється сіль з оптично активною кислотою (наприклад, камфорсульфоновою кислотою) або оптично активною основою (наприклад, 1-метилбензиламін), способи включення сполуки використовуючи оптично активну молекулу хазяїна (наприклад, 1,6-біс(2-хлорфеніл)-1,6дифенілгекса-2,4-діін-1,6-діол), різні хроматографії (наприклад, рідинну хроматографію використовуючи оптично активну колонку), фракційну перекристалізацію і т.і., одержуючи оптично чисту сполуку. Сполука представлена формулою (I), (II) або (III), або її сіль, або її пролікарська форма (тут далі комплексно згадується як “сполука A”) може бути будь-яким гідратом, негідратом, сольватом і несольватом. 3 14 35 125 Крім того, сполука A може бути мічена ізотопом (наприклад, H, C, S, I) і т.і.. 1 2 Крім того, сполука A може бути дейтерованою сполукою, де H перетворений на H(D). Сполука A корисна для пригнічення (або пом’якшення) різних неврологічних симптомів (наприклад, дизестезія, така як заціпеніння, біль (наприклад, м’язовий біль, невралгія), анестезія, тупий біль і т.і.) викликаних розладами периферійних нервів, що можуть розвиватись як побічні ефекти введення хіміотерапевтичних агентів, таких як протираковий агент і т.і.. Сполука A корисна для пригнічення (або пом’якшення) заціпеніння з поміж згаданих вище неврологічних симптомів. Сполука A також корисна для пригнічення (або пом’якшення) болю з поміж згаданих вище неврологічних симптомів. Прикладами протиракового агента представленого опису є профілактичні агенти і терапевтичні агенти для раку легенів (наприклад, немілкоклітинний рак легені, мілкоклітинний рак легені, злоякісна мезотеліома), мезотеліома, панкреатичний рак (наприклад, рак протоку підшлункової залози, панкреатична ендокринна пухлина), рак глотки, рак гортані, рак стравоходу, рак шлунку (наприклад, папілярна аденокарцинома, слозоутворююча аденокарцинома, аденосквамозна карцинома), дуоденальний рак, рак тонкої кишки, колоректальний рак (наприклад, колоректальний рак, ректальний рак, анальний рак, спадковий колоректальний рак, спадковий неполіпозний колоректальний рак, гостроінтестинальна стромальна пухлина), рак грудей (наприклад, інвазивна проточна карцинома, дуктальна карцинома in situ, запальний рак грудей), рак яічників (наприклад, оваріально епітателіальна карцинома, пухлина екстрагонодальних статевих клітин, пухлина яічникових статевих клітин, 20 UA 109540 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 яічникова низькозлоякісна потенціальна пухлина), пухлина яічка, рак простати (наприклад, гормоназалежний рак простати, негормонзалежний рак простати), рак печінки (наприклад, гепатоцитний рак, первинний рак печінки, екстрагепатичний рак жовчних протоків), рак щитовидної залози (наприклад, медулярна тироїдна карцинома), рак нирки (наприклад, карцинома ренальних клітин, перехідно-клітинна карцинома ниркової лоханки і сечоводу), рак матки (наприклад, матково-цервікальний рак, рак тіла матки, саркома матки), пухлина мозку (наприклад, медулобластома, гліома, шишковидна астроцитома, пілоїдна астроцитома, розсіяна астроцитома, анапластична астроцитома, гіпорфізарна аденома), бластома сітківки, рак шкіри (наприклад, базаліома, злоякісна меланома), саркома (наприклад, рабдоміосаркома, лейоміосаркома, саркома м’якої тканини), злоякісна пухлина кісток, рак сечового міхура, гематологічний рак (наприклад, множинна мієлома, лейкемія, злоякісна лімфома, хвороба Ходжкіна, хронічне проліферативне захворювання кісткового мозку), рак невідомого походження і т.і., який викликає розлади периферійних нервів як побічні ефекти. Прикладами такого протиракового агента є таксанові протиракові агенти (наприклад, паклітаксель (таксол), доцетаксель), протиракові агенти на основі алкалоїдів барвінку (наприклад, вінкристин, вінбластин), рецептури платини (наприклад, цисплатин, карбоплатин, оксаліплатин), молекулярні націлювальні лікарські засоби (наприклад, бортезоміб) і т.і.. Серед згаданих вище протиракових агентів, паклітаксель, вінкристин, цисплатин, карбоплатин і бортезоміб відомі як агенти, що викликають заціпеніння і/або біль (наприклад, м’язовий біль, невралгію) як значні побічні ефекти (J. Clin Oncol. 24:1633-1642, 2006; Neurotoxicology, 27:992-1002, 2006; British Journal of Haematology, 127, 165-172, 2004). Крім того, сполука A є особливо корисною для пригнічення (або пом’якшення) дизестезії, такої як заціпеніння і/або біль (наприклад, м’язовий біль, невралгія) і т.і., викликаної паклітакселем, вінкристином, цисплатином, карбоплатином і/або бортезомібом. Особливо, сполука A корисна для пригнічення (або пом’якшення) дизестезії, такої як заціпеніння і/або біль (наприклад, м’язовий біль, невралгія) і т.і., викликаної паклітакселем. Доза згаданих вище протиракових агентів може бути прийнятно визначена на основі клінічної дози кожного з агентів. Доки сполука A може пригнічувати побічні ефекти, також може вводитись вища доза, ніж звичайна доза. У випадку паклітакселю як показового прикладу, доза вводиться у вигляді крапельного 2 2 вливання згідно з режимом введення 60 - 70 мг/м кожні 3 тижні, або 210 мг/м лікарського засобу один раз на тиждень протягом 3 тижнів і однотижневою перервою. Таку рецептуру можна одержати за способом, що зазвичай використовується в галузі рецептур, наприклад, способом описаним в Японській Фармакопеї і т.і.. Дозу сполуки A можна прийнятно визначити виходячи з дози і періоду дозування згаданих вище протиракових агентів, віку, маси тіла і симптому суб’єкта, якому вводять, форми дозування, способу введення і т.і.. Відповідно, доза сполуки A становить, наприклад, загалом 0,1 - 10 мг/кг/день, переважно 0,6 - 2,4 мг/кг/день, сполуки A у вільній формі для дорослого пацієнта (маса тіла 60 кг). Ця кількість вводиться орально або парентерально від одного до декількох разів (наприклад, 1 – 3 частини) на день. Нема необхідності казати, що кількість менша ніж згадана вище доза може бути достатня або може бути необхідна для введення за загданий вище рівень, оскільки доза змінюється за згаданих вище умов як згадано вище. Сполуку A можна безпечно вводити тваринам (наприклад, людині, мищам, щурам, кролям, собакам, котам, коровам, коням, свиням, мавпам) орально або парентерально. Прикладами дозованої форми сполуки A є оральні рецептури, такі як таблетка (включаючи таблетку з цукровим покриттям, таблетку з плівковим покриттям, сублінгвальну таблетку, таблетку, що дезінтегрує у роті), капсула (включаючи м’яку капсулу, мікрокапсулу), гранулят, порошок, пастилка, сироп, емульсія, суспензія, плівки (наприклад, плівки, що дезінтегрують у роті) і т.і.; і парентеральні агенти, такі як ін’єкції (наприклад, підшкірна ін’єкція, внутрішньовенна ін’єкція, внутрішньом’язова ін’єкція, інтраперітонеальна ін’єкція, крапельна інфузія), зовнішня рецептура (наприклад, дермальна рецептура, мазь), супозиторій (наприклад, ректальний супозиторій, вагінальний супозиторій), драже, назальні рецептури, легенева рецептура (інгалянт), очні краплі і т.і.. Крім того, ці рецептури можуть бути рецептурами контрольованого вивільнення (наприклад, мікрокапсули тривалого вивільнення), такі як рецептури негайного вивільнення, рецептури тривалого вивільнення і т.і.. Таку рецептуру можна одержати за способом звичайно використовуваним в галузі рецептур, наприклад, способом описаним в Японській Фармакопеї і т.і.. Сполуку A використовують в комбінації із згаданими вище протираковими агентами для пригнічення (або пом’якшення) різних неврологічних симптомів викликаних розладами 21 UA 109540 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 периферійних нервів, що можуть розвиватись як побічні ефекти введення згаданих вище протиракових агентів. В одному з втілень, представлений винахід стосується наборів для пригнічення розладу периферійних нервів, викликаного протираковим агентом, що містять сполуку A і протираковий агент. В іншому втіленні, представлений винахід стосується медикаменту, що містить сполуку A і протираковий агент. Тут, можуть бути об’єднані один або більше видів згаданих вище протиракових агентів. Наприклад, у випадку паклітакселю, він може бути об’єднаний і введений з цисплатином і/або карбоплатином. Для комбінованого використання сполуки A і згаданих вище протиракових агентів, час введення сполуки A і протиракового агента спеціально не обмежується. Сполуку A (або її фармацевтичну композицію) і протираковий агент (його фармацевтичну композицію) можна вводити суб’єкту одночасно або по черзі. Коли вводиться один або більше видів протиракових агентів, аналогічно, і сполука A (або її фармацевтична композиція) і один або більше видів протиракових агентів (або його фармацевтична композиція) можуть вводитись суб’єкту одночасно або по черзі. Спосіб введення сполуки A і протиракового агента спеціально не обмежується, доки сполука A і протираковий агент об’єднуються. Прикладами таких способів введення є наступні: (1) введення однієї рецептури одержаної шляхом одночасної переробки сполуки A (або її фармацевтичної композиції) і одного або більше видів протиракових агентів (або його фармацевтичної композиції) (іноді згадується як “комбінований лікарський засіб представленого винаходу”), (2) одночасне введення двох або більше видів рецептур сполуки A (або її фармацевтичної композиції) і одного або більше видів протиракових агентів (або його фармацевтичної композиції), де рецептури одержують окремо, використовуючи однаковий шлях введення, (3) введення двох або більше видів рецептур сполуки A (або її фармацевтичної композиції) і одного або більше видів протиракових агентів (або його фармацевтичної композиції), де рецептури одержують окремо, використовуючи однаковий шлях введення і не одночасно, (4) одночасне введення двох або більше видів рецептур сполуки A (або її фармацевтичної композиції) і одного або більше видів протиракових агентів (або його фармацевтичної композиції), де рецептури одержують окремо, використовуючи різні шляхи введення, (5) введення двох або більше видів рецептур сполуки A (або її фармацевтичної композиції) і одного або більше видів протиракових агентів (або його фармацевтичної композиції), де рецептури одержують окремо, використовуючи різні шляхи введення і не одночасно (наприклад, вводять спочатку сполуку A (або її фармацевтичну композицію) і протираковий агент (або його фармацевтичну композицію), або навпаки) і т.і.. Співвідношення сполуки A і згаданого вище протиракового агента в комбінованому лікарському засобі представленого винаходу може бути прийнятним чином визначене в залежності від суб’єкта введення, шляху введення, захворювання і т.і.. Наприклад, вміст сполуки A в комбінованому агенті представленого винаходу змінюється в залежності від форми рецептури і зазвичай становить від приблизно 0,01 до 99,8 мас.%, переважно приблизно від 0,1 до 50 мас.%, ще переважно приблизно від 0,5 до 20 мас.%, виходячи з всієї рецептури. Вміст протиракового агента в комбінованому агенті представленого винаходу змінюється в залежності від форми рецептури і зазвичай становить приблизно від 0,01 до 99,8 мас.%, переважно приблизно від 0,1 до 50 мас.%, ще переважно приблизно від 0,5 до 20 мас.%, виходячи з всієї рецептури. Коли вводяться один або більше видів протиракових агентів, вміст кожного протиракового агента може визначатись в інтервалі згаданого вище вмісту. Тут, співвідношення відповідних протиракових агентів може бути прийнятно визначена згідно із суб’єктом введення, шляхом введення, захворюванням і т.і.. Вміст добавок, таких як носій в комбінованому агенті представленого винаходу змінюється в залежності від форми рецептури і зазвичай становить приблизно від 1 до 99,98 мас.%, переважно приблизно від 10 до 90 мас.%, виходячи з всієї рецептури. Коли сполуку A і протираковий агент одержують незалежно, їх вміст може бути таким же самим як і той що згаданий вище. Коли сполука A вводиться людині, вона може безпечно вводитись орально або парентерально як є або у суміші з прийнятним фармакологічно прийнятним носієм, екціпієнтом і розріджувачем, у фармацевтичній композиції, такій як рецептура для орального введення 22 UA 109540 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (наприклад, порошок, гранули, таблетки, капсули і т.і..), рецептура для парентерального введення (наприклад, ін’єкція, зовнішня рецептура (наприклад, рецептура для назального введення, рецептура для крізьшкірного введення і т.і..) і супозиторій (наприклад, ректальний супозиторій і вагінальний супозиторій і т.і..). Будь-яку серед цих рецептур можна одержати за будь-яким способом відомим по суті, який звичайно використовується для одержання фармацевтичної рецептури. Кількість сполука A включеної в рецептуру може змінюватись в залежності від форми дозування і становить переважно приблизно 10 - 95 мас.% в рецептурі для орального введення описаній вище і приблизно від 0,001 до приблизно 95 мас.% в рецептурі для парентерального введення описаній вище. Наприклад, сполуку A можна одержати у формі водної ін’єкції разом з солюбілізатором (наприклад, (-циклодекстрини і т.і..), диспергантом (наприклад, Tween 80 (виготовляється ATLASPOWDER USA), HCO 60 (виготовляється NIKKO CHEMICALS), карбоксиметилцелюлоза, аргіназ натрію і т.і..), консервантом (наприклад, метилпарабен, пропілпарабен, бензиловий спирт, хлорбутанол і т.і..), ізотонічним агентом (наприклад, хлорид натрію, гліцерин, сорбіт, глюкоза і т.і..) і т.і. згідно із звичайним способом або у формі масляної ін’єкції шляхом прийнятного розчинення, суспендування або емульгування використовуючи рослинну олію (наприклад, оливкову олію, кунжутову олію, арахісову олію, олію з насіння бавовнику, кукурудзяну олію і т.і..) і пропіленгліколь і т.і.. Рецептуру для орального введення можна одержати шляхом, наприклад, пресування сполуки A разом з екціпієнтом (наприклад, лактоза, цукроза, крохмаль і т.і..), дезінтегрантом (наприклад, крохмаль, карбонат кальцію і т.і..), зв’язувальний агент (наприклад, крохмаль, гуміарабік, карбоксиметилцелюлоза, полівінілпіролідон, гідроксипропілцелюлоза і т.і..), змащувальний агент (наприклад, тальк, стеарат магнію, поліетиленгліколь 6000 і т.і..), і т.і., з наступним, коли необхідно, нанесенням покриття відомим по суті для цілей маскування смаку, утворення кишкового покриття або забезпечення тривалого вивільнення. Для такого покривного агента може бути використана, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, поліоксиетиленгліколь, Tween 80, Pluronic F68, ацетат фталат целюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетат сукцинат гідроксиметилцелюлози, Eudragit (виготовляється ROHM, Germany, співполімер метакрилової кислоти і акрилової кислоти), барвник (наприклад, оксид титану, колкотар і т.і..) і т.і.. Сполука A також може бути використана як зовнішня рецептура у твердій або напівтвердій формі або у формі рідини. Наприклад, тверда зовнішня рецептура може бути сполукою A як вона є або може бути одержана шляхом змішування сполуки A з екціпієнтами (наприклад, гліколь, маніт, крохмаль, мікрокристалічна целюлоза і т.і..), загусник (наприклад, природні гуми, похідні целюлози, полімери акрилової кислоти і т.і..), які потім перетворюють на порошкову композицію. Напівтверду зовнішню рецептуру можна одержати за стандартними методами і переважно використовують у формі водного або масляного гелю або мазі. Рідку зовнішню рецептуру можна одержати за способом використовуваним для одержання рецептури для ін’єктування або аналогічним способом у формі масляної або водної суспензії. Тверду, напівтверду або рідку зовнішню рецептуру можна також доповнити модифікатором pH (наприклад, карбонова кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, хлорводнева кислота, гідроксид натрію і т.і..), антисептик (наприклад, естери п-оксибензоату, хлорбутанол, бензалконійхлорид і т.і..) і т.і., коли необхідно. Типово, мазь зазвичай містить від приблизно 0,1 до приблизно 100 мг сполуки A на 1 г вазеліну або ланоліну і т.і.. як основи рецептури, що використовується. Сполуку A також можна сформулювати як масляний або водний, твердий або напівтвердий або рідкий супозиторій. Як масляну основу при одержанні супозиторію використовують, наприклад, гліцерид вищої жирної кислоти (наприклад, масло какао, WITEPSOL (виготовляється DYNAMIT NOBEL) і т.і..), середньої жирної кислоти (наприклад, MYGLYOL (виготовляється DYNAMIT NOBEL) і т.і..), рослинну олію (наприклад, кунжутову олію, соєву олію, олію з насіння бавовнику і т.і..) і т.і. використовують. Водною основою може бути, наприклад, поліетиленгілколь або пропіленгліколь, і водною гелевою основою може бути, наприклад, природні гуми, похідне целюлози, вініловий полімер, акриловий полімер і т.і.. В представленому винаході, сполука A (особливо, етил (6R)-6-[N-(2-хлор-4фторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 72), і етил (3S)-3-[N-(2-хлор-4фторфеніл)сульфамоїл]-3,6-дигідро-2H-піран-4-карбоксилат (сполука 9’)) може бути використана як емульсійна композиція (коригується pH до приблизно 3,7 - приблизно 5,5), що 23 UA 109540 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 містить сполуку, і буфер (тут далі згадується як емульсійна композиція A). Згідно до емульсійної композиції A, сполука A може бути ефективно використана як компонент композиції, що містить емульгатор. Сполука A може бути у рідкій формі або твердій формі у масляній фазі і емульсійна композиція A формується як емульсійна композиція типу олія-у-волі (тип O/В) або типу Т/O/В. Емульсійну композицію A можна одержати, наприклад, шляхом емульгування. Емульсійна композицій A є композицією, що містить часточки дисперсійної фази, що розташовані в масляному компоненті, емульгатор, і сполуку A, і водовмісний буфер, де часточки дисперсійної фази є диспергованими. Часточки дисперсійної фази є дисперсійною фазою, коли присутня одна з двох незмішуваних одна з одною рідин, як маленькі часточки в іншій. Як масляний компонент, можуть бути використані будь-які фармацевтично прийнятні жири і олії, що зазвичай використовують для одержання жирних емульсій в фармацевтичній галузі. Прикладами жирів і олій є рослинна олія, частково гідрована рослинна олія, жири і олії одержані трансестерифікацією (одна кислотна група гліцериду (простий гліцерид) або змішані кислотні групи гліцериду (змішаний гліцерид)) і естер середньо ланцюгової жирної кислоти і гліцерину і т.і.. Згадані вище жири і олії включають естер жирної кислоти і гліцерину, що має приблизно 6 30 атомів вуглеців (переважно приблизно 6 - 22). Прикладами згаданої вище жирної кислоти є насичена жирна кислота, така як капронова кислота, каприлова кислота, капронова кислота, лауринова кислота, міристинова кислота, пальмітинова кислота, стеаринова кислота, бехенова кислота і т.і., ненасичена жирна кислота, така як пальмітолеїнова кислота, олеїнова кислота, лінолева кислота, арахідонова кислота, ейкозапентаноєва кислота, докозагексаєнова кислота і т.і.. Серед рослинних олій, переважний олійний компонент містить, наприклад, рослинну олію, таку як соєву олію, олію з насіння бавовнику, олія з насіння рапсу, арахісову олію, сафлорову олію, кунжутову олію, олія з рисових висівок, олія зародків кукурудзи, соняшникову олію, макову олію, оливкову олію і т.і., і т.і.. Серед цих рослинних олій, переважно використовують соєву олію. Як жири і олії, також може бути використаний тригліцерид середньоланцюгової жирної кислоти, що має приблизно 6 - 14 атомів вуглеців (переважно приблизно 8 - 12). Переважним естером гліцерину і середньоланцюгової жирної кислоти є, наприклад, каприлові/капронові тригліцериди, такий як “мігліол 810”, “мігліол 812” (обидва виготовляються Huls, доступін від Mitsuba Trading Co., Ltd.) і т.і., тригліцериди каприлової кислоти (триестер гліцерину і каприлової кислоти), такий як “Panacete 800” (виготовляється NOF Corporation) і т.і., і т.і.. Кількість олійного компонента в емульсійній композиції A, що використовується, становить, наприклад, від приблизно 1 до приблизно 30 мас.%, переважно від приблизно 2 до приблизно 25 мас.%, більш переважно від приблизно 2,5 до приблизно 22,5 мас.%, всієї композиції. Як згаданий вище емульгатор, може бути використаний будь-який фармацевтично прийнятний емульгатор. Особливо, переважними є фармацевтично прийнятні фосфоліпіди і неіонні поверхнево-активні речовини. Емульгатор може бути використаний окремо або як суміш двох або більше їх видів. Фосфоліпідами є, наприклад, природні фосфоліпіди (наприклад, лецитин яєчного жовтка, соєвий лецитин і т.і..), їх гідрогеновані продукти, або синтетично одержані фосфоліпіди (наприклад, фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламіни, фосфатидинова кислота, фосфатидилсерин, фосфатидилінозит, фосфатидилгліцерин і т.і..) і т.і.. Серед цих фосфоліпідів, переважними є лецитин яєчного жовтка, соєвий лецитин і фосфатидилхолін одержаний з яєчного жовтка і сої. Особливо переважним фосфоліпідом є лецитин. Серед синтетичних фосфоліпідів, переважним є аніонний фосфоліпід. Як аніонні синтетичні фосфоліпіди, спеціально використовуються аніонні синтетичні фосфоліпіди, такі як диміристоїлфосфатидилгліцерин, дипальмітоїлфосфатидилгліцерин, дистеароїлфосфатидилгліцерин, диолеоїлфосфатидилгліцерин, олеоїлпальмітоїлфосфатидилгліцерин, диоктаноїлфосфатидинова кислота, дидеканоїлфосфатидинова кислота, дилауроїлфосфатидинова кислота, диміристоїлфосфатидинова кислота, дипальмітоїлфосфатидинова кислота, дигептадеканоїлфосфатидинова кислота, дистеароїлфосфатидинова кислота, диолеоїлфосфатидинова кислота, арахідоноїлстеароїлфосфатидинова кислота, дипальмітоїлфосфатидилсерин, диолеоїлфосфатидилсерин, диміристоїлфосфатидилінозит, дипальмітоїлфосфатидилінозит, дистеароїлфосфатидилінозит, диолеоїлфосфатидилінозит, диміристоїлфосфатидилсерин, дистеароїлфосфатидилсерин і т.і. і особливо переважним є 24 UA 109540 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 диміристоїлфосфатидилгліцерин. Ці аніонні синтетичні фосфоліпіди можуть бути хімічно синтезовані за способом відомим по суті або також можуть бути одержані очищенням. Як неіонну поверхнево-активну речовину можна згадати полімерну поверхнево-активну речовину, що має молекулярну масу приблизно від 800 до 20000, наприклад, поліоксиетиленполіоксипропілен співполімер, поліоксиетиленалкіловий етер, поліоксиетиленалкілариловий етер, поліоксиетиленове похідне гідрованої касторової олії, похідне сорбітанполіоксиетилену, похідне поліоксиетиленсорбіту, поліоксиетиленалкілетерсульфат і т.і.. Фосфоліпідні і неіонні поверхнево активні речовини, як емульгатори, можуть бути використані окремо або як суміш двох або більше їх видів. Альтернативно, можуть бути використані комерційно доступні фосфоліпіди. Загальна кількість використовуваного емульгатора в емульсійній композиції A зазвичай становить від приблизно 0,1 до приблизно 10%(м/о), переважно від приблизно 0,2 до приблизно 7%(м/о), більш переважно від приблизно 0,5 до приблизно 5%(М/О), стосовно всієї композиції. Аніонний синтетичний фосфоліпід складає від приблизно 0,0001 до приблизно 5%(М/О) всієї композиції. В емульсійній композиції A, співвідношення емульгатора стосовно олійного компонента становить, наприклад, від приблизно 0,1 до приблизно 150 мас.%, переважно від приблизно 0,5 до приблизно 125 мас.%, більш переважно від приблизно 1 до приблизно 100 мас.%. Емульгатор часто використовується в співвідношенні від приблизно 1 до приблизно 15 мас.%, особливо від приблизно 1 до приблизно 10 мас.%, стосовно олійного компонента. Використовувана вода в емульсійній композиції A спеціально не обмежується доки вона прийнятна як фармацевтичний продукт і, наприклад, можна згадати очищену воду, воду для ін’єкцій (дистильована вода для ін’єкції) і т.і.. Для одержання продукту іншого ніж фармацевтичні продукти, вода спеціально не обмежується. Кількість використовуваної води в емульсійній композиції A зазвичай становить від приблизно 40 до приблизно 99%(М/О), переважно від приблизно 55 до приблизно 98,8%(М/О), стосовно всієї композиції. Емульсійну композицію A можна одержати шляхом змішування компонента дисперсійної фази, що містить сполуку A (основний лікарський засіб), олійного компонента і емульгатора з водою і емульгування суміші і додавання буфера до водної фази перед емульгуванням або додавання до емульсійної композиції після емульгування. Коли необхідно, можуть бути додані добавки, такі як стабілізатор, для поліпшення стабільності згаданого вище основного лікарського засобу, ізотонічного агента для контролю осмотичного тиску, помічника емульгування для поліпшення силди емульгування, стабілізатор емульсії для поліпшення стабільності емульгатора і т.і.. Прикладами стабілізатора є антиоксиданти (наприклад, аскорбінова кислота, токоферол, сорбінова кислота, ретинол і т.і..), хелатуючі агенти (наприклад, едетова кислота, лимонна кислота, винна кислота і т.і.., і її солі) і т.і.. Кількість використовуваного стабілізатора зазвичай становить від приблизно 0,00001 до приблизно 10%(М/О), переважно від приблизно 0,0001 до приблизно 5%(М/О), стосовно всієї емульсійної композиції A. Ізотонічний агент містить, наприклад, гліцерин, цукровий спирт, моносахариди, дисахариди, амінокислоту, декстран, альбумін і т.і.. Ці ізотонічні агенти можуть бути використані окремо або як суміш двох або більше їх видів. Прикладами помічника емульгування є жирна кислота, що має від приблизно 6 до 30 атомів вуглеців, сіль такої жирної кислоти, моногліцериди згаданої вище жирної кислоти і т.і.. Згаданою вище жирною кислотою є, наприклад, капронова кислота, капринова кислота, каприлова кислота, лауринова кислота, міристинова кислота, пальмітинова кислота, стеаринова кислота, бехенова кислота, пальмітолеїнова кислота, олеїнова кислота, лінолева кислота, арахідонова кислота, ейкозапентаноєва кислота, докозагексаєнова кислота і т.і., і солями жирної кислоти є, наприклад, солі лужних металів, таких як сіль натрію, сіль калію і т.і., сіль кальцію і т.і.. Як стабілізатор емульсії може бути використаний, наприклад, холестерол, холестериловий естер, токоферол, альбумін, амідне похідне жирної кислоти, полісахариди, полісахаридні естерні похідні жирної кислоти і т.і.. В той час як концентрація сполуки A в емульсійній композиції A змінюється в залежності від фармакологічної активності або фармакокінетики в крові сполуки, вона зазвичай становить від приблизно 0,001 до приблизно 5%(М/О), переважно від приблизно 0,01 до приблизно 2%(М/О), більш переважно від приблизно 0,1 до приблизно 1,5%(М/О). Крім того, вміст сполуки A в емульсійній композиції A також може складати від приблизно 1 до приблизно 5000 мг, переважно від приблизно 10 до приблизно 2000 мг, більш переважно від приблизно 100 до 25 UA 109540 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 приблизно 1500 мг в 100 мл композиції. Крім того, вміст сполуки A також може доводитись до від приблизно 0,001 до приблизно 95 мас.%, переважно від приблизно 0,01 до приблизно 30 мас.%, більш переважно від приблизно 0,1 до приблизно 3 мас.%, стосовно всієї композиції. Співвідношення (мас.%) сполуки A стосовно дисперсійної фази, що містить олійний компонент і емульгатор, зазвичай становить від приблизно 0,0047 до приблизно 24%, переважно від приблизно 0,047 до приблизно 9,4%. Емульсійну композицію A доводить до pH від приблизно 3,7 до приблизно 5,5, переважно від приблизно 3,7 до приблизно 5,0, більш переважно від приблизно 4,0 до приблизно 5,0. Як коригент pH використовують, наприклад, фосфорну кислоту, карбонову кислоту, лимонну кислоту, хлорводневу кислоту, гідроксид натрію і т.і. і особливо переважними є хлорводнева кислота, гідроксид натрію і т.і.. Як згаданий вище буфер може бути використаний будь-який фармацевтично прийнятний буфер. Наприклад, буфер, що містить оцтову кислоту, льодяну оцтову кислоту, молочну кислоту, лимонну кислоту, фосфорну кислоту, карбонову кислоту, гістидин, гліцин, барбітал, фталеву кислоту, адипінову кислоту, аскорбінову кислоту, малеїнову кислоту, бурштинову кислоту, винну кислоту, глутамінову кислоту, бензойну кислоту, аспарагінову кислоту і її сіль (наприклад, калій, натрій і т.і..), особливо ацетат натрію, лактат натрію, цитрат натрію, гідрофосфат натрію, дигідрофосфат натрію, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію, хлорводнева кислота, гідроксид натрію і т.і. є переважним як складовий компонент. Крім того, відповідні буфери можуть бути використані в комбінації. Особливо, переважним є один або більше буферів, що вибирають з ацетатного буферу, льодяного ацетатного буферу, лактатного буферу, цитратного буферу і фосфатного буферу. Як буфер переважною є (i) комбінація оцтової кислоти або льодяної оцтової кислоти і ацетат натрію (ацетатний буфер або льодяний ацетатний буфер), або (ii) комбінація молочної кислоти і лактат натрію (лактатний буфер) і т.і.. Концентрація буфера зазвичай не більше ніж від приблизно 100 мM, особливо від приблизно 0,1 мM до приблизно 100 мM, переважно від приблизно 0,2 мM до приблизно 50 мM, більш переважно від приблизно 5 мM до приблизно 40 мM. pH коригентом, що додається, є кислотна або лужна сполука, що коригує pH розчину до бажаного pH. Кількість pH коригента, що зазвичай додається до ін’єкції, є слідовою. Кількість гідроксиду натрію як pH коригента в жирній емульсії комерційно доступній в Японії часто не більше ніж приблизно 0,5 мM. В той час як pH може коригуватись до бажаного pH під час одержання розчину, pH розчину легко змінюється при додаванні кислоти або лугу і складно підтримувати pH. Буфером є сполука, що зменшує зміну pH при додаванні кислоти або лугу, а саме, так звана буферувальна дія. В багатьох випадках, він є змішаним розчином слабкої кислоти і її солі або слабкої основи і її солі. При додаванні буферу, емульсійна композицій A не зазнає впливу з боку вільної жирної кислоти і може підтримувати постійну pH емульсійної композиції під час стерилізації парою високого тиску і довготривалої консервації. Кількість використовуваного буфера для звичайних ін’єкцій є цільовою буферувальної дії. Наприклад, кількість ацетатного буфера в ін’єкційному розчині комерційно доступному в Японії є від приблизно 0,2 мM до приблизно 100 мM. Емульсійна композицій A переважно використовується, наприклад, як композиція для ін’єкції. Емульсійну композицію A можна просто отримати використовуючи відомий спосіб або спосіб подібний йому. Особливо, в той час як може бути використана звичайна використовувана методика емульгування, сполуку A переважно розчиняють або диспергують при перемішуванні в олійному компоненті. Більш точно, композицію, що містить емульсію типу O/В або типу Т/O/В, можна одержати диспергуванням суміші дисперсійної фази (1), що містить олійний компонент і емульгатор, і сполуки A (2) у воді. Може бути доданий буфер до водної фази перед емульгуванням або доданий до емульсії після емульгування під час одержання. Більш переважним способом є, наприклад, спосіб одержання композиції типу олія-у-воді, що включає гомогенування негомогенної суміші, що складається з основного лікарського засобу, олійного компонента, емульгатора і, коли необхідно, добавки, такої як ізотонічний агент і т.і., і водовмісного буфера використовуючи емульгувальну машину з одержанням неочищеної емульсії, додавання води, якщо необхідно, додаткову гомогенізацію емульсії використовуючи згадану вище емульгувальну машину і видалення великих часточок за допомогою фільтрувального засобу, такого як фільтр і т.і.. Згадану вище суміш часто нагрівають до 26 UA 109540 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 температури, наприклад, від приблизно 30 до приблизно 90C, переважно від приблизно 40 до приблизно 80C, для розчинення або диспергування основного лікарського засобу. Як емульгувальну машину для емульгування негомогенної суміші згаданої вище суміші і води можуть бути використані звичайно використовувані пристрої, наприклад, гомогенізатори, такі як гомогенізатори із впорскуванням під тиском, ультразвуковий гомогенізатор і т.і., гомогенізатори, такі як міксери з високою швидкістю обертання і т.і., і т.і.. Для видалення великих часточок, що мають розмір не менше ніж від приблизно 5 мкм, гомогенізовану емульсію часто піддають обробці на фільтрувальних засобах, таких як фільтр і т.і.. В емульсійній композиції A, розподілення часточок дисперсійної фази за розмірами, де розчинена сполука A, становить, наприклад, часто від приблизно 0,01 до приблизно 7 мкм, переважно від приблизно 0,02 до приблизно 5 мкм. З точки зору стабільності емульсії і розподілення в тілі після введення, середній розмір часточки в дисперсійній фазі, де розчинена сполука A, становить, наприклад, від приблизно 0,025 до приблизно 0,7 мкм, більш переважно від приблизно 0,05 до приблизно 0,4 мкм. Середній розмір часточки в представленому описі означає середній розмір часточки виходячи з об’ємного розподілення і виміряного за допомогою пристрою для вимірювання розподілення часточок за розмірами за допомогою лазерної дифракції, використовуючи спосіб дифракційного розсіювання лазера, як принцип вимірювання. Піроген може бути видалений з емульсійної композиції A за способом відомими по суті. Коли необхідно, після заміщення азотом, емульсійну композицію A стерилізують і щільно закупорюють. Оскільки pH емульсійної композиції A доводять від приблизно 3,7 до приблизно 5,5 додаючи буфер, pH композиції і середній розмір часточок дисперсійної фази складно змінити навіть після стерилізації використовуючи автоклав і т.і.. або після довготривалої консервації, і композиція є стабільною. Крім того, стабільність сполуки A і емульсійної композиції A є надзвичайною. Однак, емульсійна композиція A є вільною від видимих оком олійних крапельок навіть після стерилізації за допомогою автоклаву і т.і.. або пісдя довготривалої стерилізації і, крім того, не відбувається розділення фаз часточок дисперсійної фази і води, в якій дисперговані часточки дисперсійної фази, і композиція є стабільною. Крім того, емульсійна композицій A може збільшити концентрацію сполуки A, і контроль розміру часточки часточок дисперсійної фази. Таким чином, це може збільшити здатність до утримування в крові, проникність кровоносних судин і транзитивність в місця запалення. Крім того, може бути поліпшена in vivo кінетика або розподілення в тілі сполуки A і стає можливим націлювання, що дає можливість вводити ефективний лікарський засіб із зменшеними побічними ефектами. Відповідно, емульсійна композицій A є особливо корисною для лікування цільового захворювання шляхом внутрішньовенного введення. Сполуку A також можна використати в комбінації з іншими лікарськими засобами, що пригнічують побічні ефекти протиракових агентів, такими як антидепресанти (наприклад, амітриптилін, іміпрамін, кломіпрамін, дезипрамін, доксепін, нортриптилін, дулоксетин, мілнаципран, флуоксетин, пароксетин, сертралін, циталопрам), антиконвульсанти (наприклад, карбамазепін, прегабалін, габапентин, ламотригін, фенітоїн, валпронова кислота), протизапальні анальгетики (наприклад, локсопрофен натрій, напроксен, індометацин, кетопрофен, ібупрофен, диклофенак, целекоксиб, ацетамінофен, ацетилсаліцилова кислота), гормони надниркових залоз (наприклад, дексаметазон, преднізон), наркотики (наприклад, морфін, оксикодон, фентаніл, метадон, кодеїн, трамадол), місцеві анестетики (Мексилетин, токаінід, лідокаїн), альфа-2-адренергічні агоністи (клонідин), рослинні лікарські засоби (наприклад, гошаджинкіган, канзото), вітаміни і т.і.. Період введення, доза і спосіб введення сполуки A і інших лікарських засобів, що пригнічують побічні ефекти протиракових агентів не обмежується і може бути прийнятно визначений зважаючи на вік, масу тіла і симптоми суб’єкта, якому вводиться, форми дозування, способу введення, виду побічного ефекту, комбінації лікарських засобів і т.і.. Приклади Представлений винахід розривається більш детально далі з посиланням на Допоміжні приклади і Експериметальні Приклади, які не повинні трактуватись як обмеження. 1 Спектр H-ЯМР знімали використовуючи тетраметилсилан як внутрішній стандарт і спектрометр Varian Mercury 300 (300 MГц) або Varian Gemini 200 (200 Mгц) і загальні δ значення були показані в м.ч.. В змішаних розчинниках, числові значення показані в круглих дужках є об’ємним співвідношенням кожного розчинника. Якщо не вказано інше, % означає масові відсотки. Співвідношення розчинників в хроматографії на силікагелі є об’ємним співвідношенням змішаних розчинників. 27 UA 109540 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Високополярний діастереомер означає діастереомер, що має менше значення Rf, коли порівнюють значення Rf нормально фазної тонкошарової хроматографії за тих же самих умов (наприклад, етилацетат/гексан і т.і. може бути використаний як розчинник) і низько полярний діастереомер означає діастереомер, що має більше значення Rf. Наступні сполуки Допоміжного прикладу A можна одержати згідно з Прикладами WO99/46242. В Допоміжному прикладі A, оптичну активну сполуку можна одержати згідно з Прикладами WO02/32859. Наприклад, сполуку 72 можна одержати згідно з Прикладами 1 і 2 або Прикладами 3 і 4 з WO02/32859. [Допоміжний приклад A] (сполука 1) етил 6-[N-(4-хлор-2-фторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 2) етил 6-[N-(4-хлор-2-фторфеніл)-N-метилсульфамоїл]-1-циклогексен-1карбоксилат (сполука 3) етил 6-[N-(2,4-дифторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 4) етил 6-[N-(2,6-діізопропілфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 5) етил 6-[N-(4-нітрофеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 6) етил 6-(N-фенілсульфамоїл)-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 7) етил 2-(N-фенілсульфамоїл)-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 8) етил 2-[N-(4-метоксифеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 9) етил 2-[N-(4-хлор-2-фторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 10) етил 6-[N-(2-фторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 11) етил 6-[N-(3-фторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 12) етил 6-[N-(4-фторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 13) етил 6-[N-(2,6-дифторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 14) етил 6-[N-(2,3-дифторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 15) етил 6-[N-(2,5-дифторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 16) етил 6-[N-(3,4-дифторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 17) етил 6-[N-(3,5-дифторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 18) етил 2-[N-(4-фторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 19) l-етил 6-[N-(2,4-дифторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 20) d-етил 6-[N-(2,4-дифторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 21) етил 6-[N-(2-етоксикарбонілфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 22) метил 6-[N-(2,4-дифторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 23) пропіл 6-[N-(2,4-дифторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 24) метил 6-[N-(4-хлор-2-фторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 25) ізопропіл 6-[N-(2,4-дифторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 26) етил 6-[N-(2-метоксикарбонілфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 27) етил 6-[N-(2-фтор-4-метилфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 28) етил 6-[N-(2-хлорфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 29) етил 6-[N-(2-хлор-4-фторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 30) етил 6-[N-(4-хлорфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 31) етил 6-[N-(2,3,4-трифторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 32) ізобутил 6-[N-(2,4-дифторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 33) бутил 6-[N-(2,4-дифторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 34) етил 6-[N-(4-бром-2-фторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 35) етил 6-[N-(2,4-дихлорфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 36) етил 6-[N-(2-ацетоксифеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 37) етил 6-[N-(3-хлорфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 38) етил 6-[N-(2,3-дихлорфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 39) етил 6-[N-(2-етилфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 40) етил 6-[N-[4-(2H-1,2,3-триазол-2-іл)феніл]сульфамоїл]-1-циклогексен-1карбоксилат (сполука 41) етил 6-[N-(2,5-дихлорфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 42) етил 6-[N-(2-трифторметоксифеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 43) етил 6-[N-(2,4,5-трифторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 44) етил 6-[N-[4-(2H-тетразол-2-іл)феніл]сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 45) етил 6-[N-(2-хлор-4-метилфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 46) етил 6-[N-(4-фтор-2-метилфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 47) етил 6-[N-(2,6-дихлорфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 48) етил 6-[N-[4-(1H-тетразол-1-іл)феніл]сульфамоїл]-1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 49) етил 6-[N-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-іл)феніл]сульфамоїл]-1-циклогексен-1 28