Фармацевтична композиція, що містить протимікробний агент

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить протимікробний агент, фармацевтичний носій, емульгатор і полімерну речовину, яка сприяє розчиненню, при цьому протимікробний агент вибирають з оксазолідинонових сполук, зокрема лінезоліду, еперезоліду тощо, емульгатор вибирають з групи, яка складається з поліглікозилованих гліцеридів, d-токоферилполіетиленгліколю 1000 сукцинату, полоксамерів і лецитину, і полімерну речовину, яка сприяє розчиненню, вибирають з групи, що включає в себе полімери 1-етеніл-2піролідинону, полімери поліаміну N-оксиду, співполімери N-вінілпіролідону і N-вінілімідазолу, полівінілоксазолідони і полівінілімідазоли або їх суміші. UA 114469 C2 (12) UA 114469 C2 UA 114469 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Перехресне посилання на споріднені заявки У даній заявці заявлений пріоритет і заявляються переваги відносно попередньої заявки США № 61/408830, поданої 1 листопада 2010 року, зміст якої включений тут посиланням у всій повноті. Галузь техніки, якої стосується винахід Даний винахід стосується систем носіїв, застосовних для фармацевтичних композицій. Ці носії включають в себе емульгатор. У подальших варіантах здійснення дані носії включають в себе також полімерну речовину, яка сприяє розчиненню. Дані носії застосовні для доставки активних фармацевтичних речовин, таких як протимікробні агенти. Даний винахід стосується також фармацевтичних композицій, які включають в себе протимікробний агент, способів отримання фармацевтичних композицій, і способів лікування, попередження або зниження ризику мікробних інфекцій. Попередній рівень техніки Прийнятна система фармацевтичного носія звичайно є необхідною умовою для безпечної і ефективної доставки фармацевтичної діючої речовини. Фармацевтична композиція загалом, тобто, активна фармацевтична лікарська речовина в сполученні з фармацевтичним носієм, здатна впливати на біодоступність, а також фармакокінетику і фармакодинаміку діючої речовини. Тому важливо, щоб фармацевтична композиція була ретельно розроблена і вироблена для доставки бажаної активної фармацевтичної речовини безпечним і ефективним чином. Доставка протимікробних агентів для лікування мікробних інфекцій може представляти особливі проблеми. Для надавання терапевтичної ефективності звичайно бажано, щоб протимікробний агент вводили пацієнту для досягнення системних концентрацій в кровотоці або цільових органах, які перевищують мінімальну інгібуючу концентрацію (тобто, MIC), і протягом достатнього періоду часу, проти конкретного мікробного організму або організмів, які є мішенями. Отже, протимікробний агент, який в іншому випадку виявляє ефективний протимікробний профіль in vitro, може виявитися неефективним, або навіть шкідливим, у випадку, якщо на його основі не складена правильна рецептура для введення in vivo. Тому розробка і отримання прийнятних систем фармацевтичного носія і фармацевтичних композицій для безпечної і ефективної доставки діючих речовин фармацевтичних препаратів, зокрема, протимікробних агентів, є важливими і постійними потребами. Короткий опис винаходу Даний винахід стосується систем носіїв, застосовних для фармацевтичних композицій. Даний винахід стосується фармацевтичного носія, який містить емульгатор, а в подальших варіантах здійснення, який містить також полімерну речовину, яка сприяє розчиненню. Крім того, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить також активну фармацевтичну речовину. Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, в якій вказана активна фармацевтична речовина являє собою протимікробний агент. Даний винахід також стосується способів отримання фармацевтичних носіїв і композицій. У даному винаході наданий спосіб лікування мікробної інфекції у пацієнта, який включає в себе введення фармацевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції даного винаходу. У даному винаході наданий спосіб попередження мікробної інфекції у пацієнта, який включає в себе введення профілактично ефективної кількості фармацевтичної композиції даного винаходу. У даному винаході наданий спосіб зниження ризику мікробної інфекції у пацієнта, який включає в себе введення профілактично ефективної кількості фармацевтичної композиції даного винаходу. У даному винаході надані композиції, застосовні для лікування, попередження або зниження ризику мікробної інфекції у пацієнта. У даному винаході надане застосування протимікробного агента для отримання фармацевтичної композиції або лікарського препарату, застосовного для лікування, попередження або зниження ризику мікробної інфекції у пацієнта. У даному винаході наданий спосіб, композиція або застосування, де дана композиція, в порівнянні з контрольною композицією, забезпечує щонайменше 5 %-ве поліпшення при розчиненні в двостадійній системі тестування розчинення. У даному винаході наданий спосіб, композиція або застосування, де дана композиція, в порівнянні з контрольною композицією, забезпечує щонайменше 5 %-ве поліпшення при розчиненні в двостадійній системі тестування розчинення, в якій двостадійна система тестування включає в себе вимірювання розчинення на першій стадії в штучному шлунковому середовищі з рН близько 4 протягом 30 хвилин, з подальшим визначенням розчинення на другій 1 UA 114469 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 стадії в штучному шлунковому середовищі з рН від близько 5,4 до близько 6,5 протягом приблизно 60 хвилин. Наступні і інші аспекти і втілення даного винаходу можна зрозуміти більш повно з посиланням на подальший докладний опис і формулу винаходу. Короткий опис креслень Фіг. 1. На фігурі 1 схематично зображене двостадійне тестування розчинності лікарського препарату в модельованій шлунково-кишковій системі, описане в розділі С прикладу тестування розчинності в модельованій шлунково-кишковій системі. Фіг. 2. На фігурі 2 представлені отримані за допомогою мікроскопа фотографії агрегатів лікарського препарату в присутності хлориду-іона, які стосуються дослідження на собаках in vivo. Фіг. 3. На фігурі 3 представлені результати 2-стадійного тесту на розчинність, проведеного способом 1. Розчинення RX-лікарського препарату вивчали в буферному розчині при рН 4,0 протягом 0-30 хвилин, а потім після перенесення в буферний розчин з рН 5,4, протягом 30-90 хвилин. Фіг. 4. На фігурі 4 представлені результати 2-стадійного тесту на розчинність, проведеного способом 2. Розчинення RX-лікарського препарату вивчали в буферному розчині при рН 4,0 протягом 0-30 хвилин, а потім після перенесення в буферний розчин з рН 6,5, протягом 30-90 хвилин. Фіг. 5. На фігурі 5 представлені результати 2-стадійного тесту на розчинність, проведеного способом 3. Розчинення RX-лікарського препарату вивчали в буферному розчині при рН 4,0 протягом 0-30 хвилин, а потім після перенесення в буферний розчин з рН 6,5, протягом 30-90 хвилин. У обох буферних розчинах містилося 0,9 % NaCl. 2-Стадійне розчинення в присутності 0,9 % NaCl використовували для моделювання ефекту загального іона. Фіг. 6. На фігурі 6 представлені результати 2-стадійного тесту на розчинність, проведеного способом 4. Розчинення RX-лікарського препарату вивчали в буферному розчині при рН 4, який містить NaCl, протягом 0-30 хвилин, а потім переносили в буферний розчин з рН 6,5, який містить сіль жовчної кислоти, поверхнево-активну речовину і KCl, протягом 30-90 хвилин. Фіг. 7. На фігурі 7 зображений РК профіль складів RX-лікарського препарату для собак породи бігль (n=3). Докладний опис винаходу Даний винахід стосується систем носіїв, застосовних для фармацевтичних композицій. Даний винахід стосується системи носія для фармацевтичної композиції, яка містить емульгатор, а в подальших варіантах здійснення, яка містить також полімерну речовину, яка сприяє розчиненню. Визначення Терміни "носій" або "система носія" означають одну або більше сумісних речовин, які підходять для доставки, утримування або "транспортування" активної фармацевтичної речовини для введення пацієнту або суб'єкту. Використані в даному описі терміни "пацієнт" або "суб'єкт" означають людину або тварину (у випадку тварини, звичайно, ссавець, такий як домашній ссавець, або тварини, такі як домашня птиця і риби або інші морські або прісноводні істоти, які вживаються в їжу), які потребують фармацевтичних композицій даного винаходу або способів лікування, попередження або зниження ризику мікробної інфекції. Використаний в даному описі термін "ефективна кількість" стосується кількості фармацевтично активної сполуки, або комбінації сполук, наприклад, протимікробного агента або агентів, при введенні окремо або в комбінації, для лікування, попередження або зниження ризику хворобливого стану або порушення, наприклад, мікробної інфекції. Даний термін також стосується кількості фармацевтичної композиції, яка містить активну сполуку або комбінацію сполук. Наприклад, ефективна кількість стосується такої кількості сполук, яка знаходиться в препараті, який дають пацієнту або суб'єкту, який одержує, якої достатньо для того, щоб викликати біологічну активність, наприклад, протиінфекційнуактивність, наприклад, таку як протимікробна активність або антибактеріальна активність. Використаний в даному описі вираз "фармацевтично прийнятний" стосується таких активних сполук, речовин, композицій, носіїв і/або лікарських форм, які, в рамках винесеного медичного висновку, підходять для застосування в контакті з тканинами людей і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших проблем або ускладнень, пропорційно прийнятному співвідношенню користь/ризик. Використаний в даному описі термін "фармацевтично ефективна кількість" стосується кількості активної фармацевтичної сполуки, або комбінації сполук, наприклад, протимікробного 2 UA 114469 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 агента або агентів, які вводиться окремо або в комбінації, для лікування, попередження або зниження ризику хворобливого стану або порушення, наприклад, мікробної інфекції. Даний термін також стосується кількості фармацевтичної композиції, яка містить активну сполуку або комбінацію сполук. Наприклад, фармацевтично ефективна кількість стосується такої кількості активної фармацевтичної сполуки, яка знаходиться в фармацевтичній композиції або препараті даного винаходу, або в медичному пристрої, який містить композицію або препарат даного винаходу, який дають пацієнту або суб'єкту, який одержує, якої достатньо для того, щоб виявити біологічну активність, наприклад, активність проти мікробної інфекції. Термін "профілактично ефективна кількість" означає ефективну кількість активної фармацевтичної сполуки або комбінації сполук, наприклад, протимікробного агента або агентів, при введенні окремо або в комбінації, для лікування, попередження або зниження ризику хворобливого стану або порушення, наприклад, мікробної інфекції - іншими словами, кількість для отримання превентивного або профілактичного ефекту. Даний термін також стосується кількості фармацевтичної композиції, яка містить активну сполуку або комбінацію сполук. Використаний в даному описі термін "лікування" означає лікування хворобливого стану, який вже є або порушення, наприклад, мікробної інфекції у пацієнта або суб'єкта. Лікування може також включати інгібування, тобто, зупинку розвитку хворобливого стану або порушення, наприклад, мікробної інфекції, і ослаблення або поліпшення, тобто, викликання регресу хворобливого стану або порушення, наприклад, мікробної інфекції. Використаний в даному описі термін "попередження" означає повну або майже повну зупинку виникнення хворобливого стану або порушення, наприклад, мікробної інфекції, у пацієнта або суб'єкта, особливо у випадку, коли даний пацієнт або суб'єкт схильний до цього або до ризику контакту з хворобливим станом або порушенням, наприклад, мікробною інфекцією. Попередження може також включати інгібування, тобто, затримку розвитку хворобливого стану або порушення, наприклад, мікробної інфекції, і ослаблення або поліпшення, тобто, викликання регресу хворобливого стану або порушення, наприклад, мікробної інфекції, наприклад, у випадку, коли хворобливий стан або порушення, наприклад, мікробна інфекція, можуть вже мати місце. Використаний в даному описі термін "зниження ризику" означає зменшення імовірності або можливості виникнення хворобливого стану або порушення, наприклад, мікробної інфекції, у пацієнта або суб'єкта, особливо у випадку, коли даний пацієнт або суб'єкт схильний до цього, або має ризик контакту з хворобливим станом або порушенням, наприклад, мікробною інфекцією. Фахівцеві в даній галузі буде зрозуміло, що визначення "лікування", "попередження" або "зниження ризику" в деякій мірі співпадають. Мається на увазі, що використаний в даному описі термін "таблетка" включає в себе пресовані фармацевтичні дозовані препарати всіх форм і розмірів незалежно від того, чи мають вони покриття чи ні. Мається на увазі, що використаний в даному описі термін "капсула" включає в себе фармацевтичні лікарські форми, взяті в оболонку, наприклад, желатинову оболонку, таку як м'яка желатинова або тверда желатинова капсула. Описані в даному описі хімічні сполуки можуть мати асиметричні центри. Сполуки даного винаходу, які містять асиметрично заміщений атом, можна виділити в оптично активній або рацемічній формах. У даній галузі добре відомі способи отримання оптично активних форм, наприклад, шляхом розділення рацемічних форм або за допомогою синтезу з оптично активних вихідних речовин. У описаних в даному описі хімічних сполуках може також існувати багато геометричних ізомерів олефінів, С=N подвійних зв'язків і так далі, і всі подібні стійкі ізомери включені в даний винахід. Цис- і транс-геометричні ізомери сполук даного винаходу описані і можуть бути виділені у вигляді суміші ізомерів або у вигляді індивідуальних ізомерних форм. Всі хіральні, діастереомерні, рацемічні і геометричні ізомерні форми якої-небудь структури включені, якщо тільки не вказана конкретна стереохімічна структура або ізомерна форма. Всі способи, використані для отримання сполук даного винаходу і проміжних сполук, отриманих для них, де це доречно, вважаються частиною даного винаходу. Всі таутомери представлених або описаних сполук також, де це доречно, вважаються частиною даного винаходу. Якщо показано, що зв'язок із замісником перетинає зв'язок, який з'єднує два атоми циклу, то тоді цей замісник може бути зв'язаний з будь-яким атомом даного циклу. Якщо замісник даний без вказівки атома, через який даний замісник зв'язаний із залишком сполуки приведеної формули, тоді подібний замісник може бути зв'язаний через будь-який атом в такому заміснику. Допустимі комбінації замісників і/або змінні, то тільки в тому випадку, якщо подібні комбінації приводять до стійких сполук. 3 UA 114469 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Як використано в даному описі, "фармацевтично прийнятні солі" стосуються похідних активних фармацевтичних сполук, в яких вихідну сполуку модифікують, отримуючи з неї солі кислоти або основи. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають в себе, але не обмежуються, солями мінеральних або органічних кислот з основними залишками, такими як аміни, лужними або органічними солями кислотних залишків, такими як карбонові кислоти і так далі. Фармацевтично прийнятні солі включають в себе звичайні нетоксичні солі або четвертинні амонієві солі вихідної сполуки, отримані, наприклад, з нетоксичними неорганічними або органічними кислотами. Наприклад, подібні звичайні нетоксичні солі включають в себе, але не обмежуються, солями, отриманими з неорганічних і органічних кислот, вибраних з 2ацетоксибензойної, 2-гідроксіетансульфонової, оцтової, аскорбінової, бензолсульфонової, бензойної, дивугільної, вугільної, лимонної, етилендіамінотетраоцтової, етандисульфонової, етансульфонової, фумарової, глюкогептонової, глюконової, глутамінової, гліколевої, глікольарсанілової, гексилрезорцинової, гідрабамінової, бромистоводневої, хлористоводневої, йодистоводневої, гідроксималеїнової, гідроксинафтойної, ізетіонової, молочної, лактобіонової, лаурилсульфонової, малеїнової, яблучної, мигдалевої, метансульфонової, напсилової, азотної, щавлевої, памової, пантотенової, фенілоцтової, фосфорної, полігалактуронової, пропіонової, саліцилової, стеаринової, надоцтової, янтарної, сульфамової, сульфанілової, сірчаної, дубильної, винної, толуолсульфонової, і які часто зустрічаються амінокислотами, наприклад, гліцином, аланіном, фенілаланіном, аргініном і так далі. Фармацевтично прийнятні солі даного винаходу можна синтезувати з вихідної сполуки, яка містить основну або кислотну функціональну групу, стандартними хімічними способами. Як правило, подібні солі можна отримати, вводячи у взаємодію форми вільної кислоти або основи даних сполук із стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику, або в суміші їх обох; звичайно віддають перевагу неводним середовищам на зразок ефіру, етилацетату, етанолу, ізопропанолу, або ацетонітрилу. Перелік прийнятних солей приведений в Remingtons's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing th Company, 1990) and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20 Edition, Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000, які включені в даний опис посиланням у всій повноті. Наприклад, солі можуть включати в себе, але не обмежуються, які містять аліфатичний амін, гідроксиламінвмісними і імінвмісними гідрохлоридними і ацетатними солями сполук даного винаходу. Крім того, сполуки даного винаходу, наприклад, солі даних сполук, можуть існувати або в гідратованій або негідратованій (безводній) формі, або у вигляді сольватів з молекулами інших розчинників. Необмежувальні приклади гідратів включають в себе моногідрати, дигідрати і так далі. Необмежувальні приклади сольватів включають сольвати з етанолом, сольвати з ацетоном і так далі. Сполуки даного винаходу можна також отримати у вигляді складних ефірів, наприклад, фармацевтично прийнятних складних ефірів. Наприклад, функціональну групу карбонової кислоти в сполуці можна перевести в її відповідний складний ефір, наприклад, метиловий, етиловий або інший складний ефір. Крім того, спиртову групу в сполуці можна перевести в її відповідний складний ефір, наприклад, ацетатний, пропіонатний або інший складний ефір. Сполуки даного винаходу можна також отримати у вигляді проліків, наприклад, фармацевтично прийнятних проліків. Оскільки відомо, що проліки підвищують численні бажані якості фармацевтичних препаратів (наприклад, розчинність, біодоступність, оброблюваність і так далі), сполуки даного винаходу можна доставляти в формі проліків. Таким чином, мається на увазі, що даний винахід включає в себе проліки на основі заявлених в даному винаході сполук, способи їх доставки і композиції, які їх містять. Мається на увазі, що "проліки" включають в себе будь-які ковалентно зв'язані носії, які вивільняють активну вихідну лікарську речовину даного винаходу in vivo при введенні подібної лікарської речовини ссавцеві суб'єкту. Проліки даного винаходу отримують шляхом модифікації функціональних груп, присутніх в сполуці, таким чином, що дані модифікації відщеплюються, або за допомогою стандартних маніпуляцій, або in vivo, з утворенням вихідної сполуки. Проліки включають в себе сполуки даного винаходу, в яких гідрокси-, аміно- або тіолова група зв'язані з будь-якою групою, яка, при введенні даних проліків даного винаходу ссавцеві суб'єкту, відщеплюється з утворенням вільної гідрокси-, аміно- або тіолової групи, відповідно. Приклади проліків включають в себе, але не обмежуються, ацетатними, форміатними і бензоатними похідними спиртових і амінних функціональних груп в сполуках даного винаходу. Мається на увазі, що "стабільна сполука" і "стабільна структура" означають сполуку, досить стійку, щоб витримати виділення і, у випадку необхідності, очищення з реакційної суміші, і складання з неї ефективного терапевтичного агента. 4 UA 114469 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У даному описі форми однини включають в себе також множину, якщо в контексті зрозуміло не указано інакше. Якщо не визначено інакше, всі використані в даному описі технічні і наукові терміни мають таке ж значення, як і звичайно розуміються фахівцем в галузі, якої стосується даний винахід. У випадку суперечності, регулювання здійснюється даним описом. Якщо не указано інакше, всі процентні частки і співвідношення є масовими. Протягом всього опису, якщо композицію описують як таку, яка має, включає в себе або містить конкретні компоненти, мається на увазі, що дана композиція також складається по суті, або складається, з вказаних компонентів. Аналогічним чином, у випадку, коли способи або процеси описані як такі, які мають, включають в себе, або містять конкретні стадії процесу, дані процеси також складаються по суті, або складаються, з вказаних стадій процесу. Крім того, потрібно розуміти, що порядок стадій або порядок здійснення певних дій несуттєвий доти, поки даний винахід залишається здійсненним. Більше того, дві або більше стадій дій можна проводити одночасно. 2. Композиції даного винаходу Носії композицій даного винаходу включають в себе наступні основні і необов'язкові компоненти. Композиції даного винаходу включають в себе також активну фармацевтичну сполуку, яка описана далі. Прийнятні компоненти носіїв описані, наприклад, у Eds. R.C. Rowe, et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Fifth Edition, Pharmaceutical Press (2006); Remingtons's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990); and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000, які включені в даний опис посиланням у всій повноті. Навіть незважаючи на те, що для багатьох з даних компонентів носія можна надати функціональну категорію, подібна функціональна категорія не має на увазі обмеження функції або рамок даного компонента, оскільки фахівець в даній галузі зрозуміє, що який-небудь компонент може стосуватися більше ніж однієї функціональної категорії, і що вміст конкретного компонента і наявність інших компонентів може впливати на функціональні властивості компонента. а. Емульгатор Композиції даного винаходу в подальших варіантах здійснення також містять емульгатор. Застосовний емульгатор включає в себе полігліколізовані гліцериди (відомі також як полігліколізовані гліцериди). Як правило, дані речовини є поверхнево-активними і, залежно від свого точного складу, мають інтервал температури плавлення і інтервали гідрофільного/ліпофільного балансу (ГЛБ). Дані речовини часто додатково з'єднують з багатоатомним спиртом, таким як гліцерин. Полігліколізовані гліцериди являють собою суміші гліцеридів жирних кислот і складних ефірів поліоксіетиленів з жирними кислотами. У цих сумішах жирні кислоти звичайно являють собою насиченіабо ненасичені С 8-С22, наприклад, С8С12 або С16-С20. Гліцериди звичайно являють собою моногліцериди, дигліцериди або тригліцериди або їх суміші в будь-яких співвідношеннях. Полігліколізовані гліцериди продає, наприклад, компанія Gattefosse під торговими марками лабрафіл, лаброзол і гелюцир. Полігліколізовані гліцериди марки гелюцир часто вказуються з температурою плавлення і ГЛБ. Наприклад, гелюцир 53/10 стосується речовини з температурою плавлення 53ºC і ГЛБ, що дорівнює 10. Застосовні в даному винаході речовини гелюцир включають в себе гелюцир 44/14 і гелюцир 50/13. Інші емульгатори, застосовні в даному винаході, включають в себе вітамін Е TPGS, полоксамери і лецитин. Вітамін Е TPGS відомий також як d-αтокоферилполіетиленгліколь 1000 сукцинат. Полоксамери відомі під торговими марками Pluronics, і вони являють собою неіонні триблокові співполімери, які складаються з центрального гідрофобного ланцюга поліоксипропілен(полі(пропіленоксиду)) з двома бічними гідрофільними ланцюгами поліоксіетилен(полі(етиленоксиду)). Емульгатор може складати від близько 0,1 % до близько 99,9 % від композицій даного винаходу. У інших варіантах здійснення емульгатор може складати від близько 1 % до близько 20 %, від близько 1 % до близько 15 %, і від близько 1 % до близько 10 %, від композицій даного винаходу. b. Полімерні речовини, які сприяють розчиненню Композиції даного винаходу містять полімерні речовини, які сприяють розчиненню. Подібні полімерні речовини, які сприяють розчиненню, включають в себе полімери 1-етеніл-2піролідинону, полімери поліамін N-оксиду, співполімери N-вінілпіролідону і N-вінілімідазолу, полівінілоксазолідони і полівінілімідазоли або їх суміші. Особливо застосовні полімери 1-етеніл2-піролідинону, особливо, гомополімер. Як правило, даний гомополімер має молекулярну масу приблизно від 2500 до 3000000. Такий гомополімер відомий як полівінілпіролідон, ПВП, або 5 UA 114469 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 повідон, і в інших випадках здатний виступати як речовина, яка сприяє підвищенню розчинності, розпушувач, суспендуючий агент або зв'язувальна речовина. Полімерна речовина, яка сприяє розчиненню, може складати від близько 0,1 % до близько 99,9 % від композицій даного винаходу. У інших варіантах здійснення полімерна речовина, яка сприяє розчиненню, може складати від близько 1 % до близько 10 %, від близько 1 % до близько 5 %, і від близько 1 % до близько 2,5 %, від композицій даного винаходу. с. Зв'язувальна речовина Композиції даного винаходу можуть також містити зв'язувальну речовину або зв'язувальний агент. Прикладами зв'язувальних речовин є целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, водорозчинні похідні целюлоза низької в'язкості, такі як мікрокристалічна целюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза (HPMC), гідроксіетилцелюлоза, етилцелюлоза, метилцелюлоза і карбоксиметилцелюлоза натрію, похідні альгінової кислоти, полівінілпіролідон, алюмосилікат магнію, крохмаль, такий як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль, желатин і трагакант. Переважною зв'язувальною речовиною є HPMC. Переважно, зв'язувальна речовина становить від близько 1 до близько 10 %. Переважно, зв'язувальна речовина становить від близько 1 до близько 4 % від маси композиції. d. Модифікатор рН Композиції даного винаходу можуть також містити модифікатор рН. Приклади модифікаторів рН звичайно являють собою кислі або основні речовини, які можна застосовувати для модифікації або регулювання рН препарату або його навколишнього середовища. Необмежувальні приклади модифікаторів рН, застосовних в даному винаході, включають в себе аспарагінову кислоту, лимонну кислоту, етансульфонову кислоту, фумарову кислоту, молочну кислоту, метансульфонову кислоту, винну кислоту і їх суміші. е. Наповнювач Композиції даного винаходу можуть також містити наповнювач. Приклади наповнювачів являють собою мікрокристалічну целюлозу, глюкозу, лактозу, декстрозу, маніт, сорбіт, сахарозу, крохмаль, високодисперсний діоксид кремнію, солі, такі як карбонат натрію і карбонат кальцію, і поліоли, такі як пропіленгліколь. Переважно, наповнювачі присутні в кількості від близько 0 % до близько 50 % від маси композиції, або індивідуально, або в комбінації. Більш переважно, вони присутні в кількості від близько 5 % до близько 20 % від маси композиції. f. Диспергуючий або зволожувальний агент Композиції даного винаходу можуть також містити диспергуючий або зволожувальний агент. Прикладами диспергуючих або зволожувальних агентів є полімери, такі як поліетиленполіпропілен, і поверхнево-активні речовини, такі як лаурилсульфат натрію. Переважно, диспергуючий або зволожувальний агент присутній в кількості від близько 0 % до близько 50 масових %, або індивідуально, або в комбінації. Більш переважно, вони присутні в кількості від близько 5 % до близько 20 % від маси композиції. g. Розпушувач Композиції даного винаходу можуть також містити розпушувач. Прикладами розпушувачів є модифікований крохмаль або модифіковані полімери целюлози, наприклад, гліколят крохмалю натрію. Інші розпушувачі включають в себе агар-агар, альгінову кислоту і її натрієву сіль, шипучі суміші (наприклад, комбінація кислоти, такої як винна кислота або лимонна кислота, і основної солі, такої як гідрокарбонат натрію або калію, яка при контакті з водним навколишнім середовищем взаємодіє, утворюючи пухирці вуглекислого газу, які допомагають розділити на більш дрібні частини, або розпушити композицію), кроскармелозу, кросповідон, карбоксиметилкрохмаль натрію, гліколят крохмалю натрію, глини і іонообмінні смоли. Переважно, розпушувач присутній в кількості від близько 0 % до близько 50 % від маси композиції, або індивідуально, або в комбінації. Більш переважно, розпушувач присутній в кількості від близько 5 % до близько 20 % від маси композиції. h. Мастильна речовина Композиції даного винаходу можуть також містити мастильну речовину. Як правило, мастильну речовину вибирають з довголанцюжкової жирної кислоти або солі довголанцюжкової жирної кислоти. Прикладами прийнятних мастильних речовин є тверді мастильні речовини, які включають в себе діоксид кремнію, тальк, стеаринову кислоту і її магнієві солі і кальцієві солі, сульфат кальцію, і рідкі мастильні речовини, такі як поліетиленгліколь, і рослинні олії, такі як арахісова олія, олія насіння бавовнику, кунжутна олія, оливкова олія, кукурудзяна олія і олія какао. Переважно, мастильна речовина присутня в кількості від близько 0 % до близько 50 % від маси композиції, або окремо, або в комбінації. Більш переважно, мастильна речовина присутня в кількості від близько 5 % до близько 20 % від маси композиції. Додаткові компоненти 6 UA 114469 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Композиції даного винаходу можуть також містити один або більше додаткових компонентів, вибраних з великої різноманітності ексципієнтів, відомих в галузі фармацевтичних препаратів. Відповідно до бажаних властивостей таблетки або капсули, можна вибрати будь-яке число інгредієнтів, окремих або в комбінації, виходячи з їх відомих застосувань при отриманні композицій даного винаходу. Подібні інгредієнти включають в себе, але не обмежені, водою, неводними розчинниками (наприклад, етанолом), покриттями, капсульними оболонками, барвниками, воском, желатином, смаковими добавками, консервантами (наприклад, метилпарабеном, бензоатом натрію і бензоатом калію), антиоксидантами [наприклад, бутилгідроксианізолом ("ВНА"), бутилгідрокситолуолом ("ВНТ"), і вітаміном Е і складними ефірами вітаміну Е, такими як токоферолацетат], підсилювачами смаку, підсолоджувачами (наприклад, аспартамом і сахарином), речовинами, що полегшують пресування, поверхневоактивними речовинами і так далі. 3. Активні фармацевтичні речовини і протимікробні агенти даного винаходу Фармацевтичні композиції даного винаходу містять фармацевтичний носій і одну або більше активних фармацевтичних речовин. Можна використовувати широкий ряд активних фармацевтичних речовин залежно від бажаного терапевтичного класу і захворювання або стану, що підлягає лікуванню, попередженню, або ризик якого бажано знизити. Фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри і проліки на основі даних активних фармацевтичних речовин розглядаються як такі, що входять в рамки даного винаходу. У одному з варіантів здійснення даного винаходу активна фармацевтична речовина являє собою протимікробний агент або сполуку. У способах, композиціях і застосуваннях даного винаходу можна застосовувати широкий ряд протимікробних агентів. Дані протимікробні агенти можуть надати свою терапевтичну дію за рахунок множини біохімічних або біофізичних механізмів. Подібні агенти, застосовні в даному винаході, можуть включати в себе агенти, які зв'язують, або модулюють, рибосомну РНК, наприклад, бактеріальну рибосомну РНК. Подібні агенти, також застосовні в даному винаході, можуть включати в себе агенти, що зв'язують, або модулюють, велику рибосомну субчастинку, наприклад, велику рибосомну субчастинку бактеріального організму. Подібні агенти, також застосовні в даному винаході, можуть включати в себе агенти, що зв'язують, або модулюють, ДНК-топоізомерази, наприклад, бактеріальні ДНКтопоізомерази. Подібні агенти, також застосовні в даному винаході, можуть включати в себе агенти, що зв'язують, або модулюють, бактеріальну ДНК-гіразу, наприклад, бактеріальну ДНКгіразу, тобто, гіразу, яка є прикладом топоізомерази. Подібні агенти, також застосовні в даному винаході, можуть включати в себе агенти, що зв'язують, або модулюють, бактеріальну топоізомеразу IV. Застосовні протимікробні агенти включають в себе антибактеріальні агенти, протигрибкові агенти, противірусні агенти і протипаразитарні агенти. Застосовні хімічні класи сполук включають в себе сполук, вибрані з оксазолідинонів (наприклад, лінезолід, еперезолід, N-[3-(2фтор-4'-{[(3Н-[1,2,3]триазол-4-ілметил)аміно]метил}дифеніл-4-іл)-2-оксооксазолідин-5-(S)ілметил]ацетамід і інші оксазолідинони), макролідів, кетолідів, стрептограміну As, стрептограміну Вs, хлорамфеніколу і похідних хлорамфеніколу, фторфеніколу і похідних фторфеніколу, глікопептидів, плевромутилінів, аміноглікозидів, бета-лактамів і карбапенемів (включаючи карбапенеми з 7-ацилованою імідазо[5-1, b]тіазол-2-ільною групою, безпосередньо зв'язаною з карбапенемним фрагментом С-2 положення), цефалоспоринів, лінкозамідів, хінолінів і фторхінолінів (наприклад, похідних піридонкарбонових кислот, гареноксацину, гатифлоксацину, геміфлоксацину, левофлоксацину, моксифлоксацину і так далі), бензогетероциклічних сполук, амінометилциклінових сполук, далбаванцину, даптоміцину, оритаванцину, телеванцину, і їх сумішей. Потрібно зазначити, що у деяких випадках сполук, застосовні в даному винаході, можна класифікувати більше ніж одним способом. Мається на увазі, що опис або класифікація якої-небудь сполуки або сполук не обмежує дану сполуку або сполуки, але зроблений для зручності. Сполуки, застосовні в даному винаході, можуть включати в себе свої фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри або проліки. У даному винаході надані також способи синтезу будь-якої зі сполук даного винаходу. У даному винаході надані також фармацевтичні композиції, що містять ефективну кількість однієї або більше сполук даного винаходу, і фармацевтично прийнятний носій. У даному винаході надані також способи отримання даних сполук, носіїв і фармацевтичних композицій. Оксазолідинони У способах, композиціях і застосуваннях даного винаходу можна застосовувати оксазолідинони і їх фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри або проліки. Лінезолід, тобто, (N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-морфолініл)феніл]-2-оксо-5-оксазолідиніл]метил]ацетамід), який 7 UA 114469 C2 5 10 15 20 продається під торговою маркою або патентованою назвою Zyvox, є оксазолідиноном, який продається комерційно. Див. патент США № 6559305 В1, виданий Bergren, опублікований 6 травня 2003 року, патент США № 5688792, виданий Barbychan et al., опублікований 18 листопада 1997 року, і M.R. Barbychan et al., "Development of Linezolid: Oxazolidinone StructureActivity Relationships Leading to Linezolid", Angew. Chem. Int. Ed., 42, pp. 2010-2023 (2003). Інші оксазолідинони і інші сполук, застосовні в даних способах, композиціях і застосуваннях даного винаходу, описані в патенті США № 6969726 В2, отриманому Lou et al., виданому 29 листопада 2005 року, РСТ заявці № WO 2006/022794, Rib-X Pharmaceuticals, Inc., опублікованій 2 березня 2006 року, РСТ заявці № WO 2005/070904, Rib-X Pharmaceuticals, Inc., опублікованій 4 серпня 2005 року, РСТ заявці № WO 2005/061468, Rib-X Pharmaceuticals, Inc., опублікованій 7 липня 2005 року, РСТ заявці № WO 2005/019211, Rib-X Pharmaceuticals, Inc., опублікованій 3 березня 2005 року, РСТ заявці № WO 2005/012271, Rib-X Pharmaceuticals, Inc., опублікованій 10 лютого 2005 року, публікації патентної заявки США № US 2005/0042317 А1, Zhou et al., опублікованої 24 лютого 2005 року, публікації патентної заявки США № US 2005/0153971 А1, Chen et al., опублікованої 14 липня 2005 року, патенті США № 5654435, отриманому Barbachyn et al., виданому 5 серпня 1997 року, і РСТ заявці № WO 2001/094342, Dong А Pharm. Co., Ltd., опублікованій 13 грудня 2001 року, і РСТ заявці № WO 01/081350, AstraZeneca AB і AstraZeneca UK Limited, опублікованій 1 листопада 2001 року. Необмежувальні приклади оксазолідинонів включають в себе оксазолідинони, вибрані з групи, яка складається з наступних сполук А (5S)-N-(3-{2-Фтор-4'-[(3-фторпропіламіно)метил]дифеніл-4-іл}-2-оксооксазолідин-5-ілметил)ацетамід В (5S)-N-[3-(2-Фтор-4'-{[(3-фторпропіл) гідроксіаміно]метил}дифеніл-4-іл)-2-оксооксазолідин-5-ілметил]ацетамід С N-[3-(2-Фтор-4'-{[(3Н-[1,2,3]триазол-4-ілметил) аміно]метил}дифеніл-4-іл)-2оксо-оксазолідин-5-(S)-ілметил]ацетамід D 3-(2-Фтор-4'-{[(3Н-[1,2,3]триазол-4-ілметил) аміно]метил}дифеніл-4-іл)-5-(R)[1,2,3]триазол-1-ілметилоксазолідин-2-он 8 UA 114469 C2 Е Лінезолід або (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(4-морфолініл)феніл]-2-оксо-5оксазолідиніл]метил]ацетамід 5 10 15 або їх фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків. Прикладом солі могла б стати моногідрохлоридна сіль згаданих вище оксазолідинонів А, В, С і D. У випадку приведеної вище сполуки С, можна використовувати наступне правило нумерації, в якому триазольний цикл зв'язаний з "4" положенням залишку даної сполуки, і в якому атом вуглецю, що залишається в положенні "5" триазольного циклу є незаміщеним, тобто, в якому він містить атом водню, що являє собою наступне: Потрібно розуміти, що триазольний цикл являє собою 5-членний гетероароматичний цикл, і що положення подвійного зв'язку, показане на більшості зображень, є довільним зображенням однієї з множини структур, які можна зобразити, і використовується для зручності і не означає обмеження. Фактично, для зображення 1,2,3-триазолу можна намалювати п'ять різних структур. Дані таутомерні структури можна показати двонаправленими стрілками між кожною структурою, вказуючи, що представлені таким чином молекули знаходяться в рівновазі одна з одною. Наприклад, для сполук С можна зобразити наступні таутомерні структури: 9 UA 114469 C2 5 10 15 Подальше розкриття застосовних в даному винаході оксазолідинонів і сполук, таких як оксазолідинони С і D, приведене в патенті США № 6969726 В2, отриманому Lou et al., виданому 29 листопада 2005 року, який цитований вище. Сполука С відома також під своєю хімічною назвою: N-[[(5S)-3-(2-фтор-4'-[[(1Н-1,2,3-триазол-4-ілметил)аміно]метил][1,1'-дифеніл]-4-іл)-2оксо-5-оксазолідиніл]метил]ацетамід, і має реєстраційний номер CAS 869884-78-6. Моногідрохлоридна сіль сполука С також відома під своєю хімічною назвою: моногідрохлорид N-[[(5S)-3-(2-фтор-4'-[[(1Н-1,2,3-триазол-4-ілметил) аміно]метил][1,1'-дифеніл]-4-іл)-2-оксо-5оксазолідиніл]метил]ацетамід, і має реєстраційний номер CAS 869884-77-5. Дані і інші оксазолідинони стосуються сполуки формули: або її фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків, де А вибирають з групи, яка включає в себе: феніл, піридил, піразиніл, піримідиніл і піридазиніл, В вибирають з групи, яка включає в себе: феніл, піридил, піразиніл, піримідиніл і піридазиніл, 3 Het-CH2-R вибирають з групи, яка включає в себе: і 10 UA 114469 C2 5 10 15 М вибирають з групи, яка включає в себе: а) насичений, ненасичений або ароматичний С3-14 карбоцикл, і b) насичений, ненасичений або ароматичний 3-14-членний гетероцикл, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з групи, що включає в себе азот, кисень і сірку, 5 в якій а) або b) необов'язково заміщений однією або більше R групами, M-L вибирають з групи, що включає в себе: 1 1 2 1 2 1 2 1 2 а) M-X, b) M-L , c) M-L -X, d) M-X-L , e) M-L -X-L , f) M-X-L -X-L , g) M-L -X-L -X, h) M-X-X-, i) 1 2 1 2 M-L -X-X, j) M-X-X-L і k) M-L -X-X-L , в якій Х, при кожній появі, незалежно вибирають з групи, що включає в себе: 4 4 4 4 4 а) -O-, b) -NR -, c) -N(O)-, d) -N(OR )-, e) -S(O)p-, f) -SO2-NR -, g) -NR -SO2-, h) -NR -N=, i) =N4 4 4 4 4 NR -, j) -O-N=, k) =N-O, l) -N=, m) =N, n) -NR -NR -, o) -NR C(O)O-, p) -OC(O)NR -, q) 4 4 4 4 4 NR C(O)NR -, r) -NR C(NR )NR - і s) 1 20 25 30 35 40 45 50 L вибирають з групи, що включає в себе: а) C1-6алкіл, b) C2-6алкеніл і с) C2-6алкініл, 5 в яких будь-який з а)-с) необов'язково заміщений однією або більше R групами, і 2 L вибирають з групи, що включає в себе: а) C1-6алкіл, b) C2-6алкеніл і с) C2-6алкініл, 5 в яких будь-який з а)-с) необов'язково заміщений однією або більше R групами, і 1 R , при кожній появі, незалежно вибирають з групи, що включає в себе: 4 4 4 4 4 а а) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) -CF3-, f) -OR -, g) СN, h) -NO2, i) -NR R , j) -C(O)R , k) -C(O)OR , l) 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 OC(O)R , m) -C(O)NR R , n) -NR C(O)R , o) -OC(O)NR R , p) -NR C(O)OR , q) -NR C(O)NR R , r) 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 C(S)R , s) -C(S)ОR , t) -OC(S)R , u) -C(S)NR R , v) -NR C(S)R , w) -OC(S)NR R , x) -NR C(S)OR , 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 y) -NR C(S)NR R , z) -NR C(NR )NR R , aa) -S(O)pR , bb) -SO2NR R і сс) R , 2 R , при кожній появі, незалежно вибирають з групи, що включає в себе: 4 4 4 4 4 а) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) -CF3, f) -OR , g) СN, h) -NO2, i) -NR R , j) -C(O)R , k) -C(O)OR , l) 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 OC(O)R , m) -C(O)NR R , n) -NR C(O)R , o) -OC(O)NR R , p) -NR C(O)OR , q) -NR C(O)NR R , r) 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 C(S)R , s) -C(S)ОR , t) -OC(S)R , u) -C(S)NR R , v) -NR C(S)R , w) -OC(S)NR R , x) -NR C(S)OR , 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 y) -NR C(S)NR R , z) -NR C(NR )NR R , aa) -S(O)pR , bb) -SO2NR R і сс) R , 3 R вибирають з групи, що включає в себе: 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 а) -OR , b) -NR R , c) -C(O)R , d) -C(O)OR , e) -OC(O)R , f) -C(O)NR R , g) -NR C(O)R , h) 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 OC(O)NR R , i) -NR C(O)OR , j) -NR C(O)NR R , k) -C(S)R , l) -C(S)ОR , m) -OC(S)R , n) 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 C(S)NR R , o) -NR C(S)R , p) -OC(S)NR R , q) -NR C(S)OR , r) -NR C(S)NR R , s) 4 4 4 4 4 4 4 4 NR C(NR )NR R , t) -S(O)pR , u) -SO2NR R і v) R , 4 R , при кожній появі, незалежно вибирають з групи, що включає в себе: а) Н, b) С1-6 алкіл, с) С2-6 алкеніл, d) С2-6 алкініл, е) С3-14 насичений, ненасичений або ароматичний карбоцикл, f) 3-14-членний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з групи, яка включає в себе азот, кисень і сірку, g) -С(О)-С1-6 алкіл, h) -С(О)-С2-6 алкеніл, i) -С(О)-С2-6 алкініл, j) -С(О)-С3-14 насичений, ненасичений або ароматичний карбоцикл, k) -С(О)-3-14-членний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з групи, що включає в себе азот, кисень і сірку, l) -С(О)О-С1-6 алкіл, m) -С(О)О-С2-6 алкеніл, n) -С(О)О-С2-6 алкініл, о) -С(О)О-С3-14 насичений, ненасичений або ароматичний карбоцикл, і р) -С(О)О-3-14членний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з групи, що включає в себе азот, кисень і сірку, 5 де будь-який з b)-p) необов'язково заміщений однією або більше групами R ; 5 R , при кожній появі, незалежно вибирають з групи, що включає в себе: 11 UA 114469 C2 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 6 6 6 6 а) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) =О, f) =S, g) =NR , h) =NOR , i) =N-NR R , j) -CF3, k) -OR , l) -CN, m) 6 6 6 6 6 6 6 6 6 NO2, n) -NR R , o) -C(O)R , p) -C(O)OR , q) -OC(O)R , r) -C(O)NR R , s) -NR C(O)R , t) 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 OC(O)NR R , u) -NR C(O)OR , v) -NR C(O)NR R , w) -C(S)R , x) -C(S)ОR , y) -OC(S)R , z) 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 C(S)NR R , aa) -NR C(S)R , bb) -OC(S)NR R , сс) -NR C(S)OR , dd) -NR C(S)NR R , ee) 6 6 6 6 6 6 6 6 NR C(NR )NR R , ff) -S(O)pR , gg) -SO2NR R і hh) R , 6 R , при кожній появі, незалежно вибирають з групи, що включає в себе: а) Н, b) С1-6 алкіл, с) С2-6 алкеніл, d) С2-6 алкініл, е) С3-14 насичений, ненасичений або ароматичний карбоцикл, f) 3-14-членний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з групи, що включає в себе азот, кисень і сірку, g) -С(О)-С1-6 алкіл, h) -С(О)-С2-6 алкеніл, i) -С(О)-С2-6 алкініл, j) -С(О)-С3-14 насичений, ненасичений або ароматичний карбоцикл, k) -С(О)-3-14-членний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з групи, що включає в себе азот, кисень і сірку, l) -С(О)О-С1-6 алкіл, m) -С(О)О-С2-6 алкеніл, n) -С(О)О-С2-6 алкініл, о) -С(О)О-С3-14 насичений, ненасичений або ароматичний карбоцикл, і р) -С(О)О-3-14членний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з групи, що включає в себе азот, кисень і сірку, 7 де будь-який з b)-p) необов'язково заміщений однією або більше групами R ; 7 R , при кожній появі, незалежно вибирають з групи, що включає в себе: 8 8 8 8 8 а) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) =О, f) =S, g) =NR , h) =NOR , i) =N-NR R , j) -CF3, k) -OR , l) -CN, m) 8 8 8 8 8 8 8 8 8 NO2, n) -NR R , o) -C(O)R , p) -C(O)OR , q) -OC(O)R , r) -C(O)NR R , s) -NR C(O)R , t) 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 OC(O)NR R , u) -NR C(O)OR , v) -NR C(O)NR R , w) -C(S)R , x) -C(S)ОR , y) -OC(S)R , z) 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 C(S)NR R , aa) -NR C(S)R , bb) -OC(S)NR R , сс) -NR C(S)OR , dd) -NR C(S)NR R , ee) 8 8 8 8 8 8 8 NR C(NR )NR R , ff) -S(O)pR , gg) -SO2NR R , hh) С1-6 алкіл, ii) С2-6 алкеніл, jj) С2-6 алкініл, kk) С314 насичений, ненасичений, або ароматичний карбоцикл, і ll) 3-14-членний насичений, ненасичений, або ароматичний гетероцикл, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з групи, що включає в себе азот, кисень і сірку, де будь-який з hh)-ll) необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з 8 8 8 8 8 8 8 групи, що включає в себе R , F, Cl, Br, I, -CF3, -OR , -SR , -CN, -NO2, -NR R , -C(O)R , -C(O)OR , 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 OC(O)R , -C(O)NR R , -NR C(O)R , -OC(O)NR R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -C(S)R , 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 C(S)ОR , -OC(S)R , -C(S)NR R , -NR C(S)R , -OC(S)NR R , -NR C(S)OR , -NR C(S)NR R , 8 8 8 8 8 8 8 NR C(NR )NR R , -SO2NR R , і -S(O)pR , 8 R , при кожній появі, незалежно вибирають з групи, що включає в себе: а) Н, b) С1-6 алкіл, с) С2-6 алкеніл, d) С2-6 алкініл, е) С3-14 насичений, ненасичений або ароматичний карбоцикл, f) 3-14-членний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з групи, що включає в себе азот, кисень і сірку, g) -С(О)-С1-6 алкіл, h) -С(О)-С2-6 алкеніл, i) -С(О)-С2-6 алкініл, j) -С(О)-С3-14 насичений, ненасичений або ароматичний карбоцикл, k) -С(О)-3-14-членний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з групи, що включає в себе азот, кисень і сірку, l) -С(О)О-С1-6 алкіл, m) -С(О)О-С2-6 алкеніл, n) -С(О)О-С2-6 алкініл, о) -С(О)О-С3-14 насичений, ненасичений або ароматичний карбоцикл, і р) -С(О)О-3-14членний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з групи, що включає в себе азот, кисень і сірку, де будь-який з b)-p) необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з групи, що включає в себе F, Cl, Br, I, -CF3, -ОН, -ОСН3, -SН, -SСН3, -CN, -NO2, -NH2, -NHСН3, N(CH3)2, -C(O)СН3, -C(O)OСН3, -C(O)NH2, -NHC(O)СН3, -SO2NH2, -SO2NHСН3, -SO2N(CH3)2 і S(O)pСН3, m, при кожній появі, незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4, n, при кожній появі, незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4, і р, при кожній появі, незалежно дорівнює 0, 1 або 2. Конкретні варіанти здійснення даного винаходу включають в себе сполуки формули: 1 2 або їх фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або проліки, в яких А, В, L, M, R , R , R , m і n визначені вище. Інші варіанти здійснення включають в себе сполуки формули: 3 12 UA 114469 C2 1 2 або їх фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або проліки, в яких А, В, L, M, R , R , R , m і n визначені вище. Конкретні сполуки включають в себе сполуки, в яких А вибирають з групи, що включає в себе феніл і піридил, В вибирають з групи, що включає в себе феніл і піридил, m дорівнює 0, 1 або 2, і n дорівнює 0, 1 або 2. У інших варіантах здійснення А-В являє собою: 3 5 2 де А, R і n визначені вище. У конкретних варіантах здійснення А-В являє собою: 10 де А такий, як описано вище. У різних варіантах здійснення А-В являє собою: 15 20 де В такій, як описано вище. 3 4 У деяких варіантах здійснення R являє собою -NНC(О)R . Конкретні сполуки згідно з 4 даними варіантами здійснення включають в себе сполуки, в яких R являє собою -СН3. У інших 3 варіантах здійснення R являє собою: Конкретні варіанти здійснення даного винаходу включають в себе сполуки формули: 1 25 2 або їх фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або проліки, в яких А, В, L, M, R , R , m і n визначені, як описано вище. Інші варіанти здійснення даного винаходу включають в себе сполуки формули: 1 3 або їх фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або проліки, в яких А, L, M, R , R і m визначені, як описано вище. Ще одні варіанти здійснення даного винаходу в себе сполуки, в яких формули: 13 UA 114469 C2 1 або їх фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або проліки, в яких А, L, M і R і m визначені, як описано вище. Деякі варіанти здійснення даного винаходу включають в себе сполуки формули: 5 3 10 або їх фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або проліки, в яких L, M і R визначені, як описано вище. Конкретні сполуки згідно з даними варіантами здійснення включають в себе 3 сполуки, в яких R являє собою -NНC(О)СН3. Інші варіанти здійснення даного винаходу включають в себе сполуки формули: 1 3 або їх фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або проліки, в яких А, L, M, R , R і m визначені, як описано вище. Ще одні варіанти здійснення даного винаходу включають в себе сполуки формули: 15 20 25 30 1 або їх фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або проліки, в яких А, L, M, R і m визначені, як описано вище. Ще одні варіанти здійснення даного винаходу включають в себе сполуки формули: 3 або їх фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або проліки, в яких L, M, і R визначені, як описано вище. Конкретні сполуки згідно з даними варіантами здійснення 3 включають в себе сполуки, в яких R являє собою -NНC(О)СН3. 1 1 У деяких варіантах здійснення M-L являє собою M-L , а L являє собою С1-6 алкіл. У 1 конкретних варіантах здійснення M-L являє собою М-СН2-. 1 2 4 У інших варіантах здійснення M-L являє собою M-L -Х-L , а Х являє собою -NR -. В 4 4 конкретних сполуках згідно з даними варіантами здійснення Х є -NH-, -N(О)- і -N(OR )-, де R являє собою Н або С1-6 алкіл. Інші сполуки включають в себе сполуки, в яких Х являє собою 1 2 У певних сполуках згідно з даними варіантами здійснення L являє собою С1-6 алкіл, і L 1 2 являє собою С1-6 алкіл. У деяких варіантах здійснення L являє собою -СН2-, і L являє собою СН2-. Конкретні приклади сполук згідно з даними варіантами здійснення включають в себе сполуки, в яких M-L являє собою М-СН2-NH-CH2- або 14 UA 114469 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 4 2 1 У ще одних варіантах здійснення M-L являє собою M-S-L -NR -L , де L являє собою С1-6 2 алкіл, і L являє собою С1-6 алкіл. У конкретних сполуках згідно з даними варіантами здійснення M-L являє собою M-S-CH2CH2-NН-CH2-. У конкретних варіантах здійснення, М вибирають з групи, що включає в себе: а) феніл, b) піридил, с) піразиніл, d) піримідиніл, е) піридазиніл, f) оксираніл, g) азиридиніл, h) фураніл, i) тіофеніл, j) піроліл, k) оксазоліл, l) ізооксазоліл, m) імідазоліл, n) піразоліл, о) ізотіазоліл, р) тіазоліл, q) триазоліл, r) тетразоліл, s) індоліл, t) пуриніл, u) бензофураніл, v) бензоксазоліл, w) бензізоксазоліл, х) хінолініл, у) ізохінолініл, z) хіноксалініл, aa) хіназолініл, bb) цинолініл, cc) циклопропіл, dd) циклобутил, ee) циклопентил, ff) циклогексил, gg) циклогептил, hh) оксетаніл, ii) тетрагідрофураніл, jj) тетрагідропіраніл, kk) азетидиніл, ll) піролідиніл, mm) піперідиніл, nn) тіетаніл, oo) тетрагідротіофеніл, pp) тетрагідротіопіраніл, qq) піперазиніл, rr) хінуклідиніл, ss) 1-азабіцикло[2.2.1]гептаніл, tt) морфолініл, uu) тіоморфолініл, vv) тіооксоморфолініл, ww) тіодіоксоморфолініл і xx) бензотіофеніл, 5 в яких будь-який з a)-xx) необов'язково заміщений однією або більше R групами. У конкретних варіантах здійснення М являє собою 4-ізоксазоліл, [1,2,3]-триазол-1-іл, 3Н-[1,2,3]триазол-4-іл, 1Н-тетразол-5-іл, піперідин-1-іл або піролідин-1-іл. У переважних варіантах здійснення А являє собою феніл, заміщений феніл, піридил або заміщений піридил. У певних обставинах, коли А являє собою піридил-4-іл, заміщений M-L по 2му положенню, M-L не є (імідазол-1-іл)метилом або (морфолін-4-іл)метилом. У переважних варіантах здійснення В являє собою феніл або заміщений феніл. Більш переважно, В являє собою заміщений феніл. Переважні замісники включають в себе галогени і, зокрема, фтор. У певних обставинах, коли В являє собою незаміщений феніл, M-L вибирають з 1 1 2 1 2 1 2 1 групи, що включає в себе M-X, M-L -X, M-L-X-L , M-X-L -X-L , M-X-X, M-L -X-X, M-X-X-L і M-L 2 X-X-L . У певних обставинах, коли В являє собою піридин-2-іл, заміщений А по 5-му положенню, 1 1 2 1 2 2 M-L вибирають з групи, що включає в себе M-X, M-L -X, M-L -X-L , M-L -X-L -X, M-X-X, M-X-X-L і 1 2 M-L -X-X-L . Хінолони і фторхінолони Застосовні в даному винаході похідні хінолонів, такі як похідні піридонкарбонової кислоти, описані, включаючи їх синтез, препарати і застосування, в патенті США № 6156903, отриманому Yazaki et al., виданому 5 грудня 2000 року, і в його списку помічених рукарських помилок від 11 грудня 2001 року, патенті США № 6133284, отриманому Yazaki et al., виданому 17 жовтня 2000 року, патенті США № 5998436, отриманому Yazaki et al., виданому 7 грудня 1999 року, і його списку помічених рукарських помилок від 23 січня 2001 року і 17 грудня 2002 року, заявці РСТ № WO 2006/042034, Abbott Laboratories, опублікованій 20 квітня 2006 року, заявці РСТ № WO 2006/015194, Abbott Laboratories, опублікованій 9 лютого 2006 року, заявці РСТ № WO 01/34595, Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd., опублікованій 17 травня 2001 року, і заявці РСТ № WO 97/11068, Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd., опублікованій 27 березня 1997 року. Похідні піридонкарбонової кислоти згідно зі способами, композиціями і застосуваннями даного винаходу включають в себе сполуки, які відповідають наступній структурі (Похідне піридонкарбонової кислоти 1) Похідне піридонкарбонової кислоти 1 15 UA 114469 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 , 1 2 де R являє собою атом водню або захисну групу для карбоксилу, R являє собою 3 гідроксильну групу, нижчу алкільну групу, або заміщену або незаміщену аміногрупу, R являє 4 5 собою атом водню або атом галогену, R являє собою атом водню або атом галогену, R являє 6 собою атом галогену або необов'язково заміщену насичену циклічну аміногрупу, R являє собою атом водню, атом галогену, нітрогрупу або необов'язково захищену аміногрупу, X, Y і Z можуть 7 7 бути однаковими або різними і, відповідно, являють собою атом азоту, СН або CR (де R являє собою нижчу алкільну групу, атом галогену, або ціаногрупу), при умові, що щонайменше один з 8 8 X, Y і Z являє собою атом азоту, а W являє собою атом азоту, або CR (де R являє собою атом 1 водню, атом галогену або нижчу алкільну групу), і при умові, що коли R являє собою атом 2 3 4 6 водню, R являє собою аміногрупу, R і R являють собою атом фтору, R являє собою атом 7 7 водню, Х являє собою атом азоту, Y являє собою CR (де R являє собою атом фтору), Z являє 8 8 5 собою СН, а W являє собою CR (де R являє собою атом хлору), то R не є 3-гідроксіазетидин1-ільною групою, або його фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки. 1 Як описано в попередньому абзаці, у випадку, коли R є захисною групою для карбоксилу, вона може являти собою будь-який залишок карбоксилатного складного ефіру, який легко відщеплюється, утворюючи відповідну вільну карбоксильну групу. Ілюстративні захисні групи для карбоксилу включають в себе захисні групи, які можна зняти шляхом гідролізу, каталітичного відновлення і інших обробок в м'яких умовах, такі як нижчі алкільні групи, такі як метильна група, етильна група, н-пропільна група, ізопропільна група, н-бутильна група, ізобутильна група, трет-бутильна група, пентильна група, гексильна група і гептильна група; нижчі алкенільні групи, такі як вінільна група, алільна група, 1-пропенільна група, бутенільна група, пентенільна група, гексенільна група і гептенільна група; аралкільні групи, такі як бензильна група; і арильні групи, такі як фенільна група і нафтильна група; і групи, які можна легко видалити в організмі, такі як нижчі алканоїлокси нижчі алкільні групи, такі як ацетоксиметильна група і півалоїлоксиметильна група; нижчі алкоксикарбонілокси нижча алкільна група, така як метоксикарбонілоксиметильна група і 1-етоксикарбонілоксіетильна група; нижча алкоксиметильна група, така як метоксиметильна група; лактонільна група, така як фталідильная; ди-нижчий алкіламіно нижча алкільна група, така як 1-диметиламіноетильна група, і (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)метильна група. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 Потрібно зазначити, що замісники R , R , R , R , R , R , R , R , R , А, J , J , J , W, X, Y, Z, е, f і g визначені в даному описі для зручності відносно хімічної структури у випадку похідних піридонкарбонової кислоти, наприклад, похідне піридонкарбонової кислоти 1, і не стосується інших замісників у випадку інших сполук даного винаходу. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або застосування похідного піридонкарбонової кислоти структури похідного піридонкарбонової 8 8 кислоти 1, в якому W являє собою СR , де R являє собою атом водню, атом галогену або нижчу алкільну групу. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції, або застосування похідного піридонкарбонової кислоти структури похідного піридонкарбонової 5 кислоти 1, в якому R є групою, представленою наступною формулою (а) або (b): 16 UA 114469 C2 5 10 15 20 , 9 9 в яких А являє собою атом кисню, атом сірки, або NR (де R являє собою атом водню або нижчу алкільну групу), е являє собою число від 3 до 5, f являє собою число від 1 до 3, g являє 1 2 3 собою число від 0 до 2, J , J і J , які можуть бути однаковими або відрізнятися один від одного, являють собою атом водню, гідроксильну групу, нижчу алкільну групу, аміно нижчу алкільну групу, аміногрупу, нижчу алкіламіногрупу, нижчу алкоксигрупу або атом галогену. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або застосування похідного піридонкарбонової кислоти структури похідного піридонкарбонової 5 кислоти 1, в якому R є групою, представленою формулою (а): . У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції, або застосування похідного піридонкарбонової кислоти структури похідного піридонкарбонової кислоти 1, в якому е в формулі (а) дорівнює 3 або 4. . У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції, або застосування похідного піридонкарбонової кислоти структури похідного піридонкарбонової 1 2 кислоти 1, в якому R являє собою атом водню, R являє собою аміногрупу, нижчу 3 4 алкіламіногрупу, або ди-нижчу алкіламіногрупу, R являє собою атом галогену, R являє собою 6 7 атом галогену, R являє собою атом водню, Х являє собою атом азоту, Y і Z є СН або СR (де 7 8 8 R являє собою нижчу алкільну групу, або атом галогену), а W являє собою СR (де R являє собою атом галогену або нижчу алкільну групу). 17 UA 114469 C2 5 У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції, або застосування похідного піридонкарбонової кислоти структури похідного піридонкарбонової 2 3 4 кислоти 1, в якому R являє собою аміногрупу, R являє собою атом фтору, R являє собою 8 8 атом фтору, Y являє собою CF, Z являє собою CH, W являє собою СR (де R являє собою атом хлору, атом брому або метильну групу), а е в формулі (а) дорівнює 3. . У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції, або застосування, в якому вказана піридонкарбонова кислота має наступну структуру: 10 15 20 25 30 35 або її фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки. Дана описана вище піридонкарбонова кислота, відома також під публічно розкритими кодовими назвами АВТ-492 і WQ 3034, а також під хімічною назвою 1-(6-аміно-3,5-дифтор-2-піридиніл)-8-хлор-6-фтор-1,4дигідро-7-(3-гідрокси-1-азетидиніл)-4-оксо-3-хінолінкарбонова кислота або 1-(6-аміно-3,5дифтор-2-піридиніл)-8-хлор-6-фтор-1,4-дигідро-7-(3-гідроксиазетидин-1-іл)-4-оксо-3хінолінкарбонова кислота. Ця форма карбонової кислоти даної сполуки відповідає реєстраційному номеру CAS 189279-58-1. Крім того, в цитованому вище WO 2006/042034 описана сіль даної сполуки з D-глюцитом [1-(6-аміно-3,5-дифтор-2-піридиніл)-8-хлор-6-фтор-1,4дигідро-7-(3-гідрокси-1-азетидиніл)-4-оксо-3-хінолінкарбоксилат (сіль) D-глюциту] і тригідрат солі даної сполуки з D-глюцитом [тригідрат (солі) 1-(6-аміно-3,5-дифтор-2-піридиніл)-8-хлор-6-фтор1,4-дигідро-7-(3-гідрокси-1-азетидиніл)-4-оксо-3-хінолінкарбоксилату D-глюциту]. Сіль D-глюциту і тригідрат солі D-глюциту відповідають реєстраційним номерам CAS 352458-37-8 і 883105-02-0, відповідно. D-глюцит відповідає реєстраційному номеру CAS 6284-40-8. У WO 2006/042034 описана також кристалічна форма солі D-глюциту, що характеризується, при вимірюванні приблизно при 25ºC при Cu-Ka випромінюванні, порошковою рентгенограмою, показаною на фігурі 1 WO 2006/042034, і кристалічна форма тригідрату солі D-глюциту, що характеризується, при вимірюванні приблизно при 25ºC при Cu-Ka випромінюванні, порошковою рентгенограмою, показаною на фігурі 2 WO 2006/042034. Дані солі D-глюциту застосовні в даному винаході. Крім того, див. A.R.Haight et al., "Synthesis of the Quinolone ABT-492: Crystallizations for Optimal Processing", Organic Process Research & Development (2006), 10(4), 751-756. Інші хінолонові сполуки, застосовні в даному винаході, включають в себе фторхінолони, такі як гареноксацин, гатифлоксацин, геміфлоксацин, левофлоксацин і моксифлоксацин. У способах, композиціях і застосуваннях даного винаходу можна використовувати гареноксацин і його фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри і проліки. Гареноксацин також відомий як моногідрат метансульфонату 1-циклопропіл-8-(дифторметокси)-7-(1R)-(1-метил-2,3дигідро-1Н-5-ізоіндоліл)-4-оксо-1,4-дигідро-3-хінолінкарбонової кислоти і під публічно 18 UA 114469 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 розкритими кодовими назвами Т-3811 і ВМ 284756. Див. M. Takahata et al., "In Vitro and In Vivo Antimicrobial Activities of Т-3811ME, а Novel Des-F(6)-Quinolone", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 43, no. 5, pp. 1077-1084 (1999); патент США № 6025370, отриманий Todo et al, виданий 15 лютого 2000 року, і патент США № 5935952, отриманий Todo et al, виданий 10 серпня 1999 року, і його список помічених друкарських помилок від 5 грудня 2000 року. У способах, композиціях і застосуваннях даного винаходу можна використовувати гатифлоксацин і його фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри і проліки. Гатифлоксацин продають під торговою маркою або патентованою назвою Tequin. Див. патент США № 6589955 В2, отриманий Raghavan et al., виданий 8 липня 2003 року, патент США № 5880283, отриманий Matsumoto et al., виданий 9 березня 1999 року, і патент США № 4980470, отриманий Masuzawa et al., виданий 25 грудня 1990 року і його список помічених друкарських помилок від 11 серпня 1992 року. У способах, композиціях і застосуваннях даного винаходу можна використовувати геміфлоксацин і його фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри і проліки. Геміфлоксацин продають під торговою маркою або патентованою назвою Factive. Див. патент США № 6803376 В1, отриманий Appelbaum et al., виданий 12 жовтня 2004 року, патент США № 6723734 В2, отриманий Kim et al., виданий 20 квітня 2004 року, патент США № 6455540 В1, отриманий Citron et al., виданий 24 вересня 2002 року, патент США № 6340689 В1, отриманий Dubois et al., виданий 22 січня 2002 року і його список помічених друкарських помилок від 18 червня 2002 року, патент США № 6331550 В1, отриманий Citron et al., виданий 18 грудня 2001 року, патент США № 6262071 В1, отриманий Crabb et al., виданий 17 липня 2001 року, патент США № 5962468, отриманий Hong et al., виданий 5 жовтня 1999 року, і його список помічених друкарських помилок від 9 травня 2000 року, патент США № 5776944, отриманий Hong et al., виданий 7 липня 1998 року, і патент США № 5633262, отриманий Hong et al., виданий 27 травня 1997 року. У способах, композиціях і застосуваннях даного винаходу можна використовувати левофлоксацин і його фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри і проліки. Левофлоксацин продають під торговою маркою або патентованою назвою Levaquin. Див. патент США № 6053407, отриманий Hayakawa et al., виданий 1 жовтня 1991 року, і його список помічених друкарських помилок від 27 вересня 1994 року. У способах, композиціях і застосуваннях даного винаходу можна використовувати моксифлоксацин і його фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри і проліки. Моксифлоксацин продають під торговою маркою або патентованою назвою Avelox. Див. патент США № 5849752, отриманий Grunenberg et al., виданий 15 грудня 1998 року, патент США № 5607942, отриманий Petersen et al., виданий 4 березня 1997 року, і патент США № 4990517, отриманий Petersen et al., виданий 5 лютого 1991 року, його список помічених друкарських помилок від 25 квітня 1995 року. Бензогетероциклічні сполуки Бензогетероциклічні сполуки, застосовні в даному винаході, включаючи їх синтез, препарати і застосування, описані в патенті США № 6753333 В2, отриманому De Souza et al., виданому 22 червня 2004 року, патенті США № 6750224 В1, отриманому Patel et al., виданому 15 червня 2004 року, і його списку помічена друкарська помилка від 2 листопада 2004 року, патенті США № 6664267 В1, отриманому De Souza et al., виданому 16 грудня 2003 року, патенті США № 6608078 В2, отриманому De Souza et al., виданому 19 серпня 2003 року, патенті США № 6514986 В2, отриманому De Souza et al., виданому 4 лютого 2003 року, патенті США № 4552879, отриманому Ishikawa et al., виданому 12 листопада 1985 року, і патенті США № 4399134, отриманому Ishikawa et al., виданому 16 серпня 1983 року. Бензогетероциклічні сполуки способів, композицій і застосувань даного винаходу включають в себе сполуки, які відповідають наступній структурі (бензогетероциклічна сполука I) Бензогетероциклічна сполука I 19 UA 114469 C2 , 1 2 де R являє собою атом водню або нижчу алкільну групу, R являє собою атом водню або 3 атом галогену, R являє собою 1-піролідинільну групу, яка може бути заміщена гідроксиметильною групою, 1,2,5,6-тетрагідро-1-піридильну групу, або групу формули 5 10 15 20 25 30 , 4 в якій R являє собою атом водню, нижчу алкільну групу, нижчу алкоксигрупу, гідроксигрупу, феніл-нижчу алкільну групу, нижчу алканоїлоксигрупу, аміногрупу, яка може бути заміщена нижчою алкільною групою або нижчою алканоїльною групою, оксогрупу або карбамоїльну групу, Z являє собою атом кисню, атом сірки або метиленову групу, а m дорівнює 1 або 2, і n являє собою ціле число, яке дорівнює 1 або 2, або її фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки. 1 2 3 4 Потрібно зазначити, що замісники R , R , R , R , Z, m і n визначені в даному описі для зручності відносно хімічної структури бензогетероциклічних сполук, наприклад, бензогетероциклічної сполуки (I), і не стосуються інших замісників для інших сполук даного винаходу. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або застосування бензогетероциклічної сполуки, що має структуру бензогетероциклічної сполуки I, в якій n дорівнює 2. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або застосування бензогетероциклічної сполуки, що має структуру бензогетероциклічної сполуки I, в якій n дорівнює 1. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або застосування бензогетероциклічної сполуки, що має структуру бензогетероциклічної сполуки I, в 3 якій R являє собою групу формули , 4 в якій R являє собою атом водню, нижчу алкільну групу, нижчу алкоксигрупу, гідроксигрупу, феніл-нижчу алкільну групу, нижчу алканоїлоксигрупу, аміногрупу, яка може бути заміщена нижчою алкільною групою або нижчою алканоїльною групою, оксогрупу або карбамоїльну групу, Z являє собою атом кисню, атом сірки або метиленову групу, а m дорівнює 1 або 2, і n дорівнює 1. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або застосування бензогетероциклічної сполуки, що має структуру бензогетероциклічної сполуки I, в 3 якій R являє собою 1-піролідинільну групу, яка може бути заміщена гідроксиметильною групою, або 1,2,5,6-тетрагідро-1-піридильну групу. 20 UA 114469 C2 У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або застосування бензогетероциклічної сполуки, що має структуру бензогетероциклічної сполуки I, в 4 якій R являє собою атом водню, гідроксигрупу або нижчої алканоїлоксигрупу, а положення, з яким зв'язана група формули 5 10 15 20 25 30 35 40 45 , 4 в якій R являє собою атом водню, нижчу алкільну групу, нижчу алкоксигрупу, гідроксигрупу, феніл-нижчу алкільну групу, нижчу алканоїлоксигрупу, аміногрупу, яка може бути заміщена нижчою алкільною групою або нижчою алканоїльною групою, оксогрупу або карбамоїльну групу, Z являє собою атом кисню, атом сірки або метиленову групу, а m дорівнює 1 або 2, і n дорівнює 1, є 8-положенням. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або застосування бензогетероциклічної сполуки, що має структуру бензогетероциклічної сполуки I, в 4 якій R являє собою нижчу алкільну групу, нижчу алкоксигрупу, феніл-нижчу алкільну групу, аміногрупу, яка може бути заміщена нижчою алкільною групою або нижчою алканоїльною групою, оксогрупу, карбамоїльну групу, а положення, з яким зв'язана група формули , 4 в якій R являє собою атом водню, нижчу алкільну групу, нижчу алкоксигрупу, гідроксигрупу, феніл-нижчу алкільну групу, нижчу алканоїлоксигрупу, аміногрупу, яка може бути заміщена нижчою алкільною групою або нижчою алканоїльною групою, оксогрупу або карбамоїльну групу, Z являє собою атом кисню, атом сірки або метиленову групу, а m дорівнює 1 або 2, і n дорівнює 1, є 8-положенням. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або застосування бензогетероциклічної сполуки, що має структуру бензогетероциклічної сполуки I, в 2 якій R являє собою атом галогену. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або застосування бензогетероциклічної сполуки, що має структуру бензогетероциклічної сполуки I, в 2 якій R являє собою атом водню. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або застосування бензогетероциклічної сполуки, що має структуру бензогетероциклічної сполуки I, в 2 якій R являє собою атом фтору, а положення, з яким зв'язаний атом фтору, є 9-положенням. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або застосування бензогетероциклічної сполуки, що має структуру бензогетероциклічної сполуки I, в 2 якій R являє собою атом хлору, а положення, з яким зв'язаний атом фтору, є 9-положенням. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або застосування бензогетероциклічної сполуки, що має структуру бензогетероциклічної сполуки I, в 1 якій R являє собою нижчу алкільну групу. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або застосування бензогетероциклічної сполуки, що має структуру бензогетероциклічної сполуки I, в 1 якій R являє собою метильну групу. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або застосування бензогетероциклічної сполуки, що має структуру бензогетероциклічної сполуки I, в 2 1 якій R являє собою атом фтору, зв'язаний з 9-положенням, а R являє собою метильну групу. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або застосування бензогетероциклічної сполуки, що має структуру бензогетероциклічної сполуки I, в 1 2 якій R являє собою метильну групу, R являє собою атом фтору, зв'язаний з 9-положенням, а 3 положення, з яким зв'язана група, представлена R , являє собою 8-положення. 21 UA 114469 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або застосування бензогетероциклічної сполуки, що має структуру бензогетероциклічної сполуки I, в 3 якій положення, з яким зв'язана R , являє собою 9-положення. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або застосування бензогетероциклічної сполуки, що має структуру бензогетероциклічної сполуки I, в 1 2 якій R являє собою метильну групу, R являє собою атом фтору, зв'язаний з 8-положенням. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або застосування бензогетероциклічної сполуки, що має структуру бензогетероциклічної сполуки I, в 1 2 якій R являє собою метильну групу, R являє собою атом хлору, зв'язаний з 8-положенням. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або застосування, в якій вказана бензогетероциклічна сполука являє собою 9-фтор-8-(4-гідрокси-1піперидил)-5-метил-6,7-дигідро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо[i, j]хінолізин-2-карбонову кислоту, або її фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або проліки. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або застосування, в якому вказана бензогетероциклічна сполука являє собою S-(-)-9-фтор-6,7дигідро-8-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-5-метил-1-оксо-1Н, 5Н-бензо[i, j]хінолізин-2-карбонову кислоту, або її фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або проліки. Згадане вище сполука відома також під хімічною назвою надифлоксацин. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або застосування, в якому вказана бензогетероциклічна сполука являє собою сіль S-(-)-9-фтор-6,7дигідро-8-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-5-метил-1-оксо-1Н, 5Н-бензо[i, j]хінолізин-2-карбонової кислоти з аргініном. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або застосування, в якому вказана бензогетероциклічна сполука являє собою певний поліморф або кристалічну форму солі S-(-)-9-фтор-6,7-дигідро-8-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-5-метил-1-оксо-1Н, 5Н-бензо[i, j]хінолізин-2-карбонової кислоти з аргініном. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або застосування, в якому вказана бензогетероциклічна сполука являє собою сіль S-(-)-9-фтор-6,7дигідро-8-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-5-метил-1-оксо-1Н, 5Н-бензо[i, j]хінолізин-2-карбонової кислоти з аргініном, що має наступні дані рентгеноструктурного аналізу: (2θ): 10,16, 11,78, 12,52, 16,00, 18,94, 19,66, 20,36, 21,28, 21,92, 22,52, 24,74, 25,28, 30,74. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або застосування, в якому вказана бензогетероциклічна сполука являє собою сіль S-(-)-9-фтор-6,7дигідро-8-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-5-метил-1-оксо-1Н, 5Н-бензо[i, j]хінолізин-2-карбонової кислоти з аргініном, що має наступні дані рентгеноструктурного аналізу: (2θ): 18,28, 18,8, 19,9, 20,12, 20,62, 21,10, 21,44, 21,88, 22,6, 23,02. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або застосування, в якому вказана бензогетероциклічна сполука являє собою сіль S-(-)-9-фтор-6,7дигідро-8-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-5-метил-1-оксо-1Н, 5Н-бензо[i, j]хінолізин-2-карбонової кислоти з аргініном, що має наступні дані рентгеноструктурного аналізу: (2θ): 14,02±0,2, 14,02±0,2, 19,28±0,2, 22,12±0,2, 22,96±0,2, 23,46±0,2, 28,36±0,2. Що стосується конкретних поліморфних або кристалічних форм бензогетероциклічних сполук, прикладами яких є солі аргініну, публічно розкрита кодова назва для подібної сполуки являє собою WCK 771. Бета-лактами Застосовні в даному винаході бета-лактами, наприклад, карбапенеми, прикладами яких є карбапенеми з 7-ацилованою імідазо[5-1, b]тіазол-2-ільною групою, безпосередньо зв'язаною з карбапенемним фрагментом по С-2 положенню, описані, включаючи їх синтез, препарати і застосування, у M. Kurazano et al., "In Vitro Activities of ME1036 (CP5609), а Novel Paranteral Carbapenem, Against Methicillin-Resistant Staphylococci", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 48, no. 8, pp.2831-2837 (August 2004); в патентній публікації США № US 2004/0038967 А1, Kano et al., опублікованій 26 лютого 2004 року, заявці РСТ № WO 2004/055027, Meiji Seika Kaisha, Ltd., опублікованій 1 липня 2004 року, заявці РСТ № WO 02/042312, Meiji Seika Kaisha, Ltd., опублікованій 30 травня 2002 року. Бета-лактамні сполуки способів, композицій і застосувань даного винаходу включають в себе сполуки, які відповідають наступній структурі (бета-лактам I) Бета-лактам I 22 UA 114469 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 , 1 2 3 в якій R являє собою атом водню або метил, кожний з R і R , які можуть бути однаковими або різними, являє собою атом водню; атом галогену; нижчий алкіл, необов'язково заміщений атомом галогену, ціано, гідроксилом, карбамоїлом, аміно, форміламіно, нижчим алкілкарбоніламіно, аміносульфоніламіно, нижчим алкілтіо, нижчим алкокси, нижчим циклоалкілом, N, N-ди-нижчим алкіламіно або N-карбамоїл нижчий алкіл-N, N-ди-нижчим алкіламоніо; нижчий циклоалкіл; нижчий алкілкарбоніл, в якому алкільний фрагмент нижчого алкілкарбонілу необов'язково заміщений атомом галогену, ціано, гідроксилом, карбамоїлом, аміно, форміламіно, нижчим алкілкарбоніламіно, аміносульфоніламіно, нижчим алкілтіо, нижчим алкокси, нижчим циклоалкілом, N, N-ди-нижчим алкіламіно або N-карбамоїл нижчий алкіл-N, Nди-нижчим алкіламоніо; карбамоїл; арил, необов'язково заміщений аміно, який необов'язково заміщений однією або двома нижчими алкільними групами; нижчий алкілтіо, в якому алкільний фрагмент нижчого алкілтіо необов'язково заміщений аміно, гідроксилом, азидом, атомом галогену, ціано, карбамоїлом, форміламіно, нижчим алкілкарбоніламіно, аміносульфоніламіно або нижчим алкілтіо; морфолініл; нижчий алкілсульфоніл; або форміл; n являє собою ціле число від 0 до 4, а Ну являє собою чотири-семичленну моноциклічну або дев'яти- або десятичленну біциклічну насичену або ненасичену гетероциклічну групу, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки, при цьому дана насичена або ненасичена гетероциклічна група, представлена Ну, необов'язково заміщена атомом галогену, ціано; нижчим алкілом, в якому один або більше атомів водню в нижчій алкільній групі необов'язково заміщені групами, вибраними з атома галогену; гідроксилом, карбамоїлом, карбоксилметилзаміщеним карбамоїлом, аміно, N, N-ди-нижчим алкіламіно, арилом, необов'язково заміщеним аміно, моноциклічною або біциклічною гетероциклічною групою, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки, необов'язково заміщеної аміносульфонілом або карбоксилом; карбоксилом; іміно; нижчим алкоксикарбонілом; нижчим алкілкарбонілом; аміносульфоніламіно; аміно нижчим алкілтіо; нижчим алкілсульфонілом; (N, N-ди нижчий алкіламіно)сульфоніламіно; N'-(N, N-ди нижчий алкіламіно)сульфоніл-N'-нижчим алкіламіно; галогензаміщеним нижчим алкілкарбонілом; Nаміносульфонілпіперидинілом; і ціано; нижчим алкілтіо, в якому один або більше атомів водню в алкільній групі необов'язково заміщені групою, вибраною з атома галогену, гідроксилу, карбамоїлу, аміно і арилу; нижчим алкілсульфонілом, в якому один або більше атомів водню в алкільній групі необов'язково заміщені групою, вибраною з атома галогену, гідроксилу, карбамоїлу, аміно, 1-іміноетиламіно, і арилу; гідроксилом; нижчим алкокси; гідроксіамінофенілзаміщеним нижчим алкокси; галогензаміщеним нижчим алкокси; амінофенілзаміщеним нижчим алкокси; формілом, нижчим алкілкарбонілом; арилкарбонілом; карбоксилом; нижчим алкоксикарбонілом; карбамоїлом; N-нижчим алкілкарбамоїлом; N, N-динижчим алкіламінокарбонілом; аміно; N-нижчим алкіламіно; N, N-ди-нижчим алкіламіно; форміламіно; нижчим алкілкарбоніламіно; аміносульфоніламіно; (N-нижчий алкіламіно)сульфоніламіно-; (N, N-ди-нижчий алкіламіно)сульфоніламіно; арилом; або моноциклічною або біциклічною гетероциклічний групою, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки, необов'язково заміщеної аміносульфонілом або карбоксилом, або його фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки. 1 2 3 Потрібно зазначити, що замісники R , R , R , Hy і n визначені в даному описі для зручності відносно хімічної структури для бета-лактамів або карбапенемів, наприклад, бета-лактаму I або бета-лактаму II, і не стосуються інших замісників інших сполук даного винаходу. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або 1 застосування бета-лактаму структури бета-лактаму I, в якому R являє собою атом водню або 2 3 метил, кожний з R і R , які можуть бути однаковими або різними, являє собою атом водню; 23 UA 114469 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 атом галогену; нижчий алкіл, необов'язково заміщений атомом галогену, ціано, гідроксилом, карбамоїлом, аміно, форміламіно, нижчим алкілкарбоніламіно, аміносульфоніламіно або нижчим алкілтіо; нижчий алкілкарбоніл, в якому алкільний фрагмент нижчого алкілкарбонілу необов'язково заміщений атомом галогену, ціано, гідроксилом, карбамоїлом, аміно, форміламіно, нижчим алкілкарбоніламіно, аміносульфоніламіно, або нижчим алкілтіо; карбамоїл; арил; або нижчий алкілтіо, в якому алкільний фрагмент нижчого алкілтіо необов'язково заміщений атомом галогену, ціано, гідроксилом, карбамоїлом, аміно, форміламіно, нижчим алкілкарбоніламіно, аміносульфоніламіно або нижчим алкілтіо, n являє собою ціле число від 0 до 4, а Hy являє собою чотири-семичленну моноциклічну або дев'ятиабо десятичленну насичену або ненасичену гетероциклічну групу, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки, при цьому насичена або ненасичена гетероциклічна група, представлена Hy, необов'язково заміщена атомом галогену; ціано; нижчий алкіл, в якому один або більше атомів водню в нижчій алкільній групі необов'язково заміщені групами, вибраними з атома галогену, гідроксилу, карбамоїлу, аміно, арилу і моноциклічною або біциклічною гетероциклічною групою, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки; нижчий алкілтіо, в якому один або більше атомів водню в алкільній групі необов'язково заміщені групами, вибраними з атома галогену, гідроксилу, карбамоїлу, аміно, і арилу; нижчий алкілсульфоніл, в якому один або більше атомів водню в алкільній групі необов'язково заміщені групами, вибраними з атома галогену, гідроксилу, карбамоїлу, аміно, і арилу; гідроксил; нижчий алкокси; форміл; нижчий алкілкарбоніл; арилкарбоніл; карбоксил; нижчий алкоксикарбоніл; карбамоїл; N-нижчий алкілкарбоніл; N, N-ди-нижчий алкіламінокарбоніл; аміно; N-нижчий алкіламіно; N, N-ди-нижчий алкіламіно; форміламіно; нижчий алкілкарбоніламіно; аміносульфоніламіно; (N-нижчий алкіламіно)сульфоніламіно; (N, N-ди-нижчий алкіламіно)сульфоніламіно; арил; або моноциклічну або біциклічну гетероциклічну групу, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або 1 застосування бета-лактаму, що має структуру бета-лактаму I, в якому R являє собою атом 2 3 водню або метил, кожний з R і R , які можуть бути однаковими або різними, являє собою атом водню, атом галогену, необов'язково заміщений нижчий алкіл, нижчий циклоалкіл, нижчий алкілкарбоніл, карбамоїл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений нижчий алкілтіо, морфолініл, нижчий алкілсульфоніл, або форміл, n являє собою ціле число від 0 до 2, а Hy являє собою групу, вибрану з необов'язково заміщеного піридинілу, необов'язково заміщеного піридиній-ілу, необов'язково заміщеного тетрагідропіридинілу, необов'язково заміщеного тіазолілу, необов'язково заміщеного піримідинілу, необов'язково заміщеного тієнілу, необов'язково заміщеного хінолінілу, необов'язково заміщеного хіноліній-ілу, необов'язково заміщеного ізохінолінілу, необов'язково заміщеного дигідроізохінолінілу, необов'язково заміщеного піперазинілу, необов'язково заміщеного піперидинілу, необов'язково заміщеного індолілу, необов'язково заміщеного тіоморфолінілу, необов'язково заміщеного імідазолілу і необов'язково заміщеного піролідинілу. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або 1 застосування бета-лактаму, що має структуру бета-лактаму I, в якому R являє собою атом 2 3 водню або метил, кожний з R і R , які можуть бути однаковими або різними, являє собою атом водню, атом галогену, необов'язково заміщений нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчий алкілкарбоніл, карбамоїл, арил або необов'язково заміщений нижчий алкілтіо, n являє собою ціле число від 0 до 4, а Hy являє собою групу, вибрану з необов'язково заміщеного піридинілу, необов'язково заміщеного піридиній-ілу, необов'язково заміщеного тетрагідропіридинілу, необов'язково заміщеного тіазолілу, необов'язково заміщеного піримідинілу, необов'язково заміщеного тієнілу, необов'язково заміщеного хінолінілу, необов'язково заміщеного хіноліній-ілу і необов'язково заміщеного піролідинілу. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується бета-лактамних сполук способів, композицій або застосувань даного винаходу, які включають в себе сполуки, які відповідають наступній структурі (бета-лактам II) Бета-лактам II 24 UA 114469 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 , 1 2 3 в якій R являє собою атом водню або метил, кожний з R і R , які можуть бути однаковими або різними, являє собою атом водню; атом галогену; нижчий алкіл, необов'язково заміщений атомом галогену, ціано, гідроксилом, карбамоїлом, аміно, форміламіно, нижчим алкілкарбоніламіно, аміносульфоніламіно, нижчим алкілтіо, нижчим алкокси, нижчим циклоалкілом, N, N-ди-нижчим алкіламіно або N-карбамоїл нижчий алкіл-N, N-ди-нижчим алкіламоніо; нижчий циклоалкіл; нижчий алкілкарбоніл, в якому алкільний фрагмент нижчого алкілкарбонілу необов'язково заміщений атомом галогену, ціано, гідроксилом, карбамоїлом, аміно, форміламіно, нижчим алкілкарбоніламіно, аміносульфоніламіно, нижчим алкілтіо, нижчим алкокси, нижчим циклоалкілом, N, N-ди-нижчим алкіламіно або N-карбамоїл нижчий алкіл-N, Nди-нижчим алкіламоніо; карбамоїл; арил, необов'язково заміщений аміно, який необов'язково заміщений однією або двома нижчими алкільними групами; нижчий алкілтіо, в якому алкільний фрагмент нижчого алкілтіо необов'язково заміщений аміно, гідроксилом, азидом, атомом галогену, ціано, карбамоїлом, форміламіно, нижчим алкілкарбоніламіно, аміносульфоніламіно, або нижчим алкілтіо; морфолініл; нижчий алкілсульфоніл; або форміл; n являє собою ціле число від 0 до 4, а Ну являє собою чотири-семичленну моноциклічну, або дев'яти- або десятичленну біциклічну насичену або ненасичену гетероциклічну групу, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки, при цьому дана насичена або ненасичена гетероциклічна група, представлена Ну, необов'язково заміщена атомом галогену; ціано; нижчим алкілом, в якому один або більше атомів водню в нижчій алкільній групі необов'язково заміщені групами, вибраними з атома галогену; гідроксилом; карбамоїлом; карбоксилметилзаміщеним карбамоїлом; аміно; N, N-ди-нижчим алкіламіно; арилом; необов'язково заміщеним аміно; моноциклічною або біциклічною гетероциклічною групою, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки, необов'язково заміщеної аміносульфонілом або карбоксилом; карбоксилом; іміно; нижчим алкоксикарбонілом; нижчим алкілкарбонілом; аміносульфоніламіно; аміно нижчим алкілтіо; нижчим алкілсульфонілом; (N, N-ди нижчий алкіламіно)сульфоніламіно; N'-(N, N-ди нижчий алкіламіно)сульфоніл-N'-нижчим алкіламіно; галогензаміщеним нижчим алкілкарбонілом; Nаміносульфонілпіперидинілом; і ціано; нижчим алкілтіо, в якому один або більше атомів водню в алкільній групі необов'язково заміщений групою, вибраною з атома галогену, гідроксилу, карбамоїлу, аміно і арилу; нижчим алкілсульфонілом, в якому один або більше атомів водню в алкільній групі необов'язково заміщений групою, вибраною з атома галогену, гідроксилу, карбамоїлу, аміно, 1-іміноетиламіно і арилу; гідроксилом; нижчим алкокси; гідроксіамінофенілзаміщеним нижчим алкокси; галогензаміщеним нижчим алкокси; амінофенілзаміщеним нижчим алкокси; формілом; нижчим алкілкарбонілом; арилкарбонілом; карбоксилом; нижчим алкоксикарбонілом; карбамоїлом; N-нижчим алкілкарбамоїлом; N, N-динижчим алкіламінокарбонілом; аміно; N-нижчим алкіламіно; N, N-ди-нижчим алкіламіно; форміламіно; нижчим алкілкарбоніламіно; аміносульфоніламіно; (N-нижчий алкіламіно)сульфоніламіно-; (N, N-ди-нижчий алкіламіно)сульфоніламіно; арилом; або моноциклічною або біциклічною гетероциклічною групою, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки, необов'язково заміщеної аміносульфонілом або карбоксилом, або його фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або 1 застосування бета-лактаму структури бета-лактаму II, в якій R являє собою атом водню або 2 3 метил, кожний з R і R , які можуть бути однаковими або різними, являє собою атом водню, атом галогену, нижчого алкіл, необов'язково заміщений атомом галогену, ціано, гідроксилом, карбамоїлом, аміно, форміламіно, нижчим алкілкарбоніламіно, аміносульфоніламіно або нижчим алкілтіо; нижчий алкілкарбоніл, в якому алкільний фрагмент нижчого алкілкарбонілу необов'язково заміщений атомом галогену, ціано, гідроксилом, карбамоїлом, аміно, 25 UA 114469 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 форміламіно, нижчим алкілкарбоніламіно, аміносульфоніламіно або нижчим алкілтіо; карбамоїл; арил; або нижчий алкілтіо, в якому алкільний фрагмент нижчого алкілтіо необов'язково заміщений атомом галогену, ціано, гідроксилом, карбамоїлом, аміно, форміламіно, нижчим алкілкарбоніламіно, аміносульфоніламіно або нижчим алкілтіо; n являє собою ціле число від 0 до 4, а Ну являє собою чотири-семичленну моноциклічну, або дев'ятиабо десятичленну біциклічну насичену або ненасичену гетероциклічну групу, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки, при цьому дана насичена або ненасичена гетероциклічна група, представлена Ну, необов'язково заміщена атомом галогену; ціано; нижчим алкілом, в якому один або більше атомів водню в нижчій алкільній групі необов'язково заміщені групами, вибраними з атома галогену, гідроксилу, карбамоїлу, аміно, арилу, і моноциклічною або біциклічною гетероциклічною групою, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки; нижчим алкілтіо, в якому один або більше атомів водню в алкільній групі необов'язково заміщені групами, вибраними з атома галогену, гідроксилу, карбамоїлу, аміно і арилу; нижчим алкілсульфонілом, в якому один або більше атомів водню в алкільній групі необов'язково заміщені групами, вибраними з атома галогену, гідроксилу, карбамоїлу, аміно і арилу; гідроксилом; нижчим алкокси; формілом; нижчим алкілкарбонілом; арилкарбонілом; карбоксилом; нижчим алкоксикарбонілом; карбамоїлом; N-нижчим алкілкарбамоїлом; N, N-ди-нижчим алкіламінокарбонілом; аміно; Nнижчим алкіламіно; N, N-ди-нижчим алкіламіно; форміламіно; нижчим алкілкарбоніламіно; аміносульфоніламіно; (N-нижчий алкіламіно)сульфоніламіно; (N, N-ди-нижчий алкіламіно)сульфоніламіно; арилом; або моноциклічною або біциклічною гетероциклічний групою, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або застосування бета-лактаму структури бета-лактаму I або бета-лактаму II, в яких замісник в 2 3 нижчій алкільній і нижчій алкілкарбонільній групах, необов'язково представлених R і R , являє собою гідроксил, нижчий алкокси, N, N-ди-нижчий алкіламіно або N-карбамоїл нижчий алкіл-N, 2 3 N-ди-нижчий алкіламоніо, замісник в арильній групі, необов'язково представленій R і R , являє собою N, N-ди-нижчий алкіламіно, замісник в нижчій алкілтіогрупі, необов'язково представленій 2 3 R і R , являє собою аміно, гідроксил або азид, а замісник в насиченому або ненасиченому гетероциклічному кільці, представленому Hy, являє собою нижчий алкіл, необов'язково заміщений карбоксиметилзаміщеним карбамоїлом, карбамоїлом, фенілом, амінофенілом, N, Nди-нижчим алкіламіно, аміно, гідроксилом, морфолінілом, піролідинілом, карбоксилом, іміно, аміно нижчим алкілтіо, нижчим алкоксикарбонілом, нижчим алкілкарбонілом, аміносульфоніламіно, піперидинілом, нижчим алкілсульфонілом, (N, N-ди-нижчий алкіламіно)сульфоніламіно, N'-(N, N-ди-нижчим алкіламіно)сульфоніл-N'-нижчим алкіламіно, галогензаміщеним нижчим алкілкарбонілом, N-аміносульфонілпіперидинілом або ціано; карбамоїл; піридиніл; N-аміносульфонілпіролідиніл; 2-карбоксипіролідиніл; феніл, гідроксил; нижчий алкокси; гідроксіамінофенілзаміщений нижчий алкокси; галогензаміщений нижчий алкокси; амінофенілзаміщений нижчий алкокси; аміно; карбоксил; нижчий алкілтіо, необов'язково заміщений аміно; аміно нижчий алкілтіо; аміно нижчий алкілсульфоніл; або 1іміноетиламіно нижчий алкілсульфоніл. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або 1 застосування бета-лактаму структури бета-лактаму I або бета-лактаму II, в якій R являє собою 2 3 атом водню або метил, R і R являють собою атом водню, n дорівнює 0 (нулю), а Hy являє собою піридиній-ілу, що містить карбамоїлметил в 1-положенні. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або застосування бета-лактаму структури бета-лактаму I або бета-лактаму II, в якій n дорівнює 0 (нулю). У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або 1 застосування бета-лактаму структури бета-лактаму I або бета-лактаму II, в якійR являє собою 2 3 метил, а R і R являють собою атом водню. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або 1 застосування бета-лактаму структури бета-лактаму I або бета-лактаму II, в якій R являє собою 2 3 метил, R і R являють собою атом водню, n дорівнює 0 (нулю), а Hy являє собою піридиній-ілу, який необов'язково містить карбамоїл нижчий алкіл, карбоксил нижчий алкіл, або аміносульфоніламіно нижчий алкіл в 1-положенні, і аміно нижчий алкілтіо в положенні, відмінному від 1-положення. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або 1 застосування бета-лактаму структури бета-лактаму I або бета-лактаму II, в якої R являє собою 26 UA 114469 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 3 метил, R і R являють собою атом водню, n дорівнює 0 (нулю), а Hy являє собою піридиній-3ілу. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або 1 застосування бета-лактаму структури бета-лактаму I або бета-лактаму II, в якій R являє собою 2 3 метил, R і R являють собою атом водню, n дорівнює 0 (нулю), а Hy являє собою 1карбамоїлметилпіридиній-3-ілу. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або 1 2 3 застосування бета-лактаму структури бета-лактаму I або бета-лактаму II, в якій R , R і R являють собою атом водню, n дорівнює 0 (нулю), а Hy являє собою 1-карбамоїлметилпіридиній3-ілу. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або 1 застосування бета-лактаму структури бета-лактаму I або бета-лактаму II, в якій R являє собою 2 3 метил, R і R являють собою атом водню, n дорівнює 0 (нулю), а Hy являє собою 1карбамоїлметил-5-фенілпіридиній-3-ілу. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або 1 застосування бета-лактаму структури бета-лактаму I або бета-лактаму II, в якій R являє собою 2 3 метил, R і R являють собою атом водню, n дорівнює 0 (нулю), а Hy являє собою (2S)піролідин-2-іл. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або 1 застосування бета-лактаму структури бета-лактаму I або бета-лактаму II, в якій R являє собою 2 3 метил, R і R являють собою атом водню, n дорівнює 0 (нулю), а Hy являє собою 1карбоксиметилпіридиній-3-ілу. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або 1 застосування бета-лактаму структури бета-лактаму I або бета-лактаму II, в якій R являє собою 2 3 метил, R і R являють собою атом водню, n дорівнює 0 (нулю), а Hy являє собою 1-(2аміносульфоніламіноетил)піридиній-3-іл. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу, композиції або застосування, в яких вказаний бета-лактам або карбапенем відповідає наступній структурі: або його фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків. Даний згаданий вище бета-лактам або карбапенем відомий також під публічно розкритими кодовими назвами МЕ1036 і СР5609. Амінометилциклінові сполуки У способах, композиціях і застосуваннях даного винаходу можна використовувати амінометилциклінові сполуки, такі як 7-метиламіно-9-(2,2-диметилпропіл)амінометилциклін і їх фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри і проліки. Дана сполука, 7-метиламіно-9-(2,2диметилпропіл)амінометилциклін, відома також під публічно розкритими кодовими назвами РТК 0796 і BAY 73-6944. Див. патент США № 6846939 В2, отриманий Nelson et al., виданий 25 січня 2005 року, патентну заявку США № US 2005/0070510 А1, Draper et al., опубліковану 31 березня 2005 року, патентну заявку США № US 2005/0026876 А1, Nelson et al., опубліковану 3 лютого 2005 року, патентну заявку США № US 2005/0026875 А1, Nelson et al., опубліковану 3 лютого 2005 року, патентну заявку США № US 2004/00242548 А1, Draper et al., опубліковану 2 грудня 2004 року, патентну заявку США № US 2004/0214801 А1, Nelson et al., опубліковану 28 жовтня 2004 року, патентну заявку США № US 2004/0214800 А1, Levy et al., опубліковану 28 жовтня 2004 року, патентну заявку США № US 2004/0092490 А1, Draper et al., опубліковану 13 травня 2004 року, патентну заявку США № US 2004/0063674 А1, Levy et al., опубліковану 1 квітня 2004 року, патентну заявку США № US 2003/0166585 А1, Draper et al., опубліковану 4 вересня 2003 року, патентну заявку США № US 2003/0125348 А1, Nelson et al., опубліковану 3 липня 2003 року, заявку РСТ № WO 2005/009944, Paratek Pharmaceuticals, Inc., опубліковану 3 лютого 2005 року, заявку РСТ № WO 2004/091513, Paratek Pharmaceuticals, Inc., опубліковану 28 жовтня 27 UA 114469 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2004 року, заявку РСТ № WO 2004/064728, Paratek Pharmaceuticals, Inc., опубліковану 5 серпня 2004 року, заявку РСТ № WO 2004/038001, Paratek Pharmaceuticals, Inc., опубліковану 6 травня 2004 року, заявку РСТ № WO 2004/038000, Paratek Pharmaceuticals, Inc., опубліковану 6 травня 2004 року, заявку РСТ № WO 03/075857, Paratek Pharmaceuticals, Inc., опубліковану 18 вересня 2003 року, заявку РСТ № WO 03/005971, Paratek Pharmaceuticals, Inc., опубліковану 23 січня 2003 року, заявку РСТ № WO 02/072031, Paratek Pharmaceuticals, Inc., опубліковану 19 вересня 2002 року, і РСТ заявку № WO 02/04406, довіреними особами Tufts College і Paratek Pharmaceuticals, опубліковану 17 січня 2002 року. Далбаванцин У способах, композиціях і застосуваннях даного винаходу можна використовувати далбаванцин і його фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри і проліки. Далбаванцин, який являє собою напівсинтетичний глікопептид, відомий також під публічно розкритими кодовими назвами VER-001 і В1397. ДИВ. G. Candiani et al., "In-Vitro and In-Vivo Antibacterial Activity of BI 397, а New Semi-Synthetic Glycopeptide Antibiotic", J. Antimicrob. Chemotherapy, 44, pp. 179-192 (1999); патентну заявку США № US 2005/0090433 А1, Colombo et al., опубліковану 28 квітня 2005 року, патентну заявку США № US 2005/0004050 А1, Stogniew et al., опубліковану 6 січня 2005 року, патентну заявку США № US 2004/0224908 А1, Cavaleri et al., опубліковану 11 листопада 2004 року, патентну заявку США № US 2004/0220122 А1, Cavaleri et al., опубліковану 4 листопада 2004 року, патентну заявку США № US 2004/0198715 А1, Cavaleri et al., опубліковану 7 листопада 2004 року. Даптоміцин У способах, композиціях і застосуваннях даного винаходу можна використовувати даптоміцин і його фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри і проліки. Даптоміцин продають під торговою маркою або патентованою назвою Cubicin. Див. патент США № 6852689 В2, отриманий Oleson, Jr. et al., виданий 8 лютого 2005 року, патент США № 6468967 В1, отриманий Oleson, Jr. et al., виданий 22 жовтня 2002 року, і патент США № 5912226, отриманий Baker et al., виданий 15 червня 1999 року, і заявку РСТ № WO 00/18419, Cubist Pharmaceuticals, Inc., опубліковану 6 квітня 2000 року. Орітаванцин У способах, композиціях і застосуваннях даного винаходу можна використовувати оритаванцин і його фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри і проліки. Оритаванцин, що являє собою глікопептид, відомий також під публічно розкритими кодовою назвою LY333328. Див. R.C. Mercier et al., "Pharmacodynamic Evaluation of а New Glycopeptide, LY333328, and In Vitro Activity against Staphylococcus aureus and Enterococcus faecium", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 41, no. 6, pp. 1307-1312 (June 1997); патент США № 5998581, отриманий Berglund et al., виданий 7 грудня 1999 року, і його список помічених друкарських помилок від 14 листопада 2000 року, патент США № 5994297, отриманий Nicas et al., виданий 30 листопада 1999 року, патент США № 5977062, отриманий Cooper et al., виданий 2 листопада 1999 року, патент США № 5952466, отриманий Berglund et al., виданий 14 вересня 1999 року, патент США № 5939382, отриманий Berglund et al., виданий 17 серпня 1999 року, патент США № 5843889, отриманий Cooper et al., виданий 1 грудня 1998 року, і його список помічених друкарських помилок від 28 березня 2000 року, патент США № 5840684, отриманий Cooper et al., виданий 24 листопада 1998 року, РСТ заявку № WO 00/66144, Eli Lilly and Company, опубліковану 9 листопада 2000 року, РСТ заявку № WO 99/10006, Eli Lilly and Company, опубліковану 4 березня 1999 року, РСТ заявку № WO 98/22121, Eli Lilly and Company, опубліковану 28 травня 1998 року, РСТ заявку № WO 98/21952, Eli Lilly and Company, опубліковану 28 травня 1998 року, і РСТ заявку № WO 96/30401, Eli Lilly and Company, опубліковану 3 жовтня 1996 року. Телеванцин У способах, композиціях і застосуваннях даного винаходу можна використовувати телеванцин і його фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри і проліки. Телеванцин, який являє собою пептидоглікан, можна отримати послідовним відновним амінуванням ванкоміцину, і взаємодією з амінометилфосфоновою кислотою. Телеванцин можна також отримати відновним алкілуванням ванкоміцину N-децил-N-флуоренілметилоксикарбоніл-2-аміноацетальдегіду за допомогою ціанобогідриду і трифтороцтової кислоти, і модифікацією положення резорцину шляхом амінометилування по Манніху. Крім того, телеванцин можна також отримати з ванкоміцину або його аналогів шляхом послідовної реакції із захищеним аміноальдегідом, аміном, а потім аміноалкілфосфоновою кислотою в присутності формальдегіду. Див. патент США № 6887976 В2, отриманий Leadbetter et al., виданий 3 травня 2005 року, патент США № 6878686 В2, отриманий Marquess et al., виданий 12 квітня 2005 року, патент США № 6872804 В2, отриманий Mu, виданий 29 березня 2005 року, патент США № 6872701 В2, отриманий 28