Лікування злоякісного новоутворення за допомогою бевацизумабу

Реферат: Винахід стосується лікування злоякісного новоутворення у людини, в т.ч. людини, сприйнятливої до або з дігностованим колоректальним раком, що передбачає введення бевацизумабу та моніторинг гастроінтестинальної перфорації у пацієнта. UA 101945 C2 (12) UA 101945 C2 UA 101945 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 За даною заявкою заявляється пріоритет за попередньою заявкою на патент США № 60/474,480, поданою 30 травня 2003 року, яка включена в даний винахід як посилання. Даний винахід загалом стосується лікування захворювань людини й патологічних станів. Більш докладно, винахід стосується антиангіогенного лікування злоякісного новоутворення, окремо або в сполученні з іншими видами протиракової терапії. Злоякісні новоутворення залишаються однією з головних смертельних небезпек для здоров'я людей. У США злоякісні новоутворення діагностують приблизно в 1 млн. 300 тис. нових пацієнтів щорічно й вони є другою основною причиною смертності після серцевих захворювань, викликаючи в середньому 1 з 4-х летальних випадків. До того ж припускають, що протягом 5 років замість серцево-судинних захворювань рак буде першою причиною смертності. У більшості випадків причиною летального кінця є солідні пухлини. Незважаючи на те, що в лікуванні певних видів злоякісних новоутворень спостерігається значний прогрес, сумарна 5-літня виживаність для всіх злоякісних новоутворень за останні 20 років покращилася тільки приблизно на 10 %. Рак або злоякісні пухлини, метастазують і швидко неконтрольовано ростуть, що надзвичайно ускладнює їх своєчасну діагностику й лікування. Більше того, злоякісні новоутворення можуть виникати практично з будь-якої тканини організму шляхом злоякісної трансформації однієї або декількох нормальних клітин у тканини й кожен тип злоякісного новоутворення в конкретній тканині організму відрізняється один від одного. Існуючі зараз способи лікування злоякісних пухлин є відносно неселективними. При хірургічному втручанні видаляють пухлинну тканину, променева терапія викликає зменшення солідних пухлин; і при хіміотерапії вбивають клітини, які швидко діляться. Хіміотерапія, особливо, приводить до різних побічних дій, які в деяких випадках є настільки важкими, що обмежують дозу, яка може бути призначена, і в такий спосіб перешкоджають застосуванню потенційно ефективних лікарських засобів. Крім того, часто розвивається стійкість злоякісних новоутворень до хіміотерапевтичних лікарських засобів. Таким чином, існує настійна потреба в специфічному й більш ефективному лікуванні злоякісних новоутворень. Ангіогенез являє собою важливе клітинне явище, при якому клітини ендотелію судин проліферують, розмножуються й перетворюють, утворюючи нові судини із раніше існуючої судинної сітки. У цей час переконливо доведено, що розвиток кровопостачання надзвичайно важливий для нормальних і патологічних проліферативних процесів (Folkman й Klagsbrun (1987) Science 235:442-447). Для більшості ростових процесів у багатоклітинних організмах факторами, які обмежують швидкість росту, є доставка кисню й поживних речовин, а також видалення продуктів катаболізму. Таким чином, вважають, що у більшості випадків судинна сітка необхідна не тільки для розвитку органів і диференціації при ембріогенезі, але також для загоєння ран і репродуктивних функцій у дорослих. Ангіогенез також залучений у патогенез при різних розладах, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, пухлини, проліферативні ретинопатії, дегенерацію жовтої плями, зв'язану зі старінням, ревматоїдний артрит (РА) і псоріаз. Ангіогенез необхідний для росту більшості первинних пухлин й їх наступного метастазування. Пухлини можуть поглинати достатню кількість поживних речовин і кисню за допомогою простої дифузії аж до розміру 1-2 мм, після цього для їх подальшого росту необхідне формування кровопостачання. Вважають, що цей процес здійснюється шляхом залучення прилеглої судинної сітки-хазяїна, що сформувалася, для початку проростання капілярів нових кровоносних судин, які спільно ростуть і потім інфільтрують пухлинну масу. Додатково, ангіогенез пухлини здійснюється шляхом залучення циркулюючих клітин-попередників ендотелію з кісткового мозку для сприяння утворення нових судин у тканині. Kerbel (2000) Carcinogenesis 21:505-515; Lynden тa ін. (2001) Nat. Med. 7:1194-1201. Поряд з тим, що індукція нових кровоносних судин, як вважають, є переважним способом ангіогенезу пухлини, дані, отримані недавно, вказують на те, що деякі пухлини можуть рости шляхом спільного використання існуючих кровоносних судин організму-хазяїна. Після цього спільно використовувана судинна сітка регресує, викликаючи зворотний розвиток пухлини, що в остаточному підсумку, одержує зворотний розвиток за допомогою ангіогенезу, індукованого гіпоксією, у прилеглій пухлині. Holash та ін. (1999) Science 284:1994-1998. Через істотний фізіологічний і патологічний вплив ангіогенезу, багато робіт були присвячені вивченню факторів, здатних регулювати цей процес. Передбачається, що процес ангіогенезу регулюється шляхом рівноваги між про- і антиангіогенними молекулами, яка порушується при різних захворюваннях, особливо при злоякісних новоутвореннях. Carmeliet й Jain (2000) Nature 407:249-257. 1 UA 101945 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Встановлено, що фактор росту клітин ендотелію судин (VEGF), який також позначають як VEGF-A або фактор проникності судин (VPF), є головним регулятором як нормального, так й атипового ангіогенезу. Ferrara й Davis-Smyth (1997) Endocrine Rev. 18:4-25; Ferrara (1999) J. Моl. Med. 77:527-543. У порівнянні з іншими факторами росту, які сприяють процесам утворення кровоносних судин, VEGF є унікальним внаслідок його високої специфічності до клітин ендотелію в судинній системі. VEGF є надзвичайно важливим для ембріонального утворення й розвитку судин, а також ангіогенезу. Carmeliet та ін. (1996) Nature 380:435-439; Ferrara та ін. (1996) Nature 380:439-442. Крім того, VEGF необхідний для циклічної проліферації кровоносних судин у жіночих статевих шляхах, а також для росту кісток й утворення хрящів. Ferrara та ін. (1998) Nature Med. 4:336-340; Gerber та ін. (1999) Nature Med. 5:623-628. Крім того, що він є ангіогенним фактором при ангіогенезі й утворенні й розвитку кровоносних судин, VEGF, як плейотропний фактор росту, проявляє багато біологічних дій в інших фізіологічних процесах, таких як виживання клітин ендотелію, проникність судин і розширення судин, хемотаксис моноцитів і кальцієві потоки. Ferrara й Davis-Smyth (1997), вище. Більше того, у недавніх дослідженнях була показана мітогенна дія VEGF на деякі клітини неендотеліального типу, такі як епітеліальні клітини пігменту сітківки, клітини протоки підшлункової залози й шванівські клітини. Guerrin та ін. (1995) J. Cell Physiol. 164:385-394; Oberg-Welsh та ін. (1997) Моl. Cell. Endocrinol. 126:125-132; Sondell тa ін. (1999) J. Neurosci. 19:5731-5740. Істотні докази також вказують на вирішальну роль VEGF у розвитку станів або захворювань, зв'язаних з патологічним ангіогенезом. мРНК VEGF понадекспресується в більшості досліджених пухлин людини (Berkman та ін. J Clin Invest 91:153-159 (1993); Brown та ін. Human Pathol. 26:86-91 (1995); Brown та ін. Cancer Res. 53:4727-4735 (1993); Mattern та ін. Brit. J. Cancer. 73:931-934 (1996); і Dvorak та ін. Am J. Pathol. 146:1029-1039 (1995)). Крім того, концентрація VEGF в очній рідині тісно пов'язана з наявністю активної проліферації кровоносних судин у хворих з діабетичною ретинопатією й іншими ретинопатіями, зв'язаними з ішемією (Aiello та ін. N. Engl. J. Med. 331:1480-1487 (1994)). У недавніх дослідженнях також була показана локалізація VEGF у хоріоїдальних мембранах нових судин у хворих, уражених AMD (Lopez та ін. Invest. Ophtalmo. Vis. Sci. 37:855-868 (1996)). Внаслідок його центральної ролі у стимуляції пухлинного росту, VEGF являє собою перспективну мішень для лікувального впливу. Дійсно, зараз розвивається багато терапевтичних підходів, спрямованих на блокування VEGF або його рецепторної сигнальної системи, для лікування новоутворень. Rosen (2000) Oncologist 5:20-27; Ellis та ін. (2000) Oncologist 5:11-15; Kerbel (2001) J. Clin. Oncol. 19:45S-51S. Дотепер, блокування VEGF/VEGF рецептора за допомогою моноклональних антитіл й інгібування передачі сигналу за допомогою інгібіторів тирозинкіназ є найбільш перспективними досліджуваними підходами. Також досліджуються VEGFR-1 рибозими, кон'югати VEGF-токсин і розчинні рецептори VEGF. Анти-VEGF антитіло "Бевацизумаб (Bevacizumab, БВ)", також відоме як "rhuMAb VEGF" або "Avastin™", являє собою рекомбінантне гуманізоване анти-VEGF моноклональне антитіло, отримане відповідно до Presta та ін. (1997) Cancer Res. 57:4593-4599. Воно містить мутовані каркасні ділянки IgG1 людини й антиген-зв'язувальні ділянки, які визначають комплементарність, з мишиного анти-hVEGF моноклонального антитіла А.4.6.1, яке блокує зв'язування VEGF людини з його рецепторами. Близько 93 % амінокислотної послідовності бевацизумабу, включаючи більшість каркасних ділянок, має походження з IgG1 людини і близько 7 % послідовності має походження з мишиного антитіла А4.6.1. Бевацизумаб має молекулярну масу близько 149 кДа і є глікозильованим. Бевацизумаб досліджують у клінічних умовах для лікування різних типів злоякісних новоутворень і деякі результати, отримані на ранніх стадіях досліджень, є багатообіцяючими. Kerbel (2001) J. Clin. Oncol. 19:45S-51S; De Vore та ін. (2000) Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 19:485a; Johnson та ін. (2001) Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 20:315a; Kabbinavar та ін. (2003) J. Clin. Oncol. 21:60-65. Даний винахід стосується способів застосування анти-VEGF антитіла для лікування захворювань і патологічних станів. Зокрема, винахід забезпечує ефективний підхід для лікування злоякісних новоутворень, частково ґрунтуючись на несподіваних результатах, які вказують на те, що додавання анти-VEGF антитіла до звичайної хіміотерапії приводить до статистично достовірного й клінічно значимого поліпшення у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями. Отже, в одному варіанті здійснення, винахід забезпечує спосіб лікування злоякісного новоутворення в людини, який передбачає введення пацієнтові ефективних кількостей антиVEGF антитіла й протипухлинної композиції, де вказана протипухлинна композиція містить принаймні один хіміотерапевтичний засіб. 2 UA 101945 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Злоякісне новоутворення, яке піддається лікуванню згідно із даним винаходом, включає, але не обмежуючись тільки ними, карциному, лімфому, бластому, саркому й лейкоз або лімфоїдні злоякісні новоутворення. Більш переважні приклади таких злоякісних новоутворень включають плоскоклітинний рак, рак легені (включаючи дрібноклітинний рак легені, не дрібноклітинний рак легені, аденокарциному легені й плоскоклітинний рак легені), рак очеревини, печінковоклітинний рак, рак шлунка (включаючи шлунково-кишковий рак), рак підшлункової залози, гліобластому, рак шийки матки, рак яєчників, рак печінки, рак сечового міхура, гепатому, рак молочної залози, рак ободової кишки, колоректальний рак, рак ендометрію або матки, рак слинної залози, рак нирки, рак печінки, рак передміхурової залози, рак піхви, рак щитовидної залози, рак гепатоцитів і різні типи раку голови й шиї, а також В-клітинну лімфому (включаючи низькодиференційовану/фолікулярну неходжкінську лімфому (НХЛ); дрібнолімфоцитну (ДЛ) НХЛ; середньодиференційовану/фолікулярну НХЛ; середньодиференційовану дифузійну НХЛ; високодиференційовану імунобластну НХЛ; високодиференційовану лімфобластну НХЛ; високодиференційовану небластомерноклітинну НХЛ; недиференційовану НХЛ; лімфому клітин кори головного мозку; лімфому, зв'язану зі СНІДом; і макроглобулінемію Уолденстрома); хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ); гострий лімфобластний лейкоз (ОЛЛ); лейкоз ворсинчастих клітин; хронічний мієлобластний лейкоз; і посттрансплантаційний лімфопроліферативний розлад (ПТЛР), а також атипову судинну проліферацію, зв'язану з факоматозом, набряк (такий як набряк, зв'язаний з пухлинами головного мозку), і синдром Мейгса. Переважно, злоякісне новоутворення вибирають із групи, яка включає рак молочної залози, колоректальний рак, рак прямої кишки, недрібноклітинний рак легені, неходжкінську лімфому (НХЛ), рак нирки, рак передміхурової залози, рак печінки, рак підшлункової залози, саркому м'яких тканин, саркому Капоши, карциноїдну пухлину, рак голови й шиї, меланому, рак яєчників, мезотеліому й множинну мієлому. Більш переважно, злоякісне новоутворення являє собою колоректальний рак. Злоякісні стани, які піддаються лікуванню, відповідно до винаходу, включають метастатичні злоякісні пухлини. Спосіб згідно із даним винаходом переважно придатний для лікування васкуляризованих пухлин. Згідно із даним винаходом, може застосовуватися будь-який хіміотерапевтичний засіб, який проявляє протипухлинну активність. Переважно, хіміотерапевтичний засіб вибирають із групи, яка включає алкілувальні агенти, антиметаболіти, аналоги фолієвої кислоти, аналоги піримідину, аналоги пурину й споріднені інгібітори, алкалоїди барвінку, епіподофілотоксини, антибіотики, L-аспарагіназа, інгібітор топоізомерази, інтерферони, координаційні комплекси платини, антрацендіон-заміщена сечовина, похідні метилгідразину, препарати для пригнічення кори наднирників, адренокортикостероїди, прогестини, естрогени, антиестроген, андрогени, антиандроген й аналог гонадротропін-рилізинг гормону. Більш переважно, хіміотерапевтичний засіб вибирають із групи, яка включає 5-фторурацил (5-ФУ), лейковорин (ЛВ), іренотекан, оксаліплатин, капецитабін, паклітаксел і доксетаксел. Два або більше хіміотерапевтичних засобів можуть застосовуватися в суміші для введення в сполученні із введенням анти-VEGF антитіла. Однією переважною комбінацією для хіміотерапії є комбінація на основі фторурацилу, яка містить 5-ФУ й один або декілька хіміотерапевтичних засобів. Підходящі схеми прийому лікарських засобів для комбінованої хіміотерапії відомі в даній галузі й описані, наприклад, Saltz та ін. (1999) Proc ASCO 18:233а й Douillard та ін. (2000) Lancet 355:1041-7. В одному варіанті здійснення, даний винахід забезпечує спосіб підвищення тривалості життя людини зі злоякісним новоутворенням, який передбачає введення пацієнтові ефективних кількостей композиції анти-VEGF антитіла й протипухлинної композиції, де вказана протипухлинна композиція містить принаймні один хіміотерапевтичний засіб, причому спільне введення анти-VEGF антитіла й протипухлинної композиції забезпечує ефективне підвищення тривалості життя. В іншому варіанті здійснення, даний винахід забезпечує спосіб підвищення тривалості життя без захворювання людини зі злоякісним новоутворенням, який передбачає введення пацієнтові ефективних кількостей композиції анти-VEGF антитіла й протипухлинної композиції, де вказана протипухлинна композиція містить принаймні один хіміотерапевтичний засіб, причому спільне введення анти-VEGF антитіла й протипухлинної композиції забезпечує ефективне підвищення тривалості життя без захворювання. Крім того, даний винахід забезпечує спосіб лікування групи людей зі злоякісним новоутворенням, який передбачає введення пацієнтові ефективних кількостей композиції антиVEGF антитіла й протипухлинної композиції, де вказана протипухлинна композиція містить принаймні один хіміотерапевтичний засіб, причому спільне введення анти-VEGF антитіла й протипухлинної композиції забезпечує ефективне підвищення ступеня реакції-відповіді в групі пацієнтів. 3 UA 101945 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому варіанті здійснення, даний винахід забезпечує спосіб підвищення тривалості реакції-відповіді в людини, яка має злоякісне новоутворення, який передбачає введення пацієнтові ефективних кількостей композиції анти-VEGF антитіла й протипухлинної композиції, де вказана протипухлинна композиція містить принаймні один хіміотерапевтичний засіб, причому спільне введення анти-VEGF антитіла й протипухлинної композиції забезпечує ефективне підвищення тривалості реакції-відповіді. Винахід також забезпечує спосіб лікування людини, сприйнятливої до або з діагностованим колоректальним раком, який передбачає введення пацієнтові ефективних кількостей анти-VEGF антитіла. Колоректальний рак може бути метастатичним. Лікування анти-VEGF антитілом додатково можна комбінувати зі звичайною хіміотерапією для колоректального раку, такою як схема прийому згідно із Saltz (5-ФУ/ЛВ/іринотекан), описана Saltz та ін. (1999). В одному переважному варіанті здійснення, винахід забезпечує спосіб лікування людини або групи пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, який передбачає введення пацієнтові ефективних кількостей композиції анти-VEGF антитіла й протипухлинної композиції, де вказана протипухлинна композиція містить принаймні один хіміотерапевтичний засіб, причому спільне введення анти-VEGF антитіла й протипухлинної композиції приводить до статистично достовірного й клінічно значимого поліпшення у пацієнтів, підданих лікуванню, що визначається шляхом вимірювання тривалості життя, виживання без захворювання, ступеня реакції-відповіді або тривалості реакції-відповіді. Переважно, протипухлинна композиція являє собою комбінацію на основі схеми прийому фторурацилу. Більш переважно комбінація для введення містить 5-ФУ+лейковорин, 5-ФУ+лейковорин+іринотекан (ІФЛ), або 5ФУ+лейкорвін+оксаліплатин (ФОЛФОКС). Винахід забезпечує виріб, який містить контейнер, у якому знаходиться композиція, яка містить анти-VEGF антитіло, і упаковку з інструкцією із застосування композиції для введення пацієнтові зі злоякісним новоутворенням композиції анти-VEGF антитіла й протипухлинної композиції, яка містить принаймні один хіміотерапевтичний засіб. Винахід також забезпечує набір для лікування злоякісного новоутворення в пацієнта, який включає упаковку, яка містить композицію анти-VEGF антитіла й інструкції для застосування композиції анти-VEGF антитіла й протипухлинної композиції, яка містить принаймні один хіміотерапевтичний засіб, для лікування злоякісного новоутворення в пацієнта. Короткий опис креслень. На фігурі 1 наведений аналіз виживання згідно із Каплан-Мейером. Середня тривалість життя (вказана пунктирними лініями) становить 20,3 місяця в групі, яка одержувала іринотекан, фторурацил і лейковорин (ІФЛ) плюс бевацизумаб, у порівнянні з 15,6 місяця в групі, яка одержувала ІФЛ плюс плацебо, що відповідає коефіцієнту ризику смерті 0,66 (Р