Похідна 4-(3-амінопіразол)піримідину та її застосування для лікування злоякісного новоутворення

1. 5-Хлор-N -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-24 іл)етил]-N -(5-метил-1H-піразол-3-іл)піримідин-2,4діамін або його фармацевтично прийнятна сіль. 2 2. Сполука за п. 1, що являє собою 5-хлор-N 4 [(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]-N -(5-метил1H-піразол-3-іл)піримідин-2,4-діамін. (19) 1 3 Trk у великій кількості експресуються в нервовій тканині в процесі її розвитку, при цьому Trk є критичними для підтримання й виживання цих клітин. Проте, постембріональна роль осі (або метаболічного шляху) Trk/нейротрофін залишається нез'ясованою. У літературі наведені відомості, які підтверджують, що Trk відіграють важливу роль як у розвитку, так і у функціонуванні нервової системи (Patapoutian, А. і ін., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272- 280). В останнє десятиліття було опубліковано дуже багато статей, які вказують на зв'язок між передачею сигналів за допомогою Trk і злоякісним новоутворенням. Наприклад, у той час як у дорослих за межами нервової тканини Trk екпресується на низькому рівні, на пізній стадії раку передміхурової залози експресія Trk підвищується. Як у нормальних тканинах передміхурової залози, так і в андроген-залежних пухлинах передміхурової залози спостерігається низький рівень експресії Trk А і рівні Trk В і С, які не виявляються. Однак на пізній стадії андроген-незалежного раку передміхурової залози підвищується рівень всіх ізоформ Trk рецепторів, а також їх родинних лігандів. Існує додаткове підтвердження того, що виживання цих злоякісних клітин раку передміхурової залози на пізніх стадіях стає залежним від осі Trk/нейротрофін. Отже, інгібітори Trk можуть являти собою клас засобів, що викликають апоптоз, які специфічні до андроген-незалежного раку передміхурової залози (Weeraratna, A. T. і ін., The Prostate, 2000, 45,140148). Крім того, у недавно опублікованих джерелах також вказується на зв'язок між понадекспресією, активацією, ампліфікацією та/або мутаціями Trk і секреторним раком молочної залози (Cancer Cell, 2002, 2, 367-376), раком прямої кишки (Bardelli і ін., Science, 2003, 300, 949- 949) і раком яєчників (Davidson, В. і ін., Clinical Cancer Research, 2003, 9, 2248-2259). Опубліковано декілька звітів про селективні інгібітори Trk тирозинкінази. Cephalon описали СЕР751, СЕР-701 (George, D. і ін., Cancer Research, 1999, 59, 2395-2341) і інші аналоги індолокарбазолу (WO0114380) як інгібітори Trk. Показано, що СЕР-701 та/або СЕР751, при сполученні з хірургічно або хімічно викликаним видаленням андрогенів, забезпечує поліпшену ефективність у порівнянні з однією монотерапією. GlaxoSmithKline описали певні сполуки оксіндолу як інгібітори Trk А у заявках WO0220479 і WO0220513. Недавно, Japan Tobacco повідомила про піразолільні спряжені циклічні сполуки як інгібітори Trk (JP2003231687A). Pfizer також недавно опублікував певні ізотіазольні інгібітори Trk A (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3444-3448). Додатково до описаного вище, Vertex Pharmaceuticals описали сполуки піразолу як інгібітори GSK3, Aurora, і т.д. у заявках WO0250065, WO0262789,WO03027111 і WO200437814; і AstraZeneca повідомила про сполуки піразолу як інгібітори по відношенню до IGF-1 рецепторної кінази (WO0348133). AstraZeneca також повідомила про інгібітори Trk у міжнародних заявках WO 95260 4 2005/049033, WO 2005/103010, WO 2006/082392, WO 2006/087530 і WO 2006/087538. Другою такою групою є сімейство JAK. Шлях передачі сигналів JAK (Янус-асоційована кіназа)/SТАТ (переносники сигналів і активатори транскрипції) залучений у різні гіперпроліферативні й зв'язані зі злоякісним новоутворенням процеси, включаючи здійснення клітинного циклу, апоптоз, ангіогенез, інвазію, метастазування й уникання механізмів імунної системи (Наurа і ін., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna і ін., Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434). JAK сімейство складається із чотирьох нерецепторних тирозинкіназ Tyk2, JAK1, JAK2 і JAK3, які відіграють вирішальну роль у передачі сигналів, опосередкованих цитокінами й фактором росту. Зв'язування цитокіну та/або фактора росту з рецептором(ами) на поверхні клітин сприяє димеризації рецепторів і полегшує активацію зв'язаної з рецептором JAK шляхом аутофосфорилування. Активована JAK фосфорилує рецептор, створюючи сайти установки для SH2 домен-вмісних сигнальних білків, зокрема STAT сімейства білків (STAT1, 2, 3, 4, 5а, 5b і 6). Зв'язані з рецептором STAT самі фосфорилуються за допомогою JAK, сприяючи їх дисоціації від рецептора, і наступної димеризації й транслокації в ядро. Після проникнення в ядро, STAT зв'язують ДНК і взаємодіють із іншими транскрипційними факторами для регуляції експресії різних генів, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, гени, що кодують інгібітори апоптозу (наприклад, Bcl-XL, Mcl-1) і регулятори клітинного циклу (наприклад, Циклін D1/D2, с-mус) (Наша і ін., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna і ін., Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434). В останнє десятиліття в науковій літературі була опублікована велика кількість досліджень, які вказують на зв'язок конститутивної JAK та/або STAT передачі сигналів з гіперпроліферативними порушеннями й злоякісним новоутворенням. Конститутивна активація STAT сімейства, зокрема STAT3 і STAT5, була виявлена при різних злоякісних новоутвореннях і гіперпроліферативних порушеннях (Наша і ін., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324). Крім того, аберантна активація шляху передачі сигналів JAK/STAT забезпечує важливі проліферативні та/або антиапоптотичні напрями передачі сигналів нижчерозташованим різним тирозинкіназам (наприклад, Flt3, EGFR), конститутивна активація яких залучена як ключові пускові механізми при різних злоякісних новоутвореннях і гіперпроліферативних порушеннях (Tibes і ін., Annu Rev Pharmacol Toxicol 2550, 45, 357-384; Choudhary і ін., International Journal of Hematology 2005, 82(2), 93-99; Sordella і ін., Science 2004, 305, 1163-1167). Додатково, ушкодження негативно регуляторних білків, таких як супресори цитокінової передачі сигналів (SOCS) також може впливати на активований стан шляху передачі сигналів JAK/STAT при захворюванні (JC Tan і Rabkin R, Pediatric Nephrology 2005, 20, 567575). 5 При різних хворобливих станах були ідентифіковані деякі мутовані форми JAK2. Наприклад, транслокації, що приводять до злиття домену кінази JAK2 з доменом олігомеризації, TEL-JAK2, BcrJAK2 і PCM1-JAK2, залучені в патогенез різних гематологічних злоякісних захворювань (SD Turner і Alesander DR, Leukemia, 2006, 20, 572-582). Недавно була виявлена унікальна набута мутація, що кодує заміну валіну на фенілаланін (V617F) в JAK2 у багатьох пацієнтів із справжньою поліцитемією, ідіопатичною тромбоцитемією і ідіопатичним мієлофіброзом і в меншому ступені при деяких інших захворюваннях. Мутантний білок JAK2 здатний активувати нижчерозташовану передачу сигналів при відсутності цитокінової стимуляції, що приведе до автономного росту й/або підвищеної чутливості до цитокінів і, ймовірно, відіграє вирішальну роль у розвитку цих захворювань (MJ Percy і McMullin MF, Hematological Oncology 2005, 23(3-4), 91-93). JAK (особливо JAK3) мають важливе біологічне значення при пригніченнях імунітету й описане застосування інгібіторів JAK кінази як засобів для запобігання відторгнення трансплантованих органів (Changelian, P.S. і ін., Science, 2003, 302, 875878). Merck (Thompson, J.E. і ін., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1219-1223) і Incyte (WO2005/105814) описали інгібітори JAK2/3 на основі імідазолу з ферментативною ефективністю при одиничних нМ рівнях. Недавно Vertex описав азаіндоли як інгібітори JAK (WO2005/95400). AstraZeneca опублікувала хінолін-3-карбоксаміди як інгібітори JAK3 (WO2002/92571). Додатково до описаного вище, Vertex Pharmaceuticals описали сполуки піразолу як інгібітори GSK3, Aurora, і ін. в WO2002/50065, WO2002/62789,WO2003/027111 і WO2004/37814; і AstraZeneca повідомила про сполуки піразолу як інгібітори по відношенню до IGF 1 рецепторної кінази - WO2003/48133 - і Trk в WO2005/049033 і WO2005/103010. Суть винаходу Згідно із даним винаходом, заявниками були виявлені нові сполуки піразолу або їх фармацевтично прийнятні солі, які мають інгібуючу дію по відношенню до Trk кінази й, отже, придатні у зв'язку з їх антипроліферативною та/або проапоптотичною (такою як протиракова) дією й у способах лікування людини або тварини. Винахід також стосується способів одержання вказаних сполук піразолу або їх фармацевтично прийнятних солей, фармацевтичних композицій, які їх містять, і їх застосування для приготування лікарських засобів для застосування для одержання антипроліферативної та/або проапоптотичної дії в теплокровних тварин, таких як людина. Згідно із даним винаходом, заявниками також забезпечуються способи застосування вказаних сполук піразолу або їх фармацевтично прийнятних солей для лікування злоякісного новоутворення. Властивості сполук, що заявляються у даному винаході, як вважають, є цінними для лікування хворобливих станів, зв'язаних із проліферацією клітин, таких як злоякісні новоутворення (солідні пухлини й лейкоз), фібропроліферативні порушен 95260 6 ня й порушення диференціації, псоріаз, ревматоїдний артрит, саркома Капоши, гемангіома, гостра й хронічна нефропатії, атерома, атеросклероз, артеріальний рестеноз, аутоімунні захворювання, гострі й хронічні запальні процеси, захворювання кісток і захворювання очей із проліферацією судин сітківки. Крім цього, сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі, як вважають, є цінними для лікування або профілактики злоякісних новоутворень, вибраних з вродженої фібросаркоми, аденоміосаркоми, мезотеліоми, гострого мієлобластного лейкозу, гострого лімфолейкозу, множинної мієломи, меланоми, раку стравоходу, мієломи, печінково-клітинного раку, раку підшлункової залози, раку шийки матки, дифузійної ендотеліоми кісток, нейробластоми, саркоми Капоши, раку яєчників, раку молочної залози, включаючи секреторний рак молочної залози, раку прямої кишки, раку передміхурової залози, включаючи гормональнорезистентний рак передміхурової залози, раку сечового міхура, меланоми, раку легені - недрібноклітинного раку легені (NSCLC), і дрібноклітинного раку легені (SCLC), раку шлунка, раку голови й шиї, раку нирки, лімфоми, раку щитовидної залози, включаючи папілярний рак щитовидної залози, мезотеліоми й лейкозу; переважно раку яєчників, раку молочної залози, раку прямої кишки, раку передміхурової залози й раку легені - NSCLC і SCLC; більш переважно раку передміхурової залози; і більш переважно гормональнорезистентного раку передміхурової залози. Згідно із даним винаходом, заявниками надалі були виявлені нові сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, які мають інгібуючу дію по відношенню до JAK кінази й, отже, придатні у зв'язку з їх антипроліферативною та/або проапоптотичною дією й у способах лікування людини або тварини. Винахід також стосується способів одержання вказаної сполуки або її фармацевтично прийнятних солей, фармацевтичних композицій, які її містять, і їх застосування для приготування лікарських засобів для застосування для одержання антипроліферативної та/або проапоптотичної дії в теплокровних тварин, таких як людина. Також відповідно до даного винаходу заявниками забезпечуються способи застосування вказаної сполуки або її фармацевтично прийнятних солей, для лікування мієлопроліферативних порушень, мієлодиспластичного синдрому й злоякісного новоутворення. Властивості сполук, що заявляють у даному винаході, як вважають, є цінними для лікування мієлопроліферативних порушень, мієлодиспластичного синдрому, і злоякісного новоутворення шляхом інгібування тирозинкіназ, особливо JAK сімейства й більш переважно JAK2. Способи лікування цільової тирозинкіназної активності, особливо активності JAK сімейства й більш переважно активності JAK2, що залучена в різні мієлопроліферативні порушення, мієлодиспластичний синдром і процеси, зв'язані зі злоякісним новоутворенням. Таким чином, інгібітори тирозинкінази, особливо JAK сімейства й більш переважно JAK2, як вважають, є активними по відношенню до мієлопроліферативних порушень, таких як хронічний 7 мієлолейкоз, справжня поліцитемія, ідіопатична тромбоцитемія, мієлоїдна метаплазія з мієлофіброзом, ідіопатичний мієлофіброз, хронічний мієломоноцитарний лейкоз і гіпереозинофільний синдром, мієлодиспластичних синдромів і пухлинного захворювання, такого як рак молочної залози, яєчників, легенів, ободової кишки, передміхурової залози або інших тканин, а також лейкозів, мієлом і лімфом, пухлин центральної й периферичної нервової системи, і пухлин інших типів, таких як меланома, фібросаркома й остеосаркома. Інгібітори тирозинкіназ, особливо інгібітори JAK сімейства й більш переважно, інгібітори JAK2 також є корисними, як вважають, для лікування інших проліферативних захворювань, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, аутоімунні, запальні, неврологічні й серцево-судинні захворювання. Крім того, сполука або її фармацевтично прийнятні солі, за винаходом, як вважають, є цінними для лікування або профілактики мієлопроліферативних порушень, вибраних із хронічного мієлолейкозу, справжньої поліцитемії, ідіопатичної тромбоцитемії, мієлоїдної метаплазії з мієлофіброзом, ідіопатичного мієлофіброзу, хронічного мієломоноцитарного лейкозу й гіпереозинофільного синдрому, мієлодиспластичних синдромів і злоякісних новоутворень, вибраних з раку стравоходу, мієломи, печінково-клітинного раку, раку підшлункової залози, раку шийки матки, саркоми Юінга, нейробластоми, саркоми Капоши, раку яєчника, раку молочної залози, раку прямої кишки, раку передміхурової залози, раку сечового міхура, меланоми, раку легені - недрібноклітинного раку легені (NSCLC), і дрібноклітинного раку легені (SCLC), раку шлунка, раку голови й шиї, мезотеліоми, раку нирки, лімфоми й лейкозу; переважно мієломи, лейкозу, раку яєчника, раку молочної залози й раку передміхурової залози. Докладний опис винаходу Таким чином, даний винахід забезпечує сполуку формули (І): у якій: 1 R вибирають із водню, гідрокси, аміно, меркапто, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С16алкокси, С1-6алканоїлокси, N-(С1-6алкіл)аміно, N,N(С1-6алкіл)2аміно, С1-6алканоїламіно, С16алкілсульфоніламіно, 3-х - 5-ти членного карбоциклілу або 3-х - 5-ти членного гетероциклілу; де 1 R необов'язково може бути заміщений біля атома 6 вуглецю одним або декількома R ; і де, якщо вка 95260 8 заний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, 7 вибраною з R ; 2 3 R і R незалежно вибирають із водню, галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С26алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С1-6алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С1С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)2аміно, 6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С16алкілS(О)а, 6алкоксикарбонілу, N-(С1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, (С1-6алкіл)2N-S(O)2-NH-, (С1-6алкіл)NH-S(O)2-NH-, NH2-S(O)2-NH-, (С1(С1-6алкіл)NH-S(О)26алкіл)2N-S(O)2-N(С1-6алкіл)-, N(С1-6алкіл)- NH2-S(O)2-N(С1-6алкіл)-, N-(С1-6алкіл)N-(С1-6алкілсульфоніл)аміно, С119 6алкілсульфоніламіно, карбоцикліл-R - або гете21 2 3 роцикліл-R -; де R і R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома 8 вуглецю одним або декількома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -ΝΗ- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, 9 вибраною з R ; 4 R вибирають із ціано, карбокси, карбамоїлу, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алканоїлу, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С16алкіл)2карбамоїлу, С1-6алкоксикарбонілу, карбо4 циклілу або гетероциклілу; де R необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним 10 або декількома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -ΝΗ- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з 11 R ; 5 R вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С16алкокси, С1-6алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1N,N-(С1-6алкіл)2аміно, С16алкіл)аміно, 6алканоїламіно, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С16алкіл)2карбамоїлу, С1-6алкілS(О)а, де а являє собою 0-2, С1-6алкоксикарбонілу, N-( С16алкіл)сульфамоїлу, N,N-( С1-6алкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, карбоциклілу або гете5 роциклілу; де R необов'язково може бути заміще12 ний біля атома вуглецю одним або декількома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути за13 міщений групою, вибраною з R ; 5 n = 0, 1,2 або 3; де значення R можуть бути однаковими або різними; 6 8 10 12 R , R , R і R незалежно вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С26алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С1-6алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С1С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)2аміно, 6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С16алкілS(О)а, 6алкоксикарбонілу, N-(С1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, 6 8 10 12 карбоциклілу або гетероциклілу; де R , R , R і R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома вуглецю одним або декі14 лькома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл міс 9 тить -NH-частину, то атом азоту необов'язково 15 може бути заміщений групою, вибраною з R ; 7 9 11 13 15 R , R , R , R і R незалежно вибирають із С1-6алкілу, С1-6алканоїлу, С1-6алкілсульфонілу, С1карбамоїлу, N-(С16алкоксикарбонілу, 6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу й фенілсуль7 9 11 13 15 фонілу; де R , R , R , R і R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля 16 атома вуглецю одним або декількома R ; 14 16 R і R незалежно вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С1-6алканоїлу, С1N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С16алканоїлокси, С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)2аміно, 6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С16алкілS(О)а, 6алкоксикарбонілу, N-(С1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, 14 16 карбоциклілу або гетероциклілу; де R і R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома вуглецю одним або декілько17 ма R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить NH- частину, то атом азоту необов'язково може 18 бути заміщений групою, вибраною з R ; 17 R вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, N-метил-N-етиламіно, ацетиламіно, Nметилкарбамоїлу, N-етилкарбамоїлу, Ν,Νдиметилкарбамоїлу, N,N-діетилкарбамоїлу, Nметил-N-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, Nметилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, Ν,Νдиметилсульфамоїлу, N,N-діетилсульфамоїлу або N-метил-N-етилсульфамоїлу; і 19 21 R і R незалежно вибирають із простого 22 23 зв'язку, -О-, -N(R )-, -С(О)-, -N(R )C(O)-, 24 25 26 C(O)N(R )-, -S(O)s-, -SO2N(R )- або -N(R )SO2-; 22 23 24 25 26 де R , R , R , R і R незалежно вибирають із водню або С1-6алкілу й s являє собою 0-2; 18 R вибирають із С1-6алкілу, С1-6алканоїлу, С16алкілсульфонілу, С1-6алкоксикарбонілу, карбамоїлу, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С16алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу й фенілсульфонілу; або її фармацевтично прийнятна сіль. В іншому аспекті, винахід стосується сполук формули (І), у якій: 1 R вибирають із водню, гідрокси, аміно, меркапто, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С16алкокси, С1-6алканоїлокси, N-(С1-6алкіл)аміно, N,N(С1-6алкіл)2аміно, С1-6алканоїламіно, С16алкілсульфоніламіно, 3-х - 5-ти членного карбоциклілу або 3-х - 5-ти членного гетероциклілу; де 1 R необов'язково може бути заміщений біля атома 6 вуглецю одним або декількома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, 7 вибраною з R ; 95260 10 2 3 R і R незалежно вибирають із водню, галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С26алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С1-6алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С1С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)2аміно, 6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С16алкілS(О)а, 6алкоксикарбонілу, N-(С1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, 19 21 2 3 карбоцикліл-R - або гетероцикліл-R -; де R і R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома вуглецю одним або декі8 лькома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково 9 може бути заміщений групою, вибраною з R ; 4 R вибирають із ціано, карбокси, карбамоїлу, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алканоїлу, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С16алкіл)2карбамоїлу, С1-6алкоксикарбонілу, карбо4 циклілу або гетероциклілу; де R необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним 10 або декількома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з 11 R ; 5 R вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С16алкокси, С1-6алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1N,N-(С1-6алкіл)2аміно, С16алкіл)аміно, 6алканоїламіно, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С16алкіл)2карбамоїлу, С1-6алкілS(О)а, де а являє собою 0-2, С1-6алкоксикарбонілу, N-(С1N,N-(С1-6алкіл)2ульфамоїлу, 6алкіл)сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, карбоциклілу або гете5 роциклілу; де R необов'язково може бути заміще12 ний біля атома вуглецю одним або декількома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути за13 міщений групою, вибраною з R ; 5 n = 0, 1,2 або 3; де значення R можуть бути однаковими або різними; 6 8 10 12 R , R , R і R незалежно вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С26алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С1-6алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С1С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)2аміно, 6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С16алкілS(О)а, 6алкоксикарбонілу, N-(С1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, 6 8 10 12 карбоциклілу або гетероциклілу; де R , R , R і R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома вуглецю одним або декі14 лькома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково 15 може бути заміщений групою, вибраною з R ; 7 9 11 13 15 R , R , R , R і R незалежно вибирають із С1-6алкілу, С1-6алканоїлу, С1-6алкілсульфонілу, С1карбамоїлу, N-(С16алкоксикарбонілу, 6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу й фенілсуль7 9 11 13 15 фонілу; де R , R , R , R і R незалежно один від 11 одного необов'язково можуть бути заміщені біля 16 атома вуглецю одним або декількома R ; 14 16 R і R незалежно вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С1-6алканоїлу, С1N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С16алканоїлокси, С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)2аміно, 6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С16алкілS(О)а, 6алкоксикарбонілу, N-(С1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, 14 16 карбоциклілу або гетероциклілу; де R і R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома вуглецю одним або декілько17 ма R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить NH- частину, то атом азоту необов'язково може 18 бути заміщений групою, вибраною з R ; 17 R вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, N-метил-N-етиламіно, ацетиламіно, Nметилкарбамоїлу, N-етилкарбамоїлу, Ν,Νдиметилкарбамоїлу, N,N-діетилкарбамоїлу, Nметил-N-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, Nметилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, Ν,Νдиметилсульфамоїлу, N,N-діетилсульфамоїлу або N-метил-N-етилсульфамоїлу; і 19 21 22 R і R незалежно вибирають із -О-, -N(R )-, 23 24 C(O)-, -N(R )C(O)-, -C(O)N(R )-, -S(O)s-, 25 26 22 23 24 25 SO2N(R )- або -N(R )SO2-; де R , R , R , R і 26 R незалежно вибирають з водню або С1-6алкілу й s являє собою 0-2; 18 R вибирають із С1-6алкілу, С1-6алканоїлу, С16алкілсульфонілу, С1-6алкоксикарбонілу, карбамоїлу, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С16алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу й фенілсульфонілу; або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому аспекті, винахід стосується сполук формули (І), у якій: 1 R вибирають із водню, гідрокси, аміно, меркапто, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С16алкокси, С1-6алканоїлокси, N-(С1-6алкіл)аміно, N,N(С1-6алкіл)2аміно, С1-6алканоїламіно, С16алкілсульфоніламіно, 3-х - 5-ти членного карбоциклілу або 3-х - 5-ти членного гетероциклілу; де 1 R необов'язково може бути заміщений біля атома 6 вуглецю одним або декількома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, 7 вибраною з R ; 2 3 R і R незалежно вибирають із водню, галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С26алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С1-6алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С1С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)2аміно, 6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С16алкілS(О)а, 6алкоксикарбонілу, N-(С1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N 95260 12 (С1-6алкіл)2сульфамоїлу, N-(С1-6алкіл)-N-(С1С1-6алкілсульфоніламіно, 6алкілсульфоніл)аміно, 19 21 2 3 карбоцикліл-R - або гетероцикліл-R -; де R і R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома вуглецю одним або декі8 лькома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково 9 може бути заміщений групою, вибраною з R ; 4 R вибирають із ціано, карбокси, карбамоїлу, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алканоїлу, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С16алкіл)2карбамоїлу, С1-6алкоксикарбонілу, карбо4 циклілу або гетероциклілу; де R необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним 10 або декількома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з 11 R ; 5 R вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С16алкокси, С1-6алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1N,N-(С1-6алкіл)2аміно, С16алкіл)аміно, 6алканоїламіно, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С16алкіл)2карбамоїлу, С1-6алкілS(О)а, де а являє собою 0-2, С1-6алкоксикарбонілу, N-(С16алкіл)сульфамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, карбоциклілу або гете5 роциклілу; де R необов'язково може бути заміще12 ний біля атома вуглецю одним або декількома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути за13 міщений групою, вибраною з R ; 5 n = 0, 1,2 або 3; де значення R можуть бути однаковими або різними; 6 8 10 12 R , R , R і R незалежно вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С26алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С1-6алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С1С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)2аміно, 6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С16алкілS(О)а, 6алкоксикарбонілу, N-(С1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, 6 8 10 12 карбоциклілу або гетероциклілу; де R , R , R і R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома вуглецю одним або декі14 лькома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково 15 може бути заміщений групою, вибраною з R ; 7 9 11 13 15 R , R , R , R і R незалежно вибирають із С1-6алкілу, С1-6алканоїлу, С1-6алкілсульфонілу, С1карбамоїлу, N-(С16алкоксикарбонілу, 6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу й фенілсуль7 9 11 13 15 фонілу; де R , R , R , R і R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля 16 атома вуглецю одним або декількома R ; 14 16 R і R незалежно вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С1-6алканоїлу, С1N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С16алканоїлокси, С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)2аміно, 13 6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С16алкілS(О)а, 6алкоксикарбонілу, N-(С1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, 14 16 карбоциклілу або гетероциклілу; де R і R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома вуглецю одним або декілько17 ма R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить NH- частину, то атом азоту необов'язково може 18 бути заміщений групою, вибраною з R ; 17 R вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламінo, діетиламіно, N-метил-N-етиламіно, ацетиламіно, Nметилкарбамоїлу, N-етилкарбамоїлу, Ν,Νдиметилкарбамоїлу, N,N-діетилкарбамоїлу, Nметил-N-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, Nметилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, Ν,Νдиметилсульфамоїлу, N,N-діетилсульфамоїлу або N-метил-N-етилсульфамоїлу; і 19 21 R і R незалежно вибирають із простого 22 23 зв'язку, -О-, -N(R )-, -С(О)-, -N(R )C(O)-, 24 25 26 C(O)N(R )-, -S(O)s-, -SO2N(R )- або -N(R )SO2-; 22 23 24 25 26 де R , R , R , R і R незалежно вибирають із водню або С1-6алкілу й s являє собою 0-2; 18 R вибирають із С1-6алкілу, С1-6алканоїлу, С1алкілсульфонілу, С1-6алкоксикарбонілу, карбамої6 лу, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С16алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу й фенілсульфонілу; або її фармацевтично прийнятної солі. Переважними значеннями змінюваних груп, які містяться у формулі (І), є наступні значення. Такі значення можуть використовуватися, якщо це є підходящим, відповідно до будь-яких визначень, пунктів формули або варіантів здійснення винаходу, вказаних раніше в даному винаході або надалі. 1 R вибирають із С1-6алкілу, С1-6алкокси, 3-х - 5ти членного карбоциклілу, і N,N-(С1-6алкіл)2аміно, 1 де R необов'язково може бути заміщений біля 6 6 атома вуглецю одним або декількома R ; і де R являє собою галоген. 1 R являє собою С1-6алкокси або 3-х - 5-ти членний карбоцикліл. 1 R вибирають із С1-6алкілу, С1-6алкокси або 3-х - 5-ти членного карбоциклілу. 1 R являє собою С1-6алкіл або С1-6алкокси. 1 R являє собою 3-х - 5-ти членний карбоцикліл. 1 R являє собою N,N(С1-6алкіл)2аміно. 1 R являє собою С1-6алкіл. 1 R являє собою С1-4алкіл. 1 R являє собою С1-6алкокси. 1 R вибирають із метилу, метокси, трифторетокси, ізопропокси, циклопропілу, і N,Nдиметиламіно; 1 R являє собою ізопропокси або циклопропіл. 1 R являє собою метил, метокси, ізопропокси або циклопропіл. 1 R вибирають із метилу, метокси, ізопропокси, N,N-диметиламіно, і циклопропілу. 95260 14 1 R являє собою ізопропокси. 1 R являє собою метил. 1 R являє собою етил. 1 R вибирають із метилу, етилу, пропілу й бутилу. 1 R вибирають із С1-4алкілу, С1-4алкокси, і циклопропілу. 1 R являє собою метокси. 1 1 R являє собою циклопропіл. R являє собою N,N-диметиламіно. 2 R вибирають із водню, галогену, нітро, і С12 6алкілу, де R необов'язково може бути заміщений 8 біля атома вуглецю одним або декількома R ; і де 8 R являє собою галоген. 2 R вибирають із водню, хлору, фтору, брому, нітро, і трифторметилу. 2 R являє собою галоген. 2 2 R являє собою С1-6алкіл, де R необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним 8 8 або декількома R ; і де R являє собою галоген. 2 3 R і R незалежно вибирають із водню, галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С26алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С1-6алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С1С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)2аміно, 6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С16алкілS(О)а, 6алкоксикарбонілу, N-(С1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно, 19 21 2 3 карбоцикліл-R - або гетероцикліл-R -; де R і R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома вуглецю одним або декі8 лькома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково 9 може бути заміщений групою, вибраною з R . 2 3 R і R незалежно вибирають із водню, галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С26алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С1-6алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С1С1-6алканоїламіно, N-(С16алкіл)2аміно, 6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С16алкілS(О)а, 6алкоксикарбонілу, N-(С1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, N-(С1-6алкіл)-N-(С1С1-6алкілсульфоніламіно, 6алкілсульфоніл)аміно, 19 19 2 3 карбоцикліл-R - або гетероцикліл-R -; де R і R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома вуглецю одним або декі8 лькома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково 9 може бути заміщений групою, вибраною з R . 2 3 R і R незалежно вибирають із водню, галогену, N-(С1-6алкіл)-N-(С1-6алкілсульфоніл)аміно, або 21 21 гетероцикліл-R -; де R являє собою простий зв'язок. 2 3 R і R незалежно вибирають із водню й галогену. 2 3 R і R незалежно вибирають із водню й хлору. 2 3 R і R незалежно вибирають із водню, фтору, хлору, брому, N-метил-N-мезиламіно й морфоліно. 2 3 R являє собою галоген і R являє собою водень. 2 3 R являє собою хлор і R являє собою водень. 15 2 95260 3 R являє собою хлор або фтор і R являє со3 бою водень. R вибирають із водню, галогену, ціано, N-(С1-6алкіл)-N-(С1-6алкілсульфоніл)аміно, С16алкілу, (С1-6алкіл)2N-S(O)2-N(С1-6алкіл)-, і гетеро21 3 цикліл-R -, де R необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома 8 8 21 R ; де R являє собою галоген; і де R являє собою зв'язок. 3 R являє собою водень. 3 R являє собою галоген. 3 R вибирають із N-(С1-6алкіл)-N-(С16алкілсульфоніл)аміно й (С1-6алкіл)2N-S(O)2-N(С16алкіл)-. 3 21 3 R вибирають із гетероцикліл-R -, де R необов'язково може бути заміщений біля атома вуг8 8 лецю одним або декількома R ; де R являє собою 21 галоген; і де R являє собою зв'язок. 3 R вибирають із водню, хлору, ціано, трифторметилу, (CH3)2N-S(O)2-N(CH3)-, N-метил-Nмезиламіно, і морфоліно. 3 R являє собою (CH3)2N-S(O)2-N(CH3)-. 3 R являє собою N-метил-N-мезиламіно, 3 R являє собою морфоліно. 4 R являє собою С1-6алкіл. 4 R являє собою метил. 5 R являє собою галоген. 5 R являє собою фтор. n = 1. 19 21 22 R і R незалежно вибирають із -О- , -N(R )-, 23 24 -C(O)-, -N(R )C(O)-, -C(O)N(R )-, -S(O)s-, 25 26 22 23 24 25 SO2N(R )- або -N(R )SO2- ; де R , R , R , R і 26 R незалежно вибирають з водню або С1-6алкілу й s являє собою 0-2. Отже, в подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (І) (як зображено в даному винаході вище), у якій: 1 R вибирають із С1-6алкілу, С1-6алкокси або 3-х - 5-ти членного карбоциклілу; 2 3 R і R незалежно вибирають із водню, галогену, N-(С1-6алкіл)-N-(С1-6алкілсульфоніл)аміно, або 21 гетероцикліл-R -; 4 R являє собою С1-6алкіл; 5 R являє собою галоген; n = 1; 21 R являє собою простий зв'язок; або її фармацевтично прийнятна сіль. Отже, в подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (І) (як зображено в даному винаході вище), у якій: 1 R являє собою С1-6алкокси; 2 3 R і R незалежно вибирають із водню й галогену; 4 R являє собою С1-6алкіл; 5 R являє собою галоген; n = 1; або її фармацевтично прийнятна сіль. Отже, в подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (І) (як зображено в даному винаході вище), у якій: 1 R являє собою метил, метокси, ізопропокси або циклопропіл; 2 3 R і R незалежно вибирають із водню, фтору, хлору, брому, N-метил-N-мезиламіно й морфоліно; 4 R являє собою метил; 5 R являє собою фтор; і 16 n = 1; або її фармацевтично прийнятна сіль Отже, в подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (І) (як зображено в даному винаході вище), у якій: 1 R вибирають із С1-6алкілу, С1-6алкокси, 3-х - 5ти членного карбоциклілу, і Ν,Ν-(С1-6алкіл)2аміно, 1 де R необов'язково може бути заміщений біля 6 атома вуглецю одним або декількома R ; 2 R вибирають із водню, галогену, нітро, і С12 6алкілу, де R необов'язково може бути заміщений 8 біля атома вуглецю одним або декількома R ; 3 R вибирають із водню, галогену, ціано, N-(С1С1-6алкілу, 6алкіл)-N-(С1-6алкілсульфоніл)аміно, (С1-6алкіл)2N-S(O)2-N(С1-6алкіл)-, і гетероцикліл21 3 R -, де R необов'язково може бути заміщений 8 біля атома вуглецю одним або декількома R ; 4 R являє собою С1-6алкіл; 5 R являє собою галоген; 6 R являє собою галоген; 8 R являє собою галоген; 21 R являє собою зв'язок; і n = 1; або її фармацевтично прийнятна сіль. Отже, в подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (І) (як зображено в даному винаході вище), у якій: 1 R вибирають із метилу, метокси, трифторетокси, ізопропокси, циклопропілу, і N,Nдиметиламінo; 2 R вибирають із водню, хлору, фтору, брому, нітро, і трифторметилу; 3 R вибирають із водню, хлору, ціано, трифторметилу, (CH3)2N-S(O)2-N(CH3)-, N-метил-Nмезиламіно, і морфоліно; 4 R являє собою метил; 5 R являє собою фтор; і n являє собою 1; або її фармацевтично прийнятна сіль. Отже, в подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (І) (як зображено в даному винаході вище), у якій: 1 1 R вибирають із С1-6алкокси, де R необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю 6 одним або декількома R ; 2 R вибирають із водню й галогену; 3 R вибирають із водню, галогену, і гетероцик21 ліл-R -; 4 R являє собою С1-6алкіл; 5 R являє собою галоген; 6 R являє собою галоген; 21 R являє собою зв'язок; n являє собою 1; або її фармацевтично прийнятна сіль. Отже, в подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (І) (як зображено в даному винаході вище), у якій: 1 R вибирають із С1-4алкілу, С1-4алкокси, і циклопропілу; 2 R вибирають із водню, галогену, нітро, i С12 6алкілу, де R необов'язково може бути заміщений 8 біля атома вуглецю одним або декількома R ; 3 R вибирають із водню, галогену, ціано, N-(С16алкіл)-N-(С1-6алкілсульфоніл)аміно, С1-6алкіл, (С121 6алкіл)2N-S(О)2-N(С1-6алкіл)-, і гетероцикліл-R -, 17 3 де R необов'язково може бути заміщений біля 8 атома вуглецю одним або декількома R ; 4 R являє собою С1-6алкіл; 5 R являє собою галоген; 6 R являє собою галоген; 8 R являє собою галоген; 21 R являє собою зв'язок; і n = 1; або її фармацевтично прийнятна сіль. В іншому аспекті здійснення винаходу, переважними сполуками за винаходом є будь-яка зі сполук, описаних у прикладах або її фармацевтично прийнятна сіль. В іншому аспекті здійснення винаходу, переважними сполуками за винаходом є будь-яка з наступних сполук: N-{5-фтор-2-{[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2іл)етил]аміно}-6-[(5-метил-1H-піразол-3іл)аміно]піримідин-4-іл}-Nметилметансульфонамід; 2 5-фтор-Ν -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]4 Ν -(5-метил-1H-піразол-3-іл)піримідин-2,4-діамін; 2 5-хлор-N -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]4 Ν -(5-метокси-1H-піразол-3-іл)піримідин-2,4-діамін; 2 4 Ν -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]-N -(5метокси-1H-піразол-3-іл)-6(трифторметил)піримідин-2,4-діамін; 4 N-[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]-N -(5метил-1H-піразол-3-іл)-6-морфолін-4-ілпіримідин2,4-діамін; 4 2 5-хлор-N -(5-циклопропіл-1H-піразол-3-in)-N [(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]піримідин-2,4діамін; 2 5-фтор-Ν -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]4 Ν -(5-метил-1H-піразол-3-іл)піримідин-2,4-діамін; 2 5-бром-N -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]4 N -(5-метокси-1H-піразол-3-іл)піримідин-2,4-діамін; 4 2 N -(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-3-фтор-N [(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]піримідин-2,4діамін; 2 N -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]-54 метил-N -(5-метил-1H-піразол-3-іл)піримідин-2,4діамін; N-{5-хлор-2-{[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2іл)етил]аміно}-6-[(5-метокси-1H-піразол-3іл)аміно]піримідин-4-іл}-Nметилметансульфонамід; N-{5-хлор-2-{[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2іл)етил]аміно}-6-[(5-метил-1H-піразол-3іл)аміно]піримідин-4-іл}-Nметилметансульфонамід; 2 4 N -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]-N -(5метокси-1H-піразол-3-іл)-6-морфолін-4ілпіримідин-2,4-діамін; 2 5-хлор-N -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]2 N -(5-метокси-1H-піразол-3-іл)-6-морфолін-4ілпіримідин-2,4-діамін; 2 5-фтор-N -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]4 N -(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-6-морфолін-4ілпіримідин-2,4-діамін;і 2 5-фтор-Ν -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]4 Ν -(5-метокси-1H-піразол-3-іл)-6-морфолін-4ілпіримідин-2,4-діамін; або її фармацевтично прийнятна сіль. 95260 18 У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування як лікарський засіб. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування для приготування лікарського засобу для застосування для інгібування активності Trk. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування для приготування лікарського засобу для застосування для лікування або профілактики злоякісного новоутворення. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування для приготування лікарського засобу для застосування для лікування злоякісного новоутворення в теплокровної тварини, такої як людина. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування для приготування лікарського засобу для застосування для лікування або профілактики злоякісних новоутворень (солідних пухлин і лейкозу), фібропроліферативних порушень і порушень диференціації, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми Капоши, гемангіоми, гострої й хронічної нефропатії, атероми, атеросклерозу, артеріального рестенозу, аутоімунних захворювань, гострого й хронічного запалення, захворювань кісток і захворювань очей с проліферацією судин сітківки в теплокровної тварини, такої як людина. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування для приготування лікарського засобу для застосування для одержання антипроліферативної дії. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, для приготування лікарського засобу для застосування для одержання антипроліферативної дії в теплокровної тварини, такої як людина. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, для приготування лікарського засобу для застосування для одержання проапоптотичної дії в теплокровної тварини, такої як людина. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, для приготування лікарського засобу для застосування для лікування мієлопроліферативних порушень, мієлодиспластичного синдрому, і злоякісного новоутворення в теплокровної тварини, такої як людина. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, для приготування лікарського засобу для застосування для лікування хронічного мієлолейкозу, 19 справжньої поліцитемії, ідіопатичної тромбоцитемії, мієлоїдної метаплазії з мієлофіброзом, ідіопатичного мієлофіброзу, хронічного мієломоноцитарного лейкозу й гіпереозинофільного синдрому, мієлодиспластичних синдромів і злоякісних новоутворень, вибраних з раку стравоходу, мієломи, печінково-клітинного раку, раку підшлункової залози, раку шийки матки, саркоми Юінга, нейробластоми, саркоми Капоши, раку яєчника, раку молочної залози, раку прямої кишки, раку передміхурової залози, раку сечового міхура, меланоми, раку легені - недрібноклітинного раку легені (NSCLC), і дрібноклітинного раку легені (SCLC), раку шлунка, раку голови й шиї, мезотеліоми, раку нирки, лімфоми й лейкозу. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, для приготування лікарського засобу для застосування для лікування злоякісного новоутворення, де вказане злоякісне новоутворення вибирають із раку стравоходу, мієломи, печінково-клітинного раку, раку підшлункової залози, раку шийки матки, саркоми Юінга, нейробластоми, саркоми Капоши, раку яєчника, раку молочної залози, раку прямої кишки, раку передміхурової залози, раку сечового міхура, меланоми, раку легені - недрібноклітинного раку легені (NSCLC), і дрібноклітинного раку легені (SCLC), раку шлунка, раку голови й шиї, мезотеліоми, раку нирки, лімфоми й лейкозу. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується спосіб інгібування активності Trk, що включає введення хазяїнові, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується спосіб лікування злоякісного новоутворення, що включає введення хазяїнові, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується спосіб лікування або профілактики злоякісного новоутворення, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується спосіб лікування або профілактики злоякісних новоутворень (солідних пухлин і лейкозу), фібропроліферативних порушень і порушень диференціації, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми Капоши, гемангіоми, гострої й хронічної нефропатії, атероми, атеросклерозу, артеріального рестенозу, аутоімунних захворювань, гострого й хронічного запалення, захворювань кісток і захворювань очей із проліферацією судин сітківки в теплокровної тварини, такої як людина, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується спосіб одержання антипроліферативної дії в теплокровної тварини, такої 95260 20 як людина, яка потребує такого лікування, що включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується спосіб одержання проапоптотичної дії в теплокровної тварини, такої як людина, яка потребує такого лікування, де вказаний спосіб включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтичної солі. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується спосіб лікування мієлопроліферативних порушень, мієлодиспластичного синдрому, і злоякісного новоутворення в теплокровної тварини, такої як людина, яка потребує такого лікування, де вказаний спосіб включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується спосіб лікування хронічного мієлолейкозу, справжньої поліцитемії, ідіопатичної тромбоцитемії, мієлоїдної метаплазії з мієлофіброзом, ідіопатичного мієлофіброзу, хронічного мієломоноцитарного лейкозу й гіпереозинофільного синдрому, мієлодиспластичних синдромів і злоякісних новоутворень, вибраних з раку стравоходу, мієломи, печінково-клітинного раку, раку підшлункової залози, раку шийки матки, саркоми Юінга, нейробластоми, саркоми Капоши, раку яєчника, раку молочної залози, раку прямої кишки, раку передміхурової залози, раку сечового міхура, меланоми, раку легені - недрібноклітинного раку легені (NSCLC), і дрібноклітинного раку легені (SCLC), раку шлунка, раку голови й шиї, мезотеліоми, раку нирки, лімфоми й лейкозу в теплокровної тварини, такої як людина, яка потребує такого лікування, де вказаний спосіб включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І). У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується спосіб лікування мієломи, лейкозу, раку яєчника, раку молочної залози, і раку передміхурової залози в теплокровної тварини, такої як людина, яка потребує такого лікування, де вказаний спосіб включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І). У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується спосіб лікування мієлопроліферативних порушень, мієлодиспластичного синдрому й злоякісних новоутворень (солідних і гематологічних пухлин), фібропроліферативних порушень і порушень диференціації, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми Капоши, гемангіоми, гострої й хронічної нефропатії, атероми, атеросклерозу, артеріального рестенозу, аутоімунних захворювань, акромегалії, гострого й хронічного запалення, захворювань кісток і захворювань очей із проліферацією судин сітківки в теплокровної тварини, такої як людина, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується спосіб лікування злоякісно 21 го новоутворення в теплокровної тварини, такої як людина, яка потребує такого лікування, де вказаний спосіб включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, де вказане злоякісне новоутворення вибирають із раку стравоходу, мієломи, печінково-клітинного раку, раку підшлункової залози, раку шийки матки, саркоми Юінга, нейробластоми, саркоми Капоши, раку яєчника, раку молочної залози, раку прямої кишки, раку передміхурової залози, раку сечового міхура, меланоми, раку легені - недрібноклітинного раку легені (NSCLC), і дрібноклітинного раку легені (SCLC), раку шлунка, раку голови й шиї, мезотеліоми, раку нирки, лімфоми й лейкозу. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується спосіб одержання інгібуючої дії по відношенню до JAK у теплокровної тварини, такої як людина, яка потребує такого лікування, де вказаний спосіб включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, разом із принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або наповнювачем. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, разом із принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або наповнювачем для застосування для інгібування активності Trk. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, разом із принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або наповнювачем для застосування для лікування злоякісного новоутворення. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, разом із принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або наповнювачем для застосування для лікування або профілактики злоякісного новоутворення. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, разом із принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або наповнювачем для застосування для лікування або профілактики злоякісних новоутворень (солідних пухлин і лейкозу), фібропроліферативних порушень і порушень диференціації, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми Капоши, гемангіоми, гострої й хронічної нефропатії, атероми, атеросклерозу, артеріального рестенозу, аутоімунних захворювань, гострого й хронічного запалення, захворювань кісток і захворювань очей із проліферацією судин сітківки. 95260 22 У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, разом із принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або наповнювачем для застосування для одержання антипроліферативної дії в теплокровної тварини, такої як людина. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, і принаймні один фармацевтично прийнятний розріджувач або носій, для застосування для одержання проапоптотичної дії в теплокровної тварини, такої як людина. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, і принаймні один фармацевтично прийнятний розріджувач або носій, для застосування для лікування мієлопроліферативних порушень, мієлодиспластичного синдрому, і злоякісного новоутворення в теплокровної тварини, такої як людина. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, і принаймні один фармацевтично прийнятний розріджувач або носій, для застосування для лікування хронічного мієлолейкозу, справжньої поліцитемії, ідіопатичної тромбоцитемії, мієлоїдної метаплазії з мієлофіброзом, ідіопатичного мієлофіброзу, хронічного мієломоноцитарного лейкозу й гіпереозинофільного синдрому, мієлодиспластичних синдромів і злоякісних новоутворень, вибраних з раку стравоходу, мієломи, печінково-клітинного раку, раку підшлункової залози, раку шийки матки, саркоми Юінга, нейробластоми, саркоми Капоши, раку яєчника, раку молочної залози, раку прямої кишки, раку передміхурової залози, раку сечового міхура, меланоми, раку легені - недрібноклітинного раку легені (NSCLC), і дрібноклітинного раку легені (SCLC), раку шлунка, раку голови й шиї, мезотеліоми, раку нирки, лімфоми й лейкозу в теплокровної тварини, такої як людина. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, і принаймні один фармацевтично прийнятний розріджувач або носій, для застосування для лікування мієломи, лейкозу, раку яєчника, раку молочної залози, і раку передміхурової залози в теплокровної тварини, такої як людина. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, і принаймні один фармацевтично прийнятний розріджувач або носій, для застосування для лікування злоякісного новоутворення, де вказане злоякісне новоутворення вибирають із раку стравоходу, мієломи, печінково-клітинного раку, раку підшлункової залози, раку шийки матки, саркоми Юінга, нейробластоми, 23 саркоми Капоши, раку яєчника, раку молочної залози, раку прямої кишки, раку передміхурової залози, раку сечового міхура, меланоми, раку легені - недрібноклітинного раку легені (NSCLC), і дрібноклітинного раку легені (SCLC), раку шлунка, раку голови й шиї, мезотеліоми, раку нирки, лімфоми й лейкозу в теплокровної тварини, такої як людина. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, і принаймні один фармацевтично прийнятний розріджувач або носій, для застосування для одержання інгібуючої дії по відношенню до JAK у теплокровної тварини, такої як людина. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування для інгібування активності Trk. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування для лікування або профілактики злоякісного новоутворення. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування для лікування злоякісного новоутворення в теплокровної тварини, такої як людина. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування для лікування або профілактики злоякісних новоутворень (солідних пухлин і лейкозу), фібропроліферативних порушень і порушень диференціації, псоріазу, ревматоїдного артриту, саркоми Капоши, гемангіоми, гострої й хронічної нефропатії, атероми, атеросклерозу, артеріального рестенозу, аутоімунних захворювань, гострого й хронічного запалення, захворювань кісток і захворювань очей із проліферацією судин сітківки в теплокровного тварини, такої як людина. У додатковому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування для одержання антипроліферативної дії. В одному варіанті здійснення винаходу, якщо наведено посилання на інгібування активності Trk, то воно переважно стосується інгібування активності Trk А. В іншому варіанті здійснення винаходу, якщо наведено посилання на інгібування активності Trk, то воно переважно стосується інгібування активності Trk В. Якщо наведено посилання на лікування (або профілактику) злоякісного новоутворення, то воно переважно стосується лікування (або профілактики) аденоміосаркоми, мезотеліоми, гострого мієлобластного лейкозу, гострого лімфолейкозу, множинної мієломи, раку стравоходу, мієломи, печінково-клітинного раку, раку підшлункової залози, раку шийки матки, дифузійної ендотеліоми кісток, нейробластоми, саркоми Капоши, раку яєчників, раку молочної залози, включаючи секреторний рак молочної залози, раку прямої кишки, раку пе 95260 24 редміхурової залози, включаючи гормональнорезистентний рак передміхурової залози, раку сечового міхура, меланоми, раку легені - недрібноклітинного раку легені (NSCLC), і дрібноклітинного раку легені (SCLC), раку шлунка, раку голови й шиї, раку нирки, лімфоми, раку щитовидної залози, включаючи папілярний рак щитовидної залози, мезотеліоми, лейкозу, пухлин центральної й периферичної нервової системи, меланоми, фібросаркоми, включаючи вроджену фібросаркому, і остеосаркоми. Більш переважно воно стосується раку передміхурової залози. Додатково, більш переважно воно стосується SCLC, NSCLC, раку прямої кишки, раку яєчників і/або раку молочної залози. В подальшому варіанті здійснення воно стосується гормональнорезистентного раку передміхурової залози. В подальшому варіанті здійснення даного винаходу забезпечується спосіб одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, де спосіб (у якому змінювані групи мають значення, наведені для формули (І), якщо спеціально не вказано інакше) включає: Спосіб а) взаємодію піримідину формули (II): де L являє собою групу, яку витісняють; з піразоламіном формули (III): або Спосіб б) взаємодію піримідину формули (IV): де L являє собою групу, яку витісняють; зі сполукою формули (V): 25 Спосіб в) взаємодію сполуки формули (VI): зі сполукою формули (VII): 95260 26 тансульфонілокси або толуол-4-сульфонілокси група. Конкретними умовами реакції для вищеописаних взаємодій є наступні умови. Спосіб а) Піримідини формули (II) і піразоламін формули (III) можна піддавати реакції разом: а) у присутності підходящого розчинника, наприклад, кетону, такого як ацетон, або спирту, такого як етанол або бутанол, або ароматичного вуглеводню, такого як толуол або N-метилпіролід2-он, необов'язково в присутності підходящої кислоти, наприклад, неорганічної кислоти, такої як соляна кислота або сірчана кислота, або органічної кислоти, такої як оцтова кислота або мурашина кислота (або підходящої кислоти Льюіса), і при температурі в інтервалі від 0°С до температури флегми, переважно при температурі флегми; або б) у стандартних умовах Бухвальда (наприклад, див. J. Am. Chem. Soc, 118, 7215; J. Am. Chem. Soc, 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 і 6066) наприклад, у присутності ацетату паладію, у підходящому розчиннику, наприклад, ароматичному розчиннику, такому як толуол, бензол або ксилол, з підходящою основою, наприклад, неорганічною основою, такою як карбонат цезію, або органічною основою, такою як трет-бутилат калію, у присутності підходящого ліганду, такого як 2,2'біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил, і при температурі в інтервалі від 25 до 80°С. Піримідини формули (II) можуть бути отримані відповідно до Схеми 1: де X являє собою атом кисню й q дорівнює 1; або X являє собою атом азоту й q дорівнює 2; і де 20 кожний R незалежно являє собою С1-6алкільну групу; або Спосіб г) взаємодію сполуки формули (VIII): де L являє собою групу, яку витісняють, як визначено в даному винаході вище. Піразоламіни формули (III) і сполуки формули (IIа) є комерційно доступними сполуками або вони відомі з літератури, або їх одержують за допомогою способів, відомих у даній галузі. Спосіб б) Сполуки формули (IV) і формули (V) можна піддавати спільній реакції в умовах, аналогічних до описаних у Способі а). Сполуки формули (IV) можуть бути отримані відповідно до Схеми 2: із гідразином; або і потім, при необхідності: і) перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (І); іі) видалення будь-яких захисних груп; ііі) утворення фармацевтично прийнятної солі. L являє собою групу, яку витісняють, підходящими значеннями для L є, наприклад, галоген або сульфонілокси група, наприклад хлор, бром, ме Сполуки формули (V) є комерційно доступними сполуками або вони відомі з літератури, або їх одержують за допомогою способів, відомих у даній галузі. Спосіб в) підходяще може бути здійснений у прийнятному розчиннику, такому як N 27 метилпіролідинон або бутанол, при температурі в інтервалі 100-200°С, зокрема в інтервалі 150170°С. Взаємодію переважно здійснюють у прису 95260 28 тності підходящої основи, такої як, наприклад, метилат натрію або карбонат калію. Сполуки формули (VI) можуть бути отримані відповідно до Схеми 3: Сполуки формули (VII) можуть бути отримані відповідно до Схеми 4: де Pg являє собою підходящу азот-захисну групу. Підходящі значення для Pg наведені нижче. Сполуки формули (VIa). (VIb), (VIla) і (Vllb) є комерційно доступними сполуками або вони відомі з літератури, або їх одержують за допомогою способів, відомих у даній галузі. Спосіб г) можна здійснювати в підходящому розчиннику, наприклад, спирті, такому як етанол або бутанол, при температурі в інтервалі 50120°С, зокрема 70-100°С. Сполуки формули (VIII) можуть бути отримані згідно із Схемою 5: Також слід врахувати, що певні різні кільцеві замісники в сполуках згідно із даним винаходом можуть бути введені за допомогою стандартних реакцій ароматичного заміщення або отримані шляхом модифікації звичайних функціональних груп як перед, так і безпосередньо після способів, описаних вище, і по суті включені у варіант здійснення способу відповідно до винаходу. Такі реакції й модифікації включають, наприклад, введення замісника за допомогою реакції ароматичного заміщення, відновлення замісників, алкілування замісників і окислення замісників. Реагенти й умови реакцій для таких методик добре відомі в галузі хімії. Конкретними прикладами реакцій ароматичного заміщення є введення нітрогрупи за допомогою концентрованої азотної кислоти, введення ацильної групи за допомогою, наприклад, ацилгалогеніду й кислоти Льюiса (такої як трихлорид алюмінію) в умовах Фріделя Крафта; введення алкільної групи за допомогою алкілгалогеніду й кислоти Льюіса (такої як трихлорид алюмінію) в умовах Фріделя Крафта; і введення галогенової групи. Приватними прикладами модифікацій є відновлення нітрогрупи до аміногрупи, наприклад, 29 шляхом каталітичної гідрогенізації з нікелевим каталізатором або обробкою залізом у присутності соляної кислоти при нагріванні; окислення алкілтіогрупи до алкілсульфінілу або алкілсульфонілу. Також слід врахувати, що при здійсненні деяких реакцій, описаних у даному винаході, може бути необхідним/бажаним захищати будь-які чутливі групи в сполуках. Приклади, коли такий захист необхідний або бажаний й підходящі способи захисту відомі фахівцеві в даній галузі хімії. Можуть застосовуватися звичайні захисні групи у відповідності зі стандартними способами (див., наприклад, T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley і Sons, 1991). Таким чином, якщо реагуючі речовини містять, такі групи, як аміногрупа, карбоксильна група або гідроксильна група, то може бути бажаним захищати таку групу в деяких реакціях, описаних у даному винаході. Підходящою захисною групою для аміногрупи або алкіламіногрупи є, наприклад, ацильна група, наприклад, алканоїльна група, така як ацетил, алкоксикарбонільна група, наприклад, метоксикарбонільна, етоксикарбонільна або треотбутоксикарбонільна група, арилметоксикарбонільна група, наприклад, бензилоксикарбоніл, або ароїльна група, наприклад, бензоїл. Умови зняття захисту для вищезгаданих захисних груп головним чином залежать від вибору захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїл, або алкоксикарбонільна група, або ароїльна група можуть бути відщеплені, наприклад, шляхом гідролізу з підходящою основою, такою як гідроксид лужного металу, наприклад, гідроксид літію або натрію. Альтернативно, ацильна група, така як wpem-бутоксикарбонільна група, може бути відщеплена, наприклад, шляхом обробки підходящою кислотою, такою як соляна, сірчана або фосфорна кислота або трифтороцтова кислота, і арилметоксикарбонільна група, така як бензилоксикарбонільна група, може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, або шляхом обробки кислотою Льюіса, наприклад, трис(трифторацетатом) бору. Підходящою альтернативною захисною групою для первинної аміногрупи є, наприклад, фталоїльна група, що може бути відщеплена шляхом обробки алкіламіном, наприклад, диметиламінопропіламіном, або гідразином. Підходящою захисною групою для гідроксильної групи є, наприклад, ацильна група, наприклад, алканоїльна група, така як ацетил, ароїльна група, наприклад, бензоїл, або арилметильна група, наприклад, бензил. Умови зняття захисту для вищезгаданих захисних груп головним чином будуть залежати від вибору захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїл, або ароїльна група, може бути відщеплена, наприклад, за допомогою гідролізу з підходящою основою, такою як гідроксид лужного металу, наприклад, гідроксид літію або натрію. Альтернативно, арилметильна група, така як бензильна група, може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі. 95260 30 Підходящою захисною групою для карбоксильної групи є, наприклад, естерифікована група, наприклад, метильна або етильна група, яка може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідролізу з основою, такою як гідроксид натрію, або, наприклад, трет-бутильна група, яка може бути відщеплена, наприклад, шляхом обробки кислотою, наприклад, органічною кислотою, такою як трифтороцтова кислота, або, наприклад, бензильна група, яка може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі. Захисні групи можуть бути відщеплені на будьякій підходящій стадії синтезу за допомогою звичайних методик, добре відомих в галузі хімії. Визначення У даному винаході термін "алкіл" включає як прямоланцюгові алкільні групи, так і алкільні групи з розгалуженим ланцюгом, однак щодо конкретних алкільних груп, таких як "пропіл", маються на увазі тільки групи із прямим ланцюгом. Наприклад, "С16алкіл" і "С1-4алкіл" включають метил, етил, пропіл, ізопропіл і трет-бутил. Однак, щодо конкретних алкільних груп, таких як 'пропіл', маються на увазі тільки групи із прямим ланцюгом, а щодо конкретних алкільних груп з розгалуженим ланцюгом, таких як 'ізопропіл', маються на увазі тільки групи з розгалуженим ланцюгом. Аналогічна умова застосовується й до інших радикалів. Термін "гало" ("галоген") стосується фтору, хлору, брому і йоду. Якщо необов'язкові замісники вибрані з "однієї або декількох" груп, то мається на увазі, що це визначення охоплює всіх замісників, які вибрані з однієї із вказаних груп, або замісники, вибрані із двох або більше вказаних груп. "Гетероцикліл" являє собою насичене, частково насичене або ненасичене, моно-або біциклічне кільце, яке містить 4-12 атомів, з яких принаймні один атом вибраний з азоту, сірки або кисню, яке, якщо спеціально не вказано інакше, може бути зв'язане з атом вуглецю або азоту, де -СН2- група необов'язково може бути замінена -С(О)-, і кільцевий атом сірки необов'язково може бути окислений, утворюючи S-оксиди. Прикладами й підходящими значеннями терміну "гетероциклілу" є морфоліно, піперидил, піридил, піраніл, піроліл, ізотіазоліл, індоліл, хіноліл, тієніл, 1,3бенздіоксоліл, тіадіазоліл, піперазиніл, тіазолідиніл, піролідиніл, тіоморфоліно, піролиніл, гомопіперазиніл, 3,5-діоксапіперидиніл, тетрагідропіраніл, імідазоліл, піримідил, пиразиніл, піридазиніл, ізоксазоліл, N-метилпіроліл, 4-піридон, 1ізохінолон, 2-піролідон, 4-тіазолідон, піридин-Nоксид і хінолін-N-оксид. Подальшими прикладами й підходящими значеннями терміну "гетероцикліл" є морфоліно, піперазиніл і піролідиніл. В одному варіанті здійснення винаходу "гетероцикліл" являє собою насичене, частково насичене або ненасичене, моно- або біциклічне кільце, яке містить 5 або 6 атомів, з яких принаймні один атом вибраний з азоту, сірки або кисню, яке, якщо спеціально не вказано інакше, може бути зв'язане з атомом вуглецю або азоту, -СН2- група необов'язково може бути замінена -С(О)- і кільцевий атом сірки не 31 обов'язково може бути окислений, утворюючи Sоксиди. "3-х - 5-ти членний гетероцикліл" являє собою насичене, частково насичене або ненасичене, моноциклічне кільце, яке містить 3, 4 або 5 атомів, з яких принаймні один атом вибраний з азоту, сірки або кисню, яке, якщо спеціально не вказано інакше, може бути зв'язане з атом вуглецю або азоту, де -СН2- група необов'язково може бути замінена С(О)-, і кільцевий атом сірки необов'язково може бути окислений, утворюючи S-оксиди. Прикладами й підходящими значеннями терміну "3-х - 5-ти членний гетероцикліл" є піроліл, піролиніл, імідазоліл, тіазоліл і фураніл. "Карбоцикліл" являє собою насичене, частково насичене або ненасичене, моно-або біциклічне вуглецеве кільце, яке містить 3-12 атомів; де -СН2група необов'язково може бути замінена -С(О)-. Переважно "карбоцикліл" являє собою моноциклічне кільце, яке містить 5 або 6 атомів, або біциклічне кільце, яке містить 9 або 10 атомів. Підходящими значеннями для "карбоциклілу" є циклопропіл, циклобутил, 1-оксоциклопентил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, феніл, нафтил, тетралиніл, інданіл або 1оксоінданіл. "3-х - 5-ти членний карбоцикліл" являє собою насичене, частково насичене або ненасичене, моноциклічне вуглецеве кільце, яке містить 3, 4 або 5 атомів; де -СН2-група необов'язково може бути замінена -С(О)-. Підходящими значеннями для "3х - 5-ти членного карбоциклілу" є циклопропіл, циклобутил, 1-оксоциклопентил, циклопентил або циклопентеніл. Термін "Сm-n" або "Cm-n група", як використовується окремо або у вигляді префікса, стосується будь-якої групи, яка містить від m до n атомів вуглецю. Термін "необов'язково заміщений" стосується будь-яких груп, структур або молекул, які заміщені й не заміщені. Прикладом "С1-6алканоїлокси" є ацетокси. Прикладами "С1-6алкоксикарбонілу" є С14алкоксикарбоніл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н- і трет-бутоксикарбоніл. Прикладами "С16алкокси" є С1-4алкокси, С1-3алкокси, метокси, етокси й пропокси. Прикладами "С1-6алкоксііміно" є С14алкоксііміно, С1-3алкоксііміно, метоксііміно, етоксііміно й пропоксііміно. Прикладами "С16алканоїламіно" є формамідо, ацетамідо й пропіоніламіно. Прикладами "С1-6алкілS(О)а, де а являє собою 0-2" є С1-4алкілсульфоніл, метилтіо, етилтіо, метилсульфініл, етилсульфініл, мезил і етилсульфоніл. Прикладами "Сі-балкілтіо" є метилтіо й етилтіо. Прикладами "С1-6алкілсульфоніламіно" є метилсульфоніламіно й етилсульфоніламіно. Прикладами "С1-6алканоїла" є С1-4алканоїл, пропіоніл і ацетил. Прикладами "N-(С1-6алкіл)аміно" є метиламіно й етиламіно. Прикладами "N,N-(С16алкіл)2аміно" є ди-N-метиламіно, ди-(N-етил)аміно й N-етил-N-метиламіно. Прикладами "С2-6алкеніл" є вініл, аліл і 1-пропеніл. Прикладами "С2-6алкінілу" є етиніл, 1-пропініл і 2-пропініл. Прикладами "N(С1-6алкіл)сульфамоїлу" є N-(метил)сульфамоїл і N-(етил)сульфамоїл. Прикладами "N-(С1 95260 6алкіл)2сульфамоїлу" 32 є N,N-(диметил)сульфамоїл і N-(метил)-N-(етил)сульфамоїл. Прикладами "N(С1-6алкіл)карбамоїлу" є N-(С1-4алкіл)карбамоїл, метиламінокарбоніл і етиламінокарбоніл. Прикладами "N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу" є N,N-(С14алкіл)2карбамоїл, диметиламінокарбоніл і метилетиламінокарбоніл. Прикладами "N-(С1-6алкіл)-N(С1-6алкілсульфоніл)аміно" є N-метил-Nмезиламіно й N-етил-N-мезиламіно. Прикладами (С1-6алкіл)2N-S(O)2-NH- є (CH3)2N-S(O)2-NH- і (CH3)(C2H5)N-S(O)2-NH-. Прикладами (С1є (CH3)NH-S(O)2-NHі 6алкіл)NH-S(O)2-NH(C3H7)NH-S(O)2-NH-. Прикладами (С1-6алкіл)2NS(O)2-N(С1-6алкіл)- є (CH3)2N-S(O)2-N(С1-6алкіл) і (CH3)(C3H5)N-S(O)2-N(C2H5)-. Прикладами (С1є (CH3)NH-S(O)26алкіл)NH-S(О)2-N(С1-6алкіл)N(CH3)- і (CH3)NH-S(O)2-N(C2H5). Прикладами NH2S(O)2-N(С1-6алкіл)- є NH2-S(O)2-N(CH3)- і NH2-S(O)2N(C3H7). "КТ" або "кт" позначає кімнатну температуру. Підходяща фармацевтично прийнятна сіль сполуки за винаходом являє собою, наприклад, кислото-адитивну сіль сполуки за винаходом, яка є достатньо основною, наприклад, кислото-адитивну сіль, наприклад, з неорганічною або органічною кислотою, наприклад, соляною, бромистоводневою, сірчаною, фосфорною, трифтороцтовою, лимонною або малеїновою кислотою. Додатково, підходяща фармацевтично прийнятна сіль сполуки за винаходом, яка є достатньо кислотною, являє собою сіль лужного металу, наприклад, сіль натрію або калію, сіль лужноземельного металу, наприклад, сіль кальцію або магнію, сіль амонію або сіль із органічною основою, яка утворює фізіологічно прийнятний катіон, наприклад, сіль із метиламіном, диметиламіном, триметиламіном, піперидином, морфоліном або трис-(2гідроксіетил)аміном. Слід взяти до уваги, що сполуки, заявлені в даному винаході, здатні існувати в різних резонансних структурах, і, отже, сполуки, заявлені в даному винаході, включають всі можливі резонансні структури, наприклад, оптичні ізомери, діастереоізомери й геометричні ізомери, і всі таутомерні форми сполук формули (І). Також мається на увазі, що певні сполуки формули (І) можуть існувати у вигляді сольватів, а також у вигляді несольватованих форм, таких як, наприклад, гідратовані форми. Мається на увазі, що винахід охоплює всі такі сольватовані форми. Лікарські засоби Сполуки згідно із даним винаходом можуть вводитися перорально, парентерально, трансбукально, вагінально, ректально, інгаляційно, шляхом вдування, під'язиково, внутрішньом'язово, підшкірно, місцево, інтраназально, внутрішньоочеревинно, інтраторакально, внутрішньовенно, епідурально, внутрішньооболонково, у шлуночки головного мозку й внутрішньосуглобово. Дозування буде залежати від шляху введення, тяжкості захворювання, віку й ваги тіла пацієнта, і інших факторів, які звичайно враховуються лікарем при визначенні індивідуальної схеми лікування й дозувань, які є найбільш підходящими для конкретного пацієнта. 33 Ефективна кількість сполуки згідно із даним винаходом для застосування для лікування злоякісного новоутворення являє собою кількість, достатню для симптоматичного ослаблення в теплокровної тварини, переважно в людини, симптомів злоякісного новоутворення, уповільнення прогресування злоякісного новоутворення або для зменшення ризику погіршення в пацієнтів із симптомами злоякісного новоутворення. Для приготування фармацевтичних композицій зі сполук згідно із даним винаходом можуть застосовуватися тверді або рідкі, інертні, фармацевтично прийнятні носії. Тверді форми препаратів включають порошки, таблетки, дисперговані гранули, капсули, крохмальні облатки й супозиторії. Твердий носій може включати одну або декілька речовин, які також можуть діяти як розріджувачі, ароматизатори, солюбілізатори, змащувальні речовини, суспендувальні речовини, сполучні або диспергувальні речовини для таблеток, також вони можуть являти собою інкапсулюючу речовину. У порошках носій являє собою тонкоподрібнену тверду речовину, яка змішана з тонкоподрібненим активним компонентом. У таблетках активний компонент змішаний з носієм, що має необхідні зв'язувальні властивості в підходящих співвідношеннях і таблетований у таблетки бажаної форми й розміру. Для приготування композицій у вигляді супозиторіїв спочатку розплавляють низькоплавкий віск, такий як суміш гліцеридів жирних кислот і какаову олію, і потім у ньому диспергують, наприклад, шляхом перемішування, активний компонент. Після цього розплавлену гомогенну суміш розливають у звичайні форми необхідного розміру й залишають для охолодження й затвердіння. Підходящі носії включають карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, лактозу, цукор, пектин, декстрин, крохмаль, трагакант, метилцелюлозу, натрійкарбоксиметилцелюлозу, низькоплавкий віск, какаову олію й т.д. Деякі сполуки згідно із даним винаходом здатні утворювати солі з різними неорганічними й органічними кислотами й основами й такі солі також підпадають під обсяг даного винаходу. Прикладами таких кислото-адитивних солей є ацетат, адипат, аскорбат, бензоат, бензолсульфонат, бікарбонат, бісульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, холін, цитрат, циклогексил сульфамат, діетилендіамін, етансульфонат, фумарат, глутамат, гліколат, гемісульфат, 2гідроксіетилсульфонат, гептаноат, гексаноат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідроксималеат, лактат, малат, малеат, метансульфонат, меглумін, 2-нафталінсульфонат, нітрат, оксалат, памоат, персульфат, фенілацетат, фосфат, дифосфат, пікрат, півалат, пропіонат, хінат, саліцилат, стеарат, сукцинат, сульфамат, сульфанілат, сульфат, тартрат, тозилат (п-толуолсульфонат), трифторацетат і ундеканоат. Основні солі включають солі амонію, солі лужних металів, такі як солі натрію, літію й калію, солі лужноземельних металів, такі як солі алюмінію, кальцію й магнію, солі з органічними основами, такі як солі дициклогексиламіну, N-метил-D-глюкамін, і солі з аміноки 95260 34 слотами, такими як аргінін, лізин, орнітин і т.д. Також лужні азотвмісні групи можуть бути кватернізовані з такими речовинами, як: нижчі алкілгалогеніди, такі як метил, етил, пропіл і бутил галогеніди; діалкілсульфати, такі як диметил, діетил, дибутил; діаміл сульфати; довголанцюгові галогеніди, такі як децил, лаурил, міриcтил і стеарил галогеніди; аралкіл галогеніди, такі як бензилбромід і інших. Переважними є нетоксичні фізіологічно прийнятні солі, однак інші солі також є придатними, наприклад, для виділення або очищення продукту. Солі можуть утворитися звичайними способами, такими як взаємодія продукту у вигляді вільної основи з одним або декількома еквівалентами підходящої кислоти в розчиннику або середовищі, у якому розчиняється сіль, або в розчиннику, такому як вода, який видаляється у вакуумі, або шляхом ліофілізації або обміну аніонів існуючої солі на інший аніон на підходящій іонообмінній смолі. Для застосування сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для терапевтичного застосування (включаючи профілактичне лікування) у ссавців, включаючи людини, звичайно готується відповідно до загальноприйнятих фармацевтичних методів у вигляді фармацевтичної композиції. Фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу, крім сполук за винаходом, також може включати або спільно вводитися (одночасно або послідовно) з одним або декількома фармакологічними засобами, які корисні для лікування одного або більше хворобливих станів, вказаних у даному винаході. Термін «композиція» включає лікарський засіб, який містить активний компонент або фармацевтично прийнятну сіль із фармацевтично прийнятним носієм. Зокрема, згідно із даним винаходом, лікарські засоби можуть бути приготовлені у вигляді відомих у даній галузі форм, таких як, наприклад, таблетки, капсули, водні або масляні розчини, суспензії, емульсії, креми, мазі, гелі, назальні спреї, супозиторії, тонкоподрібнені порошки або аерозолі або розпилювачі для інгаляції, і для парентерального застосування (включаючи внутрішньовенне, внутрішньом'язове введення або інфузію) стерильні водні або масляні розчини або суспензії або стерильні емульсії. Композиції у вигляді рідких форм включають розчини, суспензії й емульсії. Як приклади рідких лікарських препаратів для перентерального введення можуть бути згадані стерильні водні або водно-пропіленгліколеві розчини активних сполук. Рідкі композиції також можуть бути приготовлені в розчині у вигляді водного поліетиленгліколевого розчину. Водні розчини для перорального введення можуть бути приготовлені шляхом розчинення активного компонента у воді й додавання підходящих барвників, ароматизаторів, стабілізаторів і загусників, якщо це є бажаним. Водні суспензії для перорального застосування можуть бути отримані шляхом диспергування тонкоподрібненого активного компонента у воді разом із в'язкою речовиною, такою як природні синтетичні смоли, гуми, метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза й 35 інші суспендувальні засоби, відомі для приготування лікарських засобів. Фармацевтичні композиції можуть знаходитися у вигляді одиничної дозованої форми. У такій формі композиція розділена на стандартні дози, що містять підходящі кількості активного компонента. Форма у вигляді стандартної дози може знаходитися у вигляді упакованого препарату, упаковки, що містить дискретні кількості препаратів, наприклад, упакованих таблеток, капсул або порошків у флаконах або в ампулах. Форма у вигляді стандартної дози також сама може бути капсулою, крохмальною облаткою або таблеткою, або може представляти підходящу кількість будь-якої із цих упакованих форм. Комбінації Протипухлинне лікування, описане у винаході, може застосовуватися у вигляді монотерапії, або, додатково до сполуки за винаходом, можна також застосовувати звичайні хірургічні методи або радіотерапію або хіміотерапію. Така хіміотерапія може включати один або декілька наступних класів протипухлинних засобів: (і) антипроліферативні/протипухлинні лікарські засоби і їх комбінації, які застосовуються в онкології, такі як алкілувальні засоби (наприклад, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамід, азотний іприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан і нітрозосечовини); антиметаболіти (наприклад, антифолати, такі як фторпіримідини, такі як 5-фторурацил і тегафур, ралтитрексед, метотрексат, арабінозид цитозину й гідроксисечовина); протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі як адриаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епирубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин і мітраміцин); антимітотичні засоби (наприклад, алкалоїди барвінку, такі як вінкристин, вінбластин, віндезин і вінорелбін і таксоїди, такі як таксол і таксотер); інгібітори топоізомерази (наприклад, епіподофілотоксини, такі етопозид і теніпозид, амсакрин, топотекан і камптотецин); і інгібітори протеосом (наприклад бортезоміб [Velcade]); і засіб анегрилід [Agrylin]; і засіб альфа-інтерферон; (іі) цитостатичні засоби, такі як антиестрогени (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен і йодоксифен), інгібітори рецептора естрогену (наприклад, фульвестрант); антиандрогени (наприклад, бікалутамід, флутамід, нілутамід і ципротерон ацетат), антагоністи LHRH або агоністи LHRH (наприклад, гозерелін, лейпрорелін і бузерелін), прогестогени (наприклад, мегестрол ацетат), інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, летрозол, воразол і ексеместан) і інгібітори 5аредуктази, такі як фінастерид; (ііі) засоби, які інгібують інвазію злоякісних клітин (наприклад, інгібітори металопротеїнази, такі як маримастат, і інгібітори функції рецептора урокіназного активатора плазміногену); (iv) інгібітори дії фактора росту, наприклад, такі інгібітори включають антитіла до фактора росту, антитіла до рецептора фактора росту (наприклад, анти-еrbb2 антитіло трастузумаб [Herceptin] і антиerbb1 антитіло цетуксимаб [С225]), інгібітори фарнезилтрансферази, інгібітори тирозинкінази й інгібітори серин/треонін кінази, наприклад, інгібітори 95260 36 сімейства фактора росту епідермісу (наприклад, інгібітори EGFR сімейства тирозинкіназ, такі як N(3-хлор-4-фторфеніл)-7-метокси-6-(3морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (гефітиніб, AZD1839), N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2метоксіетокси)хіназолін-4-амін (ерлотиніб, OSI774) і 6-акриламідо-N-(3-хлор-4-фторфеніл)-7-(3морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (СІ 1033)), наприклад, інгібітори сімейства фактора росту похідних тромбоцитів і, наприклад, інгібітори сімейства фактора росту гепатоцитів; наприклад, інгібітори або фосфотидилінозитол 3-кіназа (РІ3K) і, наприклад, інгібітори мітоген-активованої кінази протеїн-кінази (МЕK1/2) і, наприклад, інгібітори протеїнкінази В (PKB/Akt), наприклад, інгібітори тирозинкінази сімейства Src та/або тирозинкінази сімейства Abelson (Abl), такі як AZD0530 і дазатиніб (BMS-354825) і іматиніб мезилат (Gleevec); і будь-які засоби, які модифікують передачу сигналів STAT; (ν) антиангіогенні речовини, такі як ті, які інгібують дію фактора росту ендотелію судин, (наприклад, антитіло до фактора росту клітин ендотелію судин бевацизумаб [Avastin], сполуки, які описані в міжнародних заявках на патент WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 і WO 98/13354) і сполуки, які діють за іншим механізмом (наприклад, ліномід, інгібітори дії інтегрину ν3 і ангіостатин); (vi) речовини, які пошкоджують судини, такі як комбретастатин А4 і сполуки, описані в міжнародних заявках на патент WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 і WO 02/08213; (vii) антисмислова терапія, наприклад, така, що спрямована на перераховані вище мішені, така як ISIS 2503, антисмислова терапія на основі гена ras; (viii) способи генної терапії, включаючи, наприклад, способи заміни аберантних генів, такі як способи аберації р53 або аберації BRCA1 або BRCA2, GDEPT (пролікарська терапія, спрямована на ген ферменту), способи з використанням деамінази цитозину, тімідинкінази або бактеріальної нітроредуктази й способи підвищення стійкості пацієнта до хіміотерапії або радіотерапії, такі як генна терапія резистентності до багатьох лікарських засобів; (іх) способи імунотерапії, включаючи, наприклад, способи підвищення імуногенності пухлинних клітин пацієнта в умовах ex vivo і in vivo, такі як трансфекція цитокінами, такими як інтерлейкін 2, інтерлейкін 4 або фактор стимуляції колоній гранулоцитів-макрофагів, способи зниження активності Т-клітин, способи з використанням трансфектованих імунних клітин, таких як цитокінтрансфектовані дендритні клітки, способи з використанням цитокін-трансфектованих ліній пухлинних клітин і способи з використанням антиідіотипічних антитіл і способи з використанням імуномодулюючих лікарських засобів талідоміду й леналідоміду [Revlimid]; і (х) інші схеми лікування: дексаметазон, інгібітори протеасоми (включаючи бортезомід), ізотретиноїн (13-цис ретиноєва кислота), талідомід, ревемід, Ритуксамаб, ALIMTA, інгібітори кінази 37 Cephalon СЕР-701 і СЕР-2563, анти-Trk або антиNGF моноклональні антитіла, націлена променева терапія з 1311-метайодбензилгуанідином (131IMIBG), терапія анти-G(D2) моноклональним антитілом з фактором стимуляції колоній гранулоцитівмакрофагів (GM-CSF) або без нього с наступною хіміотерапією. Таке комбіноване лікування може здійснюватися шляхом одночасного, послідовного або окремого введення окремих компонентів для лікування. Такі комбіновані продукти можуть містити сполуки згідно із даним винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі в межах застосовуваних доз, описаних раніше в даному винаході, і іншу фармацевтично активну речовину в межах її застосовуваних доз. Синтез Сполуки згідно із даним винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані різними способами органічного синтезу, які добре відомі фахівцеві в даній галузі. Сполуки згідно із даним винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути синтезовані за допомогою способів, описаних нижче, а також за допомогою відомих способів синтезу в органічній хімії, або їх модифікацій, що є очевидним для фахівця в даній галузі. Такі способи включають, але не обмежуючись тільки ними, способи, описані нижче. Всі процитовані посилання в описі повністю включені в даний винахід як посилання. Нові сполуки відповідно до даного винаходу або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані за допомогою реакцій і методик, описаних у даному описі. Реакції здійснювали в розчинниках, які є підходящими для застосовуваних реагентів і матеріалів, і ці реакції є прийнятними для здійснення перетворень. Також слід взяти до уваги, що при описі способів синтезу, наведених нижче, всі запропоновані умови реакцій, включаючи вибір розчинника, середовище реакції, температуру реакції, тривалість досліду й методик обробки, вибирали з умов, які є стандартними для даної реакцій, що легко може бути здійснено фахівцем у даній галузі. Також для фахівця в галузі органічного синтезу є очевидним, що функціональні групи, які знаходяться у різних положеннях у молекулі, повинні бути сумісними із запропонованими реагентами й реакціями. Такі обмеження для замісників, які сумісні з умовами реакцій, легко можуть бути визначені фахівцем у даній галузі, і при цьому повинні використовуватися альтернативні методи. Приклади Далі винахід описаний з посиланням на наступні ілюструючі приклади, у яких, якщо спеціально не вказано інакше: (і) температура наведена в градусах Цельсію (°С); дії здійснювали при кімнатній температурі або при температурі навколишнього середовища, тобто при температурі в інтервалі 18-25°С; (іі) органічні розчини висушували над безводним сульфатом магнію; випаровування органічного розчинника здійснювали на роторному випарнику при зниженому тиску (4,5-30 мм рт. ст.) при температурі бані аж до 60°С; 95260 38 (ііі) хроматографію здійснювали за допомогою флеш-хроматографіх на силікагелі; тонкошарову хроматографію (ТШХ) здійснювали на силікагелевих пластинках; (iv) як правило, плин реакції відслідковували за допомогою ТШХ або рідинної хроматографії /мас-спектроскопії (РХ/МС) і час реакцій наведений тільки з метою ілюстрації; (ν) структуру кінцевих продуктів підтверджували за допомогою спектра протонного ядерного магнітного резонансу (ЯМР) та/або масспектральних даних; (vi) виходи представлені тільки з метою ілюстрації й необов'язково, що їх можна одержати при ретельному здійсненні способу; приготування повторюють, якщо необхідна додаткова кількість речовини; (vii) дані ЯМР, якщо вони наведені, представлені у вигляді дельта-значень основних визначальних протонів, вказаних у вигляді част. на млн (част. на млн) відносно тетраметилсилану (ТМС) як внутрішнього стандарту, визначених при 300 МГц в d6- ДМСО, якщо спеціально не вказано інакше; (viii) хімічні символи мають звичайні значення; (іх) співвідношення розчинників наведене у вигляді об'ємних значень (об./об.). (х) використано наступні скорочення: ДМФА N,N-диметилформамід; ТГФ тетрагідрофуран; ДХМ дихлорметан; DMAP 4-диметиламінопіридин; ДМСО диметилсульфоксид; DIPEA N,N-діізопропілетиламін; і EtOAc етилацетат; (хі) ISCO Combiflash стосується флешхроматографії на силікагелі з використанням роздільної системи Isco Combiflash: RediSep флешколонка з нормальною фазою, швидкість потоку, 30-40 мл/хв. Приклад 1 2 5-хлор-N-(5-ізопропокси-1H-піразол-3-іл)-N -[1(5-фторпіримідин-2-іл)етил]піримідин-2,4-діамін У мікрохвильову реакційну посудину завантажували 1-(5-фторпіримідин-2-іл)етанамін (Метод 1, 0,25 г, 1,77 ммоль), 2,5-дихлор-N-(5-ізопропокси1H-піразол-3-іл)піримідин-4-амін (Метод 2, 0,50 г, 1,77 ммоль), і DIPEA (0,30 г, 2,34 ммоль). Додавали безводний н-BuOH (2 мл), і трубку запечатували й нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 160°C протягом 10 годин. Реакційну суміш очищали два рази за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи ISCO Combiflash із градієнтом EtOAc і ДХМ), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини 1 (0,19 г, 27%). РХ-МС, 393 (М+1). H ЯМР (CDCl3)  8,50 (s, 2H), 7,75 (s, 1Н), 5,50 (s, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 1,55 (d, 3H), 1,20 (d, 6H). Приклад 2 2 5-хлор-N -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]4 N -(5-ізопропокси-1H-піразол-3-іл)піримідин-2,4діамін Приклад 3 39 2 5-хлор-N -[(1R)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]4 N -(5-ізопропокси-1H-піразол-3-іл)піримідин-2,4діамін Вказані в заголовку сполуки розділяли із Прикладу 1, використовуючи хіральну ВЕРХ систему. Колонка і умови розчинників: Колонка: Chiralpak AD, 250x20 мм, 10; Умови: 80% гексан, 20% ізопропанол, 0,1% діетиламін; Швидкість потоку: 20 мл/хв. Після очищення перевіряли чистоту. Чистоту зразка перевіряли, використовуючи наступні умови: Хіральна ВЕРХ, яка використовує діодну матрицю Колонка: Chiralpak AD, 250x20 мм, 10; Умови: 80% гексан, 20% ізопропанол, 0,1% діетиламін; Швидкість потоку: 1 мл/хв. Перший пік (час утримання: 9,21 хв, з даними (-) обертання площини поляризації світла) відповідає S-ізомеру Другий пік (час утримання: 13,54 хв, з даними (+) обертання площини поляризації світла) відповідає R-ізомеру Енантіомерний надлишок для кожного окремого енантіомеру (е.н.): >99% розраховували за допомогою відсотка площі при 254 нм. 1 Приклад 2: РХ-МС, 393 (М+1). H ЯМР (CDCl3)  8,50 (s, 2Н), 7,75 (s, 1Н), 5,50 (s, 1Н), 5,20 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 1,55 (d, 3H), 1,20 (d, 6H). 1 Приклад 3: PX-MC, 393 (M+1). H ЯМР (CDCl3)  8,50 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 1,55 (d, 3H), 1,20 (d, 6H). Приклад 4 2 5-фтор-Ν -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]4 N -(5-метил-1H-піразол-3-іл)піримідин-2,4-діамін Суміш гідрохлориду (S)-1-(5-фторпіримідин-2іл)етанаміну (Метод 7, 95 мг), 2-хлор-5-фтор-N-(5метил-1H-тразол-3-іл)піримідин-4-аміну (Метод 8, 114 мг) і DIPEA (0,13 мл) у н-BuOH (2,5 мл) завантажували в мікрохвильову реакційну посудину. Посудину запечатували й нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 180°C протягом 6 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали згідно із Gilson (10-50% MeCN/H2O, 15 хв), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини (40,7 мг). ЯМР 11,26 (s, 1Н), 8,67-9,18 (m, 3H), 8,22 (s, 1Н), 6,04 (s, 1H), 4,86-5,40 (m, 1Н), 2,25 (s, 3H), 1,57 (d, 3H); m/z 333. Приклад 5 2 5-хлор-N -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]4 N -(5-метил-1H-піразол-3-іл)піримідин-2,4-діамін Суміш гідрохлориду (S)-1-(5-фторпіримідин-2іл)етанаміну (Метод 7, 80 мг), 2,5-дихлор-N-(5метил-1H-тразол-3-іл)піримідин-4-аміну (Метод 9, 122 мг) і DIPEA (0,134 мл) у н-BuOH (2,5 мл) завантажували в мікрохвильову реакційну посудину. Посудину запечатували й нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 180°C протягом 6 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали згідно із Gilson (10-50% МеСN/Н2О, 15 хв), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини (90 мг). ЯМР 10,34 (s, 95260 40 1Н), 8,91 (s, 3H), 8,30 (s, 1Н), 5,94 (s, 1Н), 4,96-5,34 (m, 1Н), 2,25 (s, 3H), 1,56 (d, 3H); m/z 350. Приклад 6 2 5-бром-N -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]4 N -(5-ізопропокси-1H-піразол-3-іл)піримідин-2,4діамін Суміш 5-бром-2-хлор-N-(5-ізопропокси-1Hпіразол-3-іл)піримідин-4-аміну (Метод 13, 150 мг, 0,45 ммоль), гідрохлориду (S)-1-(5-фторпіримідин2-іл)етанаміну (Метод 7, 88 мг, 0,5 ммоль) і DIPEA (0,12 мл) у н-BuOH (2 мл) завантажували в мікрохвильову реакційну посудину. Посудину запечатували й нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 165°C протягом 4 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі (20-60% EtOAc у гексанах), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини (118 мг, 60%). ЯМР: 11,98 (s, 1Н), 9,36 (s, 1Н), 8,82 (s, 2Н), 8,10 (s, 1Н), 7,96 (s, 1Н), 5,56 (s, 1Н), 5,13 (s, 1Н), 4,66 (m, 1Н), 1,48 (m, 3H), 1,26 (m, 6Н); m/z 437. Приклад 7 2 5-хлор-N -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]4 N -(5-метокси-1H-піразол-3-іл)піримідин-2,4-діамін 2,5-дихлор-N-(5-метокси-1H-піразол-3іл)піримідин-4-амін (Метод 14, 0,25 ммоль, 64 мг) і гідрохлорид (S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етанаміну (Метод 7, 0,25 ммоль, 44,4 мг) розчиняли в нBuOH (0,8 мл) і додавали DIPEA (0,13 мл). Після цього реакцію перемішували при 110°С протягом ночі. Розчинник упарювали й речовину, що залишилася, розділяли між EtOAc і водою, об'єднаний органічний екстракт промивали соляним розчином, і висушували. При упарюванні розчинника одержували коричневе масло (59 мг). При очищенні згідно із Gilson (10-50% MeCN/Н2О, 15 хвилин) одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (14,3 мг). ЯМР: 9,64 (s, 1H), 8,78 (d, 2H), 8,18 (s, 1Н), 7,86 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,99 5,15 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 1,43 (d, 3H); m/z 366. Приклад 8 4 2 5-хлор-N -(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-N [(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]піримідин-2,4діамін Суміш гідрохлориду (S)-1-(5-фторпіримідин-2іл)етанаміну (Метод 7, 93 мг), 2,5-дихлор-N-(5циклопропіл-1H-піразол-3-іл)піримідин-4-аміну (Метод 15, 135 мг) і DIPEA (0,26 мл) у н-BuOH (2,5 мл) завантажували в мікрохвильову реакційну посудину. Посудину запечатували й нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 180°C протягом 6 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали згідно із Gilson (10-50% MeCN/H2O, 15 хвилин), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини (435 мг). ЯМР: 10,64 (s, 1Н), 8,91 (s, 3H), 8,30 (s, 1Н), 5,97 (s, 1Н), 5,17 (s, 1Н), 1,83-1,97 (m, 1Н), 1,56 (d, 3H), 0,93-1,09 (m, 2Н), 0,63-0,77 (m, 2Н). m/z 413. Приклад 9 4 2 N -(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-5-фтор-N [(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]піримідин-2,4діамін Суміш гідрохлориду (S)-1-(5-фторпіримідин-2іл)етанаміну (Метод 7, 93 мг), 2-хлор-N-(5циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-5-фторпіримідин-4 41 аміну (Метод 16, 127 мг) і DIPEA (0,22 мл) у нBuOH (2,5 мл) завантажували в мікрохвильову реакційну посудину. Посудину запечатували й нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 180°C протягом 6 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали згідно із Gilson (1050% MeCN/Н2О, 15 хвилин), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини (435 мг). ЯМР 11,28 (s, 1Н), 8,92 (s, 3H), 8,24 (s, 1Н), 6,04 (s, 1Н), 4,92-5,54 (m, 1Н), 1,82-1,98 (m, 1Н), 1,56 (d, 3H), 0,94-1,06 (m, 2Н), 0,64-0,80 (m,2H). m/z 395. Приклад 10 Ν-[5-хлор-2-[(1S)-1-(5-фтор-піримідин-2-іл)етиламіно]-6-(5-ізопропокси-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин-4-іл]-N-метил-метансульфонамід До розчину N-[2,5-дихлор-6-(5-ізопропокси-1Нпіразол-3-іламіно)-піримідин-4-іл]-N-метилметансульфонаміду (Метод 18, 191 мг, 0,5 ммоль) у н-BuOH (2 мл) додавали гідрохлорид S-1-(5фтор-піримідин-2-іл)-етиламіну (Метод 7, 172 мг, 1,2 ммоль) і етил-діізопропіл-амін (157 мг). Суміш нагрівали при 180°C під впливом мікрохвиль протягом 2 годин. РХ/МС вказувала на завершення реакції. Розчинник упарювали й залишок розчиняли в ДХМ, який потім промивали водним NaHCO3, висушували й концентрували. Флешхроматографію здійснювали з EtOAc/Нех (75%) як елюент. Одержували безбарвну тверду речовину (134 мг), вихід 56%. ЯМР (CDCl3) 8,64 (s, 2Н), 7,61 (s, 1Н), 5,74 (s, 0,6Н), 5,42 (s, 0,9Н), 5,25 (s, 1Н), 4,83 (s, 1Н), 3,20 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 1,63 (d, J=6,2 Гц, 3H), 1,40 (m, 6H). MS (ES) m/z 498,19, 500,14 [Μ]. Приклад 11 Ν-[5-фтор-2-[(1S)-1-(5-фтор-піримідин-2-іл)етиламіно]-6-(5-ізопропокси-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин-4-іл]-N-метил-метансульфонамід До розчину N-[2-хлор-5-фтор-6-(5-ізопропокси1Н-піразол-3-іламіно)-піримідин-4-іл]-N-метилметансульфонаміду (Метод 20, 210 мг, 0,5 ммоль) у н-BuOH (2 мл) додавали гідрохлорид S-1-(5фтор-піримідин-2-іл)-етиламіну (Метод 7, 197 мг, 1,1 ммоль) і етил-діізопропіл-амін (142 мг). Суміш нагрівали при 180°C під впливом мікрохвиль протягом 2 годин. РХ/МС вказувала на завершення реакції. Розчинник упарювали й залишок розчиняли в ДХМ, який потім промивали водним NaHCO3, висушували й концентрували. Флешхроматографію здійснювали з EtOAc/Нех (75%) як елюент. Безбарвна тверду речовину (147 мг) одержували, вихід 55%. ЯМР (CDCl3) 8,62 (m, 2Н), 7,57 (s, 0,8Н), 5,38 (s, 0,8Н), 5,18 (m, 1Н), 4,81 (s, 0,9Н), 3,23 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 1,61 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,39 (m, 6Н). MS (ES+) m/z 484,32 [МН+]. MS (ES) m/z 482,18 [Μ]. Приклад 12 2 6-хлор-N -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]4 Ν -(5-метил-1H-піразол-3-іл)піримідин-2,4-діамін При здійсненні методики, аналогічної до описаної в прикладі 9, вказану в заголовку сполуку синтезували з 2,6-дихлор-N-(5-метил-1H-піразол3-іл)піримідин-4-аміну (Метод 17) і гідрохлориду (S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етанаміну (Метод 7). m/z 348. 95260 42 Приклад 13 2 4 N -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]-N -(5метил-1H-піразол-3-іл)-6-морфолін-4-ілпіримідин2,4-діамін 2 Суміш 6-хлор-N -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-24 іл)етил]-N -(5-метил-1H-піразол-3-іл)піримідин-2,4діаміну (Приклад 12, 175 мг), морфоліну (0,09 мл) і DIPEA (0,13 мл) у н-BuOH (2,5 мл) нагрівали до 110°C протягом 48 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали згідно із Gilson (5-35% MeCN/Н2О, 15 хвилин), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої ре1 човини (99 мг) H ЯМР: 11,19 (s, 1Н) 9,28 (s, 1Н) 8,74-9,03 (m, 3H) 5,81-5,83 (m, 1Н) 5,73 (s, 1H) 4,98-5,24 (m, 2Н) 3,58-4,12 (m, 6Н) 2,39 (s, 3H) 1,54 (d, 3H); m/z 436. Приклад 14 2 N -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]-54 метил-N -(5-метил-1H-піразол-3-іл)піримідин-2,4діамін У мікрохвильову реакційну посудину завантажували (S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етанамін (Метод 7, 111 мг, 0,63 ммоль), 2-хлор-5-метил-N-(5метил-1H-піразол-3-іл)піримідин-4-амін (Метод 22, 0,50 г, 1,77 ммоль), і DIPEA (0,225 мл, 1,26 ммоль). Додавали безводний н-BuOH (2,1 мл), і трубку запечатували й нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 180°C протягом 4 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали згідно із Gilson (5-95% MeCN/Н2О, 15 хвилин), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді 1 твердої речовини (75 мг) H ЯМР (300 МГц, ДМСОd6)  10,08 (s, 1Н) 8,93 (s, 2Η) 8,70 (s, 1Н) 7,74 (s, 1Н) 5,98 (s, 1Н) 4,79-5,44 (m, 1Н) 2,23 (s, 3Η) 2,10 (s, 3Η) 1,57 (d, 3Η); m/z 330. Приклад 15 2 4 Ν -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]-N -(5метил-1H-піразол-3-іл)-5(трифторметил)піримідин-2,4-діамін У мікрохвильову реакційну посудину завантажували (S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етанамін (Метод 7, 111 мг, 0,63 ммоль), 2-хлор-S-(5-метил-1Hпіразол-3-іл)-5-(трифторметил)піримідин-4-амін (Метод 23, 0,50 г, 1,77 ммоль), і DIPEA (0,225 мл, 1,26 ммоль). Додавали безводний н-BuOH (2,1 мл), і трубку запечатували й нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 180°C протягом 4 годин.) Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали згідно із Gilson (5-95% MeCN/Н2О, 15 хвилин), одержуючи вказану в заголовку сполуку у 1 вигляді твердої речовини (50 мг) H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)  8,79 (s, 2Η) 8,16 (s, 1Н) 8,08 (s, 1Н) 5,77 (s, 1Н) 5,13 (m, 1Н) 2,12 (s, 3H) 1,43 (d, 3H); m/z 383. Приклад 16 2 5-хлор-N -[(1R)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]4 N -(5-метил-1H-піразол-3-іл)піримідин-2,4-діамін Суміш рацемічного гідрохлориду 1-(5фторпіримідин-2-іл)етанаміну (Метод 1, 100 мг), 2,5-дихлор-N-(5-метил-1H-піразол-3-іл)піримідин4-аміну (Метод 9, 200 мг) і DIPEA (0,150 мл) у нBuOH (2,5 мл) завантажували в мікрохвильову реакційну посудину. Посудину запечатували й нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 180°C протягом 6 годин. Розчинник видаляли при зниже 43 ному тиску й залишок очищали згідно із Gilson (102 50% MeCN/H2O, 15 хв), одержуючи 5-хлор-N -[1-(54 фторпіримідин-2-іл)етил]-N -(5-метил-1H-піразол3-іл)піримідин-2,4-діамін у вигляді твердої речовини (55 мг). Вказану в заголовку сполуку одержували після хірального очищення, використовуючи умови SFC (Chiralpak AD-H, 20% z-PrOH/80% 1 СО2/0,1% Диметилетиламін). Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)  12,03 (s, 1Н) 8,83 (s, 2H) 7,88 (s, 1Н) 7,44 (s, 1Н) 5,93 (s, 1Н) 4,92-5,29 (m, 1Н) 2,20 (s, 3H) 1,49 (d, 3H); m/z 350. Приклад 17 Ν-{5-хлор-2-{[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2іл)етил]аміно}-6-[(5-метил-1H-піразол-3іл)аміно]піримідин-4-іл}-N,N',N'триметилсульфамід У мікрохвильову реакційну посудину завантажували N-{2,5-дихлор-6-[(5-метил-1H-піразол-3іл)аміно]піримідин-4-іл}-N,N,N-триметилсульфамід (Метод 24, 83,9 мг, 0,221 ммоль), гідрохлорид (S)1-(5-фторпіримідин-2-іл)етанаміну (Метод 7, 78,4 мг, 0,443 ммоль), і DIPEA (0,120 мл, 0,682 ммоль). Додавали безводний н-BuOH (1 мл), і трубку запечатували й нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 160°C протягом 2 годин. Реакційну суміш очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи ISCO Combiflash із градієнтом EtOAc і гексану), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (95,8 мг, 1 89,6%). РХ-МС, 485 (М+1). H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц, 80°С)  11,48-12,40 (br, 1Н), 8,77 (s, 1H), 7,858,66 (br, 1H), 6,98-7,61 (br, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,145,11 (m, 1H), 2,93 (s, 3H),2,83 (s, 6H), 2,21 (s,3H), 1,53 (d,3H). Приклад 18 N-{5-хлор-2-{[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2іл)етил]аміно}-6-[(5-метокси-1H-піразол-3іл)аміно]піримідин-4-іл}-N,N',N'триметилсульфамід У мікрохвильову реакційну посудину завантажували N-{2,5-дихлор-6-[(5-метокси-1H-піразол-3іл)аміно]піримідин-4-іл}-N,N',N'триметилсульфамід (Метод 29, 44,1 мг, 0,112 ммоль), гідрохлорид (S)-1-(5-фторпіримідин-2іл)етанаміну (Метод 7, 39,5 мг, 0,223 ммоль), і DIPEA (0,062 мл, 0,352 ммоль). Додавали безводний н-BuOH (1 мл), і трубку запечатували й нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 160°C протягом 2 годин. Реакційну суміш очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи ISCO Combiflash із градієнтом EtOAc і гексану), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (48,6 мг, 87%). РХ1 МС, 501 (М+1). H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц)  12,01 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,83 (s, 2H), 8,21 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,04-5,06 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,70 (s, 6H), 1,59 (d, 3H). Приклад 19 N-{5-хлор-2-{[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2іл)етил]аміно}-6-[(5-метокси-1H-піразол-3іл)аміно]піримідин-4-іл}-Nметилметансульфонамід У мікрохвильову реакційну посудину завантажували N-{2,5-дихлор-6-[(5-метокси-1H-піразол-3іл)аміно]піримідин-4-іл}-N 95260 44 метилметансульфонамід (Метод 25, 63,8 мг, 0,174 ммоль), гідрохлорид (S)-1-(5-фторпіримідин-2іл)етанаміну (Метод 7, 61,7 мг, 0,348 ммоль), і DIPEA (0,122 мл, 0,693 ммоль). Додавали безводний н-BuOH (1 мл), і трубку запечатували й нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 160°C протягом 2 годин. Реакційну суміш очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи ISCO Combiflash із градієнтом EtOAc і гексану), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (63,1 мг, 77%). РХ1 МС: 472 (Μ+1). H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц)  11,71 (s, 1Н), 9,40 (s, 1H), 8,77 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,07-5,10 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,01 (s, 6H), 1,54 (d, 3H). Приклад 20 N-{2-{[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2іл)етил]аміно}-6-[(5-метил-1H-піразол-3іл)аміно]піримідин-4-іл}-N,N',N'триметилсульфамід У мікрохвильову реакційну посудину завантажували N-{2-хлор-6-[(5-метил-1H-піразол-3іл)аміно]піримідин-4-іл}-N,N',N'триметилсульфамід (Метод 30, 51,9 мг, 0,150 ммоль), гідрохлорид (S)-1-(5-фторпіримідин-2іл)етанаміну (Метод 7, 53,3 мг, 0,301 ммоль), і DIPEA (0,079 мл, 0,449 ммоль). Додавали безводний н-BuOH (1 мл), і трубку запечатували й нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 180°C протягом 4 годин. Реакційну суміш очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи ISCO Combiflash із градієнтом EtOAc і гексанів), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (47,4 мг, 70%). 1 РХ-МС, 451 (М+1). H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц, 80°С)  11,61 (s, 1Н), 8,95 (s, 1H), 8,77 (s, 2H), 5,846,89 (m, 3H), 5,17-5,23 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,74 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 1,54 (d, 3H). Приклад 21 Ν-{5-фтор-2-([(1S)-1-(5-фторпіримідин-2іл)етил]аміно}-6-[(5-метил-1H-піразол-3іл)аміно]піримідин-4-іл)-Nметилметансульфонамід У мікрохвильову реакційну посудину завантажували N-{2-хлор-5-фтор-6-[(5-метил-1H-піразол3-іл)аміно]піримідин-4-іл}-Nметилметансульфонамід (Метод 32, 111 мг, 0,332 ммоль), гідрохлорид (S)-1-(5-фторпіримідин-2іл)етанаміну (Метод 7, 143 мг, 0,668 ммоль), і DIEA (0,250 мл, 1,44 ммоль). Додавали безводний нBuOH (1 мл), і трубку запечатували й нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 160°C протягом 2 годин. Реакційну суміш очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи ISCO Combiflash із градієнтом 0-5%МеОН у ДХМ із 1% NH4OH), одержуючи вказану в заголовку сполуку у 1 вигляді білої твердої речовини (90 мг, 62%). H ЯМР (ДМСО, 400 МГц, 80°С)  11,51 (br, 1Н), 10,00 (br, 1H), 8,79 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 5,11 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,53 (d, 3H); m/z 441. Приклад 22 4 N -[5-(диметиламіно)-1H-піразол-3-іл]-5-фтор2 Ν -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]піримідин2,4-діамін 45 У мікрохвильову реакційну посудину заванта3 5 5 жували N -(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)-N ,N диметил-1H-піразол-3,5-діамін (Метод 35, 50 мг, 0,2 ммоль), гідрохлорид (S)-1-(5-фторпіримідин-2іл)етанаміну (Метод 7, 50 мг, 0,23 ммоль), і DIPEA (0,15 мл, 0,86 ммоль) у н-BuOH (1 мл) нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 160°C протягом 2 годин. Розчинник видаляли. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи ISCO Combiflash із градієнтом 05%Метанол у метиленхлориді з 1% NH4OH), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої 1 твердої речовини (49 мг, 67%). Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц)  8,77 (s, 2H), 8,23 (s, 1Н), 5,32 (br, 1H), 3,92 (q, 1H), 3,13 (s, 6H), 1,71 (d, 3H); m/z 362. Приклад 23 4 5-хлор-N -[5-(диметиламіно)-1H-піразол-3-іл]2 Ν -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]піримідин2,4-діамін У мікрохвильову реакційну посудину заванта3 5 5 жували N -(2,5-дихлорпіримідин-4-іл)-N ,N диметил-1H-піразол-3,5-діамін (Метод 36, 50 мг, 0,2 ммоль), гідрохлорид (S)-1-(5-фторпіримідин-2іл)етанаміну (Метод 7,50 мг, 0,23 ммоль), і DIPEA (0,15 мл, 0,86 ммоль) у н-BuOH (1 мл) нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 160°C протягом 2 годин. Розчинник видаляли. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи ISCO Combiflash із градієнтом 0-5% метанол у ДХМ із 1% NH4OH), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речови1 ни. H ЯМР (CD3OD, 400 МГц)  8,77 (s, 2H), 8,26 (br, 1Н), 5,35 (br, 1H), 3,49 (q, 1H), 3,11 (s, 6H), 1,72 (d,3H); m/z 378. Приклад 24 4 2 5-нітро-Ν -(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-N [(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]піримідин-2,4діамін У круглодонну колбу об'ємом 20 мл завантажували гідрохлорид (S)-1-(5-фторпіримідин-2іл)етанаміну (Метод 7, 0,25 г, 1,77 ммоль), 2-хлорN-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-5нітропіримідин-4-амін (Метод 37, 0,3 г, 1,0 ммоль), і DIEA (0,30 г, 2,34 ммоль). Додавали безводний нBuOH (5 мл), і колбу нагрівали при 60°C протягом 4 годин. Реакційну суміш промивали соляним розчином (5 мл Х3), і органічний шар висушували й концентрували. Отриманий залишок розділяли за допомогою силікагелевої колонки, одержуючи ба1 жаний продукт (0,3 г, 75%). РХ-МС, 386 (М+1). H ЯМР (ДМСО-d6)  12,3 (s, 1Н), 10,5 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 6,1 (s, 1H), 5,2 (dd, 1Н), 2,0 (m, 1H), 1,7 (d, 3H), 1,0 (m, 2H), 0,8 (m, 2H). Приклад 25 2 5-бром-N -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]4 N -(5-метил-1H-піразол-3-іл)піримідин-2,4-діамін У мікрохвильову посудину додавали гідрохлорид (S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етанаміну (Метод 7, 369 мг, 2,08 ммоль), 5-бром-2-хлор-N-(5-метил1H-піразол-3-іл)піримідин-4-амін (Метод 38, 500 мг, 1,73 ммоль), і DIEA (468 мг, 3,8 ммоль). Додавали безводний н-BuOH (5 мл), і посудину нагрівали в мікрохвильовій печі при 165°C протягом 5 годин. Реакційну суміш концентрували. Отриманий залишок розділяли за допомогою силікагелевої 95260 46 колонки, одержуючи бажаний продукт (320 мг, 1 47%). РХ-МС, 393 (М+1). H ЯМР  12,02 (s, 1Н), 8,82 (s, 2H), 7,94 (s, 1Н), 7,48 (s, 0,55 Η), 5,90 (s, 0,41Н), 5,09 (s, 1Н), 2,19 (m, 3H), 1,49 (m, 3H). Приклад 26 2 5-бром-Ν -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]4 Ν -(5-метокси-1H-піразол-3-іл)піримідин-2,4-діамін У мікрохвильову посудину додавали гідрохлорид (S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етанаміну (Метод 7, 155 мг, 0,77 ммоль), 5-бром-2-хлор-N-(5метокси-1H-піразол-3-іл)піримідин-4-амін (Метод 39, 180 мг, 0,59 ммоль), і DIEA (181 мг, 1,48 ммоль). Додавали безводний н-BuOH (2,5 мл), і посудину нагрівали в мікрохвильовій печі при 165°C протягом 5 годин. Реакційну суміш концентрували. Отриманий залишок розділяли за допомогою силікагелевої колонки, одержуючи бажаний 1 продукт (80 мг, 33%). РХ-МС, 409 (М+1). H ЯМР  12,03 (s, 1Н), 9,38 (s, 1Н), 8,82 (s, 2H), 7,97-8,12 (m, 2H), 5,60 (s, 1Н), 5,13 (s, 1Н), 3,75 (m, 3H), 1,49 (m, 3H). Приклад 27 2 5-хлор-N -[(1S)-1-(5-фторпiримідин-2-іл)етил]4 N -[5-(2,2,2-трифторетокси)-1H-пiразол-3іл]піримідин-2,4-діамін У мікрохвильову посудину додавали гідрохлорид (S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етанамін (Метод 7, 81 мг, 0,46 ммоль), 2,5-дихлор-N-[5-(2,2,2трифторетокси)-1H-піразол-3-іл]піримідин-4-амін (Метод 40, 100 мг, 0,31 ммоль), і DIEA (110 мг, 0,9 ммоль). Безводний н-BuOH (2,5 мл) додавали, і посудину нагрівали в мікрохвильовій печі при 165°C протягом 5 годин. Реакційну суміш концентрували. Отриманий залишок розділяли за допомогою силікагелевої колонки, одержуючи бажаний 1 продукт (80 мг, 62%). РХ-МС, 433 (М+1). H ЯМР  12,19 (s, 1Н), 9,76 (s, 1Н), 8,83 (s, 2H), 7,92-8,10 (m, 2H), 5,67 (s, 1Н), 5,13 (s, 1Н), 4,75 (m, 2H), 1,49 (m, 3Н). Приклад 28 2 6-хлор-N -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]4 N -(5-метокси-1H-піразол-3-іл)піримідин-2,4-діамін Суміш гідрохлориду (S)-1-(5-фторпіримідин-2іл)етанаміну (Метод 7, 512 мг), 2,6-дихлор-N-(5метоксил-1H-піразол-3-іл)піримідин-4-аміну (Метод 42, 682 мг) і DIPEA (1,16 мл) у н-BuOH (13 мл) нагрівали при 105°C протягом ночі. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали згідно із Gilson (10-50% MeCN/Н2О, 15 хвилин), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді 1 твердої речовини (500 мг). H ЯМР  8,92 (s, 2H) 5,95 (s, 1Н) 5,18 (s, 1Н) 3,77 (s, 3H) 1,49 (d, 3H); m/z 366. Приклад 29 2 4 N -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]-N -(5метокси-1H-піразол-3-іл)-6-морфолін-4ілпіримідин-2,4-діамін 2 Суміш 6-хлор-N -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-24 іл)етил]-N -(5-метокси-1Н-піразол-3-іл)піримідин2,4-діаміну (Приклад 28, 300 мг), морфоліну (0,086 мл) і DIPEA (0,218 мл) у н-BuOH (4 мл) нагрівали при 120°C протягом ночі в мікрохвильовій трубці. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали згідно із Gilson (10-50% MeCN/Н2О, 15 хвилин), одержуючи вказану в заголовку сполу 47 95260 ку у вигляді твердої речовини (174 мг). H ЯМР  11,97 (s, 1Н) 9,49 (s, 1Н) 8,80 (s, 2H) 7,58 (s, 1H) 4,98-5,20 (m, 3Н) 3,72 (s, 3Н) 3,53(bs, 4H) 3,18 (bs, 4H) 1,49 (d, 3Н); m/z 416. Приклад 30 2 5,6-дихлор-N -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-24 іл)етил]-N -(5-метокси-1H-піразол-3-іл)піримідин2,4-діамін Суміш гідрохлориду (S)-1-(5-фторпіримідин-2іл)етанаміну (Метод 7, 500 мг), 2,5,6-трихлор-N-(5метокси-1Н-піразол-3-іл)піримідин-4-аміну (Метод 43, 756 мг) і DIPEA (1,14 мл) у н-BuOH (13 мл) нагрівали при 105°С протягом 6 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали згідно із Gilson (10-50% MeCN/Н2О, 35 хвилин), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді 1 твердої речовини (210 мг). H ЯМР  9,87 (s, 1Н) 8,88 (s, 2H) 8,78 (s, 1Н) 8,38 (d, 1Н) 5,62 (s, 1Н) 5,06-5,17 (m, 1Н) 3,77 (s, 3H) 1,49 (d, 3H); m/z 399. Приклад 31 2 5-хлор-N -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]4 N -(5-метокси-1H-піразол-3-іл)-6-морфолін-4ілпіримідин-2,4-діамін 2 Суміш 5,6-дихлор-N -[(1S)-1-(5-фторпіримідин4 2-іл)етил]-N -(5-метокси-1Н-піразол-3-іл)піримідин2,4-діаміну (Приклад 30, 100 мг), морфоліну (0,026 мл) і DIPEA (0,066 мл) у н-BuOH (2,0 мл) завантажували в мікрохвильову реакційну посудину. Посудину запечатували й нагрівали при 150°C протягом 24 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали згідно із Gilson 2%-40% MeCN/Н2О, 15 хвилин), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини (21,8 мг). 1 H ЯМР  11,99 (s, 1Н) 9,30 (s, 1Н) 8,82 (s, 2H) 7,89 (d, 1Н) 5,49 (s, 1Н) 4,93-5,14 (m, 1Н) 3,75 (s, 3H) 3,44-3,62 (m, 4Η) 3,09-3,27 (m, 4Η) 1,47 (d, 3H) m/z 450. Приклад 32 2 5-фтор-Ν -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]4 Ν -(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-6-морфолін-4ілпіримідин-2,4-діамін Суміш гідрохлориду (S)-1-(5-фторпіримідин-2іл)етанаміну (Метод 7, 141 мг), 2-хлор-5-фтор-N(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-6-морфолін-4ілпіримідин-4-аміну (Метод 44, 313 мг) і DIPEA (0,266 мл) у н-BuOH (5,0 мл) завантажували в мікрохвильову реакційну посудину. Посудину запечатували й нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 180°C протягом 9 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали згідно із Gilson (2-40% MeCN/Н2О, 15 хвилин), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої ре1 човини (38,4 мг). H ЯМР  8,84 (s, 2H) 4,90-5,02 (m, 1Н) 3,38-3,72 (m, 8Η) 2,16 (s, 3H) 1,44 (d, 3H); m/z 418. Приклад 33 5-хлор-2-{[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2іл)етил]аміно}-6-[(5-метокси-1H-піразол-3іл)аміно]піримідин-4-карбонітрил 2 Суміш 5,6-дихлор-N -[(1S)-1-(5-фторпіримідин4 2-іл)етил]-N -(5-метокси-1Н-піразол-3-іл)піримідин2,4-діаміну (Приклад 30, 100 мг), цинку (17 мг), ціаніду цинку (31 мг), DPPF (7 мг) і Рd2(dbа)3 (12 мг) в DMA (2,0 мл) дегазували й нагрівали при 100°C протягом 2 годин. Розчин розділяли між 1 48 етилацетатом і водою. Органічний розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали згідно із Gilson (10-50% MeCN/Н2О, 15 хвилин), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді 1 твердої речовини (42,5 мг). H ЯМР  10,20 (s, 1Н) 8,89 (s, 2H) 8,56 (bs, 1Н) 5,63 (s, 1Н) 5,03-5,29 (m, 1Н) 3,75 (s, 3H) 1,47 (d, 3H); m/z 390. Приклад 34 2 4 N -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]-Ν -(5метокси-1h-піразол-3-іл)-6(трифторметил)піримідин-2,4-діамін Суміш гідрохлориду (S)-1-(5-фторпіримідин-2іл)етанаміну (Метод 7, 139 мг), N-(5-метокси-1Нпіразол-3-іл)-2-(метилсульфоніл)-6(трифторметил)піримідин-4-аміну (Метод 45, 265 мг) і DIPEA (0,35 мл) у н-BuOH (5,0 мл) нагрівали при 90°C протягом 6 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали згідно із Gilson (10-50% MeCN/Н2О, 15 хвилин), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої ре1 човини (16,3 мг). H ЯМР  12,11 (s, 1Н) 10,47 (s, 1Н) 8,86 (s, 2H) 8,29 (s, 1Н) 6,27 (s, 1Н) 5,30 (s, 1Н) 5,13 - 5,25 (m, 1Н) 3,77 (s, 3H) 1,51 (d, 3H); m/z 399. Приклад 35 2 5-фтор-Ν -[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил]4 Ν -(5-метокси-1H-піразол-3-іл)-6-морфолін-4ілпіримідин-2,4-діамін Суміш гідрохлориду (S)-1-(5-фторпіримідин-2іл)етанаміну (Метод 7, 232 мг), 2-хлор-5-фтор-Ν(5-метокси-1Н-піразол-3-іл)-6-морфолін-4ілпіримідин-4-аміну (Метод 46, 361 мг) і DIPEA (0,46 мл) у н-BuOH (2,5 мл) завантажували в мікрохвильову реакційну посудину. Посудину запечатували й нагрівали при 170°C протягом 24 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали згідно із Gilson (2-40% MeCN/Н2О, 15 хвилин), одержуючи вказану в заголовку сполуку у 1 вигляді твердої речовини (74,2 мг). H ЯМР  10,07 (s, 1Н) 8,86 (s, 2H) 5,48 (s, 1Н) 5,00 (m, 1Н) 3,86 (s, 3H) 3,38-3,62 (m, 8Η) 1,48 (d, 3Η); m/z 434. Приклад 36 Ν-{5-хлор-2-{[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2іл)етил]аміно}-6-[(5-метил-1H-піразол-3іл)аміно]піримідин-4-іл}-Nметилметансульфонамід При здійсненні методики, аналогічної до описаної в прикладі 21, вказану в заголовку сполуку одержували з N-{2,5-дихлор-6-[(5-метил-1Hпіразол-3-іл)аміно]піримідин-4-іл}-Nметилметансульфонаміду (Метод 47) і гідрохлориду (S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етанаміну (Метод 1 7). H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц , 80°С)  10,38 (br, 1H), 9,48 (br, 1H), 8,82 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,94(s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,53 (d, 3H). Приклад 37 Ν-{5-хлор-2-{[(1S)-1-(5-фторпіримідин-2іл)етил]аміно}-6-[(5-ізопропокси-1H-піразол-3іл)аміно]піримідин-4-іл}-N,N',N'триметилсульфамід При здійсненні методики, аналогічної до описаної в прикладі 18, вказану в заголовку сполуку одержували з N-{2,5-дихлор-6-[(5-ізопропокси-1Hпіразол-3-іл)аміно]піримідин-4-іл}-N,N',N'триметилсульфаміду (Метод 49) і гідрохлориду 49 (S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етанаміну (Метод 7). 1 РХ-МС, 529 (М+1). H ЯМР (CD2CI2, 400 МГц )  11,47 (br, 1Н), 8,61 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 6,0-6,40 (br, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,75 (s, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,92 (s, 6H), 1,62 (s, 3H), 1,35 (s, 6H). Одержання вихідних речовин Метод 1 1-(5-фторпіримідин-2-іл)етанамін У круглодонну колбу, що містить 2-(1азидоетил)-5-фторпіримідин (Метод З, 0,60 г, 3,59 ммоль) завантажували 10% Pd/C (0,191 г) і видаляли й заповнювали Н2 через заповнений балон. Додавали МеОН (10 мл), і суміші дозволяли перемішуватися при кімнатній температурі протягом 3 годин. Суміш фільтрували через пробку з діатомової землі, яку потім ретельно промивали МеОН. Фільтрати концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді ясно-жовтого масла 1 (0,50 г, 99%). H ЯМР (CDCl3)  8,60 (s, 2Н), 4,65 (br s 2H), 4,10 (m, 1Н), 1,20 (d, 3H). Метод 2 2,5-дихлор-N-(5-ізопропокси-1H-піразол-3іл)піримідин-4-амін Розчин 2,4,5-трихлорпіримідину (533 мг, 2,93 ммоль), 5-ізопропокси-1H-піразол-3-аміну (413 мг, 2,93 ммоль) і триетиламіну (0,49 мл) у ТГФ (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 10 годин. Розчинник видаляли й додавали EtOAc. Розчин промивали водою й висушували над безводним сульфатом натрію й концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (582 мг, 69%). РХ-МС, 246 (М1 42); H ЯМР (CDCl3)  8,19 (s, 1Н), 7,80 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 1,30 (d, 6H). Метод 3 2-(1-азидоетил)-5-фторпіримідин У круглодонну колбу, що містить 1-(5фторпіримідин-2-іл)етанол (Метод 4, 0,79 г, 5,55 ммоль), завантажували триетиламін (0,67 г, 6,66 ммоль) і безводний ДХМ (10 мл). Розчин охолоджували до 0°C, і метансульфонілхлорид (0,70 г, 4,1 ммоль) по краплях додавали. Отриманій суміші дозволяли перемішуватися при кімнатній температурі протягом 2 годин, при цьому леткі компоненти видаляли, використовуючи роторний випарник. Залишок розчиняли в ДМФА (15 мл) і обробляли азидом натрію (0,72 г, 11,1 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 60 годин. Після цього її розподіляли між EtOAc і соляним розчином. Одержували органічний шар, висушували (Na2SO4), і упарювали насухо. Неочищену речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи ISCO Combiflash із градієнтом EtOAc і гексанів), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла (0,60 г, 65% вихід за два етапи). 1 ГХ-МС, 167 (М), 138 (М-N2), 125 (Μ-Ν3); H ЯМР (CDCl3)  8,60 (s, 2Η), 4,60 (m, 1Н), 1,65 (d, 3H). Метод 4 1-(5-фторпіримідин-2-іл)етанол 1-(5-фторпіримідин-2-іл)етанон (Метод 5, 0,77 г) розчиняли в МеОН (15 мл), і розчин охолоджували до 0°C. Додавали NaBH4 (0,210 г, 5,55 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години й потім розподіляли між EtOAc і Н2О. Органічний екстракт промивали со 95260 50 ляним розчином, висушували (Na2SO4), фільтрували, і концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтуватого масла (0,79 г, 1 99%). H ЯМР (CDCl3)  8,65 (s, 2Н), 5,20 (m, 1Н), 4,00 (brs, 1H), 1,80 (d, 3H). Метод 5 1-(5-фторпіримідин-2-іл)етанон У круглодонну колбу, що містить 5фторпіримідин-2-карбонітрил (Метод 6, 1,50 г, 12,19 ммоль), завантажували безводний ТГФ (30 мл) в атмосфері N2. Розчин охолоджували до 0°C, і по краплях додавали розчин MeMgBr (4,90 мл 3,0 Μ розчин у простому ефірі, 14,62 ммоль). Через 2 години при 0°C, реакційну суміш гартували сумішшю води з льодом і екстрагували EtOAc. Органічний екстракт промивали соляним розчином, висушували над Na2SO4, і упарювали насухо, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді 1 масла (0,778 г, вихід 46%). ГХ-МС, 140 (Μ); H ЯМР (CDCl3)  8,65 (s, 2H), 2,65 (s, 2H). Метод 6 5-фторпіримідин-2-карбонітрил У мікрохвильову посудину об'ємом 10 мл завантажували 2-хлор-5-фторпіримідин (2,0 г, 15,09 ммоль), Pd2(dba)3 (0,549 г, 0,6 ммоль), DPPF (0,67 г, 1,21 ммоль), ціанід цинку (1,15 г, 9,81 ммоль), і цинковий пил (0,237 мг, 3,62 ммоль). Колбу видаляли й заповнювали N2, і безводний диметилацетамід. Посудину встановлювали на мікрохвильовий реактор Personal Chemistry і нагрівали при 100°C протягом 10 годин. Реакційну суміш розводили EtOAc і потім промивали соляним розчином три рази. Органічний шар одержували й упарювали насухо. Безводний залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи ISCO Combiflash із градієнтом EtOAc і гексанів), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді кремової твердої речовини (1,50 г, 80%). ГХ-МС: 1 123 (Μ); H ЯМР (CDCl3)  8,80 (s, 2Н). Метод 7 (S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етанамін гідрохлорид До розчину (S)-трет-бутил-1-(5-фторпіримідин2-іл)етилкарбамату (Метод 10, 0,21 г, 0,87 ммоль) у ДХМ (5 мл) додавали НCl (1,3 мл, 5,2 ммоль) у діоксані. Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 3 годин. Розчинник видаляли, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (кількісно). МС: Розр.: 141; + Виявлено: [М+Н] 142. Альтернативний спосіб синтезу гідрохлориду (S)-1-(5-фторпіримідин-2-іл)етанамін представлений у Методах 50-53. Метод 8 2-хлор-5-фтор-N-(5-метил-1Н-піразол-3іл)піримідин-4-амін До розчину 5-метил-1H-піразол-3-аміну (612 мг, 6,0 ммоль) в абсолютному EtOH (10 мл) додавали триетиламін (1,1 мл) і 2,4-дихлор-5фторпіримідин (1,0 г, 6,0 ммоль) і отриманий розчин витримували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Суміш розподіляли між EtOAc і водою. Органічний шар промивали соляним розчином і висушували. Розчинники видаляли при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку 51 95260 сполуку у вигляді твердої речовини (679 мг). m/z: 228. Метод 9 2,5-дихлор-N-(5-метил-1H-піразол-3іл)піримідин-4-амін До розчину 5-метил-1H-піразол-3-аміну (2,78 г, 27,3 ммоль) в абсолютному EtOH (30 мл) додавали триетиламін (5 мл) і 2,4,5-трихлорпіримідин (5,0 г, 27,3 ммоль) і отриманий розчин витримували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Суміш розподіляли між EtOAc і Н2О, органічний шар промивали соляним розчином і висушували. Розчинники видаляли при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,1 г). m/z: 245. Метод 10 (S)-трет-бутил-1-(5-фторпіримідин-2іл)етилкарбамат (S)-N-(1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил)ацетамід (Метод 11, 0,20 г, 1,09 ммоль), DMAP (0,027 г, 0,22 ммоль) і ди-трет-бутил-дикарбонат (0,60 г, 2,73 ммоль) у ТГФ (10 мл) перемішували при 50°C протягом 40 годин. Після охолодження до кімнатної температури, додавали моногідрат гідроксиду літію (0,094 г, 2,24 ммоль) і воду (10 мл). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 9 годин. Додавали простий ефір (30 мл), органічний шар відокремлювали, промивали соляним розчином (20 мл) і висушували над сульфатом натрію. Після видалення розчинника, отриманий залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (Нех-EtOAc=5:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді ясно-жовтого масла (0,21 г, 80%). ЯМР (400 МГц) 8,84 (s, 2Н), 7,24 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 4,74 (m, 1Н), 1,35 (s, 12H). MC: Розр.: 241; + Виявлено: [M+H] 242. Метод 11 (S)-N-(1-(5-фторпіримідин-2-іл)етил)ацетамід N-(1-(5-фторпіримідин-2-іл)вініл)ацетамід (Метод 12, 0,10 г, 0,55 ммоль) в МеОН (5 мл) в атмосфері N2 додавали трифторметансульфонат (+)1,2-бic((2S,5S)-2,5-діетилфосфолано)бензол (циклооктадієн)родію (І) (0,04 г, 0,0055 ммоль). Розчин переносили в автоклав під тиском і завантажували Н2 під тиском 150 фунтів на кв. дюйм. Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Розчинник видаляли й отриманий залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (EtOAc), одержуючи вказану в заголовку сполуку у 1 вигляді білої твердої речовини (0,096 г, 95%). H ЯМР (400 МГц) 8,84 (d, J=0,8 Гц, 2Н), 8,34 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 5,00 (m, 1Н), 1,84 (s, 3H), 1,37 (d, J=6,8 Гц, + 3H). MC: Розр.: 183; Виявлено: [М+Н] 184. Енантіомерний надлишок визначали за допомогою ВЕРХ (Chiralpak ΙΑ; 95:5 СО2/МеОН), >99% е.н. Метод 15 16 17 Сполука 2,5-дихлор-N-(5-циклопропіл-1H-піразол-3іл)піримідин-4-амін 2-хлор-N-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)5-фторпіримідин-4-амін 2,6-дихлор-N-(5-метил-1H-піразол-3іл)піримідин-4-амін 52 Метод 12 N-(1-(5-фторпіримідин-2-іл)вініл)ацетамід 5-Фторпіримідин-2-карбонітрил (Метод 6, 1,0 г, 8,1 ммоль) у ТГФ (10 мл) додавали розчин MeMgBr (3,3 мл, 9,75 ммоль) у простому ефірі по краплях при 0°C. Після додавання, реакцію нагрівали до кімнатної температури, перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години й потім розводили ДХМ (10 мл). Додавали оцтовий ангідрид (1,23 мл, 13,0 ммоль) однією порцією. Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години й 40°C протягом 1 години. Насичений розчин бікарбонату натрію (10 мл) додавали й екстрагували EtOAc (2x20 мл). Об'єднані органічні речовини висушували над сульфатом натрію. Після видалення розчинника, отриманий залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (гексан-EtOAc = 2,5:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,38 г, 1 26%). H ЯМР (400 МГц) 9,34 (s, 1Н), 8,95 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 2,11 (s, 3H). MC: Розр.: + 181; Виявлено: [М+Н] 182. Метод 13 5-бром-2-хлор-N-(5-iзопропокси-1H-піразол-3іл)піримідин-4-амін До розчину 5-ізопропокси-1H-піразол-3-аміну (11,6 г, 82,1 ммоль) у ТГФ (85 мл) додавали DIPEA (16 мл) і 2,4-дихлор-5-бромпіримідин (17 г, 74,6 ммоль) і отриманий розчин витримували при 40°С протягом 16 годин. Суміш розподіляли між EtOAc і Н2О, органічний шар промивали соляним розчином і висушували.Розчинники видаляли при зниженому тиску й при здійсненні колонкової хроматографії одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини, m/z: 332. Метод 14 2,5-дихлор-N-(5-метокси-1H-піразол-3 іл)піримідин-4-амін До розчину 5-метокси-1H-піразол-3-аміну (890 мг, 7,8 ммоль) в абсолютному ЕtOН (20 мл) додавали триетиламін (3,3 мл, 23,6 ммоль) і 2,4,5трихлорпіримідин (1,4 г, 7,8 ммоль) і отриманий розчин витримували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Суміш розподіляли між EtOAc і Н2О, органічний шар промивали соляним розчином і висушували. Розчинники видаляли при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді масла, що кристалізувалося при стоянні (1,8 г). m/z: 261. Метод 15-17 Наступні сполуки одержували за допомогою методики Методу 14, використовуючи підходящу вихідну речовину. m/z 271 254 245 ВР 5-циклопропіл-1H-піразол-3-амін трихлорпіримідин 5-циклопропіл-1H-піразол-3-амін дихлор-5-фторпіримідин 5-метил-1H-піразол-3-амін і трихлорпіримідин і 2,4,5і 2,42,4,6 53 Метод 18 N-[2,5-дихлор-6-(5-ізопропокси-1Н-тразол-3іламіно)-піримідин-4-іл]-N-метилметансульфонамід До розчину Ν-метил-Ν-(2,5,6-трихлорпіримідин-4-іл)-метансульфонаміду (Метод 19, 1,236 г, 4,3 ммоль) у н-BuOH (8 мл) додавали 5ізопропокси-1Н-піразол-3-іламін (601 мг, 4,3 ммоль) і етил-діізопропіл-амін (556 мг). Суміш нагрівали при 70°C протягом ночі. РХ/МС вказувала на завершення реакції. Розчинник упарювали й залишок розчиняли в ДХМ, який потім промивали водним NaHCCh, висушували й концентрували. Флеш-хроматографію здійснювали з EtOAc/Hex (50%) як елюент. Одержували безбарвну тверду речовину (669 мг), вихід 39%. ЯМР (CDCl3) 8,06 (s, 1H), 5,78 (s, 1Н), 4,61 (m, 1Н), 3,21 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 1,32 (d, J=6,0 Гц, 6Н). MS (ES+) m/z 395,2, 397,1 [МН+]. MS (ES) m/z 393,1, 395,0 [M]. Метод 19 N-Метил-N-(2,5,6-трихлор-піримідин-4-іл)метансульфонамід До N-Метил метансульфонату (954 мг, 8,7 ммоль) у ТГФ (20 мл) додавали NaH (367 мг, 9,2 ммоль, 60% у мінеральному маслі). Його перемішували протягом 10 хв при кімнатній температурі й потім додавали до розчину 2,4,5,6-тетрахлорпіримідину (1,904 г, 8,7 моль) у ТГФ (10 мл) при 0°C. Реакційну суміш перемішували при 0°С протягом 3 годин. РХ/МС вказувала на завершення реакції. Розчинник упарювали й залишок розчиняли в ДХМ, який потім промивали водним NaHCO3, висушували й концентрували. Флешхроматографію здійснювали з EtOAc/Hex (25%) як елюент. Одержували безбарвну тверду речовину (1,236 г), вихід 49%. ЯМР (400 МГц, CDCl3) 3,30 (s, 13 3H), 3,32 (s, 3H). С-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 162,2, 161,2, 156,0, 124,7, 39,5, 37,1. MS (ES+) m/z 289,83, 291,82 [MH+]. Метод 20 N-[2-хлор-5-(фтор-6-(5-ізопропокси-1Нпіразол-3-іламіно)-піримідин-4-іл]-N-метилметансульфонамід До розчину N-(2,6-дихлор-5-фтор-піримідин-4іл)-N-метил-метансульфонаміду (Метод 21, 440 мг, 1,6 ммоль) у н-BuOH (3 мл) додавали 5ізопропокси-1Н-піразол-3-іламін (227 мг, 1,6 ммоль) і DIPEA (207 мг). Суміш нагрівали при 70°C протягом ночі. РХ/МС вказувала на завершення реакції. Розчинник упарювали й залишок розчиняли в ДХМ, який потім промивали водним NaHCO3, висушували й концентрували. Флешхроматографію здійснювали з EtOAc/Hex (50%) як елюент. Одержували безбарвну тверду речовину 1 (280 мг), вихід 46%. H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5,84 (s, 0,8Н), 4,61 (m, 1Н), 3,32 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,36 (d, J=6,0; 6H). MS (ES+) m/z 378,86, 380,86 [MH+]. MS (ES) m/z 376,88, 378,87 [M]. Метод 21 N-(2,6-дихлор-5-фтор-піримідин-4-іл)-N-метилметансульфонамід До N-метил метансульфонату (546 мг, 5 ммоль) у ТГФ (20 мл) додавали NaH (220 мг, 5,5 ммоль, 60% у мінеральному маслі). Його перемішували протягом 10 хвилин при кімнатній темпе 95260 54 ратурі й потім додавали до розчину 2,4,6-трихлор5-фтор-піримідину (1,007 г, 5 моль) у ТГФ (5 мл) при 0°C. Реакційну суміш перемішували при 0°С протягом 3 годин. РХ/МС вказувала на завершення реакції. Розчинник упарювали й залишок розчиняли в ДХМ, який потім промивали водним NaHCO3, висушували й концентрували. Флешхроматографію здійснювали з EtOAc/Hex (25%) як елюент. Одержували безбарвну тверду речовину (986 мг), вихід 72%. ЯМР (CDCl3) 3,45 (d, J=1,9 Гц, 3H), 3,37 (s, 3H). MS (ES) m/z 274,0, 276,0 [Μ]. Метод 22 2-хлор-5-метил-N-(5-метил-1H-піразол-3іл)піримідин-4-амін До розчину 2,4-дихлор-5-метилпіримідину (1,25 г, 7,8 ммоль) в EtOH (30 мл) додавали 5метил-1Н-піразол-3-іламін (756 мг, 7,8 ммоль) і DIPEA (2,8 мл). Суміш нагрівали при 70°C протягом ночі. РХ/МС вказувала на завершення реакції. Вказану в заголовку сполуку одержували шляхом фільтрації у вакуумі у вигляді білої твердої речовини (700 мг). m/z 224. Метод 23 2-хлор-N-(5-метил-1H-піразол-3-іл)-5(трифторметил)піримідин-4-амін До розчину 2,4-дихлор-5трифторметилпіримідину (1,27 г, 5,8 ммоль) в MeCN (20 мл) додавали 5-метил-1Н-піразол-3іламін (568 мг, 5,8 ммоль) і Et3N (1,6 мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. РХ/МС вказувала на завершення реакції. При упарюванні розчинника одержували жовте масло, що очищали згідно із Gilson (5-95% MeCN/Н2О, 15 хвилин), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини (300 мг). m/z 278. Метод 24 N-{2,5-дихлор-6-[(5-метил-1H-піразол-3іл)аміно]піримідин-4-іл}-Ν,Ν',Ν'триметилсульфамід До розчину N,N',N'-триметил-N'-(2,5,6трихлорпіримідин-4-іл)сульфаміду (Метод 26, 0,505 г, 1,59 ммоль) у н-BuOH (3 мл) додавали 5метил-1H-піразол-3-амін (159 мг, 1,59 ммоль, чистота 97%) і DIPEA (0,419 мл, 2,38 ммоль). Суміш нагрівали при 50°C протягом ночі. РХ/МС вказувала на завершення реакції. Розчинник упарювали й залишок розподіляли між ДХМ і Н2О. Потім органічний шар висушували над Na2SO4, фільтрували для видалення твердої речовини, після цього концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи ISCO Combiflash із градієнтом EtOAc і гексану), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді ясно-жовтої твердої речовини (453 мг, 75%). РХМС, 380 (М+1). ЯМР (ДМСО, 400 МГц)  12,33 (s, 1Н), 9,82 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,91 (s, 6H), 2,25 (s, 3H). Метод 25 Наступну сполуку одержували за допомогою методики Методу 24, використовуючи підходящу вихідну речовину. 55 Метод 25 Сполука 95260 ВР 5-метокси-1H-піразол-3N-{2,5-дихлор-6-[(5-метокси-1Hамін і N-метил-N-(2,5,6піразол-3-іл)аміно] піримідин-4-iл}- 367 трихлорпіримідин-4N-метилметансульфонамід іл)метансульфонамід m/z Метод 26 N,N',N'-триметил-N-(2,5,6-трихлорпіримідин-4іл)сульфамід До розчину NaH (343 мг, 8,58 ммоль, 0% у мінеральному маслі) у безводному ДМФА (2 мл), додавали N,N-триметилсульфамід (Метод 28, 492 мг, 3,56 ммоль) у ДМФА (2 мл). Цю реакційну суміш перемішували протягом 30 хв при кімнатній температурі й потім додавали до розчину 2,4,5,6тетрахлор-піримідину (726 мг, 3,26 ммоль) у ТГФ (30 мл) при 0°C. Реакційну суміш перемішували від 0°C до кімнатної температури протягом ночі. РозМетод 27 Сполука N-(2,6-дихлорпіримідин-4-iл)N,N',N'-триметилсульфамід 56 ЯМР H (ДМСО-d6, 400 МГц) 11,26 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,19 (s, 3H) 1 чинник упарювали й залишок розчиняли в ДХМ, який потім промивали водним NH4CI, висушували й концентрували. Флеш-хроматографію здійснювали з EtOAc/Нех (10%) як елюент. Одержували білу тверду речовину (553 мг), вихід 53%. ЯМР (400 МГц, ДМСО)  3,18 (s, 3H), 2,93 (s, 6H). Метод 27 Наступну сполуку одержували за допомогою методики Методу 26, використовуючи підходящу вихідну речовину. ВР ЯМР 1 N,N',N'-триметилсульфамід і H (400 МГц, ДМСО) 3,43 367 2,4,6-трихлорпіримідин (s, 3H), 2,90 (s, 6H) m/z Метод 28 N,N',N'-Триметилсульфамід До розчину диметилсульфамоїлхлориду (1,49 мл, 13,8 ммоль) у ДХМ (2,0 мл) і K2СО3 (1,24 г, 8,9 ммоль), додавали метиламін (16 мл, 32 ммоль, 2М у ТГФ) при 0°C повільно. Реакційну суміш перемішували при 0°C протягом 1 години, потім нагрівали до кімнатної температури додатково протягом 1 години. Розчинник видаляли у вакуумі, після цього додавали безводний ДХМ (30 мл), фільтрували для видалення твердої речовини, і після цього одержували ясно-жовтий продукт (1,84 г, вихід 97%) шляхом видалення розчинника. ЯМР (400 МГц, CDCl3)  4,40 (s, 1Н), 2,74 (s, 6H), 1,70 (s, 3H). Метод 29 N-{2,5-дихлор-6-[(5-метокси-1H-піразол-3іл)аміно]піримідин-4-іл}-N,N',N'триметилсульфамід До розчину N,N',N'-триметил-N-(2,5,6трихлорпіримідин-4-іл)сульфаміду (Метод 26, 318 мг, 1,0 ммоль) у н-BuOH (1 мл) додавали 5метокси-1H-піразол-3-амін (102 мг) і DIPEA (0,240 мл, 1,36 ммоль). Суміш нагрівали при 50°C протягом ночі. Розчинник упарювали й залишок розподіляли між ДХМ і Н2О. Потім органічний шар висушували над Na2SO4, фільтрували для видалення твердої речовини, після цього концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи ISCO Combiflash із градієнтом EtOAc і гексану), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді безводної плівки (123 мг, 34%). РХ-МС, 396 (М+1). ЯМР (ДМСО, 400 МГц)  9,74 (s, 1Н), 5,81 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,93 (s, 6H). Метод 30 N-{2-хлор-6-[(5-метил-1H-піразол-3іл)аміно]піримідин-4-іл}-N,N',N'триметилсульфамід До розчину N-(2,6-дихлорпіримідин-4-іл)N,N',N'-триметилсульфаміду (Метод 27, 1,72 г, 6,05 ммоль) у н-BuOH (6 мл) додавали 5-метил 1H-піразол-3-амін (0,605 г, 6,05 ммоль) і DIPEA (1,6 мл, 9,09 ммоль). Суміш нагрівали при 70°C протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували; тверду речовину промивали за допомогою МеОН три рази, одержуючи чисту білу тверду речовину. (0,205 г, вихід 9,7%). РХ-МС, 346 (М+1). ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц, 80°С)  11,89 (s, 1Н), 9,82 (s, 1H), 7,22(s, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,87 (s, 6H), 2,21 (s, 3H). Метод 31 N-(2,6-дихлор-5-фторпіримідин-4-іл)-Nметилметансульфонамід До розчину NaH (60% у мінеральному маслі, 176 мг, 8,58 ммоль) у безводному ДМФА (2 мл), додавали N-метилметансульфонамід (436 мг, 4,0 ммоль) у ДМФА (2 мл). Цю реакційну суміш перемішували протягом 30 хв при кімнатній температурі й потім по краплях додавали до розчину 2,4,6трихлор-5-фторпіримідину (804 мг, 4,0 ммоль) у ТГФ (30 мл) при 0°C. Реакційну суміш перемішували від 0°C до кімнатної температури протягом ночі. Розчинник упарювали й залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи ISCO Combiflash із градієнтом 0-30% етилацетат у гексані з 1% TEA. Одержували білу тверду речовину (700 мг), вихід 64%. ЯМР (400 МГц, ДМСО) 53,38 (s, 3H), 3,31 (s, 3H). Метод 32 N-{2-хлор-5-фтор-6-[(5-метил-1H-піразол-3іл)аміно]піримідин-4-іл}-Nметилметансульфонамід До розчину N-(2,6-дихлор-5-фторпіримідин-4іл)-N-метилметансульфонаміду (Метод 31, 914 мг, 3,35 ммоль) у н-BuOH (3 мл) додавали 5-метил1H-піразол-3-амін (351 мг, 3,62 ммоль, чистота 97%) і DIPEA (1,2 мл, 6,9 ммоль). Суміш нагрівали при 50°C протягом ночі. РХ/МС вказувала на завершення реакції. Розчинник упарювали й залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи ISCO Combiflash із градієнтом 0-5% метанол у ДХМ із 1% NH4OH), одержуючи 57 вказану в заголовку сполуку у вигляді ясно-жовтої твердої речовини (1,06 г, 95%). РХ-МС, 335 (М+1). ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) 512,27 (s, 1Н), 10,53 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). Метод 33 (2E або Z)-3-(Диметиламіно)-3(метилтіо)акрилонітрил Ацтетонітрил (12 мл, 228 ммоль) у ТГФ (100 мл) охолоджували при -78°С, по краплях додавали Бутилдлітій (2,5М у Гексанах, 92 мл, 230 ммоль) через додаткову лійку. Реакцію перемішували додатково протягом 30 хвилин. Додавали метил диметилдитіокарбамат (Метод 41, 14,09 г, 104 ммоль) однією порцією у вигляді твердої речовини в потоці азоту. Його перемішували при -78°С протягом 30 хвилин і кімнатній температурі 6 годин. Після цього реакцію охолоджували на льодяній бані. До реакції додавали метилйодид (10 мл, 125 ммоль) за допомогою шприца. Реакції дозволяли нагрітися до кімнатної температури й перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До реакції додавали етилацетат (200 мл), і реакцію промивали водою (2x100 мл). Органічну фазу поєднували й концентрували, Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи ISCO Combiflash із градієнтом 0-20% етилацетат у гексані), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (10,5 г, 71%) у вигляді суміші EZ ізомерів у формі коричнюватої рідини. ЯМР (основний ізомер) (CDCl3, 400 МГц) 54,08 (s, 1Н), 3,00 (s, 6H), 2,39 (s, 3H). Метод 34 Метод 36 95260 58 5 5 N ,N -диметил-1H-піразол-3,5-діамін Суміш (2Е або Z)-3-(диметиламіно)-3(метилтіо)акрилонітрилу (Метод 33, 9,525 г, 67 ммоль) і гідрату гідразину (10,06 г, 201 ммоль) в етанолі (70 мл) нагрівали при 85°С протягом ночі. Розчинник видаляли. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (за допомогою ISCO Combiflash із градієнтом 0-10% метанол у метленхлориді з 1% NH4OH). 5,8 г (69%) продукту, отриманого у вигляді коричнюватого густого масла. РХ-МС, 127 (М+1). ЯМР (ДМСО, 400 МГц)  9,51 (br, 1Н), 4,67 (s, 1H), 2,62 (s, 6H). Метод 35 3 5 5 N -(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)-N ,N диметил-1Н-піразол-3,5-діамін 2,4-дихлор-5-фторпіримідин (166 мг, 1 ммоль), 5 5 N ,N -диметил-1H-піразол-3,5-діамін (Метод 34, 150 мг, 1,2 ммоль), і DIEA (0,35 мл, 2 ммоль) в етанолі (3 мл) нагрівали при 55о протягом ночі. Розчинник видаляли, і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (за допомогою ISCO Combiflash із градієнтом 0-5% метаол у метленхлориді з 1% NH4OH). 100 мг продукту одержували у вигляді білої твердої речовини (40%). MS: 257 (М+1); ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц, 80°С) 511,60 (br, 1Н), 10,26 (br, 1Н), 8,23 (s, 1Н), 5,73 (s, 1H), 2,76 (s, 6H). Метод 36 Наступну сполуку одержували за допомогою методики Методу 26, використовуючи підходящу вихідну речовину. Сполука m/z ВР ЯМР 3 5 5 N -(2,5-дихлорпіримідин-4-іл)N ,N -диметил-1Н-піразол- 1H (ДМСО, 400 МГц, 80°С)  5 5 Ν ,Ν - диметил-1Н-піразол-3,5- 273 3,5-діамін і 2,4,5- 11,67 (br, 1Н), 9,51 (br, 1Н), 8,34 діамін трихлорпіримідин (s, 1H), 5,68 (s, 1Н), 2,76 (s, 6Н) Метод 37 2-хлор-Ν-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-5нітропіримідин-4-амін До розчину 2,4-дихлор-5-нітропіримідину (3,0 г, 15 ммоль) і DIEA (2,4 г, 18,5 ммоль) у н-BuOH (30 мл) повільно додавали 5-циклопропіл-1H-піразол3-амін (2,0 г, 16,2 ммоль) при 25°C. Отриманий розчин перемішували при 25°C протягом 5 хвилин і концентрували насухо, одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,1 г). ЯМР (CDCl3) 0,80 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), 6,60 (s, 1Н), 9,20 (s, 1Η), 9,70 (br s, 1Н), 10,40 (br s, 1H). Метод 38 5-бром-2-хлор-N-(5-метил-1H-піразол-3іл)піримідин-4-амін До розчину 5-бром-2,4-дихлорпіримідину (1,29 г, 5,66 ммоль) в EtOH (15 мл) при кімнатній температурі додавали розчин 5-метил-1H-піразол-3аміну (549 мг, 5,66 ммоль) в EtOH (3 мл) і триетиламін (628 мг, 6,22 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суспензію фільтрували й промивали водою й висушували, одержуючи бажаний продукт у вигляді білої твердої речовини (1,27 г, 78%). ЯМР (CDCl 3) 2,24 (s, 3Η), 6,24 (s, 1Н), 8,41 (s, 1Н), 9,29 (s, 1H), 12,32 (s, 1Н). Метод 39 5-бром-2-хлор-N-(5-метокси-1H-піразол-3іл)піримідин-4-амін До розчину 5-бром-2,4-дихлорпіримідину (1,20 г, 5,26 ммоль) у ТГФ (10 мл) при кімнатній температурі додавали 5-метокси-1H-піразол-3-амін (594 мг, 5,26 ммоль) і триетиламін (685 мг, 6,3 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 40° протягом ночі. Суспензію фільтрували й промивали водою й висушували, одержуючи бажаний продукт у вигляді білої твердої речовини. MS: 305 (М+1). Метод 40 2,5-дихлор-N-[5-(2,2,2-трифторетокси)-1Hпіразол-3-іл]піримідин-4-амін До розчину 2,4,5-трихлорпіримідину (1,00 г, 5,45 ммоль) у ТГФ (10 мл) при кімнатній температурі додавали 5-(2,2,2-трифторетокси)-1H-піразол3-амін (986 мг, 5,45 ммоль) і триетиламін (606 мг, 6,0 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 40°С протягом ночі. Суспензію фільтрували й промивали водою й висушували, одержуючи бажаний продукт у вигляді білої твердої речовини. MS: 328 (М+1). Метод 41 Метил диметилдитіокарбамат 59 Диметиламін (2М у ТГФ, 60 мл, 120 ммоль) охолоджували на льодяній бані. Порціями додавали вуглекислий газ (6 мл, 100 ммоль), потім додавали NaOH (4,8 г)/Н2О (40 мл). Реакцію перемішували на льодяній бані протягом 30 хвилин і кімнатній температурі протягом 2 годин. Після цього реакцію охолоджували до крижаної лазні, і додавали метилйодид (7,5 мл, 120 ммоль) повільно за допомогою шприца. Реакцію перемішували на льодяній бані протягом 1 години, і кімнатній температурі протягом ночі. До екстрагованого продукту додавали простий етиловий ефір (100 мл). Органічну фазу поєднували й висушували над MgSO4. 14,32 г продукту у вигляді білої твердої речовини (вихід 100%) одержували шляхом видалення розчинника. ЯМР (400 МГц, CDCl3) 53,52(s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). Метод 42 2,6-дихлор-N-(5-метокси-1H-піразол-3іл)піримідин-4-амін До розчину 2,4,6-трихлор-піримідину (1,7 г) в абсолютному етанолі (100 мл) додавали DIEPA (4,1 мл) і хлористоводневу сіль 5-метокси-1Hпіразол-3-аміну (1,46 г). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник упарювали при зниженому тиску. Неочищену сполуку очищали згідно із Gilson (10-60% MeCN/Н2О, 15 хвилин), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини (1,23 г). 1 H ЯМР  12,19 (s, 1Н) 10,68 (s, 1Н) 6,76 (s, 1Н) 5,40 (s, 1Н) 3,82 (s, 3Н); m/z 260. Метод 43 2,5,6-трихлор-N-(5-метокси-1Н-піразол-3іл)піримідин-4-амін До розчину 2,4,5,6-тетрахлор-піримідину (2,18 г) в абсолютному етанолі (100 мл) додавали DIEPA (4,4 мл) і хлористоводневу сіль 5-метокси1H-піразол-3-аміну (1,50 г). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник упарювали при зниженому тиску. Неочищену сполуку очищали згідно із Gilson (1060% MeCN/Н2О, 15 хвилин), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини (0,76 г). m/z 294. Метод 44 2-хлор-5-фтор-N-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-6морфолін-4-ілпіримідин-4-амін До розчину 2,4,6-трихлор-5-фторпіримідину (4,03 г) в абсолютному етанолі (100 мл) додавали DIEPA (5,3 мл) і 5-метил-1H-піразол-3-амін (2,03 г). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин. Осад фільтрували й промивали холодним етанолом. Сполуку висушували за допомогою вакуумної сушильної шафи, одержуючи 2,6-дихлор-5-фтор-N-(5-метил-1Hпіразол-3-іл)піримідин-4-амін у вигляді твердої речовини (3,7 г). m/z 262. Суміш морфоліну (0,181 мл), 2,6-дихлор-5-фтор-N-(5-метил-1H-піразол-3іл)піримідин-4-аміну (500 мг) і DIPEA (0,505 мл) в абсолютному етанолі (10,0 мл) нагрівали при 80°C протягом 5 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали згідно із Gilson (1050% MeCN/Н2О, 15 хвилин), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини (236 95260 60 мг). H ЯМР  12,05 (bs, 1Н) 9,57 (s, 1Н) 6,21 (s, 1Н) 3,67 (t, 4Η) 3,57 (t, 4Η) 2,22 (s, 3Н); m/z 313. Метод 45 N-(5-метокси-1Н-піразол-3-іл)-2(метилсульфоніл)-6-(трифторметил)піримідин-4амін До розчину 4-хлор-2-(метилтіо)-6(трифторметил)піримідину (2,29 г) в абсолютному етанолі (50 мл) додавали DIEPA (4.4 мл) і хлористоводневу сіль 5-метокси-1H-піразол-3-аміну (1,46 г). Отриманий розчин нагрівали при 90°C протягом ночі. Розчинник упарювали при зниженому тиску. Неочищену сполуку очищали згідно із Gilson (1060% MeCN/Н2О, 15 хвилин), одержуючи N-(3метокси-1H-піразол-5-іл)-2-(метилтіо)-6(трифторметил)піримідин-4-амін у вигляді твердої речовини (0,64 г). m/z 306. N-(3-метокси-1Hпіразол-5-іл)-2-(метилтю)-6(трифторметил)піримідин-4-амін (240 мг) розчиняли в метиленхлориді (5 мл), додавали МСРВА (529 мг). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 годин і розподіляли між метиленхлоридом і насиченим водним розчином карбонату натрію. Органічний шар висушували й розчинник видаляли при зниженому тиску й низкою температурі. Неочищений продукт (270 мг) використовували на наступній стадії без додаткового очищення, m/z 338. Метод 46 2-хлор-5-фтор-N-(5-метокси-1Н-піразол-3-іл)6-морфолін-4-ілпіримідин-4-амін До розчину 2,4,6-трихлор-5-фторпіримідину (2,01 г) в абсолютному етанолі (50 мл) додавали DIEPA (4,4 мл) і 5-метокси-1H-піразол-3-амін (2,24 г). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали згідно із Gilson (10-50% MeCN/Н2О, 15 хвилин), одержуючи вказану в заголовку сполуку 2,6-дихлор-5-фтор-N(5-метокси-1H-пiразол-3-іл)піримідин-4-амін у вигляді твердої речовини (0,776 г). m/z 278. Суміш морфоліну (0,256 мл), 2,6-дихлор-5-фтор-N-(5метокси-1H-піразол-3-іл)піримідин-4-аміну (776 мг) і DIPEA (0,742 мл) у н-бутанолі (14,0 мл) нагрівали при 90°C протягом 5 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали згідно із Gilson (10-50% MeCN/Н2О, 15 хвилин), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої ре1 човини (310 мг). H ЯМР 9,80 (s, 1Н) 5,66 (s, 1Н) 3,77 (s, 3H) 3,64-3,71 (m, 4Η) 3,53-3,64 (m, 4Η); m/z 329. Метод 47 N-{2,5-дихлор-6-[(5-метил-1H-піразол-3іл)аміно]піримідин-4-іл}-Nметилметансульфонамід При здійсненні методики, аналогічної до описаної в Методі 32, вказану в заголовку сполуку одержували з N-(2,5,6-трихлор-піримідин-4-іл)-Nметилметансульфонаміду (Метод 48). MS: 351 (М+1). Метод 48 N-(2,5,6-трихлор-піримідин-4-іл)-Nметилметансульфонамід При здійсненні методики, аналогічної до описаної в Методі 32, вказану в заголовку сполуку 1