Сполука, що пригнічує зв’язування ретинолу з rbp, для лікування ретинол-асоційованих захворювань

1. Застосування ефективної кількості сполуки, що інгібує зв'язування ретинолу з RBP, для виробництва системної композиції лікарського засобу для лікування вік-асоційованої дегенерації чи дистрофії жовтої плями у людини. 2. Застосування за п. 1, в якому лікарський засіб С(О)-( С1-С4)-фторалкілу, -С(О)-( С1-С4)-алкіламіну та -С(О)-( С1-С4)-алкокси; і R3 означає Н або фрагмент, необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками, вибраними з групи, що складається з (С2-С7)-алкенілу, (С2-С7)алкінілу, арилу, (С3-С7)-циклоалкілу, (С5-С7) 3 81382 4 16. Застосування за п. 13, в якому вказана сполука циклоалкенілу та гетероциклу; або є її активним метаболітом або фармацевтично прийнятними має структуру формули (II): проліками, або сольватом. 7. Застосування за п. 6, в якому вказана сполука X1 має структуру формули (II) і X1 означає NR2 та R2 означає Н або (С1-С4)-алкіл. R1 8. Застосування за п. 6, в якому вказана сполука має структуру формули (II) і х дорівнює 0. 9. Застосування за п. 6, в якому вказана сполука має структуру формули (II) R3 і означає необов'язково заміщений арил. 10. Застосування за п. 6, в якому вказана сполука має структуру формули (II) і X1 означає NH та R3 означає необов'язково заміщений арил. 11. Застосування за п. 10, в якому арильна група має один замісник, вибраний з групи, що складається з галогену, ОН, О(С1-С4)-алкілу, NH(C1-С4)-алкілу, О(С1-С4)-фторалкілу та N[(С1-С4)алкіл]2. 12. Застосування за п. 11, в якому вказана сполука є N-(4-гідроксифеніл)ретинамідом або N-(4 метоксифеніл)ретинамідом. 13. Застосування ефективної кількості сполуки, що інгібує зв'язування виробництва ретинолу системної з композиції RBP, для лікарського засобу для лікування діабетичної ретинопатії, дегенерації жовтої плями, передчасної ретинопатії чи пігментного ретиніту у людини. 14. Застосування за п. 13, в якому лікарський засіб додатково включає другу сполуку, вибрану з групи, що складається з індуктора продукування оксидів азоту, антиоксиданту, протизапального агента, мінеральної речовини, антиоксиданту, каротиноїду, негативно зарядженого фосфоліпіду, інгібітора комплементу, риб'ячого жиру та статину, причому друга сполука адаптована для одночасного, окремого або послідовного введення зі сполукою за п. 13. 15. Застосування за п. 13, в якому зазначений лікарський засіб є системною композицією для перорального, іонтофоретичного ін'єкцією. внутрішньовенного, введення або введення ІІ, 1 у якій Х вибирають з групи, що складається з NR2, О, S, CHR2; R1 означає (CHR2)х-L1-R3, де х дорівнює 0, 1, 2 або 3; L1 означає простий зв'язок або -С(О)-; R2 означає фрагмент, вибраний з групи, що складається з Н, (С1-С4)-алкілу, F, (С1С4)-фторалкілу, (С1-С4)-алкокси, -С(О)ОН, -С(О)NН2, -(С1-С4)-алкіламіну, -С(О)-(С1-С4)-алкілу, С(О)-(С1-С4)-фторалкілу, -С(О)-(С1-С4)-алкіламіну та -С(О)-(С1-С4)-алкокси; і R3 означає Н або фрагмент, необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками, вибраними з групи, що складається з (С2-С7)-алкенілу, (С2-С7)алкінілу, арилу, (С3-С7)-циклоалкілу, (С5-С7) циклоалкенілу та гетероциклу; або є її активним метаболітом, або фармацевтично прийнятними проліками, або сольватом. 17. Застосування за п. 16, в якому вказана сполука має структуру формули (II) і X1 означає NR2 та R2 означає Н або (С1-С4)-алкіл. 18. Застосування за п. 16, в якому вказана сполука має структуру формули (II) і х дорівнює 0. 19. Застосування за п. 16, в якому вказана сполука має структуру формули (II) R3 і означає необов'язково заміщений арил. 20. Застосування за п. 16, в якому вказана сполука має структуру формули (II) і X1 означає NH та R3 означає необов'язково заміщений арил. 21. Застосування за п. 20, в якому арильна група має один складається замісник, з вибраний галогену, ОН, з групи, що О(С1-С4)-алкілу, NH(C1-С4)-алкілу, О(С1-С4)-фторалкілу та N[(С1С4)-алкіл]2. 22. Застосування за п. 21, в якому вказана сполука є N-(4-гідроксифеніл)ретинамідом або N-(4 метоксифеніл)ретинамідом. 23. Застосування ефективної кількості сполуки, яка інгібує зв'язування виробництва ретинолу системної з композиції RBP, для лікарського 5 81382 6 26. Застосування за п. 23, в якому вказана сполука засобу для лікування діабету типу І або типу II у має структуру формули (II): людини. 24. Застосування за п. 23, в якому лікарський засіб додатково включає другу сполуку, вибрану з групи, що складається гормону з (а) або X1 глюкозознижувального гормономіметика, (b) сульфонілсечовини, (с) глюкозознижувального бігуаніду, (d) глюкозознижувального меглітиніду, (е) глюкозознижувальної глюкозознижувального тіазолідендіону чи іншого PPAR-гамма агоніста, (f) глюкозознижувального агоніста PPAR подвійної дії зі спорідненістю як до PPAR-гамма, так і до глюкозознижувального глюкозидази, PPAR-альфа, інгібітора (h) (g) альфа глюкозознижувальної антисмислової сполуки, не націленої на глюкоза-6фосфатаза-транслоказу, (і) пригнічувача апетиту проти ожиріння, (j) інгібітора засвоювання жиру проти ожиріння, циліарного ожиріння, (k) модифікованої нейротрофічного який інгібує форми фактора сигнали проти голоду, що стимулюють апетит, (l) ліпідзнижувальної смоли з хелатоутворюючою жовчною сіллю, (m) ліпідзнижувального інгібітора HMGCoA-редуктази, (n) нікотинової похідного кислоти, (o) фібринової вибраного з ліпідзнижувального кислоти, пробуколу, (р) агента, неоміцину та декстротироксину, (q) складного ефіру рослинного етанолу, (r) інгібітора всмоктування холестерину, (s) інгібітора СЕТР, (t) інгібітора МТР, (u) інгібітора транспортерів жовчної кислоти, (v) регулятора печінкового CYP7a, терапевтичного (w) інгібітора засобу АСАТ, (x) заміщення ліпідзнижувального естрогену, (у) синтетичного HDL та (z) ліпідзнижувального протизапального агента, причому друга сполука адаптована для одночасного, окремого або послідовного введення зі сполукою, визначеною в п. 23. 25. Застосування за п. 23, в якому зазначений лікарський засіб є системною композицією для перорального, іонтофоретичного ін'єкцією. внутрішньовенного, введення або введення R1 ІІ, 1 у якій Х вибирають з групи, що складається з NR2, О, S, CHR2; R1 означає (CH R2)х-L1-R3, де х дорівнює 0, 1, 2 або 3; L1 означає простий зв'язок або -С(О)-; R2 означає фрагмент, вибраний з групи, що складається з Н, (С1-С4)-алкілу, F, (С1С4)-фторалкілу, (С1-С4)-алкокси, -С(О)ОН, -С(О)NН2, -(С1-С4)-алкіламіну, -С(О)-(С1-С4)-алкілу, С(О)-( С1-С4)-фторалкілу, -С(О)-( С1-С4)-алкіламіну та -С(О)-(С1-С4)-алкокси; і R3 означає Н або фрагмент, необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками, вибраними з групи, що складається з (С2-С7)-алкенілу, (С2-С7)алкінілу, арилу, (С3-С7)-циклоалкілу, (С5-С7) циклоалкенілу та гетероциклу; або є її активним метаболітом, або фармацевтично прийнятними проліками, або сольватом. 27. Застосування за п. 26, в якому вказана сполука має структуру формули (II) і X1 означає NR2 та R2 означає Н або (С1-С4)-алкіл. 28. Застосування за п. 26, в якому вказана сполука має структуру формули (II) і х дорівнює 0. 29. Застосування за п. 26, в якому вказана сполука має структуру формули (II) R3 і означає необов'язково заміщений арил. 30. Застосування за п. 27, в якому вказана сполука має структуру формули (II) і X1 означає NH та R3 означає необов'язково заміщений арил. 31. Застосування за п. 30, в якому арильна група має один складається замісник, з вибраний галогену, ОН, з групи, що О(С1-С4)-алкілу, NH(C1-С4)-алкілу, О(С1-С4)-фторалкілу та N[(С1С4)-алкіл]2. 32. Застосування за п. 21, в якому вказана сполука є N-(4-гідроксифеніл)ретинамідом метоксифеніл)ретинамідом. або N-(4 7 Ця патентна заявка претендує на пріоритет [(а) попередньої заявки США №60/634449, поданої 8 грудня 2004p., (b) попередньої заявки США №60/660924, поданої 10 березня 2005р., (с) попередньої заявки США №60/660904, поданої 11 березня 2005p., (d) попередньої заявки США№ 60/672405, поданої 18 квітня 2005p., та (e) попередньої заявки США №60/698512, поданої 11 липня 2005p.]; вищезгадані патентні заявки цілком включені сюди як посилання. Способи та композиції, описані тут, стосуються лікування ретинол-асоційованих захворювань у суб'єкта шляхом модулювання у суб'єкта активності або доступності ретинол-зв'язуючого білка (RBP) та транстиретину (TTR). Ретиноїди є суттєвими для підтримання нормального росту, розвитку, імунітету, розмноження, зору та інших фізіологічних процесів. Навпаки, анормальне продукування чи процесинг ретиноїдів корелює з виявами хворобливих процесів. Наприклад, більш ніж 100 мільйонів дітей у світі є вітамін А-дефіцитними, що спричинює сліпоту та загибель цих дітей. Надлишкові рівні вітаміну А в цільових органах та тканинах, таких як око, може також спричинити сліпоту внаслідок різноманітних захворювань сітківки, включаючи дегенерацію жовтої плями. Велика кількість станів, що загалом називаються вітреоретинальними захворюваннями, можуть впливати на склоподібне тіло та сітківку, розташовані у задній частині ока, включаючи ретинопатії і дегенерації та дистрофії жовтої плями. Дегенерація жовтої плями є групою очних хвороб, які є основною причиною сліпоти для осіб у віці 55 років та більше у США, вражаючи більш ніж 10 мільйонів американців. Деякі дослідження прогнозують шестикратне збільшення числа нових випадків дегенерації жовтої плями протягом наступного десятиріччя, з набуттям характеру епідемії. Вік-асоційована дегенерація чи дистрофія жовтої плями, що є особливо виснажуючою хворобю, приводить до поступової втрати зору та, в кінцевому підсумку, тяжких ушкоджень центрального зору. Анормальні рівні вітаміну А та/або його асоційованих транспортних білків (ретинолзв'язуючий білок (RBP) та транстиретин (TTR)) також корелюють з виявами інших хвороб, включаючи метаболічні розлади. Прикладом є діабет, де анормальні рівні ретинолу спостерігаються у діабетичних пацієнтів як типу І, так і типу II, але не у нормальних пацієнтів. Інші хвороби включають несправжню пухлину головного мозку (РТС), ідіопатичну внутрішньочерепну гіпертензію (ІІН), та розлади, зв'язані з кістками, включаючи шийний спондильоз, спинальний гіперостоз та дифузний ідіопатичний скелетний гіперостоз (DISH). На додаток, вітамін А та/або його асоційовані транспортні білкі, зокрема, TTR, можуть фати певну роль у хворобах невірної укладки та агрегації білків, включаючи хворобу Альцгеймера та системний амілоїдоз. 81382 8 Розлади, асоційовані з ретиноїд-спорідненими фізіологічними виявами, залишаються проблемою в усьому світі. Таким чином, існує потреба в створенні способів та композицій для лікування цих хвороб. Тут описані способи та композиції для ідентифікації та детектування агентів, які модулюють рівні або активність ретинолзв'язуючого білка (RBP) або транстиретину (TTR) у ссавця. Тут описані також аналізи для ідентифікації сполук та терапевтичних агентів, а також способи та композиції для лікування суб'єкта або пацієнта з ретинол-асоційованими захворюваннями шляхом введення сполук або терапевтичних агентів, де зазначене введення приводить до модуляції рівнів або активності RBP або TTR у зазначеного пацієнта або суб'єкта. Тут описані також способи та композиції для лікування пацієнта з ретинол-асоційованими захворюваннями шляхом модулювання рівнів або активності RBP або TTR у пацієнта шляхом введення таких сполук. В одному варіанті втілення, способи та композиції, розкриті тут, забезпечують модуляцію рівнів або активності RBP або TTR у ссавця, що включає введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості агента, який модулює транскрипцію RBP або TTR у зазначеного ссавця, де зазначена модуляція рівнів або активності RBP або TTR знижує утворення ало-транс-ретиналю в очах ссавця. В одному варіанті втілення, агент вибирають з групи, що складається з агоністів RXR/RAR, антагоністів RXR/RAR, агоністів естрогену, антагоністів естрогену, агоністів тестостерону, антагоністів тестостерону, агоністів прогестерону, антагоністів прогестерону, агоністів дексаметазону, антагоністів дексаметазону, антисмислових олігонуклеотидів, siRNA (короткої інтерферуючої РНК), антагоністів білка, що зв'язує жирні кислоти, агоністів С/ЕВР, антагоністів С/ЕВР, агоністів HNF-1, антагоністів HNF-1, агоністів HNF3, антагоністів HNF-3, агоністів HNF-4, антагоністів HNF-4, агоністів HNF-6, антагоністів HNF-6, аптамерів, зв'язуючих білків Zn-пальця, рибозимів та моноклональних антитіл. В ще іншому варіанті втілення, способи та композиції, розкриті тут, забезпечують модуляцію рівнів або активності RBP або TTR у ссавця, що включає введення ссавцю щонайменше один раз ефективної кількості інгібітора трансляції RBP або TTR, де зазначена модуляція рівнів або активності RBP або TTR знижує утворення ало-трансретиналю в очах ссавця. Агент може бути вибраний з групи, що складається з: агоністів RXR/RAR, антагоністів RXR/RAR, агоністів естрогену, антагоністів естрогену, агоністів тестостерону, антагоністів тестостерону, агоністів прогестерону, антагоністів прогестерону, агоністів дексаметазону, антагоністів дексаметазону, антисмислових олігонуклеотидів, siRNA, антагоністів білка, що зв'язує жирні кислоти, агоністів С/ЕВР, антагоністів С/ЕВР, агоністів HNF1, антагоністів HNF-1, агоністів HNF-3, антагоністів 9 81382 10 HNF-3, агоністів HNF-4, антагоністів HNF-4, у якій X1 вибирають з групи, що складається з агоністів HNF-6, антагоністів HNF-6, аптамерів, NR2, О, S, CHR2; R1 означає (CHR2)x-L1-R3, де x рибозимів та моноклональних антитіл. дорівнює 0, 1, 2 або 3; L1 означає простий зв'язок В одному варіанті втілення, способи та або -С(О)-; R2 означає фрагмент, вибраний з композиції, розкриті тут, забезпечують групи, що складається з Н, (С1-С4)-алкілу, F, (С1модулювання рівнів або активності RBP або TTR у С4)-фторалкілу, (С1-С4)-алкокси, -С(О)ОН, -C(O)ссавця, що включає введення ссавцю NH2, -(С1-С4)-алкіламіну, -С(О)-(С1-С4)-алкілу, щонайменше один раз ефективної кількості С(О)-(С1-С4)-фторалкілу, -С(О)-(С1-С4)-алкіламіну агента, який модулює зв'язування RBP з TTR у та -С(О)-(С1-С4)-алкокси; і R3 означає Η або зазначеного ссавця, де зазначена модуляція рівнів фрагмент, необов'язково заміщений 1-3 або активності RBP або TTR знижує утворення незалежно вибраними замісниками, вибраними з ало-транс ретиналю в очах ссавця. Агент групи, що складається з (С2-С7)-алкенілу, (С2-С7)модулювання може зв'язуватися з RBP або TTR алкінілу, арилу, (С3-С7)-циклоалкілу, (С5-С7)таким чином, щоб інгібувати зв'язування RBP з циклоалкенілу та гетероциклу; або її активним TTR у ссавця. Агент модулювання може також метаболітом, або фармацевтично прийнятними антагонізувати зв'язування ретинолу з RBP таким проліками або сольватом. чином, щоб інгібувати зв'язування RBP або В наступних варіантах втілення (а) X1 означає комплексу RBP-агент з TTR. Агент модулювання NR2, де R2 означає Η або (С1-С4)-алкіл; (b) x може бути вибраний з групи, що складається з: дорівнює 0; (с) x дорівнює 1 і L1 означає -С(О)-; (d) ретинільного похідного, полігалогенованого R3 означає необов'язково заміщений арил; (e) R3 ароматичного вуглеводню, агоніста тиреоїдного означає необов'язково заміщений гетероарил; (f) гормону, антагоніста тиреоїдного гормону, X1 означає NH і R3 означає необов'язково диклофенаку, аналога диклофенаку, сполуки заміщений арил, включаючи ще інші варіанти малої молекули, аналога ендокринного гормону, втілення, у яких (і) арильна група має один флавоноїду, нестероїдного протизапального замісник, (іі) арильна група має один замісник, лікарського засобу, бівалентного інгібітора, вибраний з групи, що складається з галогену, ОН, серцевого агента, пептидоміметика, аптамера та (С1-С4)-алкілу, NН-(С1-С4)-алкілу, О(С1-С4)антитіла. фторалкілу та N[(С1-С4)-алкіл]2, (ііі) арильна група В одному варіанті втілення, ретинільне має один замісник, який є ОН, (ν) арил є фенілом, похідне у способах та композиціях, розкритих тут, або (vi) арил є нафтилом; (g) сполука є є сполукою, що має структуру: у якій X1 вибирають з групи, що складається з NR2, О, S, CHR2; R1 означає (CHRV L1-R3, де x дорівнює 0, 1, 2 або 3; L1 означає простий зв'язок або -С(О)-; R2 означає фрагмент, вибраний з групи, що складається з Н, (С1-С4)-алкілу, F, (С1С4)-фторалкілу, (С1-С4)-алкокси, -С(О)ОН, -C(O)NH2, -(С1-С4)-алкіламіну, -С(О)-(С1-С4)-алкілу, С(О)-(С1-С4)-фторалкілу, -С(О)-(С1-С4)-алкіламіну та -С(О)-(С1-С4)-алкокси; і R3 означає Η або фрагмент, необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками, вибраними з групи, що складається з (С2-С7)-алкенілу, (С2-С7)алкінілу, арилу, (С3-С7)-Циклоалкілу, (С5-С7)циклоалкенілу та гетероциклу; або її активним метаболітом, або фармацевтично прийнятними проліками або сольватом. В одному варіанті втілення, ретинільне похідне у способах та композиціях, розкритих тут, є сполукою, що має структуру: , або її активним метаболітом, або фармацевтично прийнятними проліками або сольватом; (h) сполука є 4гідроксифенілретинамідом, або його метаболітом, або фармацевтично прийнятними проліками або сольватом; (і) сполука є 4метоксифенілретинамідом, або (j) 4оксофенретинідом, або його метаболітом, або фармацевтично прийнятними проліками або сольватом. В наступних варіантах втілення, введення сполуки формули (II) використовується для лікування офтальмічних станів за рахунок зниження рівнів ретинолу сироватки в організмі пацієнта. В наступних варіантах втілення (а) ефективну кількість сполуки системно вводять ссавцю; (b) ефективну кількість сполуки вводять ссавцю перорально; (с) ефективну кількість сполуки внутрішньовенно вводять ссавцю; (d) ефективну кількість сполуки офтальмічно вводять ссавцю; (e) ефективну кількість сполуки вводять за допомогою іонофорезу; або (f) ефективну кількість сполуки вводять ін'єкцією ссавцю. В наступних варіантах втілення ссавець є людиною, включаючи варіанти втілення, у яких(а) людина є носієм мутантного АВСА4 гена дегенерації жовтої плями Штаргардта або людина має мутантний ген ELOV4 дегенерації жовтої плями Штаргардта, або має генетичну варіацію у факторі комплемента Η, асоційованому з вік 11 81382 12 асоційованою дегенерацією жовтої плями, або (b) прийнятний антиоксидант вибирають з групи, що людина має офтальмічний стан чи ознаку, вибрані складається з вітаміну С, вітаміну Е, бетаз групи, що складається з дегенерації жовтої каротину, убіхінону (коферменту Q) та 4-гідроксиплями Штаргардта, рецесивного пігментного 2,2,6,6-тетраметилпіперадин-N-оксилу, або ретиніту, географічної атрофії (одним варіанти втілення, у яких (і) щонайменше один необмежувальним прикладом якої є скотома), фізіологічно прийнятний антиоксидант вводять з дегенерації фоторецепторів, сухої форми AMD, агентом, що модулює зв'язування RBP з TTR у рецесивної дистрофії паличок-колбочок, зазначеного ссавця, або (іі) щонайменше два ексудативної (або вологої форми) вік-асоційованої фізіологічно прийнятні антиоксиданти вводять з дегенерації жовтої плями, дистрофії паличокагентами, що модулюють зв'язування RBP з TTR у колбочок та пігментного ретиніту. В наступних зазначеного ссавця; варіантах втілення ссавець є тваринною моделлю (d) додатковий агент є щонайменше однією дегенерації сітківки. фізіологічно прийнятною мінеральною речовиною, В наступних варіантах втілення пропонуються включаючи варіанти втілення, у яких фізіологічно способи, що включають багатократне введення прийнятну мінеральну речовину вибирають з ефективної кількості агента, що модулює групи, що складається зі сполуки цинку(ІІ), сполуки зв'язування RBP з TTR у зазначеного ссавця, Cu(ll) та сполуки селену(ІІ), або наступні варіанти включаючи наступні варіанти втілення, у яких (і) втілення, що включають введення ссавцю час між багатократними введеннями становить щонайменше одного фізіологічно прийнятного щонайменше один тиждень; (іі) час між антиоксиданту; багатократними введеннями становить (e) додатковий агент є негативно зарядженим щонайменше один день; і (ііі) сполуку вводять фосфоліпідом, включаючи варіанти втілення, у ссавцю щоденно; або (iv) сполуку вводять ссавцю яких негативно зарядженй фосфоліпід є кожні 12 годин. В наступних або альтернативних фосфатидилгліцерином; варіантах втілення, спосіб включає вихідний від (f) додатковий агент є каротеноїдом, ліків, у який введення сполуки тимчасово включаючи варіанти втілення, у яких каротеноїд зупиняють або дозу сполуки, що вводиться, вибирають з групи, що складається з лютеїну та тимчасово зменшують; наприкінці вихідного від зеаксантину; ліків, дозування сполуки відновлюють. Тривалість (g) додатковий агент є статином, включаючи вихідного від ліків може змінюватися від 2 днів до варіанти втілення, у яких статин вибирають з 1 року. групи, що складається з росувастатину, В наступних варіантах втілення пропонуються пітівастатину, симвастатину, правастатину, способи, що включають введення щонайменше церивастатину, мевастатину, велостатину, одного додаткового агента, вибраного з групи, що флувастатину, компактину, ловастатину, складається з індуктора продукування оксидів далвастатину, флуїндостатину, аторвастатину, азоту, протизапального агента, фізіологічно аторвастатин-кальцію та дигідрокомпактину; прийнятного антиоксиданту, фізіологічно (h) додатковий агент є антиангіогенним прийнятної мінеральної речовини, негативно лікарським засобом, включаючи варіанти втілення, зарядженого фосфоліпіду, каротеноїду, статину, у яких антиангіогенний лікарський засіб є Rhufab антиангіогенного лікарського засобу, інгібітора V2, триптофаніл-тРНК-синтетазою, анти-VEGF металопротеїнази матриксу, 13-цис-ретиноєвої пегильованим аптамером, скваламіном, кислоти (включаючи похідні 13-цис-ретиноєвої анекортавацетатом, проліками комбретастатину кислоти), 11-цис-ретиноєвої кислоти (включаючи А4, MacugenÔ, міфепристоном, субтеноновими похідні 11-цис-ретиноєвої кислоти), 9-цисін'єкціями триамцинолонацетоніду, ретиноєвої кислоти (включаючи похідні 9-цисінтравітреальним введенням кристалічного ретиноєвої кислоти) та похідних ретиніламіну. В триамцинолонацетоніду, AG3340, наступних варіантах втілення: флуоцинолонацетонідом та VEGF-Trap; (a) додатковий агент є індуктором (і) додатковий агент є інгібітором продукування оксидів азоту, включаючи варіанти металопротеїнази матриксу, включаючи варіанти втілення, у яких індуктор продукування оксидів втілення, у яких інгібітор металопротеїнази азоту вибирають з групи, що складається з матриксу є тканинними інгібіторами цитруліну, орнітину, нітрозованого L-аргініну, металопротеїназ, a2-макроглобуліном, нітрозильованого L-аргініну, нітрозованого Nтетрацикліном, лдроксаматом, хелатором, гідрокси-L-аргініну, нітрозильованого N-гідрокси-Lсинтетичним фрагментом ММР, аргініну, нітрозованого L-гомоаргініну та сукцинілмеркаптопурином, фосфонамідатом та нітрозильованого L-гомоаргініну; гідроксаміновою кислотою; (b) додатковий агент є протизапальним (j) додатковий агент є інгібітор комплементу, агентом, включаючи варіанти втілення, у яких включаючи, лише як приклад, антитіла проти С1, протизапальний агент вибирають з групи, що С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8 та С9, такі як розкриті у складається з нестероїдного протизапального [патентах США №№ 5635178; 5843884; 5847082; лікарського засобу, інгібітора ліпоксигенази, 5853722; та у Rollins et al.; Transplantation, 60:1284преднізону, дексаметазону та інгібітора 1292 (1995)] (вміст яких включений сюди як циклооксигенази; посилання); (c) додатковий агент є щонайменше одним (k) додатковий агент є риб'ячим жиром, фізіологічно прийнятним антиоксидантом, включаючи, лише як приклад, омега-3 жирні включаючи варіанти втілення, у яких фізіологічно кислоти; 13 81382 14 (і) додатковий агент є 13-цис-ретиноєвою полігалогенованим ароматичним вуглеводневим кислотою (включаючи похідні 13-цис-ретиноевої метаболітом. Гідроксильований полігалогенований кислоти), 11-цис-ретиноевою кислотою ароматичний вуглеводневий метаболіт може бути (включаючи похідні 11-цис-ретиноєвої кислоти) гідроксильованим поліхлорованим біфенільним або 9-цис-ретиноєвою кислотою (включаючи метаболітом. У ще іншому варіанті втілення, похідні 9-цис-ретиноєвої кислоти); аналог диклофенаку у способах та композиціях, (m) додатковий агент є похідним ретиніламіну, розкритих тут, може бути вибраний з групи, що включаючи похідне ало-транс-ретиніламіну, складається з: 2-[(2,6похідне 13-цис-ретиніламіну, похідне 11-цисдихлорфеніл)аміно]бензойної кислоти; 2-[(3,5ретиніламіну або похідне 9-цис-ретиніламіну; дихлорфеніл)аміно]бензойної кислоти; 3,5,(n) додатковий агент вводять (і) перед дихлор-4-[(4-нітрофеніл)аміно]бензойної кислоти; введенням агента, що модулює зв'язування RBP з 2-[(3,5-дихлорфеніл)аміно]бензолоцтової кислоти TTR у зазначеного ссавця, (іі) після введення та 2-[(2,6-дихлор-4-карбонова кислотаагента, що модулює зв'язування RBP з TTR у феніл)аміно]бензолоцтової кислоти. зазначеного ссавця, (ііі) одночасно з введенням В інших варіантах втілення, нестероїдний агента, що модулює зв'язування RBP з TTR у протизапальний агент у способах та композиціях, зазначеного ссавця, або (iv) як до, так і після розкритих тут, може бути флуфенамовою введення агента, що модулює зв'язування RBP з кислотою, дифлунісалом, аналогом дифлунісалу, TTR у зазначеного ссавця; або диклофенамовою кислотою, індометацином, (о) додатковий агент та агент, що модулює ніфлумовою кислотою або суліндаком. В одному зв'язування RBP з TTR у зазначеного ссавця, варіанті втілення, аналог дифлунісалу може бути вводять в одній фармацевтичній композиції. 3',5'-дифторбіфеніл-3-олом; 2',4'-дифторбіфеніл-3В наступних варіантах втілення пропонуються карбоновою кислотою; 2',4'-дифторбіфеніл-4способи, що включають введення ссавцю шляхом карбоновою кислотою; 2'-фторбіфеніл-3екстракорпорального реоферезу. В наступних карбоновою кислотою; 2'-фторбіфеніл-4варіантах втілення пропонуються способи, що карбоновою кислотою; 3',5'-дифторбіфенІл-3включають застосування для ссавця терапії, карбоновою кислотою; 3',5'-дифторбіфеніл-4вибраної з групи, що складається з обмеженої карбоновою кислотою; 2',6'-дифторбіфеніл-3транслокації сітківки, фотодинамічної терапії, карбоновою кислотою; 2',6'-дифторбіфеніл-4лазерної обробки друзів, хірургії розривів жовтої карбоновою кислотою; біфеніл-4-карбоновою плями, хірургічної транслокації жовтої плями, Phiкислотою; 4'-фтор-4-гідроксибіфеніл-3-карбоновою Motion, терапії протонним пучком, хірургії кислотою; 2'-фтор-4-гідроксибіфеніл-3-карбоновою відшарування сітківки та склоподібного тіла, кислотою; 3',5'-дифтор-4-гідроксибіфеніл-3склеральних скобок, субмакулярної хірургії, карбоновою кислотою; 2',4'-дихлор-4транспупілярної термотерапії, терапії гідроксибіфеніл-3-карбоновою кислотою; 4фотосистеми І, стимуляції мікрострумом, гідроксибіфеніл-3-карбоновою кислотою; 3',5'протизапальних агентів, РНК-втручання, введення дифтор-4'-гідроксибіфеніл-3-карбоновою лікарських засобів для очей, таких як кислотою; 3',5'-дифтор-4'-гідроксибіфеніл-4фосфолінйодид або ехотіофат або інгібітори карбоновою кислотою; 3',5'-дихлор-4'карбоангідрази, імплантації мікрочипів, терапії гідроксибіфеніл-3-карбоновою кислотою; 3',5'стовбуровими клітинами, терапії генної заміни, дихлор-4'-гідроксибіфеніл-4-карбоновою кислотою; терапії рибозимного гена, трансплантації клітин 3',5'-дихлор-3-формілбіфенілом; 3',5'-дихлор-2фоторецепторів/сітківки та акупунктури. формілбіфенілом; 2',4'-дихлорбіфеніл-3В наступних варіантах втілення пропонуються карбоновою кислотою; 2',4'-дихлорбіфеніл-4способи, що включають використання лазерної карбоновою кислотою; 3',5'-дихлорбіфеніл-3фотокоагуляції для видалення друзів з ока ссавця. ілметанолом; 3',5'-дихлорбіфеніл-4-ілметанолом; В наступних варіантах втілення пропонуються або 3',5'-дихлорбіфеніл-2-іл метанолом. способи, що включають введення ссавцю В інших варіантах втілення, флавоноїд у щонайменше один раз ефективної кількості способах та композиціях, розкритих тут, може бути другого агента, що модулює зв'язування RBP з 3-метил-4',6'-дигідрокси-3',5'-дибромфлавоном або TTR у зазначеного ссавця, причому перша сполука 3',5-дибром-2',4,4',6-тетрагідроксіауроном. У ще відрізняється від другої сполуки. іншому варіанті втілення, серцевий агент у В наступних варіантах втілення, пропонується способах та композиціях, розкритих тут, є апарат, здатний детектувати та/або кількісно мілриноном. визначати утворення комплексу ретинол-RBPВ іншому варіанті втілення, мала молекула у TTR, у якому щонайменше частина TTR є способах та композиціях, розкритих тут, є Nфлуоресцентно міченою. фенілантраніловою кислотою, метиловим В одному варіанті втілення, ретинільне червоним, протравним оранжевим І, похідне є N-(4-гідроксифеніл)ретинамідом (також бісариламіном, N-бензил-п-амінобензойною позначається тут "HPR" або "фенретинід" або "4кислотою, фуросамідом, апігеніном, гідроксифенілретинамід" або ресвератролом, бісариламіном або "гідроксифенілретинамід"), N-(4дибензофураном. В одному варіанті втілення, метоксифеніл)ретинамідом ("MPR"; найбільш аналогом тиреоїдного гормону може бути поширений метаболіт HPR), або етилретинамідом. тироксинпропіонова кислота, тироксиноцтова В іншому варіанті втілення, полігалогенований кислота або SKF94901. ароматичний вуглеводень є гідроксильованим 15 81382 16 групи, що складається з (С2-С7)-алкенілу, (С2-С7)Способи та композиції, розкриті тут, також алкінілу, арилу, (С3-С7)-циклоалкілу, (С5-С7)забезпечують модулювання рівнів або активності циклоалкенілу та гетероциклу; або її активним RBP або TTR у ссавця, що включає введення метаболітом, або фармацевтично прийнятними ссавцю щонайменше один раз ефективної проліками або сольватом. кількості агента, який збільшує швидкість кліренсу В наступних варіантах втілення (а) X1 означає RBP або TTR у зазначеного ссавця, де зазначена 2 NR , де R2 означає Η або (С1-С4)-алкіл; (b) x модуляція рівнів або активності RBP або TTR дорівнює 0; (с) x дорівнює 1 і L1 означає -С(О)-; (d) знижує утворення ало-транс-ретиналю в очах R3 означає необов'язково заміщений арил; (e) R3 ссавця. В одному варіанті втілення, агент може бути вибраний з групи, що складається з: означає необов'язково заміщений гетероарил; (f) похідного ретинілу, полігалогенованого X1 означає NH і R3 означає необов'язково ароматичного вуглеводню, агоніста тиреоїдного заміщений арил, включаючи ще наступні варіанти гормону, антагоніста тиреоїдного гормону, втілення, у яких (і) арильна група має один диклофенаку, аналога диклофенаку, сполуки замісник, (іі) арильна група має один замісник, малої молекули, аналога ендокринного гормону, вибраний з групи, що складається з галогену, ОН, флавоноїду, нестероїдного протизапального О(С1-С4)-алкілу, NН(С1-С4)-алкілу, О(С1-С4)лікарського засобу, бівалентного інгібітора, фторалкілу та N[(C1-C4)-алкіл]2, (ііі) арильна група серцевого агента, пептидоміметика, аптамера та має один замісник, який є ОН, (ν) арил є фенілом, антитіла. або В одному варіанті втілення, ретинільне (vi) арил є нафтилом; (д) сполука є похідне є сполукою, що має структуру: у якій X1 вибирають з групи, що складається з NR2, О, S, CHR2; R1 означає (CHR2)x-L1-R3, де x дорівнює 0, 1, 2 або 3; L1 означає простий зв'язок або -С(О)-; R2 означає фрагмент, вибраний з групи, що складається з Н, (С1-С4)-алкілу, F, (С1С4)-фторалкілу, (С1-С4)-алкокси, -С(О)ОН, -C(O)NH2, -(С1-С4)-алкіламіну, -С(О)-(С1-С4)-алкілу, С(О)-(С1-С4)-фторалкілу, -С(О)-(С1-С4)-алкіламіну та -С(О)-(С1-С4)-алкокси; і R3 означає Η або фрагмент, необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками, вибраними з групи, що складається з (С2-С7)-алкенілу, (С2-С7)алкінілу, арилу, (С3-С7)-циклоалкілу, (С5-С7)циклоалкенілу та гетероциклу; або її активним метаболітом, або фармацевтично прийнятними проліками або сольватом. В одному варіанті втілення, ретинільне похідне є сполукою, що має структуру: у якій X1 вибирають з групи, що складається з NR , О, S, CHR2; R1 означає (CHR2)x-L1-R3, де x дорівнює 0, 1, 2, або 3; L1 означає простий зв'язок або -С(О)-; R2 означає фрагмент, вибраний з групи, що складається з Н, (С1-С4)-алкілу, F, (С1С4)-фторалкілу, (С1-С4)-алкокси, -С(О)ОН, -C(O)NH2, -(С1-С4)-алкіламіну, -С(О)-(С1-С4)-алкілу, С(О)-(С1-С4)-фторалкілу, -С(О)-(С1-С4)-алкіламіну та -С(О)-(С1-С4)-алкокси; і R3 означає Η або фрагмент, необов'язково заміщений 1-3 незалежно вибраними замісниками, вибраними з 2 , або її активним метаболітом, або фармацевтично прийнятними проліками або сольватом; (h) сполука є 4гідроксифенілретинамідом, або його метаболітом, або фармацевтично прийнятними проліками або сольватом; (і) сполука є 4метоксифенілретинамідом, або (j) 4оксофенретинідом, або його метаболітом, або фармацевтично прийнятними проліками або сольватом. В наступних варіантах втілення, введення сполуки формули (II) використовується для лікування офтальмічних станів шляхом зниження рівнів ретинолу сироватки в організмі пацієнта.В наступних варіантах втілення (а) ефективну кількість сполуки системно вводять ссавцю; (b) ефективну кількість сполуки вводять перорально ссавцю; (с) ефективну кількість сполуки внутрішньовенно вводять ссавцю; (d) ефективну кількість сполуки офтальмічно вводять ссавцю; (e) ефективну кількість сполуки вводять за допомогою іонофорезу; або (f) ефективну кількість сполуки вводять ін'єкцією ссавцю. В наступних варіантах втілення ссавець є людиною, включаючи варіанти втілення, у яких (а) людина є носієм мутантного гена АВСА4 дегенерації жовтої плями Штаргардта або людина має мутантний ген ELOV4 дегенерації жовтої плями Штаргардта, або має генетичну варіацію у факторі комплемента Η, асоційовану з вікасоційованою дегенерацією жовтої плями, або (b) людина має офтальмічний стан чи ознаку, вибрані з групи, що складається з дегенерації жовтої плями Штаргардта, рецесивного пігментного ретиніту, географічної атрофії (одним необмежувальним прикладом якої є скотома), дегенерації фоторецепторів, сухої форми AMD, рецесивної дистрофії паличок-колбочок, ексудативної (або вологої форми) вік-асоційованої дегенерації жовтої плями, дистрофії паличок 17 81382 18 колбочок та пігментного ретиніту. В наступних швидкість кліренсу RBP або TTR у зазначеного варіантах втілення ссавець є тваринною моделлю ссавця; дегенерації сітківки. (d) додатковий агент є щонайменше однією В наступних варіантах втілення пропонуються фізіологічно прийнятною мінеральною речовиною, способи, що включають багатократне введення включаючи варіанти втілення, у яких фізіологічно ефективної кількості агента, який збільшує прийнятну мінеральну речовину вибирають з швидкість кліренсу RBP або TTR у зазначеного групи, що складається зі сполуки цинку(ІІ), сполуки ссавця, включаючи наступні варіанти втілення, у Cu(ll) та сполуки селeну (ІІ), або наступні варіанти яких (і) час між багатократними введеннями втілення, що включають введення ссавцю становить щонайменше один тиждень; (іі) час між щонайменше одного фізіологічно прийнятного багатократними введеннями становить антиоксиданту; щонайменше один день; та (ііі) сполуку вводять (e) додатковий агент є негативно зарядженим ссавцю щоденно; або (iv) сполуку вводять ссавцю фосфоліпідом, включаючи варіанти втілення, у кожні 12 годин. В наступних або альтернативних яких негативно заряджений фосфоліпід є варіантах втілення, спосіб включає вихідний від фосфатидилгліцерином; ліків, у який введення сполуки тимчасово (f) додатковий агент є каротеноїдом, зупиняють або дозу сполуки, що вводиться, включаючи варіанти втілення, у яких каротеноїд тимчасово зменшують; наприкінці вихідного від вибирають з групи, що складається з лютеїну та ліків дозування сполуки відновлюють. Тривалість зеаксантину; вихідного від ліків може змінюватися від 2 днів до (g) додатковий агент є статином, включаючи 1 року. варіанти втілення, у яких статин вибирають з В наступних варіантах втілення пропонуються групи, що складається з росувастатину, способи, що включають введення щонайменше пітівастатину, симвастатину, правастатину, одного додаткового агента, вибраного з групи, що церивастатину, мевастатину, велостатину, складається з індуктора продукування оксидів флувастатину, компактину, ловастатину, азоту, протизапального агента, фізіологічно далвастатину, флуїндостатину, аторвастатину, прийнятного антиоксиданту, фізіологічно аторвастатин-кальцію та дигідрокомпактину; прийнятної мінеральної речовини, негативно (h) додатковий агент є антиангіогенним зарядженого фосфоліпіду, каротеноїду, статину, лікарським засобом, включаючи варіанти втілення, антиангіогенного лікарського засобу, інгібітора у яких антиангіогенний лікарський засіб є Rhufab металопротеїнази матриксу, 13-цис-ретиноєвої V2, триптофаніл-тРНК синтетазою, анти-VEGF кислоти (включаючи похідні 13-цис-ретиноєвої пегильованим аптамером, скваламіном, кислоти), 11-цис-ретиноєвої кислоти (включаючи анекортавацетатом, проліками комбретастатину похідні 11-цис-ретиноєвої кислоти), 9-цисА4, MacugenÔ, міфепристоном, субтеноновими ретиноєвої кислоти (включаючи похідні 9-цисін'єкціями триамцинолонацетоніду, ретиноевої кислоти) та похідні ретиніламіну. В інтравітреальним введенням кристалічного наступних варіантах втілення: триамцинолонацетоніду, AG3340, (a) додатковий агент є індуктором флуоцинолонацетонідом та VEGF-Trap; продукування оксидів азоту, включаючи варіанти (і) додатковий агент є інгібітором втілення, у яких індуктор продукування оксидів металопротеїнази матриксу, включаючи варіанти азоту вибирають з групи, що складається з втілення, у яких інгібітор металопротеїнази цитруліну, орнітину, нітрозованого L-аргініну, матриксу є тканинними інгібіторами нітрозильованого L-аргініну, нітрозованого Nметалопротеїназ, a2-макроглобуліном, гідрокси-L-аргініну, нітрозильованого N-гідрокси-Lтетрацикліном, гідроксаматом, хелатором, аргініну, нітрозованого L-гомоаргініну та синтетичним фрагментом ММР, нітрозильованого L-гомоаргініну; сукцинілмеркаптопурином, фосфонамідатом та (b) додатковий агент є протизапальним гідроксаміновою кислотою; агентом, включаючи варіанти втілення, у яких (j) додатковий агент є інгібітором комплементу, протизапальний агент вибирають з групи, що включаючи, лише як приклад, антитіла проти С1, складається з нестероїдного протизапального С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8 та С9, такі як розкриті в лікарського засобу, інгібітора ліпоксигенази, [патентах США №№ 5635178; 5843884; 5847082; преднізону, дексаметазону та інгібітора 5853722; та в Rollins et al.; Transplantation, циклооксигенази; 60:1284-1292 (1995)] (вміст яких включений сюди (c) додатковий агент є щонайменше одним за посиланням); фізіологічно прийнятним антиоксидантом, (k) додатковий агент є риб'ячим жиром, включаючи варіанти втілення, у яких фізіологічно включаючи, лише як приклад, омега-3 жирні прийнятний антиоксидант вибирають з групи, що кислоти; складається з вітаміну С, вітаміну Е, бета(І) додатковий агент є 13-цис-ретиноєвою каротину, коферменту Q (убіхінону) та 4-гідроксикислотою (включаючи похідні 13-цис-ретиноевої 2,2,6,6-тетраметилпiперадин-N-оксилу, або кислоти), 11-цис-ретиноєвою кислотою варіанти втілення, у яких (і) щонайменше один (включаючи похідні 11-цис-ретиноєвої кислоти), фізіологічно прийнятний антиоксидант вводять з або 9-цис-ретиноевою кислотою (включаючи агентом, який збільшує швидкість кліренсу RBP похідні 9-цис-ретиноєвої кислоти); або TTR у зазначеного ссавця, або (іі) (m) додатковий агент є похідним ретиніламіну, щонайменше два фізіологічно прийнятні включаючи похідне ало-транс-ретиніламіну, антиоксиданти вводять з агентами, які збільшують 19 81382 20 похідне 13-цис-ретиніламіну, похідне 11-цисRBP або TTR у ссавця, що включає введення ретиніламіну, або похідне 9-цис-ретиніламіну; ссавцю щонайменше один раз ефективної (n) додатковий агент вводять (і) перед кількості інгібітора транскрипції RBP або TTR, де введенням агента, який збільшує швидкість зазначена модуляція рівнів або активності RBP кліренсу RBP або TTR у зазначеного ссавця, (іі) або TTR знижує утворення N-ретиніліден-Nпісля введення агента, який збільшує швидкість ретинілетаноламіну в очах ссавця. В деяких кліренсу RBP або TTR у зазначеного ссавця, (ііі) варіантах втілення, агент може бути вибраний з одночасно з введенням агента, який збільшує групи, що складається з: агоністів RXR/RAR, швидкість кліренсу RBP або TTR у зазначеного антагоністів RXR/RAR, агоністів естрогену, ссавця, або (iv) як перед, так і після введення антагоністів естрогену, агоністів тестостерону, агента, який збільшує швидкість кліренсу RBP або антагоністів тестостерону, агоністів прогестерону, TTR у зазначеного ссавця; або антагоністів прогестерону, агоністів (о) додатковий агент та агент, що збільшує дексаметазону, антагоністів дексаметазону, швидкість кліренсу RBP або TTR у зазначеного антисмислових олігонуклеотидів, siRNA, ссавця, вводять в одній фармацевтичній антагоністів білка, що зв'язує жирні кислоти, композиції. агоністів С/ЕВР, антагоністів С/ЕВР, агоністів HNFВ наступних варіантах втілення пропонуються 1, антагоністів HNF-1, агоністів HNF-3, антагоністів способи, що включають введення ссавцю шляхом HNF-3, агоністів HNF-4, антагоністів HNF-4, екстракорпорального реоферезу. В наступних агоністів HNF-6, антагоністів HNF-6, аптамерів, варіантах втілення пропонуються способи, що зв'язуючих білків Zn-пальця, рибозимів та включають проведення ссавцю терапії, вибраної з моноклональних антитіл. групи, що складається з обмеженої транслокації У ще іншому варіанті втілення, способи та сітківки, фотодинамічної терапії, лазерної обробки композиції, розкриті тут, забезпечують друзів, хірургії розривів жовтої плями, хірургічної модулювання рівнів або активності RBP або TTR у транслокації жовтої плями, Phi-Motion, терапії ссавця, що включає введення ссавцю протонним пучком, хірургії відшарування сітківки щонайменше один раз ефективної кількості та склоподібного тіла, склеральних скобок, інгібітора трансляції RBP або TTR, де зазначена субмакулярної хірургії, транспупілярної модуляція рівнів або активності RBP або TTR термотерапії, терапії фотосистеми І, стимуляції знижує утворення N-ретиніліден-Nмікрострумом, протизапальних агентів, РНКретинілетаноламіну в очах ссавця. В деяких втручання, введення лікарських засобів для очей, варіантах втілення, агент може бути вибраний з таких як фосфолінйодид або ехотіофат або групи, що складається з: агоністів RXR/RAR, інгібітори карбоангідрази, імплантації мікрочипів, антагоністів RXR/RAR, агоністів естрогену, терапії стовбуровими клітинами, терапії генної антагоністів естрогену, агоністів тестостерону, заміни, терапії рибозимного гена, трансплантації антагоністів тестостерону, агоністів прогестерону, клітин фоторецепторів/сітківки та акупунктури. антагоністів прогестерону, агоністів В наступних варіантах втілення пропонуються дексаметазону, антагоністів дексаметазону, способи, що включають використання лазерної антисмислових олігонуклеотидів, siRNA, фотокоагуляції для видалення друзів з ока ссавця. антагоністів білка, що зв'язує жирні кислоти, В наступних варіантах втілення пропонуються агоністів С/ЕВР, антагоністів С/ЕВР, агоністів HNFспособи, що включають введення ссавцю 1, антагоністів HNF-1, агоністів HNF-3, антагоністів щонайменше один раз ефективної кількості HNF-3, агоністів HNF-4, антагоністів HNF-4, другого агента, який збільшує швидкість кліренсу агоністів HNF-6, антагоністів HNF-6, аптамерів, RBP або TTR у зазначеного ссавця, де перша рибозимів та моноклональних антитіл. сполука відрізняється від другої сполуки. В одному варіанті втілення, способи та В наступних варіантах втілення пропонується композиції, розкриті тут, забезпечують апарат, здатний детектувати та/або кількісно модулювання рівнів або активності RBP або TTR у визначати утворення комплексу ретинол-RBPссавця, що включає введення ссавцю TTR, у якій щонайменше частина TTR є щонайменше один раз ефективної кількості флуоресцентно міченою. агента, який модулює зв'язування RBP з TTR у В одному варіанті втілення, ретинільне зазначеного ссавця, де зазначена модуляція рівнів похідне є N-(4-гідроксифеніл)ретинамідом (також або активності RBP або TTR знижує утворення Nпозначається тут "HPR" або "фенретинід" або "4ретиніліден-N-ретинілетаноламіну в очах ссавця. гїдроксифенілретинамід" або Агент модулювання може зв'язуватися з RBP або "гідроксифенілретинамід"), N-(4TTR таким чином, щоб інгібувати зв'язування RBP метоксифеніл)ретинамідом ("MPR"; найбільш з TTR у ссавця. Агент модулювання може також поширений метаболіт HPR), або етилретинамідом. антагонізувати зв'язування ретинолу з RBP таким В іншому варіанті втілення, полігалогенований чином, щоб інгібувати зв'язування RBP або ароматичний вуглеводень є гідроксильованим комплексу RBP-агент з TTR. Агент може бути полігалогенованим ароматичним вуглеводневим вибраний з групи, що складається з похідного метаболітом. Гідроксильований полігалогенований ретинілу, агоніста тиреоїдного гормону, ароматичний вуглеводневий метаболіт може бути антагоніста тиреоїдного гормону, диклофенаку, гідроксильованим поліхлорованим біфеніловим аналога диклофенаку, сполуки малої молекули, метаболітом. аналога ендокринного гормону, флавоноїду, Способи та композиції, розкриті тут, також нестероїдного протизапального лікарського забезпечують модулювання рівнів або активності 21 81382 22 засобу, бівалентного інгібітора, серцевого агента, В інших варіантах втілення, способи та пептидоміметика, аптамера та антитіла. композиції, розкриті тут, забезпечують У ще іншому варіанті втілення, способи та модулювання рівнів або активності RBP або TTR у композиції, розкриті тут, забезпечують ссавця, що включає введення ссавцю модулювання рівнів або активності RBP або TTR у щонайменше один раз ефективної кількості ссавця, що включає введення ссавцю агента, який модулює зв'язування RBP з TTR у щонайменше один раз ефективної кількості зазначеного ссавця, де зазначена модуляція рівнів агента, який збільшує швидкість кліренсу RBP або або активності RBP або TTR знижує утворення TTR у зазначеного ссавця, де зазначена ліпофусцину в очах ссавця. Агент модулювання модуляція рівнів або активності RBP або TTR може зв'язуватися з RBP або TTR таким чином, знижує утворення N-ретиніліден-Nщоб інгібувати зв'язування RBP з TTR у ссавця. ретинілетаноламіну в очах ссавця. В деяких Агент модулювання може також антагонізувати варіантах втілення агент може бути вибраний з зв'язування ретинолу з RBP таким чином, щоб групи, що складається з похідного ретинілу, інгібувати зв'язування RBP або комплексу RBPагоніста тиреоїдного гормону, антагоніста агент з TTR. В одному варіанті втілення, агент тиреоїдного гормону, диклофенаку, аналога може бути вибраний з групи, що складається з диклофенаку, сполуки малої молекули, аналога похідного ретинілу, агоніста тиреоїдного гормону, ендокринного гормону, флавоноїду, нестероїдного антагоніста тиреоїдного гормону, диклофенаку, протизапального лікарського засобу, бівалентного аналога диклофенаку, сполуки малої молекули, інгібітора, серцевого агента, пептидоміметика, аналога ендокринного гормону, флавоноїду, аптамера та антитіла. нестероїдного протизапального лікарського В одному варіанті втілення, способи та засобу, бівалентного інгібітора, серцевого агента, композиції, розкриті тут, забезпечують пептидоміметика, аптамера та антитіла. модулювання рівнів або активності RBP або TTR у У ще іншому варіанті втілення, способи та ссавця, що включає введення ссавцю композиції, розкриті тут, забезпечують щонайменше один раз ефективної кількості модулювання рівнів або активності RBP або TTR у інгібітора транскрипції RBP або TTR, де зазначена ссавця, що включає введення ссавцю модуляція рівнів або активності RBP або TTR щонайменше один раз ефективної кількості знижує утворення ліпофусцину в очах ссавця. агента, який збільшує швидкість кліренсу RBP або Агент може бути вибраний з групи, що складається TTR у зазначеного ссавця, де зазначена з агоністів RXR/RAR, антагоністів RXR/RAR, модуляція рівнів або активності RBP або TTR агоністів естрогену, антагоністів естрогену, знижує утворення ліпофусцину в очах ссавця. агоністів тестостерону, антагоністів тестостерону, Агент може бути вибраний з групи, що складається агоністів прогестерону, антагоністів прогестерону, з похідного ретинілу, агоніста тиреоїдного агоністів дексаметазону, антагоністів гормону, антагоніста тиреоїдного гормону, дексаметазону, антисмислових олігонуклеотидів, диклофенаку, аналога диклофенаку, сполуки siRNA, антагоністів білка, що зв'язує жирні малої молекули, аналога ендокринного гормону, кислоти, агоністів С/ЕВР, антагоністів С/ЕВР, флавоноїду, нестероїдного протизапального агоністів HNF-1, антагоністів HNF-1, агоністів HNFлікарського засобу, бівалентного інгібітора, 3, антагоністів HNF-3, агоністів HNF-4, антагоністів серцевого агента, пептидоміметика, аптамера та HNF-4, агоністів HNF-6, антагоністів HNF-6, антитіла. аптамерів, зв'язуючих білків Zn-пальця, рибозимів В одному варіанті втілення, способи та та моноклональних антитіл. композиції, розкриті тут, забезпечують У ще іншому варіанті втілення, способи та модулювання рівнів або активності RBP або TTR у композиції, розкриті тут, забезпечують ссавця, що включає введення ссавцю модулювання рівнів або активності RBP або TTR у щонайменше один раз ефективної кількості ссавця, що включає введення ссавцю інгібітора транскрипції RBP або TTR, де зазначена щонайменше один раз ефективної кількості модуляція рівнів або активності RBP або TTR інгібітора трансляції RBP або TTR, де зазначена знижує утворення друзів в очах ссавця. В деяких модуляція рівнів або активності RBP або TTR варіантах втілення, агент може бути вибраний з знижує утворення ліпофусцину в очах ссавця. В групи, що складається з агоністів RXR/RAR, деяких варіантах втілення, агент може бути антагоністів RXR/RAR, агоністів естрогену, вибраний з групи, що складається з агоністів антагоністів естрогену, агоністів тестостерону, RXR/RAR, антагоністів RXR/RAR, агоністів антагоністів тестостерону, агоністів прогестерону, естрогену, антагоністів естрогену, агоністів антагоністів прогестерону, агоністів тестостерону, антагоністів тестостерону, агоністів дексаметазону, антагоністів дексаметазону, анти прогестерону, антагоністів прогестерону, агоністів смислових олігонуклеотидів, siRNA, антагоністів дексаметазону, антагоністів дексаметазону, білка, що зв'язує жирні кислоти, агоністів С/ЕВР, антисмислових олігонуклеотидів, siRNA, антагоністів С/ЕВР, агоністів HNF-1, антагоністів антагоністів білка, що зв'язує жирні кислоти, HNF-1, агоністів HNF-3, антагоністів HNF-3, агоністів С/ЕВР, антагоністів С/ЕВР, агоністів HNFагоністів HNF-4, антагоністів HNF-4, агоністів HNF1, антагоністів HNF-1, агоністів HNF-3, антагоністів 6, антагоністів HNF-6, аптамери, зв'язуючих білків HNF-3, агоністів HNF-4, антагоністів HNF-4, Zn-пальця, рибозимів та моноклональних антитіл. агоністів HNF-6, антагоністів HNF-6, аптамерів, У ще іншому варіанті втілення, розкриті тут рибозимів та моноклональних антитіл. способи та композиції для модулювання рівнів або активності RBP або TTR у ссавця включають 23 81382 24 введення ссавцю щонайменше один раз запобігає вік-асоційованій дегенерації чи дистрофії ефективної кількості інгібітора трансляції RBP або жовтої плями в очах ссавця. Агент в цьому TTR, де зазначена модуляція рівнів або активності варіанті втілення може бути вибраний з групи, що RBP або TTR знижує утворення друзів в очах складається з агоністів RXR/RAR, антагоністів ссавця. В деяких варіантах втілення, агент може RXR/RAR, агоністів естрогену, антагоністів бути вибраний з групи, що складається з агоністів естрогену, агоністів тестостерону, антагоністів RXR/RAR, антагоністів RXR/RAR, агоністів тестостерону, агоністів прогестерону, антагоністів естрогену, антагоністів естрогену, агоністів прогестерону, агоністів дексаметазону, тестостерону, антагоністів тестостерону, агоністів антагоністів дексаметазону, антисмислових прогестерону, антагоністів прогестерону, агоністів олігонуклеотидів, siRNA, антагоністів білка, що дексаметазону, антагоністів дексаметазону, зв'язує жирні кислоти агоністів, С/ЕВР, антагоністів антисмислових олігонуклеотидів, siRNA, С/ЕВР, агоністів HNF-1, антагоністів HNF-1, антагоністів білка, що зв'язує жирні кислоти, агоністів HNF-3, антагоністів HNF-3, агоністів HNFагоністів С/ЕВР, антагоністів С/ЕВР, агоністів HNF4, антагоністів HNF-4, агоністів HNF-6, антагоністів 1, антагоністів HNF-1, агоністів HNF-3, антагоністів HNF-6, аптамерів, зв'язуючих білків Zn-пальця, HNF-3, агоністів HNF-4, антагоністів HNF-4, рибозимів та моноклональних антитіл. агоністів HNF-6, антагоністів HNF-6, аптамерів, В іншому варіанті втілення, способи та рибозимів та моноклональних антитіл. композиції, розкриті тут, забезпечують В одному варіанті втілення, способи та модулювання рівнів або активності RBP або TTR у композиції, розкриті тут, забезпечують ссавця, що включає введення ссавцю модулювання рівнів або активності RBP або TTR у щонайменше один раз ефективної кількості ссавця, що включає введення ссавцю інгібітора трансляції RBP або TTR, де зазначена щонайменше один раз ефективної кількості модуляція рівнів або активності RBP або TTR агента, який модулює зв'язування RBP з TTR у запобігає вік-асоційованій дегенерації чи дистрофії зазначеного ссавця, де зазначена модуляція рівнів жовтої плями в очах ссавця. В одному варіанті або активності RBP або TTR знижує утворення втілення, агент вибирають з групи, що складається друзів в очах ссавця. Агент модулювання може з агоністів RXR/RAR, антагоністів RXR/RAR, зв'язуватися з RBP або TTR таким чином, щоб агоністів естрогену, антагоністів естрогену, інгібувати зв'язування RBP з TTR у ссавця. Агент агоністів тестостерону, антагоністів тестостерону, модулювання може також антагонізувати агоністів прогестерону, антагоністів прогестерону, зв'язування ретинолу з RBP таким чином, щоб агоністів дексаметазону, антагоністів інгібувати зв'язування RBP або комплексу RBPдексаметазону, антисмислових олігонуклеотидів, агент з TTR. Агент може бути вибраний з групи, що siRNA, антагоністів білка, що зв'язує жирні складається з похідного ретинілу, агоніста кислоти, агоністів С/ЕВР, антагоністів С/ЕВР, тиреоїдного гормону, антагоніста тиреоїдного агоністів HNF-1, антагоністів HNF-1, агоністів HNFгормону, диклофенаку, аналога диклофенаку, 3, антагоністів HNF-3, агоністів HNF-4, антагоністів сполуки малої молекули, аналога ендокринного HNF-4, агоністів HNF-6, антагоністів HNF-6, гормону, флавоноїду, нестероїдного аптамерів, рибозимів та моноклональних антитіл. протизапального лікарського засобу, бівалентного У ще іншому варіанті втілення, способи та інгібітора, серцевого агента, пептидоміметика, композиції, розкриті тут, забезпечують аптамера та антитіла. модулювання рівнів або активності RBP або TTR у В іншому варіанті втілення, способи та ссавця, що включає введення ссавцю композиції, розкриті тут, забезпечують щонайменше один раз ефективної кількості модулювання рівнів або активності RBP або TTR у агента, який модулює зв'язування RBP з TTR у ссавця, що включає введення ссавцю зазначеного ссавця, де зазначена модуляція рівнів щонайменше один раз ефективної кількості або активності RBP або TTR запобігає вікагента, який збільшує швидкість кліренсу RBP або асоційованій дегенерації чи дистрофії жовтої TTR у зазначеного ссавця, де зазначена плями в очах ссавця. Агент модулювання може модуляція рівнів або активності RBP або TTR зв'язуватися з RBP або TTR таким чином, щоб знижує утворення друзів в очах ссавця. В деяких інгібувати зв'язування RBP з TTR у ссавця. Агент варіантах втілення, агент може бути вибраний з модулювання може також антагонізувати групи, що складається з похідного ретинілу, зв'язування ретинолу з RBP таким чином, щоб агоніста тиреоїдного гормону, антагоніста інгібувати зв'язування RBP або комплексу RBPтиреоїдного гормону, диклофенаку, аналога агент з TTR. Агент може бути вибраний з групи, що диклофенаку, сполуки малої молекули, аналога складається з похідного ретинілу, агоніста ендокринного гормону, флавоноїду, нестероїдного тиреоїдного гормону, антагоніста тиреоїдного протизапального лікарського засобу, бівалентного гормону, диклофенаку, аналога диклофенаку, інгібітора, серцевого агента, пептидоміметика, сполуки малої молекули, аналога ендокринного аптамера та антитіла. гормону, флавоноїду, нестероїдного В одному варіанті втілення, способи та протизапального лікарського засобу, бівалентного композиції, розкриті тут, забезпечують інгібітора, серцевого агента, пептидоміметика, модулювання рівнів або активності RBP або TTR у аптамера та антитіла. ссавця, що включає введення ссавцю Способи та композиції, розкриті тут, також щонайменше один раз ефективної кількості забезпечують модулювання рівнів або активності інгібітора транскрипції RBP або TTR, де зазначена RBP або TTR у ссавця, що включає введення модуляція рівнів або активності RBP або TTR ссавцю щонайменше один раз ефективної 25 81382 26 кількості агента, який збільшує швидкість кліренсу від світла. Агент модулювання може зв'язуватися з RBP або TTR у зазначеного ссавця, де зазначена RBP або TTR таким чином, щоб інгібувати модуляція рівнів або активності RBP або TTR зв'язування RBP з TTR у ссавця. Агент запобігає вік-асоційованій дегенерації чи дистрофії модулювання може також антагонізувати жовтої плями в очах ссавця. В цьому варіанті зв'язування ретинолу з RBP таким чином, щоб втілення, агент може бути вибраний з групи, що інгібувати зв'язування RBP або комплексу RBPскладається з похідного ретинілу, агоніста агент з TTR. В цьому варіанті втілення, агент може тиреоїдного гормону, антагоніста тиреоїдного бути вибраний з групи, що складається з похідного гормону, диклофенаку, аналога диклофенаку, ретинілу, агоніста тиреоїдного гормону, сполуки малої молекули, аналога ендокринного антагоніста тиреоїдного гормону, диклофенаку, гормону, флавоноїду, нестероїдного аналога диклофенаку, сполуки малої молекули, протизапального лікарського засобу, бівалентного аналога ендокринного гормону, флавоноїду, інгібітора, серцевого агента, пептидоміметика, нестероїдного протизапального лікарського аптамера та антитіла. засобу, бівалентного інгібітора, серцевого агента, В одному варіанті втілення, способи та пептидоміметика, аптамера та антитіла. композиції, розкриті тут, забезпечують В іншому варіанті втілення, способи та модулювання рівнів або активності RBP або TTR у композиції, розкриті тут, забезпечують ссавця, що включає введення ссавцю модулювання рівнів або активності RBP або TTR у щонайменше один раз ефективної кількості ссавця, що включає введення ссавцю інгібітора транскрипції RBP або TTR, де зазначена щонайменше один раз ефективної кількості модуляція рівнів або активності RBP або TTR агента, який збільшує швидкість кліренсу RBP або захищає очі ссавця від світла. В іншому варіанті TTR у зазначеного ссавця, де зазначена втілення, агент вибирають з групи, що складається модуляція рівнів або активності RBP або TTR з агоністів RXR/RAR, антагоністів RXR/RAR, захищає очі ссавця від світла. В деяких варіантах агоністів естрогену, антагоністів естрогену, втілення, агент вибирають з групи, що складається агоністів тестостерону, антагоністів тестостерону, з похідного ретинілу, агоніста тиреоїдного агоністів прогестерону, антагоністів прогестерону, гормону, антагоніста тиреоїдного гормону, агоністів дексаметазону, антагоністів диклофенаку, аналога диклофенаку, сполуки дексаметазону, антисмислових олігонуклеотидів, малої молекули, аналога ендокринного гормону, siRNA, антагоністів білка, що зв'язує жирні флавоноїду, нестероїдного протизапального кислоти, агоністів С/ЕВР, антагоністів С/ЕВР, лікарського засобу, бівалентного інгібітора, агоністів HNF-1, антагоністів HNF-1, агоністів HNFсерцевого агента, пептидоміметика, аптамера та 3, антагоністів HNF-3, агоністів HNF-4, антагоністів антитіла. HNF-4, агоністів HNF-6, антагоністів HNF-6, В одному варіанті втілення, способи та аптамерів, зв'язуючих білків Zn-пальця, рибозимів композиції, розкриті тут, забезпечують та моноклональних антитіл. модулювання рівнів або активності ретинолВ іншому варіанті втілення, способи та зв'язуючого білка (RBP) або транстиретину (TTR) у композиції, розкриті тут, забезпечують ссавця, що включає введення ссавцю модулювання рівнів або активності RBP або TTR у щонайменше один раз ефективної кількості ссавця, що включає введення ссавцю щонайменше однієї сполуки, вибраної з групи, що щонайменше один раз ефективної кількості складається з інгібітора транскрипції RBP, інгібітора трансляції RBP або TTR, де зазначена інгібітора транскрипції TTR, інгібітора трансляції модуляція рівнів або активності RBP або TTR RBP, інгібітора трансляції TTR, агента кліренсу захищає очі ссавця від світла. В деяких варіантах RBP, агента кліренсу TTR, антагоніста RBP, втілення, агент може бути вибраний з групи, що агоніста RBP, антагоніста TTR та агоніста TTR. складається з агоністів RXR/RAR, антагоністів В деяких варіантах втілення, інгібітор RXR/RAR, агоністів естрогену, антагоністів транскрипції RBP вибирають з групи, що естрогену, агоністів тестостерону, антагоністів складається з агоністів RXR/RAR, антагоністів тестостерону, агоністів прогестерону, антагоністів RXR/RAR, агоністів естрогену, антагоністів прогестерону, агоністів дексаметазону, естрогену, агоністів тестостерону, антагоністів антагоністів дексаметазону, антисмислових тестостерону, агоністів прогестерону, антагоністів олігонуклеотидів, siRNA, антагоністів білка, що прогестерону, агоністів дексаметазону, зв'язує жирні кислоти, агоністів С/ЕВР, антагоністів антагоністів дексаметазону, антисмислових С/ЕВР, агоністів HNF-1, антагоністів HNF-1, олігонуклеотидів, siRNA, агоністів HNF-4, агоністів HNF-3, антагоністів HNF-3, агоністів HNFантагоністів HNF-4, аптамерів, зв'язуючих білків 4, антагоністів HNF-4, агоністів HNF-6, антагоністів Zn-пальця, рибозимів та моноклональних антитіл. HNF-6, аптамерів, рибозимів та моноклональних В інших варіантах втілення, інгібітор транскрипції антитіл. TTR вибирають з групи, що складається з У ще іншому варіанті втілення, способи та антагоністів білка, що зв'язує жирні кислоти, композиції, розкриті тут, забезпечують агоністів С/ЕВР, антагоністів С/ЕВР, модулювання рівнів або активності RBP або TTR у антисмислових олігонуклеотидів, siRNA, агоністів ссавця, що включає введення ссавцю HNF-1, антагоністів HNF-1, агоністів HNF-3, щонайменше один раз ефективної кількості антагоністів HNF-3, агоністів HNF-4, антагоністів агента, який модулює зв'язування RBP з TTR у HNF-4, агоністів HNF-6, антагоністів HNF-6, зазначеного ссавця, де зазначена модуляція рівнів аптамерів, зв'язуючих білків Zn-пальця, рибозимів або активності RBP або TTR захищає очі ссавця та моноклональних антитіл. 27 81382 28 В ще інших варіантах втілення, інгібітор ретинолу з RBP таким чином, щоб інгібувати трансляції RBP вибирають з групи, що зв'язування RBP або комплексу RBP-агент з TTR. складається з агоністів RXR/RAR, антагоністів Способи та композиції, розкриті тут, також RXR/RAR, агоністів естрогену, антагоністів забезпечують зниження утворення ало-трансестрогену, агоністів тестостерону, антагоністів ретиналю в очах ссавця, що включає введення тестостерону, агоністів прогестерону, антагоністів ссавцю щонайменше один раз ефективної прогестерону, агоністів дексаметазону, кількості першої сполуки, де перша сполука антагоністів дексаметазону, антисмислових модулює рівні або активність RBP або TTR у олігонуклеотидів, siRNA, агоністів HNF-4, ссавця. В одному варіанті втілення, перша сполука антагоністів HNF-4, аптамерів, рибозимів та інгібує транскрипцію RBP або TTR у ссавця. В монокпональних антитіл. В інших варіантах іншому варіанті втілення, перша сполука інгібує втілення, інгібітор трансляції TTR вибирають з трансляцію RBP або TTR у ссавця. У ще іншому групи, що складається з антагоністів білка, що варіанті втілення, перша сполука підвищує кліренс зв'язує жирні кислоти, агоністів С/ЕВР, антагоністів RBP або TTR у ссавця. В ще іншому варіанті С/ЕВР, антисмислових олігонуклеотидів, siRNA, втілення, перша сполука інгібує зв'язування RBP з агоністів HNF-1, антагоністів HNF-1, агоністів HNFTTR. Такий агент може зв'язуватися з RBP або 3, антагоністів HNF-3, агоністів HNF-4, антагоністів TTR таким чином, щоб інгібувати зв'язування RBP HNF-4, агоністів HNF-6, антагоністів HNF-6, з TTR у ссавця. Далі, такий агент може також аптамерів, рибозимів та моноклональних антитіл. антагонізувати зв'язування ретинолу з RBP таким В іншому варіанті втілення, агент кліренсу RBP чином, щоб інгібувати зв'язування RBP або вибирають з групи, що складається з: похідного комплексу RBP-агент з TTR. ретинілу, агоніста тиреоїдного гормону, В одному варіанті втілення, способи та антагоніста тиреоїдного гормону, диклофенаку, композиції, розкриті тут, забезпечують зниження аналога диклофенаку, сполуки малої молекули, утворення N-ретиніліден-N-ретинілетаноламіну в аналога ендокринного гормону, флавоноїду, очах ссавця, що включає введення ссавцю нестероїдного протизапального лікарського щонайменше один раз ефективної кількості засобу, бівалентного інгібітора, серцевого агента, першої сполуки, де зазначена перша сполука пептидоміметика, аптамера та антитіла. У ще модулює рівні або активність RBP або TTR у іншому варіанті втілення агент кліренсу TTR ссавця. В одному варіанті втілення, перша сполука вибирають з групи, що складається з: агоніста інгібує транскрипцію RBP або TTR у ссавця. В тиреоїдного гормону, антагоніста тиреоїдного іншому варіанті втілення, перша сполука інгібує гормону, диклофенаку, аналога диклофенаку, трансляцію RBP або TTR у ссавця. В ще іншому сполуки малої молекули, аналога ендокринного варіанті втілення, перша сполука підвищує кліренс гормону, флавоноїду, нестероїдного RBP або TTR у ссавця. В ще іншому варіанті протизапального лікарського засобу, бівалентного втілення, перша сполука інгібує зв'язування RBP з інгібітора, серцевого агента, пептидоміметика, TTR. Такий агент може зв'язуватися з RBP або аптамера та антитіла. TTR таким чином, щоб інгібувати зв'язування RBP В іншому варіанті втілення, агоніст або з TTR у ссавця. Далі, такий агент може також антагоніст RBP є похідним ретинілу. У ще іншому антагонізувати зв'язування ретинолу з RBP таким варіанті втілення, агоніст або антагоніст TTR чином, щоб інгібувати зв'язування RBP або вибирають з групи, що складається з агоніста комплексу RBP-агент з TTR. тиреоїдного гормону, антагоніста тиреоїдного В ще іншому варіанті втілення, способи та гормону, диклофенаку, аналога диклофенаку, композиції, розкриті тут, забезпечують зниження сполуки малої молекули, аналога ендокринного утворення ліпофусцину в очах ссавця, що включає гормону, флавоноїду, нестероїдного введення ссавцю щонайменше один раз протизапального лікарського засобу, бівалентного ефективної кількості першої сполуки, де зазначена інгібітора, серцевого агента, пептидоміметика, перша сполука модулює рівні або активність RBP аптамера та антитіла. або TTR у ссавця. В одному варіанті втілення, Способи та композиції, розкриті тут, також перша сполука інгібує транскрипцію RBP або TTR забезпечують лікування вік-асоційованої у ссавця. В іншому варіанті втілення, перша дегенерації чи дистрофії жовтої плями, що сполука інгібує трансляцію RBP або TTR у ссавця. включає введення ссавцю щонайменше один раз В ще іншому варіанті втілення, перша сполука ефективної кількості першої сполуки, де зазначена підвищує кліренс RBP або TTR у ссавця. В ще перша сполука модулює рівні або активність RBP іншому варіанті втілення, перша сполука інгібує або TTR у ссавця. В одному варіанті втілення, зв'язування RBP з TTR. Такий агент може перша сполука інгібує транскрипцію RBP або TTR зв'язуватися з RBP або TTR таким чином, щоб у ссавця. В іншому варіанті втілення, перша інгібувати зв'язування RBP з TTR у ссавця. Далі, сполука інгібує трансляцію RBP або TTR у ссавця. такий агент може також антагонізувати зв'язування У ще іншому варіанті втілення, перша сполука ретинолу з RBP таким чином, щоб інгібувати підвищує кліренс RBP або TTR у ссавця. В ще зв'язування RBP або комплексу RBP-агент з TTR. іншому варіанті втілення, перша сполука інгібує В іншому варіанті втілення, способи та зв'язування RBP з TTR. Такий агент може композиції, розкриті тут, забезпечують зниження зв'язуватися з RBP або TTR таким чином, щоб утворення друзів в очах ссавця, що включає інгібувати зв'язування RBP з TTR у ссавця. Далі, введення ссавцю щонайменше один раз такий агент може також антагонізувати зв'язування ефективної кількості першої сполуки, де зазначена перша сполука модулює рівні або активність RBP 29 81382 30 або TTR у ссавця. В одному варіанті втілення, олігонуклеотидів, siRNA, агоністів HNF-4, перша сполука інгібує транскрипцію RBP або TTR антагоністів HNF-4, аптамерів, зв'язуючих білків у ссавця. В іншому варіанті втілення, перша Zn-пальця, рибозимів та моноклональних антитіл. сполука інгібує трансляцію RBP або TTR у ссавця. В ще іншому варіанті втілення, інгібітор трансляції В ще іншому варіанті втілення, перша сполука RBP вибирають з групи, що складається з: підвищує кліренс RBP або TTR у ссавця. В ще агоністів RXR/RAR, антагоністів RXR/RAR, іншому варіанті втілення, перша сполука інгібує агоністів естрогену, антагоністів естрогену, зв'язування RBP з TTR. Такий агент може агоністів тестостерону, антагоністів тестостерону, зв'язуватися з RBP або TTR таким чином, щоб агоністів прогестерону, антагоністів прогестерону, інгібувати зв'язування RBP з TTR у ссавця. Далі, агоністів дексаметазону, антагоністів такий агент може також антагонізувати зв'язування дексаметазону, антисмислових олігонуклеотидів, ретинолу з RBP таким чином, щоб інгібувати siRNA, агоністів HNF-4, антагоністів HNF-4, зв'язування RBP або комплексу RBP-агент з TTR. аптамерів, рибозимів та моноклональних антитіл. В одному варіанті втілення, способи та В ще іншому варіанті втілення, інгібітор трансляції композиції, розкриті тут, забезпечують захист очей TTR вибирають з групи, що складається з: ссавця від світла, що включає введення ссавцю антисмислових олігонуклеотидів, siRNA, щонайменше один раз ефективної кількості антагоністів білка, що зв'язує жирні кислоти, першої сполуки, де зазначена перша сполука агоністів С/ЕВР, антагоністів С/ЕВР, агоністів HNFмодулює рівні або активність RBP або TTR у 1, антагоністів HNF-1, агоністів HNF-3, антагоністів ссавця. В одному варіанті втілення, перша сполука HNF-3, агоністів HNF-4, антагоністів HNF-4, інгібує транскрипцію RBP або TTR у ссавця. В агоністів HNF-6, антагоністів HNF-6, аптамерів, іншому варіанті втілення, перша сполука інгібує рибозимів та моноклональних антитіл. трансляцію RBP або TTR у ссавця. В ще іншому В одному варіанті втілення, агент кліренсу варіанті втілення, перша сполука підвищує кліренс RBP вибирають з групи, що складається з: RBP або TTR у ссавця. В ще іншому варіанті похідного ретинілу, полігалогенованого втілення, перша сполука інгібує зв'язування RBP з ароматичного вуглеводня, агоніста тиреоїдного TTR. Такий агент може зв'язуватися з RBP або гормону, антагоніста тиреоїдного гормону, TTR таким чином, щоб інгібувати зв'язування RBP диклофенаку, аналога диклофенаку, сполуки з TTR у ссавця. Далі, такий агент може також малої молекули, аналога ендокринного гормону, антагонізувати зв'язування ретинолу з RBP таким флавоноїду, нестероїдного протизапального чином, щоб інгібувати зв'язування RBP або лікарського засобу, бівалентного інгібітора, комплексу RBP-агент з TTR. серцевого агента, пептидоміметика, аптамера та В іншому варіанті втілення, способи та антитіла. Альтернативно, ретинільне похідне є Nкомпозиції, розкриті тут, забезпечують лікування (4-гідроксифеніл)ретинамідом (також позначається ретинол-асоційованих захворювання, що включає тут "HPR" або "фенретинід" або "4введення ссавцю щонайменше один раз гідроксифенілретинамід" або ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, "гідроксифенілретинамід"), N-(4вибраної з групи, що складається з: інгібіторa метоксифеніл)ретинамідом ("MPR"; найбільш транскрипції RBP, інгібітора транскрипції TTR, поширений метаболіт HPR) або етилретинамідом. інгібітора трансляції RBP, інгібітора трансляції В іншому варіанті втілення, полігалогенований TTR, агента кліренсу RBP, агента кліренсу TTR, ароматичний вуглеводень може бути антагоніста RBP, агоніста RBP, антагоніста TTR, гідроксильованим полігалогенованим агоніста TTR та антагоніста ретинол-зв'язуючого ароматичним вуглеводневим метаболітом, рецептора. В одному варіанті втілення, інгібітор конкретніше, гідроксильованим поліхлорованим транскрипції RBP вибирають з групи, що біфенільним метаболітом. складається з: агоністів RXR/RAR, антагоністів В ще іншому варіанті втілення, агент кліренсу RXR/RAR, агоністів естрогену, антагоністів TTR вибирають з групи, що складається з: агоніста естрогену, агоністів тестостерону, антагоністів тиреоїдного гормону, антагоніста тиреоїдного тестостерону, агоністів прогестерону, антагоністів гормону, диклофенаку, аналога диклофенаку, прогестерону, агоністів дексаметазону, сполуки малої молекули, аналога ендокринного антагоністів дексаметазону, антисмислових гормону, флавоноїду, нестероїдного олігонуклеотидів, siRNA, антагоністів білка, що протизапального лікарського засобу, бівалентного зв'язує жирні кислоти, агоністів С/ЕВР, антагоністів інгібітора, серцевого агента, пептидоміметика, С/ЕВР, агоністів HNF-1, антагоністів HNF-1, аптамера, полігалогенованого ароматичного агоністів HNF-3, антагоністів HNF-3, агоністів HNFвуглеводня та антитіла. 4, антагоністів HNF-4, агоністів HNF-6, антагоністів В ще іншому варіанті втілення, агоніст або HNF-6, аптамерів, зв'язуючих білків Zn-пальця, антагоніст RBP може бути похідним ретинілу, рибозимів та моноклональних антитіл. таким як N-(4-гідроксифеніл)ретинамід (також В іншому варіанті втілення, інгібітор позначається тут "HPR" або "фенретинід" або "4транскрипції TTR вибирають з групи, що гідроксифенілретинамід" або складається з агоністів RXR/RAR, антагоністів "гідроксифенілретинамід"), N-(4RXR/RAR, агоністів естрогену, антагоністів метоксифеніл)ретинамід ("MPR"; найбільш естрогену, агоністів тестостерону, антагоністів поширений метаболіт HPR) або етилретинамід. В тестостерону, агоністів прогестерону, антагоністів ще іншому варіанті втілення, агоніст або прогестерону, агоністів дексаметазону, антагоніст TTR вибирають з групи, що складається антагоністів дексаметазону, антисмислових з: полігалогенованого ароматичного вуглеводня, 31 81382 32 агоніста тиреоїдного гормону, антагоніста глюкозидази (наприклад, акарбоз або міглітол), (h) тиреоїдного гормону, диклофенаку, аналога глюкоза-знижувальної антисмислової сполуки, не диклофенаку, сполуки малої молекули, аналога націленої на глюкоза-6-фосфатаза-транслоказу, (і) ендокринного гормону, флавоноїду, нестероїдного пригнічувача апетиту проти ожиріння (наприклад, протизапального лікарського засобу, бівалентного фенілермін), (j) інгібітора засвоювання жиру проти інгібітора, серцевого агента, пептидоміметика, ожиріння, такий як орлістат, (k) модифікованої аптамера та антитіла. В одному варіанті втілення, форма циліарного нейротрофічного фактора проти сполука малої молекули може бути ожиріння, що інгібує сигнали голоду, що ресвератролом або біариламіном. В ще іншому стимулюють апетит, (І) ліпід-знижувальної смоли з варіанті втілення, антагоніст рецептора ретинолхелатоутворюючою жовчною сіллю (наприклад, зв'язуючого білка може бути інгібітором холестирамін, колестипол та колесевелам ретинілпальмітатгідролази, більш конкретно, гідрохлорид), (m) ліпід-знижувального інгібітора інгібітор ретинілпальмітатгідролази може бути HMGCoA-редуктази (наприклад, ловастатин, 3,4,3',4'-тетрахлорбіфенілом. церивастатин, правастатин, аторвастатин, В ще іншому варіанті втілення, способи та симвастатин та флувастатин), (n) нікотинової композиції, розкриті тут, забезпечують введення кислоти, (о) ліпід-знижувального похідного другої сполуки, вибраної з групи, що складається з фібринової кислоти (наприклад, клофібрат, індуктора продукування оксидів азоту, гемфіброзил, фенофібрат, безафібрат та антиоксиданту, протизапального агента, ципрофібрат), (р) агентів, що включають пробукол, мінеральної речовини, антиоксиданту, неоміцин, декстротироксин, (q) складних ефірів каротеноїду, негативно зарядженого фосфоліпіду рослинних етанолів, (r) інгібіторів всмоктування та статину. В деяких варіантах втілення, ретинолхолестерину (наприклад, езетиміб), (s) інгібіторів асоційована хвороба може бути діабетом, СЕТР (наприклад, торцетрапіб та JTT-705), (t) гіперостозом, ідіопатичною внутрішньочерепною інгібіторів МТР (наприклад, імплітапід), (u) гіпертензією, амілоїдозом, хворобою Альцгеймера інгібіторів транспортерів жовчної кислоти та синдромом Алстрема-Халгрена. (апікальні натрій-залежні транспортери жовчної Способи та композиції, розкриті тут, також кислоти), (ν) регуляторів печінкового CYP7a, (w) забезпечують лікування діабету типу І або типу II у інгібіторів АСАТ (наприклад, авасиміб), (х) ліпідссавця, що включає введення ссавцю знижувальних естроген-замінних терапевтичних щонайменше один раз ефективної кількості засобів (наприклад, тамоксиген), (у) синтетичного першої сполуки, де зазначена перша сполука HDL (наприклад, ЕТС-216) або (z) ліпідмодулює рівні або активність RBP або TTR у знижувальних протизапальних засобів (наприклад, ссавця. В одному варіанті втілення, перша сполука глюкокортикоїди). Якщо друга сполука має іншу може модулювати транскрипцію RBP або TTR у мішень та/або діє у спосіб, що відрізняється від ссавця. В іншому варіанті втілення, перша сполука способу дії описаних тут агентів (тобто, таких, що може модулювати трансляцію RBP або TTR у модулюють рівні або активність RBP чи TTR), то ссавця. В ще іншому варіанті втілення, перша очікується, що введення двох агентів у комбінації сполука може модулювати кліренс RBP або TTR у (наприклад, при одночасному, послідовному або ссавця. В ще іншому варіанті втілення, перша роздільному введенні) забезпечуватиме сполука може модулювати зв'язування RBP з TTR. адитивний або синергічний терапевтичний Такий агент може зв'язуватися з RBP або TTR корисний ефект для пацієнта з діабетом. З цієї ж таким чином, щоб інгібувати зв'язування RBP з причини, очікується, що введення двох агентів у TTR у ссавця. Далі, такий агент може також комбінації (наприклад, одночасне, послідовне або антагонізувати зв'язування ретинолу з RBP таким роздільне введення) дозволятиме знижувати дози чином, щоб інгібувати зв'язування RBP або кожного або будь-якого з агентів порівняно з комплексу RBP-агент з TTR. дозою такого агента за відсутності комбінованої В одному варіанті втілення, способи та терапії, дозволяючи при цьому досягти бажаного композиції, розкриті тут, далі включають введення терапевтичного корисного ефекта, включаючи, другої сполуки, вибраної з групи, що складається з лише як приклад, зниження глюкози крові та (а) глюкоза-знижувального гормону або контроль НbАІс. гормономіметика (наприклад, інсулін, GLP-1 або В одному варіанті втілення, першу сполуку аналог GLP-1, ексендин-4 або ліраглутид), (b) вводять ссавцю з діабетом типу II. В ще іншому глюкоза-знижувальної сульфонілсечовини варіанті втілення, перша сполука підвищує кліренс (наприклад, ацетогексамід, хлорпропамід, RBP або TTR у ссавця. В іншому варіанті втілення, толбутамід, толазамід, глімепірид, гліпізид, перша сполука інгібує зв'язування RBP з TTR. В глібурид, мікронізований глібурид або гліклазид), деяких варіантах втілення, перша сполука може (с) глюкоза-знижувального бігуаніду (метформін), бути похідним ретинілу, де ретинільне похідне є N(d) глюкоза-знижувального меглітиніду (наприклад, (4-гідроксифеніл)ретинамідом (також позначається натеглінід або репаглінід), (e) глюкозатут "HPR" або "фенретинід" або "4знижувального тіазолідендіону чи іншого агоніста гідроксифенілретинамід" або PPAR-гамма (наприклад, піоглітазон, розіглітазон, 'ftydrоксифенілретинамід"), N-(4троглітазон або ізаглітазон), (f) глюкозаметоксифеніл)ретинамідом ("MPR"; найбільш знижувального агоніста PPAR подвійної дії зі поширений метаболіт HPR) або етилретинамідом. спорідненістю як до PPAR-гамма, так і до PPARСпособи та композиції, розкриті тут, також альфа (наприклад, BMS-298585 та тесаглітазар), забезпечують лікування ідіопатичної (g) глюкоза-знижувального інгібітора альфавнутрішньочерепної гіпертензії у ссавця, що 33 81382 34 включає введення ссавцю щонайменше один раз Способи та композиції, розкриті тут, також ефективної кількості першої сполуки, де зазначена забезпечують лікування амілоїдозу у ссавця, що перша сполука модулює рівні або активність RBP включає введення ссавцю щонайменше один раз або TTR у ссавця. В одному варіанті втілення, ефективної кількості першої сполуки, де зазначена перша сполука знижує транскрипцію RBP або TTR перша сполука модулює рівні або активність RBP у ссавця. В іншому варіанті втілення, перша або TTR у ссавця. В одному варіанті втілення, сполука знижує трансляцію RBP або TTR у ссавця. перша сполука інгібує транскрипцію або В ще іншому варіанті втілення, перша сполука трансляцію TTR у ссавця. В іншому варіанті підвищує кліренс RBP або TTR у ссавця. В ще втілення, перша сполука підвищує кліренс TTR у іншому варіанті втілення, перша сполука інгібує ссавця. В ще іншому варіанті втілення, перша зв'язування RBP з TTR. Такий агент може сполука інгібує зв'язування RBP з TTR. Такий агент зв'язуватися з RBP або TTR таким чином, щоб може зв'язуватися з RBP або TTR таким чином, інгібувати зв'язування RBP з TTR у ссавця. Далі, щоб інгібувати зв'язування RBP з TTR у ссавця. такий агент може також антатонізувати Далі, такий агент може також антагонізувати зв'язування ретинолу з RBP таким чином, щоб зв'язування ретинолу з RBP таким чином, щоб інгібувати зв'язування RBP або комплексу RBPінгібувати зв'язування RBP або комплексу RBPагент з TTR. В деяких варіантах втілення, перша агент з TTR. В деяких варіантах втілення, перша сполука може бути похідним ретинілу, де сполука може бути похідним ретинілу, де ретинільне похідне є N-(4ретинільне похідне є N-(4гідроксифеніл)ретинамідом (також позначається гідроксифеніл)ретинамідом (також позначається тут "HPR" або "фенретинід" або "4тут TTPR" або "фенретинід" або "4гідроксифенілретинамід" або гідроксифенілретинамід" або "гідроксифенілретинамід"), N-(4"гідроксифенілретинамід"), N-(4метоксифеніл)ретинамідом ("MPR"; найбільш метоксифеніл)ретинамідом ("MPR"; найбільш поширений метаболіт HPR) або етилретинамідом. поширений метаболіт HPR) або етилретинамідом. Способи та композиції, розкриті тут, можуть також Способи та композиції, розкриті тут, можуть також далі включати введення другої сполуки, вибраної з далі включати введення другої сполуки, вибраної з групи, що складається з індуктора продукування групи, що складається з індуктора продукування оксидів азоту, антиоксиданту, протизапального оксидів азоту, антиоксиданту, протизапального агента, мінеральної речовини, антиоксиданту, агента, мінеральної речовини, антиоксиданту, каротеноїду, негативно зарядженого фосфоліпіду каротеноїду, негативно зарядженого фосфоліпіду та статину. та статину. Способи та композиції, розкриті тут, також Способи та композиції розкриті тут, також забезпечують лікування гіперостозу у ссавця, що забезпечують лікування хвороби Альцгеймера у включає введення ссавцю щонайменше один раз ссавця, що включає введення ссавцю ефективної кількості першої сполуки, де зазначена щонайменше один раз ефективної кількості перша сполука модулює рівні або активність RBP першої сполуки, де зазначена перша сполука або TTR у ссавця. В одному варіанті втілення, модулює рівні або активність RBP або TTR у перша сполука інгібує транскрипцію RBP або TTR ссавця. В одному варіанті втілення, перша сполука у ссавця. В іншому варіанті втілення, перша підвищує транскрипцію RBP або TTR у ссавця. В сполука інгібує трансляцію RBP або TTR у ссавця. іншому варіанті втілення, перша сполука підвищує В ще іншому варіанті втілення, перша сполука трансляцію RBP або TTR у ссавця. В ще іншому підвищує кліренс RBP або TTR у ссавця. В ще варіанті втілення, перша сполука знижує кліренс іншому варіанті втілення, перша сполука інгібує RBP або TTR у ссавця. В ще іншому варіанті зв'язування RBP з TTR. Такий агент може втілення, перша сполука промотує зв'язування зв'язуватися з RBP або TTR таким чином, щоб RBP з TTR. Такий агент може зв'язуватися з RBP інгібувати зв'язування RBP з TTR у ссавця. Далі, або TTR таким чином, щоб інгібувати зв'язування такий агент може також антагонізувати зв'язування RBP з TTR у ссавця. Далі, такий агент може також ретинолу з RBP таким чином, щоб інгібувати антагонізувати зв'язування ретинолу з RBP таким зв'язування RBP або комплексу RBP-агент з TTR. чином, щоб інгібувати зв'язування RBP або В деяких варіантах втілення, перша сполука може комплексу RBP-агент з TTR. В деяких варіантах бути похідним ретинілу, де ретинільне похідне є Nвтілення, перша сполука може бути похідним (4-гідроксифеніл)ретинамідом (також позначається ретинілу, де ретинільне похідне є N-(4тут "HPR" або "фенретинід" або "4гідроксифеніл)ретинамдом (також позначається гідроксифенілретинамід" або тут "HPR" або "фенретинід" або "4"гідроксифенілретинамід"), N-(4гідроксифенілретинамід" або метоксифеніл)ретинамідом ("MPR"; найбільш "гідроксифенілретинамід"), N-(4поширений метаболіт HPR) або етилретинамідом. метоксифеніл)ретинамідом ("MPR"; найбільш Способи та композиції, розкриті тут, можуть також поширений метаболіт HPR) або етилретинамідом. далі включати введення другої сполуки, вибраної з Способи та композиції, розкриті тут, можуть також групи, що складається з індуктора продукування далі включати введення другої сполуки, вибраної з оксидів азоту, антиоксиданту, протизапального групи, що складається з індуктора продукування агента, мінеральної речовини, антиоксиданту, оксидів азоту, антиоксиданту, протизапального каротеноїду, негативно зарядженого фосфоліпіду агента, мінеральної речовини, антиоксиданту, та статину. каротеноїду, негативно зарядженого фосфоліпіду та статину. 35 81382 36 Способи та композиції, розкриті тут, також бути вибраний з групи, що складається з вітаміну забезпечують лікування синдрому АльстремаС, вітаміну Е, бета-каротину, коферменту Q та 4Халгрена у ссавця, що включає введення ссавцю гідрокси-2,2,6,6-тетраметилпiперадин-N-оксилу. щонайменше один раз ефективної кількості В іншому варіанті втілення, способи та першої сполуки, де зазначена перша сполука композиції, розкриті тут, можуть далі включати модулює рівні або активність RBP або TTR у введення щонайменше одного антиоксиданту зі ссавця. В одному варіанті втілення, перша сполука сполуками, розкритими тут. В ще іншому варіанті модулює транскрипцію RBP або TTR у ссавця. В втілення, способи та композиції, розкриті тут, іншому варіанті втілення, перша сполука модулює можуть далі включати введення ссавцю трансляцію RBP або TTR у ссавця. В ще іншому щонайменше однієї мінеральної речовини. В варіанті втілення, перша сполука модулює кліренс цьому варіанті втілення, мінеральна речовина RBP або TTR у ссавця. В ще іншому варіанті може бути вибрана з групи, що складається зі втілення, перша сполука модулює зв'язування сполуки цинку(ІІ), сполуки Cu(ll) та сполуки RBP з TTR. Такий агент може зв'язуватися з RBP селену(ІІ). В іншому варіанті втілення, мінеральні або TTR таким чином, щоб інгібувати зв'язування речовини у способах та композиціях, розкритих RBP з TTR у ссавця. Далі, такий агент може також тут, можуть бути далі введені із щонайменше антагонізувати зв'язування ретинолу з RBP таким одним антиоксидантом. чином, щоб інгібувати зв'язування RBP або В ще іншому варіанті втілення, способи та комплексу RBP-агент з TTR. В деяких варіантах композиції, розкриті тут, можуть далі включати втілення, перша сполука може бути похідним введення ссавцю каротеноїду. Каротеноїд в цьому ретинілу, де ретинільне похідне є N-(4варіанті втілення може бути вибраний з групи, що гідроксифеніл)ретинамідом (також позначається складається з лютеїну та зеаксантину. В одному тут "HPR" або "фенретинід" або "4варіанті втілення, способи та композиції, розкриті гідроксифенілретинамід" або тут, можуть далі включати введення ссавцю "гідроксифенілретинамід"), N-(4негативно зарядженого фосфоліпіду. В цьому метоксифеніл)ретинамідом ("MPR"; найбільш варіанті втілення, негативно заряджений поширений метаболіт HPR) або етилретинамідом. фосфоліпід може бути фосфатидилгліцерином. В Способи та композиції, розкриті тут, можуть також іншому варіанті втілення, способи та композиції, далі включати введення другої сполуки, вибраної з розкриті тут, можуть далі включати введення групи, що складається з індуктора продукування ссавцю статину. Статин у способах та оксидів азоту, антиоксиданту, протизапального композиціях, розкритих тут, може бути вибраний з агента, мінеральної речовини, антиоксиданту, групи, що складається з росувастатину, каротеноїду, негативно зарядженого фосфоліпіду пітівастатину, симвастатину, правастатину, та статину. церивастатину, мевастатину, велостатину, В ще інших варіантах втілення, ефективна флувастатину, компактину, ловастатину, кількість сполуки у способах та композиціях, далвастатину, флуїндостатину, аторвастатину, розкритих тут, може бути системно введена аторвастатин-кальцію та дигідрокомпактину. ссавцю. В деяких варіантах втілення, сполука В інших варіантах втілення, сполука у може бути введена перорально ссавцю. В інших способах та композиціях, розкритих тут, може бути варіантах втілення, сполука може бути введена ссавцю кожні 12 годин. В деяких внутрішньовенно введена ссавцю. В ще інших варіантах втілення, способи та композиції, розкриті варіантах втілення, сполука може бути тут, далі включають введення ссавцю шляхом офтальмічно введена ссавцю. В іншому варіанті реоферезу. В іншому варіанті втілення, способи та втілення, сполука може бути введена ін'єкцією композиції, розкриті тут, далі включають контроль ссавцю. утворення друзів в очах ссавця. В ще іншому В будь-якому з вищезгаданих варіантів варіанті втілення, способи та композиції, розкриті втілення, ссавець у способах та композиціях, тут, далі включають вимірювання рівнів розкритих тут, є людиною. В ще інших варіантах ліпофусцину в очах ссавця. В ще іншому варіанті втілення, способи та композиції, розкриті тут, втілення, способи та композиції, розкриті тут, далі можуть включати багатократне введення включають вимірювання гостроти зору очей ефективної кількості сполуки. В деяких варіантах ссавця. В одному варіанті втілення, способи та втілення, час між кратними введеннями становить композиції, розкриті тут, далі включають щонайменше один тиждень. В інших варіантах вимірювання автофлуоресценції А2Е та втілення, час між кратними введеннями становить прекурсорів А2Е. щонайменше один день. В ще іншому варіанті В деяких варіантах втілення, дегенерація втілення, сполуку вводять ссавцю щоденно. жовтої плями є дегенерацією жовтої плями Способи та композиції, розкриті тут, можуть Штаргардта. В інших варіантах втілення, також далі включати введення індуктора дегенерація жовтої плями є сухою формою вікпродукування оксидів азоту ссавцю. В ще інших асоційованої дегенерації жовтої плями. В одному варіантах втілення, способи та композиції, розкриті варіанті втілення, людина є носієм гена тут, можуть далі включати введення дегенерації жовтої плями Штаргардта. Розкриті протизапального агента ссавцю. В одному варіанті спосіб та композиції можуть також далі включати втілення, способи та композиції, розкриті тут, визначення того, чи є ссавець носієм гена можуть далі включати введення ссавцю дегенерації жовтої плями Штаргардта. щонайменше одного антиоксиданту. Антиоксидант В деяких варіантах втілення, фармацевтична у способах та композиціях, розкритих тут, може композиція для лікування дегенерації жовтої 37 81382 38 плями може включати сполуки за способами та білком в присутності HPR (2мкМ), вимірюваної композиціями, розкритими тут, та фармацевтично методом гасіння флуоресценції. прийнятий носій. В одному варіанті втілення, Фіг.10а ілюструє ефект HPR на біосинтез фармацевтично прийнятний носій є придатним А2РЕ-Н2 у abca4 нуль-мутантних мишей. для офтальмічного введення. Фіг.10b ілюструє ефект HPR на біосинтез А2Е Інші цілі, ознаки та переваги способів та у abca4 нуль-мутантних мишей. композицій, описаних тут, будуть зрозумілі з Фіг.11 ілюструє зв'язування N-4наведеного далі детального опису. Слід розуміти, (метоксифеніл)ретинаміду (MPR) з ретинолоднак, що детальний опис та конкретні приклади, зв'язуючим білком (RBP), вимірюване методом вказуючи конкретні варіанти втілення, наводяться гасіння флуоресценції. лише для ілюстрації, оскільки різні зміни та Фіг.12 ілюструє модуляцію зв'язування TTR з модифікації, що не виходять за межі суті та обсягу RBP-MPR, вимірюваного методом ексклюзійної винаходу, будуть зрозумілі фахівцям з цього хроматофафІЇ та УФ/видимої спектрофотометрії. детального опису. Фіг.13 ілюструє аналіз рівнів А2РЕ-Н2 та А2Е Всі публікації та патентні заявки, згадані в як функцію дози фенретиніду та періоду лікування цьому описі, включені сюди за посиланням в (панелі A-F) і автофлуоресценцІЇ ліпофусцину у такому самому ступені, як би для кожної RPE ABCA4 нуль-мутантних мишей як функцію індивідуальної публікації або патентної заявки лікування фенретинідом (панелі G-I). було конкретно та індивідуально вказано, що вони Фіг.14 ілюструє кореляційний графік, що включені за посиланням. зв'язує концентрацію фенретиніду зі зниженням Нові ознаки у способах та композиціях, ретинолу, А2РЕ-Нг та А2Е у АВСА4 нульрозкритих тут, викладені детально в прикладеній мутантних мишей. формулі винаходу. Краще розуміння ознак та Фіг.15 ілюструє склад ретиноїдів у переваг можна одержати з посиланням на адаптованих до світла мишей, що одержували наведений далі детальний опис, де викладені ДМСО та HPR (панель А); ефект HPR на ілюстративні варіанти втілення, у яких регенерацію зорового хромофору (панель В); використовуються розкриті тут принципи, та ефект HPR на відновлення знебарвленого прикладені креслення, на яких: хромофора (панель С); та електрофізіологічні Фіг.1 ілюструє блок-схему лікування ретинолувиміри функції паличок (панель D), функції асоційованого та/або вітреоретинального паличок та колбочок (панель Е) і відновлення захворювання з використанням способів та після фотознебарвлення (панель F). композицій, описаних тут. Фіг.16 зображує світлові мікрофотографії Фіг.2 ілюструє співвідношення між рівнями сітківок тварин, що одержували ДМСО та HPR. HPR сироватки та рівнями ретинолу сироватки та Фіг.17 ілюструє поглинання та флуоресцентні рівнями ретиноїдів та А2Е в очах. хроматограми екстрактів очного келиха Фіг.3 ілюструє ефект введення HPR мишам контрольних мишей (панель А) та мишей, яким дикого типу на (А) рівні ретинолу сироватки та (В) раніше проводили HPR терапію (панель В) після рівні ретиноїду в очах. 12-денного вихідного від ліків; поглинання та Фіг.4 ілюструє приклад FRET спектра флуоресцентні хроматограми екстрактів очного комплексу RBP-TTR за відсутності та в присутності келиха контрольних мишей (панель С) та мишей, HPR, де TTR був мічений флуоресцентним яким раніше проводили HPR терапію (панель D) фрагментом. після 28-денного вихідного від ліків; гістограма Фіг.5 ілюструє приклад доза-залежного зображує відносні рівні А2Е для мишей, описаних інгібування HPR утворення комплексу ретинолна панелях A-D. RBP-TTR, визначуваного з використанням Фіг.18 ілюструє відносну концентрацію А2Е, описаних тут способів FRET. А2РЕ та А2РЕ-Н2 у трьох ліній мишей в Фіг.6 ілюструє порівняння інгібування тримісячному віці. утворення комплексу ретинол-RBP-TTR з Далі будуть детально описані варіанти використанням HPR, 13-цис-ретиноєвої кислоти та втілення способів та композицій, розкритих тут. ало-транс-ретиноєвої кислоти, визначуваного з Приклади варіантів втілення проілюстровані в використанням описаних тут FRET-способів. наведеному далі розділі Приклади. Фіг.7а-7с ілюструють різні оберненофазові РХ Якщо не вказано інше, всі технічні та наукові аналізи ацетонітрильних екстрактів сироватки. терміни, використовувані тут, мають значення, Сироватка була одержана від мишей, яким загальновідомі фахівцю в області техніки, до якої вводили ДМСО (Фіг.7а), 10мг/кг N-4належить даний винахід. Всі патенти та публікації, (гідроксифеніл)ретинамід (HPR) (Фіг.7b) або згадані тут, включені сюди за посиланням. 20мг/кг HPR (Фіг.7с) протягом 14 днів. В тому значенні, що використовується тут, Фіг.8 ілюструє аналіз ретинолу сироватки як термін "ген АВСА4" стосується гена, що кодує функцію концентрації фенретиніду. білок rim або RmP. Ген АВСА4 відомий також як Фіг.9а ілюструє аналіз контролю зв'язування ген ABCR. для взаємодії між ретинолом та ретинолВ тому значенні, що використовується тут, зв'язуючим білком, вимірюваної методом гасіння термін "антиоксидант" стосується синтетичної або флуоресценції. природної речовини, яка може запобігати, Фіг.9b ілюструє аналіз зв'язування для уповільнювати чи інакше інгібувати окиснення взаємодії між ретинолом та ретинол-зв'язуючим сполуки або біологічної речовини. 39 81382 40 В тому значенні, що використовується тут, В тому значенні, що використовується тут, термін "деконволюція" стосується процесу термін "ефективна кількість" стосується загальної перетворення даних, інформації та/або зображень кількості терапевтичного агента у фармацевтичній на (щонайменше частково) складові компоненти. композиції або способі, яка є достатньою для Наприклад, спектр флуоресценції або поглинання, створення суттєвого корисного ефекту для який характеризується складною формою хвилі, суб'єкта або пацієнта. може бути математично відновлений до окремих В тому значенні, що використовується тут, піків поглинання або флуоресценції, які створюють термін "модуляція" позначає підвищення або складну хвилю. Придатні математичні процедури зниження рівнів або експресії нуклеїнової кислоти та алгоритми є добре відомими фахівцям, а або поліпептиду або зв'язування чи інших придатні системи програмного забезпечення для функціональних характеристик нуклеїнової деконволюції даних, інформації та/або зображень, кислоти або поліпептиду. є комерційно доступними. В тому значенні, що використовується тут, В тому значенні, що використовується тут, термін "офтальмічна хвороба або стан" стосується термін "порушення зорового циклу" чи подібний будь-якої хвороби або стану, що захоплює око або стосується будь-яких засобів модулювання споріднені тканини. Необмежуючі приклади активності, прямо чи опосередковано, включають хвороби або стани, що включають щонайменше одного ферменту, який бере участь в дегенерацію сітківки та/або жовтої плями, зоровому циклі. включаючи дистрофії сітківки та/або жовтої плями В тому значенні, що використовується тут, та дегенерації сітківки та/або жовтої плями. термін "диспергування" стосується суспендування В тому значенні, що використовується тут, речовини в іншому середовищі. Диспергування термін "іммобілізований" стосується ковалентного може включати стадії гомогенізації, або нековалентного приєднання хімічної або фракціонування, подрібнення, флуїдізації або біологічної частинки до носія. зменшення розміру речовини з метою сприяння В тому значенні, що використовується тут, стадії суспендування. термін "примат" стосується ссавців найвищого В тому значенні, що використовується тут, ряду; включаючи людину, людиноподібних мавп та похідне ретинілу стосується сполуки, яка може мавп. бути одержана шляхом проведення реакції одного В тому значенні, що використовується тут, з різних цис- або транс-ізомерів ретиналю з іншою термін "вітреоретинальна хвороба" стосується сполукою або рядом сполук. будь-якої хвороби або стану, що захоплює В тому значенні, що використовується тут, склоподібне тіло та сітківку, включаючи, лише як термін "вік-асоційована дегенерація чи дистрофія приклад, діабетичну ретинопатію, дегенерацію жовтої плями" або "ARMD" стосується жовтої плями, передчасну ретинопатію та виснажуючої хвороби, яка включає вологі та сухі пігментнй ретиніт. форми ARMD. Суха форма ARMD, на яку В тому значенні, що використовується тут, приходиться приблизно 90 процентів усіх випадків, термін "ретинол-асоційована хвороба" стосується відома також як атрофічна, неексудативна або будь-якої хвороби або стану, асоційованих з друзеноїдна дегенерація жовтої плями. При сухій анормальними рівнями вітаміну А, ретинолу та формі ARMD, друзи типово накопичуються в його споріднених транспортних білків, включаючи тканині пігментного епітелію сітківки (RPE) хвороби, асоційовані з анормальними рівнями під/усередині оболонки Бруха. Втрата зору може ретинол-зв'язуючого білка та транстиретину, у потім виникнути, коли друзи заважатимуть функції пацієнта. фоторецепторів у жовтій плямі. Суха форма ARMD В тому значенні, що використовується тут, призводить до поступової втрати зору на протязі термін "ризик" стосується імовірності того, що багатьох років. Суха форма ARMD може подія відбудеться. спричинити вологу форму ARMD. Волога форма Зоровий цикл ARMD може швидко прогресувати та Сітківка хребетних містить два типи спричинювати тяжкі ушкодження центрального фоторецепторних клітин. Палички є зору. Макулярні дистрофії включають дегенерацію спеціалізованими на зорі в умовах низького жовтої плями Штаргардта, також відому як освітлення. Колбочки є менш чутливими, макулярна дистрофія Штаргардта або забезпечують зір з високим часовим та жовтоплямиста абіотрофія сітківки, яка є просторовим розрізненням та забезпечують найпоширенішою ювенільною початковою формою сприйняття кольорів. В умовах денного макулярної дистрофії. освітлення, реакція паличок насичена і зір В тому значенні, що використовується тут, медіюється виключно колбочками. Обидва типи термін "ссавець" стосується всіх ссавців, клітин містять структуру, що називається включаючи людей. Ссавці включають, лише як зовнішнім сегментом, яка включає стопку приклад, людей, не-людиноподібних приматів, мембранних дисків. Реакції перетворення зорових корів, собак, кішок, кіз, овець, свиней, пацюків, сигналів відбуваються на поверхнях цих дисків. мишей та кролей. Першою стадією зору є поглинання фотону В тому значенні, що використовується тут, молекулою опсинового пігменту, яке включає термін "біологічний зразок" стосується плазми, ізомеризацію 11-цис хромофору сітківки до алокрові, сечі, екскрементів, тканин, слизу, сліз або транс-форми. Для відновлення чутливості до слини. світла, ало-транс-ретиналь, що утворюється, 41 81382 42 повинен дисоціювати від опсинового апопротеїну ацилтрансферазою (LRAT). Ці складні ефіри та ізомеризуватися до 11-цис-ретиналю. можуть бути субстратами для ще невідомого Ало-транс-ретиналь є ретиноїдом зорового ферменту, названого ізомерогідролазою, який би циклу, який при конденсації з використовував енергію гідролізу ретинільного фосфатидилетаноламіном утворює диретинальні складного ефіру для ізомеризації ало-трансчастинки N-ретиніліден-N-ретинілетаноламіну. 11ретинолу в 11-цис-ретинол і, таким чином, Цис-ретиналь є фотореактивною частиною забезпечував протікання реакції в прямому родопсину, який перетворюється на ало-транснапрямку. Альтернативно, ці дві реакції можуть ретиналь, коли фотон світла активної смуги протікати окремо, тобто, складний ефір може поглинання потрапляє в молекулу. Цей процес спочатку гідролізуватися гідролазою ретинільного проходить через послідовність хімічних реакцій, в складного ефіру, а потім ізомеризуватися до 11ході яких 11-цис-ретиналь ізомеризується до алоцис-ретинол у через проміжну сполуку. 11-Цистранс-ретиналю. Під час цієї серії хімічних стадій, ретинол буде потім окиснюватися до 11-циснервове волокно, приєднане до цієї конкретної ретиналю за реакцією, каталізованою NAD- та палички чи колбочки, зазнає дії стимулу, який NADP-залежними 11-цис-ретинолсприймається у мозку як візуальний сигнал. дегідрогеназами, які є іншими членами сімейства Зоровий цикл регенерації родопсину коротколанцюгових дегідрогеназ. Зрештою, 11Родопсин, G-білок-спряжений рецептор, має цис-ретиналь переміщається взад до паличок два фізіологічні шляхи: фототрансдукція та/або фоторецепторів, у IRBP-залежний або відновлення після знебарвлення (повернення незалежний спосіб, де він з'єднується з опсином, активованих компонентів до темнового стану) та регенеруючи зоровий пігмент. ретиноїдний цикл (продукування 11-цисДодаткова інформація щодо анатомічної ретиналю). Фототрансдукція у хребетних організації очей хребетних, зорового циклу ініціюється фотохімічною реакцією, в ході якої 11регенерації родопсину та біогенезу А2Е-оксиранів цис-ретиналь, зв'язаний з його опсиновим наведена в [патентній заявці США №11/150641, фрагментом (родопсин = опсин + 11-цисподаній 10 червня 2005p., патентній заявці РСТ ретиналь), зазнає ізомеризації до ало-транс№US 2005/29455, поданій 17 серпня 2005р. та ретиналю, створюючи конформаційні зміни в тимчасовому патенті США 60/622213, поданому 25 опсині. У хребетних, відновлення конформації жовтня 2004p.], вміст яких цілком включений сюди фоточутливого рецептора (повернення до за посиланням. темнового стану) потребує утворення 11-цисДегенерації та дистроФІЇ жовтої плями або ретиналю з ало-транс-ретиналю по ретиноїдному сітківки циклу. Весь цикл ізомеризації та регенерації Макулярна дегенерація (яка також пігменту у людей відбувається протягом хвилин називається дегенерацією сітківки) є хворобою для родопсину та значно швидше для паличкових очей, яка включає ушкодження жовтої плями, пігментів. Відновлення ало-транс-ретиналю до центральної ділянки сітківки. Приблизно від 85% ало-транс-ретинолу протікає у зовнішніх сегментах до 90% випадків дегенерації жовтої плями фоторецепторів, у той час як всі інші реакції, належать до "сухого" (атрофічного або невключаючи ізомеризацію, протікають в клітинах неоваскулярного) типу. При сухій дегенерації пігментого епітелію сітківки (RPE). Шифова основа жовтої плями, ушкодження сітківки асоційоване з ало-транс-ретинілідену гідролізується та алоутворенням маленьких жовтих відкладень, відомих транс-ретиналь дисоціює від кармана зв'язування як друзи, під жовтою плямою; на додаток, опсину, хоч молекулярні стадії, які приводять до накопичення ліпофусцину у RPE приводить до його вивільнення з кармана зв'язування опсину, географічної атрофії. Це явище приводить до залишаються повністю незрозумілими. Видаленню стоншення та висихання жовтої плями. ало-транс-ретиналю з дисків може сприяти Місцезнаходження та кількість стоншень у сітківці, транспортер касети АТР-зв'язування (АВСА4), викликаних друзами, прямо корелює з величиною мутації у яких спричинюють ряд розладів сітківки, втрати центрального зору. Дегенерація включаючи хворобу Штаргардта, дистрофію пігментованого шару сітківки та фоторецепторів паличок-колбочок, пігментний ретиніт та, можливо, над друзами стає атрофічною та може спричинити дегенерацію жовтої плями. повільну втрату центрального зору. Далі, ало-транс-ретиналь відновлюється до При "вологій" дегенерації жовтої плями ало-транс-ретинолу за допомогою NADPHутворюються нові кровоносні судини (тобто, залежної ало-транс-ретинол дегідрогенази, неоваскуляризація) для поліпшення мембрана-асоційованого ферменту, що належить кровопостачання тканини сітківки, точніше, під до великого генного сімейства коротколанцюгових жовтою плямою, яка є частиною сітківки, алкогольдегідрогеназ (SCAD). Ало-транс-ретинол відповідальною за наш гострий центральний зір. переміщується до RPE завдяки погано Нові судини легко ушкоджуються та інколи зрозумілому процесу, можливо, за участю таких розриваються, спричинюючи кровотечу та компонентів, як IRBP та RBP, присутні в ушкодження навколишніх тканин. Хоч волога міжфоторецепторному матриксі (ІРМ), або дегенерація жовтої плями спостерігається лише у пасивній дифузії, рухомою силою якої є ретиноїдні приблизно 10 процентах всіх випадків дегенерації пастки (наприклад, нерозчинні ретинільні складні жовтої плями, вона відповідає за приблизно 90% ефіри жирних кислот) у RPE. Естерифікація у RPE сліпоти, пов'язаної з дегенерацією жовтої плями. включає перенесення ацильної групи від лецитину Неоваскуляризація може призводити до швидкої до ретинолу та каталізується лецитингретинолвтрати зору та поступового рубцювання тканин 43 81382 44 сітківки і кровотечі в очах. Ця зарубцьована На додаток, існує кілька типів дегенерації тканина та кров створює темну, спотворену жовтої плями, які вражають дітей, підлітків або ділянку в полі зору, часто роблячи око сліпим в дорослих, що є загальновідомими як рання або юридичному розумінні. Волога дегенерація жовтої ювенільна дегенерація жовтої плями. Багато з цих плями звичайно починається зі спотворення у типів є спадковими і вважаються макулярними центральному полі зору. Прямі лінії здаються дистрофіями, а не дегенерацією. Деякі приклади хвилястими. Багато людей з дегенерацією жовтої макулярних дистрофій включають: дистрофію плями також повідомляють про затьмарений зір та паличок-колбочок, дистрофію рогівки, дистрофію сліпі плями в їхньому полі зору. Ріст-промотуючі Фукса, макулярну дистрофію Сорсбі, хворобу білки, що називаються фактором росту судинного Беста та ювенільний ретиношиз, а також ендотелію або VEGF, є мішенями, що запускають дегенерацію жовтої плями Штаргардта. анормальний ріст судин в очах. Це відкриття Офтальмолог, що оглядає пацієнта на цій привело до енергійних досліджень стадії, може помітити присутність цих друзів, експериментальних лікарських засобів, що навіть якщо більшість люде не матиме ніяких інгібують чи блокують VEGF. Дослідження симптомів. Якщо при огляді були виявлені друзи, показали, що анти-VEGF агенти можуть бути буде потрібний контроль протягом тривалого використані для блокування та запобігання періоду часу. Багато людей у віці старше 60 років анормальному росту кровоносних судин. Такі матимуть деяку кількість друзів. анти-VEGF агенти зупиняють або інгібують Метаболічні розлади стимулювання VEGF, так що відбувається меншій Метаболічні розлади, включаючи тип І та тип II ріст кровоносних судин. Такі анти-VEGF агенти цукрового діабету, також були асоційовані з можуть також бути успішними при анти-ангіогенезі анормальними рівнями ретинолу. або блокуванні здатності VEGF індукувати ріст Діабет типу І (інсулін-залежний цукровий кровоносних судин під сітківкою, а також витоків з діабет) кровоносних судин. Діабет типу І є тяжкою формою діабету. Якщо Дегенерація жовтої плями Штаргардта є він буде залишений без лікування, діабет типу І макулярною дистрофією, що виявляється як призводить до кетозу у пацієнта та швидкої рецесивна форма дегенерації жовтої плями з дегенерації. Приблизно 10-20% діабетичних початком у дитинстві. [Див., наприклад, Allikmets et пацієнтів класифікуються як тип І, включаючи al., Science, 277:1805-07 (1997); Lewis et al., Am. J. переважно молодих осіб. Дорослі без ожиріння Hum. Genet., 64:422-34 (1999); Stone et al., Nature також включають діабетичних пацієнтів типу І, хоч Genetics, 20:328-29 (1998); Allikmets, Am. J. Hum. і в меншій кількості. Gen., 67:793-799 (2000); Klevering, et al., Діабет типу І є катаболічним розладом, при Ophthalmology, 111:546-553 (2004)]. Дегенерація якому рівні інсуліну в кровотоці по суті відсутні, а жовтої плями Штаргардта характеризується рівні глюкагону плазми підвищені. Діабет типу І, як клінічно прогресивною втратою центрального зору вважають, має автоімунне походження, можливо, та прогресивною атрофією RPE над жовтою є спричиненим інфекційним або токсичним плямою. Мутації у гені АВСА4 людини білка rim ушкодженням факторами навколишнього (RmP) відповідають за дегенерацію жовтої плями середовища панкреатичних В-клітин уражених Штаргардта. На ранніх стадіях хвороби, пацієнти осіб. На підтримку автоімунної теорії, у виявляють уповільнену темнову адаптацію при діабетичних пацієнтів типу І були детектовані нормальній в іншому функції паличок. Гістологічно, аутоантитіла до інсуліну та інсулярних клітин, на дегенерація жовтої плями Штаргардта відміну від недіабетичних осіб. асоційована з відкладенням гранул пігменту Нижчі рівні ретинолу, при спостережуваному ліпофусцину в RPE клітинах. зниженні рівнів ретинол-зв'язуючого білка (RBP) та Мутації в АВСА4 також вважаються підвищеній екскреції RBP у сечі, були корельовані пов'язаними з рецисивним пігментним ретинітом, з діабетом типу І у підлітків. [Див. Basu, Т.К., et al., [див., наприклад, Cremers et al., Hum. МоI. Genet, Am. J. Clin. Nutr. 50:329-331 (1989); Durbey, S.W. et 7:355-62 (1998)], рецесивною дистрофією паличокal., Diabetes Care 20:84-89 (1997)]. Нижчі рівні колбочок, id., та неексудативною вік-асоційованою ретинолу та RBP супроводжуються супутним дегенерацією жовтої плями, [Див., наприклад, зниженням метаболізму цинку, фактора, Allikmets et al., Science, 277:1805-07 (1997); Lewis необхідного для синтезу RBP у печінкових et al., Am. J. Hum. Genet., 64:422-34 (1999)], хоч клітинах. [Див. Cunningham, J.J., et al., Metabolism поширеність АВСА4 мутацій при AMD 42:1558-1562 (1994)]. Навпаки, рівні токоферолу залишається ще невизначеною. [Див. Stone et al., або вітаміну Ε є незмінними у діабетичних Nature Genetics, 20:328-29 (1998); Allikmets, Am. J. пацієнтів типу І. [Див. Basu, Т.K. et al. (1989)]. Hum. Gen., 67:793-799 (2000); Klevering, et al., Нижчі рівні ретинолу спостерігаються Ophthalmology, 111:546-553 (2004)]. Аналогічно до незважаючи на підвищені рівні вітаміну А у дегенерації жовтої плями Штаргардта, ці хвороби печінкових запасних клітинах. [Див. Tuitoek P.J., et асоційовані з уповільненою темновою адаптацією al., Br. J. Nutr. 75: 615-622 (1996)]. Дослідження, паличок. [Див. Steinmetz et al., Brit. J. Ophthalm., що демонструють зв'язок між статусом вітаміну А 77:549-54 (1993)]. Відкладання ліпофусцину в та секрецією інсуліну, показують, що тільки клітинах RPE також є помітною ознакою при AMD, лікування інсуліном може поліпшити пригнічені [див. Kliffen et al., Microsc. Res. Tech., 36:106-22 рівні вітаміну А у діабетичних суб'єктів типу І. (1997)] та в деяких випадках пігментного ретиніту. [Tuitoek, P.J. et al., J. Clin. Biochem. Nutr. 19:165[Див. Bergsma et al., Nature, 265:62-67 (1977)]. 169 (1996)]. Навпаки, харчові добавки вітаміну А 45 81382 46 не нормалізують метаболічну доступність вітаміну групах, а також рівні цинку, альбуміну та TTR, що, A, Id. як відомо, впливають на метаболізм вітаміну A, Id. Ці дослідження демонструють взаємозв'язок Це селективне підвищення рівнів RBP у між вітаміном А та інсуліновою регуляцією діабетиків типу II, у поєднанні із селективним глюкозного транспорту в клітини м'язів та зниженням RBP у діабетиків типу І, підтверджує адипоцити. Подальші дослідження підтвердили роль RBP та вітаміну А в контролі інсуліном рівнів цей взаємозв'язок, продемонструвавши потребу у глюкози крові. Підвищені рівні RBP пояснювали вітаміні А для нормальної секреції інсуліну. [Див. підвищеними рівнями інсуліну (гіперінсулінемія) у Chertow, B.S., et al., J. Clin. Invest. 79:163-169 діабетичних пацієнтів. [Basualdo et al., (1997)]. (1987)]. Було показано, що ретинол є необхідним Рівні RBP також пов'язувалися з тяжкістю для вивільнення інсуліну вітамін Α-дефіцитними гіперглікемії у пацієнтів, Id. Раніше було показано, інсулярнми клітинами при перфузії, Id. In vivo що ретиноїди підвищують чутливість до інсуліну у експерименти продемонстрували, що вітамін-Α людей. [Див. Hartmann, D. et al., Eur. J. Clin. дефіцитні пацюки мали порушення глюкозаPharmacol. 42:523-8 (1992)]. Зворотна кореляція індукованого гострого вивільнення інсуліну, яке рівнів RBP з чутливістю до інсуліну у діабетиків поліпшується лише при насиченні вітаміном A, Id. типу І та типу II вказує на терапевтичні засоби Вітамін А може виявляти свої ефекти на секрецію контролю чутливості до інсуліну у суб'єктівінсуліну шляхом активації трансглутаміназної ссавеців. активності в інсулярних та інсулін-секретуючих Ідіопатична внутрішньочерепна гіпертензія клітинах, [див. Driscoll Η.Κ., et al., Pancreas 15:69(ІІН) 77 (1997)], і є потрібним для розвитку ІІН, також відома як несправжня пухлина ембріонального острівця та запобігання головного мозку (РТС), є станом високого тиску у нестерпності до глюкози у дорослих, [див. рідині навколо мозку без ідентифікованого Matthews, K.A. et al., J. Nutr. 134:1958-1963 (2004)], каузального агента. Стан існує переважно у жінок що далі підкреслює роль вітаміну А та ретинолу у дітородного віку. Симптоми часто починаються чи вивільненні інсуліну та регуляції рівнів глюкози погіршуються у період збільшення ваги. Типові крові у діабетичних пацієнтів. симптоми включають головні болі, дзвін у вухах Діабет типу II (інсуліннезвлежний цукровий синхронно з пульсом та проблеми із зором (набряк діабет) диску зорового нерва), що можуть привести до Діабет типу II включає гетерогенну групу тяжкої та постійної втрати зору, якщо не буде слабких форм діабету. Діабет типу II звичайно проведено лікування. спостерігається у дорослих, але інколи може Хоч етіологія ІІН є невідомою, дослідники починатися у дитинстві. розглядали надлишкові рівні вітаміну А як Діабетичні пацієнти типу II класично кандидата, тому що симптоми та ознаки виявляють нечутливість до інсуліну у відповідь на гіпервітамінозу А імітують ті, що спостерігаються підвищені рівні глюкози плазми. До 85% діабетиків при ІІН. Дослідження показали, що рівні ретинолу типу II мають ожиріння, нечутливість до сироватки є істотно вищими у пацієнтів з ІІН, ніж у ендогенного інсуліну, що позитивно корелює з контрольних групах, незважаючи на відсутність присутністю черевного розподілу жиру. Причини значних розбіжностей в прийомі вітаміну А або нечутливості до інсуліну пов'язані з постконцентрації ретинільного складного ефіру в обох рецепторним дефектом в дії інсуліну. Він групах. [Див. Jacobson, D.M. et al., Neurology, асоційований з надмірно збільшеними клітинними 54:2192-3 (1999)]. запасними депо (наприклад, збільшені адипоцити Розлади, пов'язані з кістками та клітини печінки і м'язів з надлишком живильних Гіперостоз є станом, у якому спостерігається речовин) та зменшеною здатністю виводити надлишковий ріст кісток. Цей стан може приводити живильні речовини з циркуляції після їжи. до утворення маси, яка виступає з нормальної Наступний гіперінсулінзм може також призвести до кістки, що спостерігається при численних подальшої даун-регуляції клітинних рецепторів скелетно-м'язових розладах. Дифузний інсуліну. Крім того, транспортерні білки глюкози ідіопатичний скелетний гіперостоз (DISH) є (наприклад, GLUT4) також даун-регулюються при формою гіперостозу, що характеризується безперервній активації, приводячи до погіршення протіканням кальцифікації та осифікації тіл гіперглікемічних станів у пацієнтів. хребців. Радіографічні анормалії у пацієнтів з DISH На відміну від діабету типу І, діабетичні спостерігаються найчастіше у грудному відділі пацієнти типу II виявляють підвищені рівні RBP хребта, приводячи до присутності селективно, при рівнях ретинолу від нормальних рентгеноконтрастного екрана перед спинним до підвищених. [Див. Sasaki, Η. et al., "Am. J. Med. хребтом. Осифікація задньої поздовжньої зв'язки Sci. 310:177-82 (1995); Basualdo C.G., et al., J. Am. (OPLL) також асоційована з підвищеною частотою Coll. Nutr. 16:39-45 (1997); Abahausain, MA et al., у пацієнтів з DISH, на додаток до компрометації Eur. J. Clin. Nutr. 53: 630-635 (1999)]. Рівні шийного відділу спинного мозку в результаті ретиноєвої кислоти (ало-транс RA та 13-цис RA) гіперостозу або осифікації спинних зв'язок. Інші також були зниженими у пацієнтів з діабетом типу розлади, що супроводжують пацієнтів з II. [Yamakoshi, Y. et al., Biol. Pharm. Bull 25:1268гіперостозом або DISH, включають гострий 1271 (2002)]. Рівні інших вітамінів, включаючи перелом та псевдоартроз хребта. вітамін Ε (токоферол) та каротеноїди, були Хоч патогенез DISH та OPLL зараз невідомий, незмінними як у діабетичній, так і у контрольній обидва розлади були асоційовані з високими рівнями ретинолу сироватки та RBP. [Див. 47 81382 48 тяжкою інсулінорезистентністю, Kodama, Т. et al., In vivo 12:339-344 (1998); кантокератодермією (розвиток темних ділянок Kilcoyne, R.F., J. Am. Acad. Dermatol. 19:212-216 шкіри) гіперонадотропним гіпогонадізмом та (1988)], де пропонується можлива роль вітаміну А тироїдними недостатностями. у патогенезі DISH та OPLL. Інші дослідження Мутації, зв'язані із синдромом Альстрема, показали можливість існування випадків були локалізовані у 14,9 сМ ділянці хромосоми 2р. уродженого функціонального дефіциту RBP з [СоІІіn, G.B. et al., Hum. Моl. Gen. 6:213-219 анормальними рівнями ретинолу та рівнями RBP у (1997)]. Зараз для пацієнтів із синдромом пацієнта з гіперостозом. [De Bandt, M., et al., J. Альстрема немає іншого доступного Rheumatol. 22:1395-8 (1995)]. Медичні звіти також терапевтичного лікування, крім лікування повідомляють про спостереження гіпервітамінозу Індивідуальних симптоматичних виявів хвороби. А з дегенеративним артритом у пацієнта похилого Модуляція рівнів вітаміну А віку. [Див. Romero, J.B. et al., Bull. Hosp. Jt. Dis. Вітамін А (ало-транс-ретинол) є життєво 54:169-174(1996)]. важливою клітинною живильною речовиною, яка Хвороби невірної укладки та агрегації білків не може бути синтезована de novo і тому повинна Невірна укладка та агрегація білків бути одержана з харчових джерел. Вітамін А є зв'язувалася з кількома хворобами, родовим терміном, який може позначати будь-яку загальновідомими як амілоїдози, включаючи сполуку, що виявляє біологічну активність хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона та ретинолу, включаючи активність зв'язування. Один системний амілоїдоз. Ці хвороби виникають при ретинольний еквівалент (RE) є питомою невірній укладці вторинної структури білків, у яких біологічною активністю 1мкг ало-транс ретинолу нормально розчинний білок утворює нерозчинні (3,33 міжнародних одиниці (IU)) або 6мкг (10 IU) позаклітинні фібрильні відкладення структур з бета-каротину. Бета-каротин, ретинол та ретиналь підвищеним вмістом b-листів, що називаються (вітамін А альдегід) усі виявляють ефективну та амілоїдими фібрилами, які спричинюють стабільну активність вітаміну А. Кожна з цих дисфункцію органу. Двадцять різних фібрильних сполук є похідним молекули рослинного білків, включаючи транстиретин (TTR), були прекурсора, каротину (члена сімейства молекул, описані при амілоїдозі людини, причому кожен з відомого як каротеноїди). Бета-каротин, який них має відмінну клінічну картину. складається з двох молекул ретиналю, з'єднаних TTR білки дикого типу беруть участь в їхніми альдегідними кінцями, також називається розвитку старечого системного амілоїдозу, провітамінною формою вітаміну А. спорадичного розладу, викликуваного відкладанням TTR фібрил у серцевих тканинах. Прийнятий усередину b-каротин Мутантні TTR білки, навпаки, асоційовані із розщеплюється у порожнині кишечника bсімейною амілоїдною поліневропатією та каротиндіоксигеназою з утворенням ретиналю. кардіоміопатією, причому їхні відкладення в першу Ретиналь відновлюється до ретинолу чергу вражають периферичну та автономну ретинальдегідредуктазою, ферментом, що нервову систему та серце. Механізми, потребує NADPH, у кишечнику, і потім відповідальні за селективність відкладання у естерифікується пальмітиновою кислотою. тканинах, є зараз невідомими. При виникненні Після ферментативного гідролізу, ретинол з амілоїдозу, TTR асоціюється з утворенням фібрил харчового матеріалу транспортується до печінки в його мономерній формі. Сполуки, що зв'язаним з ліпідними агрегатами. [Див. Bellovino et промотують стабілізацію тетрамерів TTR, такі як al., Моl. Acneias Med., 24:411-20 (2003)]. Після малі молекули ресвератрол та біариламін, надходження до печінки, ретинол утворює інгібують утворення амілоїдних фібрил in vitro. комплекс з ретинол-зв'язуючим білком (RBP), а [Див. Reixach, N. et al., PNAS 101:2817-2822 потім секретується в кровотік. Для того, щоб (2004)]. ретинол-голобілок RBP міг бути доставлений до Транстиретин також бере участь у хворобі позапечінкових цільових тканин, таких як, Альцгеймера, але, на відміну від утворення наприклад, око, він повинен зв'язатися з амілоїдних фібрил при амілоїдозі, TTR інгібує транстиретином (TTR). [Zanotti and Berni, Vitam. утворення амілоїдного бета-білка як in vitro, так і in Horm., 69:271-95 (2004)]. Саме цей вторинний vivo. [Див. Schwartzman, A.L. et al., Amyloid. 11:1-9 комплекс дозволяє ретинолу залишатися в (2004); Stein, T.D. and Johnson, J.A., J. Neurosci. кровотоці протягом тривалого періоду часу. 22:7380-7388 (2002)]. Було також показано, що Асоціація з TTR сприяє вивільненню RBP з вітамін А виявляє антиамілоїдогенний та гепатоцитів та запобігає нирковій фільтрації дестабілізуючий по відношенню до амілоїд-бета комплексу RBP-ретинол. Комплекс ретинол-RBPфібрил ефекти in vitro. [Див. Оnо, K., et al., Exp. TTR доставляється цільовим тканинам, де Neurol. 189:380-392 (2004)]. ретинол всмоктується та використовується для Синдром Альстрема-Халлгрена різноманітних клітинних процесів. Доставка Синдром Альстрема-Халлгрена (також ретинолу клітинам через кровотік у вигляді відомий як синдром Альстрема) є рідким комплексу RBP-TTR є головним шляхом аутосомальним рецесивним розладом, що вражає надходження ретинолу до клітин та тканин. дітей в дуже ранньому віці. Симптоми включають Поглинання ретинолу з його комплексної сліпоту або тяжке порушення зору у дитинстві, ретинол-RBP-TTR форми клітинами відбувається асоційовані з дистрофією паличок-колбочок, шляхом зв'язування RBP з клітинними глухотою, початком ожиріння на першому році рецепторами клітин-мішеней. Ця взаємодія життя, розвитком цукрового діабету типу II та приводить до ендоцитозу комплексу RBP 49 81382 50 рецептор та подальшого вивільнення ретинолу з Biochim. Biophys. Acta 1294: 48-54 (1996); Holven et комплексу або зв'язування ретинолу з клітинними al., Int. J. Cancer 71:654-9 (1997)]. ретинол-зв'язуючими білками (CRBP) і подальшого Таким чином, модулятори (наприклад, HPR), вивільнення апо-RBP клітинами в плазму. Інші що інгібують доставку ретинолу клітинам шляхом шляхи передбачають альтернативні механізми переривання зв'язування ретинолу з aпo-RBP або надходження ретинолу до клітин, включаючи голо-RBP (RBP+ретинол) з його транспортним поглинання самого лише ретинолу клітиною. [Див. білком, TTR, або підвищена ниркова екскреція огляд у Blomhoff (1994)]. RBP та TTR, були б корисними для зниження Способи та композиції, описані тут, є рівнів вітаміну А сироватки та накопичення придатними для модуляції рівнів вітаміну А у ретинолу та його похідних у цільових тканинах, суб'єкта-ссавця. Зокрема, модуляція рівнів таких як око. вітаміну А може відбуватися шляхом регуляції Аналогічно, модулятори, що зменшують доступності або активності ретинол-зв'язуючого доступність транспортних білків ретинолу, білка (RBP) та транстиретину (TTR) у ссавця. ретинол-зв'язуючий білок (RBP) та транстиретин Способи та композиції, описані тут, забезпечують (TTR), також були б корисними для зниження модуляцію рівнів або активності RBP та TTR у рівнів вітаміну А сироватки і накопичення ретинолу суб'єкта-ссавця та подальшу модуляцію рівнів та його похідних та фізичних виявів у цільових вітаміну А. Зростання або зниження рівнів вітаміну тканинах, таких як око. Наприклад, було показано, А у суб'єкта може впливати на доступність що TTR є складовим компонентом друзів, що ретинолу у цільових органах та тканинах. Таким дозволяє припустити пряму участь TTR у вікчином, створення засобів модулювання асоційованій дегенерації жовтої плями. [Mullins, доступності ретинолу або ретинольних похідних R.F., FASEB J. 14:835-846 (2000); Pfeffer B.A., et може відповідно модулювати хворобливі стани, al., Molecular Vision 10:23-30 (2004)]. спричинені локальною нестачею або надлишковою Очікується, що такий саме підхід до модуляції концентрацією ретинолу або ретинольних рівнів або активності RBP та/або TTR у ссавця похідних у цільових органах та тканинах. знайде застосування у лікуванні метаболічних Наприклад, А2Е, головний фюорофор розладів, таких як діабет типу І або типу II, ІІН, ліпофусцину, утворюється при дегенерації або розлади, пов'язані з кістками, такі як гіперостоз, дистрофії жовтої плями або сітківки, включаючи хвороби невірної укладки та агрегації білків, такі як вік-асоційовану дегенерацію жовтої плями та системні амілоїдози і хвороба Альцгеймера та дегенерацію жовтої плями Штаргардта, внаслідок синдромом Алстрема-Халгрена. надлишкового продукування ретиноїду зорового Таким чином, один варіант втілення способів циклу, ало-транс-ретинальдегіду, прекурсора А2Е. та композицій, розкритих тут, пропонує модуляцію Відновлення вітаміну А та ало-трансрівнів або активності RBP або TTR у ссавця ретинальдегіду у сітківці, таким чином, було б шляхом введення ссавцю щонайменше один раз корисним для зниження А2Е та накопичення ефективної кількості щонайменше однієї сполуки, ліпофусцину та лікування вік-асоційованої вибраної з групи, що складається з інгібітора дегенерації жовтої плями. Дослідження транскрипції RBP, інгібітора транскрипції TTR, підтвердили, що зниження ретинолу сироватки інгібітора трансляції RBP, інгібітора трансляції може мати корисний ефект зниження А2Е та TTR, агента кліренсу RBP, агента кліренсу TTR, ліпофусцину при RPE. Наприклад, було показано, антагоніста RBP, агоніста RBP, антагоніста TTR, що тварини, яких утримували на вітамін Αагоніста TTR та антагоніста рецептора ретинолдефіцитній дієті, демонструють значне зниження зв'язуючого білка. накопичення ліпофусцину. [Kate et al., Mech. Рєтинол-зв'язуючий білок (RBP) та Ageing Dev., 35:291-305 (1986); Kate et al., Mech. транстиретин (TTR) Ageing Dev., 39:81-90 (1987); Kate et al., Biochim. Ретинол-зв'язуючий білок або RBP, є Biophys. Acta, 924:432-41 (1987)]. Додаткові одноланцюговим поліпептидом з молекулярною свідчення того, що зниження рівнів вітаміну А вагою приблизно 21кДа. RBP був клонований та може бути корисним при прогресуванні дегенерації секвенований, а його амінокислотна послідовність та дистрофії жовтої плями, були одержані Radu з визначена. [Colantuni et al., Nuc. Acids Res., колегами, у яких зниження рівнів вітаміну А в очах 11:7769-7776 (1983)]. Тривимірна структура RBP приводило до зниження як ліпофусцину, так і А2Е. показує наявність спеціалізованого гідрофобного [Radu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100:4742-7 кармана, призначеного для зв'язування та захисту (2003); Radu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, жиророзчинного вітаміну ретинолу. [Newcomer et 101:5928-33 (2004)]. al., FMBO J., 3:1451-1454 (1984)]. В in vitro Було показано, що введення аналога експериментах було показано, що культури ретиноєвої кислоти, N-4гепатоцитів синтезують та секретують RBP. (гідроксифеніл)ретинаміду (HPR або фенретинід), [ВІапег, W.S., Endocrine Rev., 10:308-316 (1989)]. спричинює зниження ретинолу сироватки та RBP. Подальші експерименти продемонстрували, що [Formelli et al., Cancer Res. 49:6149-52 (1989); багато клітин містять мРНК RBP, що дозволяє Formelli et al., J. Clin Oncol., 11:2036-42 (1993); припустити наявність широкого розподілу синтезу Torrisi et al., Cancer Epidemiol. Biomarkers Ρrev., RBP в організмі. [Див. ВІаnеr (1989)]. Більшість 3:507-10 (1994)]. In vitro дослідження RBP, що секретується печінкою, містить ретинол у продемонстрували, що HPR перешкоджає молярному співвідношенні 1:1, а зв'язування нормальній взаємодії TTR з RBP. [Malpeli et al., ретинолу з RBP є потрібним для нормальної секреції RBP. 51 81382 52 В клітинах RBP тісно зв'язується з ретинолом забезпечуватиме корисний ефект для пацієнтів з в ендоплазматичному ретикулюмі, де він присутній різними вітреоретинальими станами та у високих концентраціях. Зв'язування ретинолу з хворобами, включаючи, без обмеження, RBP ініціює транслокацію ретинолу-RBP з ретинопатії та дегенерації жовтої плями. Крім того, ендоплазматичного ретикулюму в комплекс очікується також, що така модуляція Гольджі, з наступною секрецією ретинолу-RBP з створюватиме корисний ефект для пацієнтів, клітин. RBP, що секретується гепатоцитами, також наприклад, при лікуванні метаболічних розладів, допомагає у перенесенні ретинолу з гепатоцитів таких як діабет типу І або типу II, ІІН, розлади, до зірчастих клітин, де відбувається пряма пов'язані з кістками, такі як гіперостоз, хвороби секреція ретинолу-RBP в плазму. невірної укладки та агрегації білків, такі як У плазмі, приблизно 95% RBP плазми системні амілоїдози і хвороба Альцгеймера та асоційовано з транстиретином (TTR) у синдром Алстрема-Халгрена. Способи співвідношенні 1:1 мол./мол., причому по суті весь промотування нижчих рівніву TTR та RBP вітамін А плазми є зв'язаним з RBP. TTR є добре сироватки включають, лише як приклад, даунохарактеризованим білком плазми, що регуляцію транскрипції TTR та/або RBP, даунскладається з чотирьох ідентичних субодиниць з регуляцію трансляції TTR та/або RBP, інгібування молекулярною вагою 54980. Повна тривимірна пост-трансляціонної модифікації TTR та/або RBP, структура, визначена методом рентгенівської промотування внутрішньоклітинної деградації RBP дифракції, показує наявність великих β-листів, та/або TTR, інгібування позаклітинної секреції RBP розташованих тетраедрично. [Blake et al., J. Моl. та/або TTR, та/або підвищення швидкості кліренсу ВіоІ., 121:339-356 (1978)]. Через центр тетрамера TTR та/або RBP сироватки. проходить канал, у якому розташовані два сайти Одним варіантом втілення способів та зв'язування тироксину. Однак, лише одна композицій, розкритих тут, є модуляція рівнів або молекула тироксину, по-видимому, нормально активності TTR або RBP будь-якими засобами, що зв'язується з TTR внаслідок негативної впливають на транскрипцію TTR або RBP і, таким кооперативності. Комплексоутворення TTR з RBPчином, експресію відповідних мРНК транскриптів у ретинолом, як вважають, знижує клубенькову клітинах. Таким чином, експресія рецептора RBP фільтрацію ретинолу, тим самим збільшуючи або TTR може бути даун-регульована, наприклад, період напіввиведення ретинолу та RBP у плазмі за допомогою антисмислових олігонуклеотидів до приблизно утричі. мРНК, що кодує RBP або TTR, або шляхом даунМодуляція транскрипції та трансляції TTR та регуляції транскрипції такої мРНК або шляхом RBP модуляції транспорта мРНК, процесингу, Миші, що не мають RBP, мають порушену деградації і т.д. Така даун-регуляція або модуляція функцію сітківки та доступність вітаміну A. може використовувати способи, відомі фахівцям, [Quardro, L, et al., EMBO J. 18:4633-4644 (1999)], наприклад, за допомогою інгібіторів транскрипції. який цілком включений сюди за посиланням. Хоч Трансляція рецептора ретинол-зв'язуючого RBP-/- миші можуть накопичувати та зберігати білка з мРНК RBP та TTR може також ретинол у гепатоцитах, вони нездатні мобілізувати регулюватися шляхом даун-регуляції експресії ці печінкові запаси ретинолу, що спричинює цього білка. Така даун-регуляція або модуляція низький статус вітаміну А та робить мишей може використовувати способи, відомі фахівцям, повністю залежними від регулярого прийому наприклад, за допомогою неспецифічних або харчового вітаміну A. [Quardro (1999)]. Аналогічно, специфічних інгібіторів трансляції RBP або TTR. рівні ретинолу також знижуються у транстиретинНаприклад, модуляція транскрипції або дефіцитних мишей, які мають низькі рівні трансляції RBP може відбуватися шляхом циркулюючого ретинолу та RBP, [Epiksopou, V., et введення специфічних або неспецифічних al., Proc. Natl. Acad. Sci. 90:2375-2379 (1993); van інгібіторів транскрипції або трансляції RBP. 5'Bennekum, A.M., et al., J. Biol. Chem. 276:1107-1113 Транскрипційна регуляторна ділянка RBP людини (2001)], демонструючи, що TTR підтримує була клонована та секвенована. [Див. D'Onofrio, С, нормальні рівні ретинолу та метаболітів ретинолу et al., EMBO J. 4:1981-1989 (1985); Colontuoni, V., в плазмі. et al., EMBO J. 6:631-636 (1987)], які обидва Отже, способи та композиції, що модулюють включені сюди за посиланням. Було показано, що RBP або TTR у суб'єкта, прямо впливають на експресія RBP миші регулюється ретиноєвою зв'язування ретинолу та наступну доставку кислотою, причом було показано, що як ало-транс ретинолу в око. Якщо агент знижує доставку ретиноєва кислота, так і 9-цис ретиноєва кислота ретинолу в очі особи з вітреоретинальною індукують експресію мРНК RBP у доза- та часхворобою, такою як ретинопатії та дегенерації залежний спосіб, [lessen, K.A. and Satre, ΜΑ, Моl. жовтої плями, то в такому оці буде генеруватися Cell Biochem., 211:85-94 (2000)]. Таким чином, знижена кількість ало-транс-ретиналю, що також одним варіантом втілення, розкритим тут, є знижує кількість А2Е, утворюваного в тому самому використання агоністів та антагоністів ретиноєвої оці. Оскільки А2Е є цитотоксичним для клітин ока, кислоти, таких як антагоністи RXR та RAR або зокрема, для клітин, з яких складається сітківка ретинілметиловий простий ефір [див. Sani, B.P., et ока, очікується, що знижена кількість А2Е в очах al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 223: 293-298 пацієнта з вітреоретинальною хворобою (1996), яку цілком включено сюди за посиланням], створюватиме корисний ефект. Таким чином, для модуляції транскрипції або трансляції RBP у очікується, що модуляція (зокрема, даунклітині. Інші регулятори транскрипції та трансляції регуляція) рівнів RBP та TTR сироватки RBP включають естроген, прогестерон, 53 81382 54 тестостерон та дексаметазон [див. Eberhardt, D.M., визначаються фланкуючими ділянками, які et al., Biol. Reprod. 60:714-720 (1999); Bucco R.A., утворюють комплементарні пари основ з цільовою et al., Endocrinology 37:3111-3122 (1996); McKearin, мРНК. Єдиною вимогою є те, що цільова мРНК D.M., et al., J. Biol. Chem. 263:3261-3265 (1988)]. повинна мати таку послідовність двох основ: 5-UGHNF-4, член сімейства зв'язуючих білків цинкового 3'. Конструювання та продукування рибозимів пальця, також регулює експресію RBP та TTR. "головка молотка" є добре відомими фахівцям. [Duncan, S.A., et al., Development 124:279-287 Рибозими, розкриті тут, можуть також включати (1997); Hayashi, Υ., et al., J. Clin. Pathol.: Мої. ендорибонуклеази РНК (тут та надалі "рибозими Pathol. 52:19-24 (1999)], які обидва включені сюди Cech-типу"), такі як та, що присутня в природних за посиланням. Отже, агоністи HNF-4 та умовах у Tetrahymena thermophila (відома як IVS антагоністи і зв'язуючі білки Zn-пальця можуть або L-19 IVS РНК). Рибозими Cech-типу мають бути корисними для модуляції транскрипції або активний сайт з восьми пар основ, який трансляції RBP або TTR. гібридизується з послідовністю цільової РНК після TTR регулюється різноманітними печінковими того, як відбудеться розщеплення цільової РНК. специфічними факторами транскрипції, Способи та композиції, розкриті тут, охоплюють включаючи печінковий ядерний фактор (HNF) 1, такі рибозими Cech-типу, що націлені на HNF-3, HNF-4 та HNF-6. [Див. Hayashi, Y., et al., J. послідовності активного сайта з восьми пар основ, Clin. Pathol.: Моl. Pathol. 52:19-24 (1999); присутні в генах, що кодують RBP або TTR. Samadani, U., et al., Моl. Cell. Biol. 16:6273-6284 В ще іншому варіанті втілення, для модуляції (1996)], які обидва цілком включені сюди за транскрипції чи трансляції TTR або RBP у суб'єкта посиланням. ССААТ/Енхансер-зв'язуючий білок можуть бути використані антитіла. Термін (С/ЕВР) та зв'язуючі білки жирних кислот також "антитіло" в тому значенні, що використовується гадано беруть участь в трансактивації TTR у тут, стосується поліпептиду, який включає гепатоцитах. [Див. Hayashi (1999); Puskas, L.G., et каркасну ділянку гена імуноглобуліну або його al., Proc. Natl. Acad. Sci. 100:1580-1585 (2003)], що фрагменти, що специфічно зв'язуються та цілком включена сюди за посиланням. розпізнають антиген. Імуноглобулінові гени, що Інші транскрипційні та трансляційні регулятори розпізнаються, включають каппа, лямбда, альфа, транскрипції або трансляції RBP або TTR гамма, дельта, епсилон та мю-константні ділянки, включають siRNA рибозими, антитіла, а також множину генів варіабельних ділянок антисмислові олігонуклеотиди або аптамери. імуноглобуліну. Легкі ланцюги класифікуються як В одному варіанті втілення, короткі каппа або лямбда. Важкі ланцюги класифікуються інтерферуючі RNA (siRNA) можуть модулювати як гамма, мю, альфа, дельта або епсилон, які у транскрипцію або трансляцію RBP або TTR свою чергу утворюють класи імуноглобулінів IgG, шляхом РНК-втручання (RNAi) або постIgM, IgA, IgD та IgE, відповідно. В каждому класі транскрипційного генного сайленсингу (PTGS) IgG існує кілька ізотипів (наприклад, lgG1, lgG2 і [див., наприклад, Ketting et al., (2001) Genes т.д.). Типово, антиген-зв'язуюча ділянка антитіла Develop. 15:2654-2659]. Молекули siRNA можуть буде найбільш критичною при визначенні націлюватися на гомологічні молекули мРНК для специфічності та афінності зв'язування. їхнього руйнування шляхом розщеплення Приклади структурних блоків імуноглобуліну молекули мРНК на ділянці, охопленій молекулою (антитіла) включають тетрамер. Кожний тетрамер siRNA. Відповідно, siRNA здатні націлюватися та складається з двох ідентичних пар поліпептидних розщеплювати гомологічні мРНК TTR або RBP і ланцюгів, причому кожна пара має один легкий тому є корисними для модуляції рівнів або ланцюг (приблизно 25кДа) та один важкий ланцюг активнсті TTR або RBP у суб'єкта. (приблизно 50-70кДа). N-кінець кожного ланцюга В іншому варіанті втілення, рибозими можуть утворює варіабельні ділянки з приблизно 100-110 бути використані при модуляції транскрипції або чи більше амінокислот, які переважно трансляції RBP або TTR. Рибозими є відповідають за розпізнавання антигену. Терміни ферментативними молекулами РНК, здатними "варіабельний легкий ланцюг" (Vl) та варіабельний каталізувати специфічне розщеплення РНК. важкий ланцюг (Vh) стосуються цих легких та Механізм дії рибозимів включає послідовністьважких ланцюгів, відповідно. специфічну гібридизацію молекули рибозиму до Способи приготування антитіл є добре комплементарної цільової РНК, з наступною відомими фахівцям. [Див., наприклад, Kohler & подією ендонуклеолітичного розщеплення. До Milstein (1975) Nature, 256:495-497; Harlow & Lane складу молекули рибозиму мають входити одна чи (1988) Antibodies: a Laboratory Manual, Cold Spring більше послідовностей, комплементарних до Harbor Lab., Cold Spring Harbor, N.Y.]. Гени, що цільового гена мРНК, і вони повинні включати кодують важкий та легкий ланцюги антитіла, про добре відому каталітичну послідовність, яке йде мова, можуть бути клоновані з клітини, відповідальну за розщеплення мРНК. Цю наприклад, гени, що кодують моноклональне послідовність див., наприклад, у [патенті США антитіло, можуть бути клоновані з гібридоми та №5093246]. Хоч рибозими, що розщеплюють використані для продукування рекомбінантного мРНК по сайт-специфічним послідовностям моноклонального антитіла. Генні бібліотеки, що розпізнавання, можуть бути використані для кодують важкі та легкі ланцюги моноклональних знищення мРНК, які кодують RBP або TTR, можуть антитіл, можуть також бути вироблені з гібридоми бути використані також рибозими "головка або плазми клітин. Випадкові комбінації генних молотка". Рибозими "головка молотка" продуктів з важкими та легкими ланцюгами розщеплюють мРНК в положеннях, що створюють великий пул антитіл з різною 55 81382 56 антигенною специфічністю. Методики ферменту синтезу ретиноєвої кислоти (включаючи продукування одноланцюгових антитіл або ретинолдегідрогеназу та ретинальдегідрогеназу). рекомбінантних антитіл [патент США №4946778; Антисмислові конструкти описані детально в патент США№ 4816567] можуть бути адаптовані [патенті США №6100090 (Monia et al.), та Neckers до продукування антитіл, використовуваних у et al., 1992, Crit. Rev. Oncog. 3(1-2):175-231], вміст злитих білках та способах за даним винаходом. яких включений сюди за посиланням. Крім того, трансгенні миші чи інші організми, такі В іншому варіанті втілення, аптамери як інші ссавці, можуть бути використані для використовуються для модуляції транскрипції або експресії людських або гуманізованих антитіл. трансляції RBP або TTR у суб'єкта. Аптамери Альтернативно, технологія демонстрації фага стосуються реагентів, генерованих шляхом вибору може бути використана для ідентифікації антитіл з комбінаторної бібліотеки (типово in vitro), у якій та гетеромерних Fab фрагментів, що специфічно цільова молекула, звичайно, але не виключно, зв'язуються з вибраними антигенами. білок або нуклеїнова кислота, використовується Скринінг та вибір кращих антитіл можуть бути для вибору з комбінаторного пула молекул, проведені різноманітними способами, відомими загалом, але не виключно, олігонуклеотидів, що є фахівцям. Початковий скринінг на присутність здатними зв'язуватися з цільовою молекулою. моноклональних антитіл, специфічних до Вибрані реагенти можуть бути ідентифіковані як цільового антигена, може бути проведений, первинні аптамери. Термін "аптамер" включає не наприклад, шляхом використання способів на лише первинний аптамер та його оригінальний основі ELISA. Вторинний скринінг краще формі, але також вторинні аптамери, похідні від проводять з метою ідентифікації та вибору (тобто, утворювані шляхом мінімізації та/або бажаного моноклонального антитіла для модифікації) первинного аптамера. Аптамери, використання у конструюванні мультиспецифічних таким чином, мають поводитися як ліганди, злитих білків за винаходом. Вторинний скринінг зв'язучись з їхньою цільовою молекулою. [Див. може бути проведений будь-яким придатним Stull and Szoka, Pharmaceutical Res. 12(4):465-483 способом, відомим фахівцям. (1995)]. У способах та композиціях, розкритих тут, Модулятор, розкритий тут, може також аптамери, що зв'язуються з нуклеїновою кислотою включати одну чи більше антисмислову сполуку, або білками, які беруть участь в транскрипції або включаючи антисмислову РНК та антисмислову трансляції або регуляції транскрипції або ДНК, які, лише як приклад, є здатними знижувати трансляції, можуть бути використані для модуляції ендогенний рівень RBP або TTR у суб'єкта. Таким транскрипції або трансляції RBP або TTR у чином, модулятор, здатний знижувати рівень суб'єкта. експресії RBP або TTR у клітині таким чином, щоб Може бути використана комбінація двох чи зменшувати рівні або активність ендогенних TTR більше модуляторів, наприклад, комбінація RBP або RBP, e включеним до обсягу винаходу. Краще, модулятора та модулятора транскрипції або антисмислові сполуки включають послідовності, трансляції TTR. Такі складові курси лікування комплементарні до нуклеїнових кислот RBP або можуть бути введені одночасно або послідовно, TTR. наприклад, по черзі. В одному варіанті втілення, антисмислові Модуляція зв'язування або кліренсу RBP або сполуки є олігомерними антисмисловими TTR v суб'єкта сполуками, особливо, олігонуклеотидами. Перед тим, як ретинол, зв'язаний з RBP, буде Антисмислові сполуки специфічно гібридизуються транспортуватися у кровотоці для доставки в око, з однією чи більше нуклеїновими кислотами, що він повинен утворити комплекс з TTR. Саме цей кодують RBP або TTR. В тому значенні, що вторинний комплекс дозволяє ретинолу використовується тут, термін "нуклеїнова кислота, залишатися в циркуляції протягом тривалих що кодує RBP або TTR" охоплює ДНК, що кодує періодів часу. За відсутності TTR, комплекс RBP або TTR, РНК (включаючи перед-мРНК та ретинол-RBP швидко виводився б у сечі. мРНК), транскрибовані з такої ДНК, а також кДНК, Аналогічно, за відсутності RBP, транспорт похідні від таких РНК. ретинолу у кровотоці та поглинання клітинами Специфічна гібридизація олігомерної сполуки зменшувалося б. з її цільовою нуклеїновою кислотою перешкоджає Іншим варіантом втілення винаходу, таким нормальній функції нуклеїнової кислоти. Ця чином, є модуляція доступності RBP або TTR для модуляція функції цільової нуклеїнової кислоти комллексоутворення з ретинолом або ретиноломсполуками, які специфічно гібридизуються з нею, RBP у кровотоці шляхом модулювання загалом називаються "антисмисловою". Функції характеристик зв'язування або швидкостей ДНК, яким перешкоджають, включають реплікацію кліренсу RBP або TTR. Як згадувалося вище, та транскрипцію. Функції РНК, яким треба зв'язування TTR з голопротеїном RBP знижує перешкоджати, включають всі життєві функції, такі швидкість кліренсу RBP та ретинолу. Таким чином, як, наприклад, транслокацію РНК до сайта шляхом модулювання доступної або активності трансляції білка, трансляцію білка з РНК, RBP або TTR, можна аналогічно модулювати рівні сплайсинг РНК з одержанням однієї чи більше ретинолу у суб'єкта, який потребує цього. мРНК та каталітичну активність, у якій може брати Наприклад, зв'язування антагоністів ретинолу участь або якій може сприяти РНК. Загальним з RBP може бути використане у способах та ефектом такого втручання в функцію цільової композиціях, розкритих тут. Антагоніст ретинолу, нуклеїнової кислоти є модуляція експресії що зв'язується з RBP, може включати похідні або рецептора ретинол-зв'язуючого білка або аналоги ретинолу, які конкурують зі зв'язуванням 57 81382 58 ретинолу з RBP. Альтернативно, антагоніст може С(О)-(С1-С4)-фторалкілу, -С(О)-(С1-С4)-алкіламіну включати фрагмент RBP, який конкурує з та -С(О)-(С1-С4)-алкокси; І R3 означає Η або нативним RBP за зв'язування з ретинолом, але не фрагмент, необов'язково заміщений 1-3 забезпечує доставки ретинолу до клітин. Він може незалежно вибраними замісниками, вибраними з включати ділянки, важливі для зв'язування RBP з групи, що складається з (С2-С7)-алкенілу, (С2-С7)рецептором ретинол-зв'язуючого білка клітини. алкінілу, арилу, (С3-С7)-циклоалкілу, (С5-С7)Альтернативно або на додаток до цього, може циклоалкенілу та гетероциклу; або їхні активні бути використаний імуноглобулін, здатний метаболіти або фармацевтично прийнятні проліки зв'язуватися з RBP або іншим білком, наприклад, або сольвати; або на клітинній поверхні, за умови, що він перешкоджає здатності RBP зв'язуватися з ретинолом та/або поглинанню ретинолу шляхом зв'язування RBP з рецептором ретинолзв'язуючого білка. Як вказано вище, імуноглобулін може бути моноклональним або поліклональним антитілом. у якій Χ1 вибирають з групи, що складається з Як згадувалося вище, одним засобом NR2, О, S, CHR2; R1 означає (CHR2)x-L1-R3, де x модуляції зв'язування RBP з ретинолом може бути дорівнює 0, 1, 2 або 3; L1 означає простий зв'язок конкурентне зв'язування агоністів або антагоністів або -С(О)-; R2 означає фрагмент, вибраний з RBP, таких як аналоги ретинолу. Таким чином, групи, що складається з Н, (С1-С4)-алкілу, F, (С1один варіант втілення у способах та композиціях, С4)-фторалкілу, (С1-С4)-алкокси, -С(О)ОН, -C(O)розкритих тут, передбачає агоністи RBP або NH2, -(С1-С4)-алкіламіну, -С(О)-(С1-С4)-алкілу, антагоністи RBP для модулювання рівнів або С(О)-(С1-С4)-фторалкілу, -С(О)-(С1-С4)-алкіламіну активності RBP. Наприклад, було показано, що та -С(О)-(С1-С4)-алкокси; і R3 означає Η або введення аналога ретиноєвої кислоти, N-4фрагмент, необов'язково заміщений 1-3 (гідроксифеніл)ретинаміду (HPR або фенретиніду), незалежно вибраними замісниками, вибраними з спричинює різке зниження ретинолу та RBP групи, що складається з (С2-С7)-алкенілу, (С2-С7)сироватки. [Formelli et al., Cancer Res., 49:6149-52 алкінілу, арилу, (С3-С7)-циклоалкілу, (С5-С7)(1989); Formelli et al., J. Clin. Oncol., 11:2036-42 циклоалкенілу та гетероциклу; або їхні активні (1993); Torrisi et al., Cancer Epidemiol. Biomarkers метаболіти або фармацевтично прийнятні проліки Prev., 3:507-10 (1994)]. In vitro дослідження або сольвати. продемонстрували, що HPR перешкоджає Фенретинід (який тут та надалі називається нормальній взаємодії TTR з RBP. [Див. MafpeH et гідроксифенілретинамідом) є одним прикладом al., Biochim. Blophys. Acta 1294:48-54 (1996); сполуки, що має структуру формули (II), і є Holven et al., Int. J. Cancer 71:654-9 (1997)]. особливо придатним для композицій та способів, Інші приклади потенційних модуляторів рівнів розкритих тут. Як буде пояснено нижче, або активності RBP включають похідні вітаміну А, фенретинід може бути використаний як модулятор такі як третиноїн (ало-транс-ретиноєва кислота) та зв'язування ретинолу з RBP. В деяких аспектах ізотретиноїн (13-цис-ретиноєва кислота), які способів та композицій, описаних тут, похідні використовуються в лікуванні акне та деяких інших фенретиніду можуть бути використані замість розладів шкіри. Інші похідні включають фенретиніду або в комбінації з ним. В тому етилретинамід. В деяких аспектах у способах та значенні, що використовується тут, "похідне композиціях, розкритих тут, передбачається, що фенретиніду" стосується сполуки, хімічна похідні ретинолу, похідні ретинілу та споріднені структура якої є хімічно похідною від фенретиніду. ретиноїди можуть бути використані самі або у В деяких варіантах втілення, похідні комбінації з іншими похідними ретинолу або фенретиніду, що можуть бути використані, спорідненими ретиноїдами. включають, без обмеження, С-глікозидні та Далі, потенційні модулятори рівнів або ариламідні аналоги N-(4-гідроксифеніл)ретинамідактивності RBP включають ретинільні похідні, що О-глюкороніду, включаючи, без обмеження, 4мають структуру формули (І) та формули (II): (ретинамідо)феніл-С-глюкоронід, 4(ретинамідо)феніл-С-глюкозид, 4(ретинамідо)феніл-С-ксилозид, 4(ретинамідо)бензил-С-глюкоронід, 4(ретинамідо)бензил-С-глюкозид, 4(ретинамідо)бензил-С-ксилозид; і етиноїл-bглюкоронідні аналоги, такі як, наприклад, 1-(b-Dглюкопіранозил)ретинамід та 1-(Dглюкопіранозилуронозил)ретинамід, описані в [патентах США №№ 5516792, 5663377, 5599953, у якій Χ1 вибирають з групи, що складається з 5574177, та Bhatnagar et al., Biochem. Pharmacol., NR2, О, S, CHR2; R1 означає (CHR2)x-L1-R3, де x 1 41:1471-7 (1991)], які всі включені сюди за дорівнює 0, 1, 2 або 3; L означає простий зв'язок посиланням. або -С(О)-; R2 означає фрагмент, вибраний з В інших варіантах втілення, можуть бути групи, що складається з Н, (С1-С4)-алкілу, F, (С1використані інші похідні вітаміну А, включаючи С4)-фторалкілу, (С1-С4)-алкокси, -С(О)ОН, -C(O)розкриті у [патенті США №4743400], який NH , -(С -С )-алкіламіну, -С(О)-(С -С )-алкілу, 2 1 4 1 4 59 81382 60 включений сюди за посиланням. Ці ретиноїди протизапальний лікарський засіб, бівалентний включають, наприклад, ало-транс-ретиноїлхлорид, інгібітор, серцевий агент, пептидоміметик, аптамер ало-транс-4та антитіло. (метоксифеніл)ретинамід(метоксифенілретинамід) В одному варіанті втілення, нестероїдні , 13-цис-4-(гідроксифеніл)ретинамід та ало-транспротизапальні агенти можуть бути використані як 4-(етоксифеніл)ретинамід. [Патент США модулятори TTR, включаючи, без обмеження, №4310546], який включений сюди за посиланням, флуфенамову кислоту, мефенамову кислоту, описує N-(4-ацилоксифеніл)-ало-трансмеклофенамову кислоту, дифлунісал, ретинаміди, такі як, наприклад, N-(4диклофенак, диклофенамову кислоту, суліндак та ацетоксифеніл)-ало-транс-ретинамід, N-(4індометацин. [Див. Peterson, S.A., et al., Proc. Natl. пропіонілоксифеніл)-ало-транс-ретинамід та N-(4Acad. Sci. 95:12956-12960 (1998); Purkey, H.E., et н-бутирилоксифеніл)-ало-транс-ретинамід, які усі al., Proc. Natl. Acad. Sci. 98:5566-5571 (2001)], які призначені для використання в певних варіантах обидві цілком включені сюди за посиланням. втілення. Аналоги диклофенаку можуть також бути Інші похідні або метаболіти вітаміну А, такі як використані у поєднанні зі способами та N-(1Н-тетразол-5-іл)ретинамід, N-етилретинамід, композиціями, розкритими тут. Деякі приклади 13-цис-N-етилретинамід, N-бутилретинамід, включають 2-[(2,6-дихлорфеніл)аміно]бензойну етретин (ацитретин), етретинат, третиноїн (алокислоту; 2-[(3,5-дихлорфеніл)аміно]бензойну транс-ретиноєва кислота) або ізотретиноїн (13кислоту; 3,5-дихлор-4-[(4цис-ретиноєва кислота) можуть передбачатися нітрофеніл)аміно]бензойну кислоту; 2-[(3,5для використання в певних варіантах втілення. дихлорфеніл)аміно]-бензолоцтову кислоту та 2[Див. попередні патентні заявки США №№ [(2,6-дихлор-4-карбонова кислота-феніл)аміно]60/582293 та 60/602675; див. також Turton et al., бензолоцтову кислоту. [Див. Oza, V.B. et al., J. Int. J. Exp. Pathol., 73:551-63 (1992)], які усі Med. Chem. 45:321-332 (2002)], який цілком включені сюди за посиланням. включений сюди за посиланням. Аналогічно, Аналогічно, модуляція зв'язування TTR може аналоги дифлунісалу можуть також бути здійснюватися шляхом зв'язування конкурентних використані у поєднанні зі способами та агентів з лігандами TTR, такими як тироксин або композиціями, розкритими тут. Деякі приклади трийодотиронін, або Їхніми відповідними включають 3',5'-дифторбіфеніл-3-ол; 2',4'аналогами, або зв'язування RBP з TTR. TTR є дифторбіфеніл-3-карбонову кислоту; 2',4'тетрамерним білком, який складається з дифторбіфеніл-4-карбонову кислоту; 2'фторбіфеніл-3-карбонову кислоту; 2'-фторбіфенілідентичних b-листів сендвіч-структур субодиниць з 4-карбонову кислоту; 3',5'-дифторбіфеніл-3127 амінокислот, і його тривимірна конфігурація є карбонову кислоту; 3',5'-дифторбіфеніл-4відомою. [Blake, С, et al., J. МоI. Biol. 61:217-224 карбонову кислоту; 2',6'-дифторбіфеніл-3(1971); Blake, С. et al., J. МоI. Biol. 121:339-356 карбонову кислоту; 2',6'-дифторбіфеніл-4(1978)]. TTR утворює комплекси з голо-RBP та карбонову кислоту; біфеніл-4-карбонову кислоту; збільшує період напіввиведення ретинолу та RBP 4'-фтор-4-гідроксибіфеніл-3-карбонову кислоту; 2'шляхом запобігання гломерулярній фільтрації RBP фтор-4-гідроксибіфеніл-3-карбонову кислоту; 3',5'та ретинолу. Таким чином, модулювання дифтор-4-гідроксибіфеніл-3-карбонову кислоту; зв'язування TTR з голо-RBP, може модулювати 2',4'-дихлор-4-гідроксибіфеніл-3-карбонову рівні RBP та ретинолу шляхом зменшення періоду кислоту; 4-гідроксибіфеніл-3-карбонову кислоту; напіввиведення цих композицій. 3',5'-дифтор-4'-гідроксибіфеніл-3-карбонову Тривимірна структура комплексів TTR з голокислоту; 3',5'-дифтор-4'-гідроксибіфеніл-4RBP показує, що природний ліганд TTR, тироксин, карбонову кислоту; 3',5'-дихлор-4'-гідроксибіфенілне перешкоджає зв'язуванню з голопротеїном 3-карбонову кислоту; 3',5'-дихлор-4'RBP. [Monaco, H.L., et al., Science, 268:1039-1041 гідроксибіфеніл-4-карбонову кислоту; 3',5'-дихлор(1995)]. Однак, дослідження з використанням 3-формілбіфеніл; 3',5'-дихлор-2-формілбіфеніл; конкурентних інгібіторів зв'язування тироксину 2',4'-дихлорбіфеніл-3-карбонову кислоту; 2',4'показали, що може відбуватися руйнування дихлорбіфеніл-4-карбонову кислоту; 3',5'комплексу TTR-голопротеїн RBP, приводячи до дихлорбіфеніл-3-ілметанол; 3',5'-дихлорбіфеніл-4зниження рівнів ретинолу плазми у суб'єкта. ілметанол; або 3',5'-дихлорбіфеніл-2-ілметанол. Наприклад, метаболіти 3,4,3',4'-тетрахлорбіфенілу [Див. Adamski-Wenier, S.L., et al., J. Med. Chem. зменшують число сайтів зв'язування RBP на TTR 47:355-374 (2004)], опис якої цілком включений та інгібують утворення комплексу TTR-голопротеїн сюди за посиланням. Бівалентні інгібітори, що RBP. [Див. Brouwer, Α., et al., Chem. Biol. Interact., з'єднують аналоги малої молекули в одну сполуку, 68:203-17 (1988); Brouwer, Α., et al., Toxicol. Appl. також можуть бути використані у поєднанні з Pharmacol. 85:310-312 (1986)]. Таким чином, один способами та композиціями, розкритими тут. варіант втілення способів та композицій, розкритих [Green, N.S., et al., J. Am. Chem. Soc, 125:13404тут, включає використання гідроксильованих 13414 (2003)]. полігалогенованих ароматичних вуглеводневих Було показано, що флавоноїди та споріднені метаболітів для модуляції доступності TTR або сполуки також конкурують з тироксином за RBP. зв'язування з TTR. Лише як приклад, деякі Лише як приклад, інші модулятори TTR флавоноїди, що можуть бути використані у включають диклофенак, аналог диклофенаку, поєднанні зі способами та композиціями, сполуку малої молекули, аналог ендокринного розкритими тут, включають 3-метмн-4',6гормону, флавоноїд, нестероїдний