1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]-3-(n-метилпіролідиній)-2-пропанол йодид

Реферат: Винахід належить до органічної хімії та медицини, конкретно до речовини 1-[4-(1,1,3,3тетраметилбутил)фенокси]-3-(N-метилпіролідиній)-2-пропанол йодиду формули OH O + N CH 3 I , яка виявляє антимікробну дію. Запропонована сполука за рівнем антимікробної активності значно переважає препарати азитроміцин та каспофунгін відносно грампозитивних бактерій, а стосовно дріжджоподібних грибів - має переваги перед каспофунгіном. UA 101279 C2 (12) UA 101279 C2 UA 101279 C2 Винахід належить до органічної хімії, конкретно до нових похідних арилоксіамінопропанолу, а саме до 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]-3-(N-метилпіролідиній)-2-пропанол йодиду формули: OH + O N I CH 3 5 10 15 20 , який виявляє антимікробні властивості. Запропонована нова речовина, її властивості, структура та спосіб одержання в літературі не описані. Для боротьби з бактеріальними інфекціями в медицині використовують антибіотики та протимікробні препарати. Однак, протимікробні препарати не завжди достатньо ефективні, що обумовлено різноманітністю збудників, виникненням резистентних штамів, наявністю побічної дії [1, 2, 3]. Все це свідчить про нагальну потребу в створенні більш ефективних і безпечних антимікробних засобів з мінімальною побічною дією. Найближчими аналогами за фармакологічною дією є антибіотик каспофунгін та азитроміцин [4, 5], які широко застосовуються в клініці для лікування інфекцій грибкової (каспофунгін) та бактеріальної (азитроміцин) етіології. Задачею винаходу є створення нових ефективних сполук з вираженими антифунгальними та антибактеріальними властивостями. Вирішення поставленої задачі досягається синтезом 1-[4-(1,1,3,3тетраметилбутал)фенокси]-3-(N-метилпіролідиній)-2-пропанол йодиду. Зазначену сполуку одержують наступним шляхом: 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксі]2,3-епоксипропан (І), який синтезовано за методикою [6], реагує в ізопропанолі при нагріванні з піролідином з утворенням відповідного арилоксіамінопропанолу (II), який далі обробляють при нагріванні в ацетоні надлишком йодистого метилу, одержуючи кінцеву сполуку III. 25 OH HN O O N O (II) (I) CH3I OH + N O I CH 3 (II) 30 35 40 . Винахід ілюструється наступними прикладами: Приклад 1. Синтез 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]-3-(N-метилпіролідиній)-2пропанол йодиду. Суміш 2,62 г (0,01 моль) епоксиду (І) та 0,78 г (0,011 моль піролідину в 5 мл ізопропанолу гріють на водяній бані 6-8 год. Реакційну суміш випаровують в вакуумі, залишок розчиняють в 10 мл ацетону, додають 2,12 г (0,015 моль) йодистого метилу, гріють на водяній бані 10 год., охолоджують, додають 5 мл діетилового етеру, охолоджують при температурі +5-+8 °C (10 год.). Осад фільтрують, промивають діетиловим етером. Вихід: 2,89 г (61 %). Т. пл. 124-127 °C. Вираховано, %: С - 55,57; Н - 8,00; N - 2,94; J - 26,69. Знайдено, %: С - 55,49; Н - 7,95; N - 2,91; J - 26,70. ПМР спектр (ДМСО-d6, м. ч., ТМС): 0,68 с (9Н, С(СН3)3), 1,29 с (6Н, (СН3)2), 1,69 с (2Н, СН2), 2,06 м (4Н, (СН2)2 піролідину), 3,12 с (3Н, NCH3), 3,45-3,60 м (6Н, N(CH2)3), 3,87 м, 3,96 м (2Н, ОСН2), 4,53 м (1Н, СН), 5,78 с (1H, ОН), 6,88 д, 7,28 д (4Н, С6Н4). Приклад 2. Протимікробна активність 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]-3-(Nметилпіролідиній)-2-пропанол йодиду. 1 UA 101279 C2 5 10 Дослідження антибактеріальної та антифунгальної дії вказаної сполуки проводили in vitro методом серійних розведень у рідкому соєво-казеїновому поживному середовищі (бактерії) та середовищі Сабуро (гриби). Тест-об'єктами слугували: Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Candida albicans NCTC 885/653. Сполуки розчиняли у фізіологічному розчині NaCl і досліджували в концентрації 80,00,00075 мкг/мл. Препарати порівняння розчиняли в 95,0 % етанолі з подальшим розведенням у поживному середовищі (азитроміцин) та у воді (каспофунгін). Мікроорганізми вносили в робочі 5 6 розчини в кількості 10 колонієутворюючих одиниць (КУО) на 1,0 мл (бактерії) та 10 грибних елементів на 1,0 мл поживного середовища. Мікроорганізми культивували в термостаті при 37 °C протягом 18-20 год. (бактерії) та при 3436 °C протягом 24 год. (гриби). Антимікробну дію сполуки та препаратів порівняння вивчали за показником мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) - найменша концентрація, при якій візуально не реєструється ріст мікроорганізмів. Отримані дані наведені в табл. 15 Таблиця Антимікробна дія 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]-3-(N-метилпіролідиній)-2-пропанол йодиду МІК, мкг/мл Сполука, препарат S.aureus Е.соlі P.aeruginosa C.albicans III 0,6 >50 >50 0,0015 Азитроміцин 1,0 не діє не діє не діє Каспофунгін не діє не діє не діє 0,015 20 25 30 35 40 Отримані результати свідчать, що 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]-3-(Nметилпіролідиній)-2-пропанол йодид за рівнем антибактеріальної дії відносно грампозитивних (S.aureus) бактерій переважає дію азитроміцину -МІК 0,6 мкг/мл; 1,0 мкг/мл відповідно (табл.). Антифунгальна активність сполуки 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]-3-(Nметилпіролідиній)-2-пропанол йодиду (відносно Calbicans), що заявляється, має переваги перед препаратом порівняння каспофунгіном - МІК 0,0015 мкг/мл та 0,015 мкг/мл відповідно (табл.), однак, останній не виявляє антибактеріальної дії. Таким чином, 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]-3-(N-метилпіролідиній)-2-пропанол йодид виявляє широкий спектр антимікробної активності - пригнічує ріст та розмноження бактерій та грибів і за широтою спектра та рівнем активності має переваги перед препаратами порівняння азитроміцином та каспофунгіном. Джерела інформації: 1. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Страчунского Л.С./, Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. - М: 2002.-375 с. 2. Стан здоров'я населення України та санітарно-епідеміологічна ситуація // Щорічна доповідь. -2005 p. Під ред. Ю.В. Поляченко. - Київ: - Ін-т громад. здоров'я, 2006.-225 с. 3. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции. Руководство для врачей. - М.: ООО Бином - прес, 2004.-440 с. 4. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Методические указания. МУК 4.2.1890-04 / Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.-2004. - Т. 6, № 4. - c. 306-341. 5. Климко Н.Н. Новые препараты для лечения инвазивных микозов / Климко Н.Н., Веселов А.В. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.-2003. - Т. 5, № 4. - c. 342353. 6. R. Henning, R. Lattrell, H.S. Gerhards, H.Leven / J. Medical Chemistry.-1987. - V. 30. - P. 814819. 2 UA 101279 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]-3-(N-метилпіролідиній)-2-пропанол йодид формули: OH O 5 + N I CH 3 . Комп’ютерна верстка Л.Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3