1-[4-(1-адамантил)фенокси]-3-(n-бензилпіролідиній)-2-пропанолхлорид

Реферат: Винахід стосується органічної хімії, конкретно речовини 1-[4-(1-адамантил)фенокси]-3-(Nбензилпіролідіній)-2-пропанолхлориду. Досліджувана сполука виявляє значну антимікробну дію (S. aureus 0,6 мкг/мл, C. albicans 0,07 мкг/мл, C. parapsilosis 0,035 мкг/мл), в 6,5-57 разів перевищуючи тест-препарати цефалексин, хлорфамфенікол, флуконазол, амфотерицин В (табл. 1, 2). OH O + N CH2 Ph Cl UA 101858 C2 (12) UA 101858 C2 UA 101858 C2 Винахід належить до органічної хімії, конкретно до нових адамантанвмісних похідних алкоксіамінопропанолу, а саме до 1-[4-(1-адамантил)фенокси]-3-(N-бензилпіролідиній)-2пропанолхлориду, формули: OH + Cl N O CH2Ph 5 10 15 20 , який виявляє антимікробні властивості. Запропонована нова речовина, її властивості, структура та спосіб одержання в літературі не описані. Відомо, що для боротьби з бактеріальними інфекціями в медичній практиці використовують протимікробні препарати та антибіотики. Застосування антибіотиків досить часто викликає ускладнення. Крім того, у деяких патогенних мікроорганізмів виникла резистентність до антимікробних засобів (флуконазол) [1, 2], що спонукає до впровадження нових сполук зазначеної дії. Необхідно підкреслити, що ці препарати мають побічні ефекти (вплив на серцево-судинну систему, гепатотоксична дія). Вищевказане свідчить про необхідність пошуку нових антимікробних засобів з високою активністю та широким спектром специфічної дії. Найближчим аналогом за фармакологічною дією є антибіотики цефалексин, амфотерицин, хлоркамфенікол, а також флуканазол [3, 4]. Задачею винаходу є пошук нових речовин, які мають високу антимікробну активність для створення ефективного нового засобу протимікробної дії. Рішення поставленої задачі досягається синтезом 1-[4-(1-адамантил)фенокси]-3-(Nбензилпіролідиній)-2-пропанолхлориду. Зазначену сполуку одержують за наступною схемою: OH N O OH ClCH2Ph O + N Cl CH2Ph II I 25 30 35 40 45 1-[4-(1-Адамантил)фенокси]-3-піролідино-2-пропанол обробляють при нагріванні в ацетоні з хлористим бензилом, даючи кінцевий продукт (II). Сполуку (І) одержують шляхом взаємодії 1-[4(1-адамантил)фенокси]-2,3-епоксипропану з піролідином в ізопропанолі, хлористоводнева сіль якої синтезована нами раніше і виявляє протимікробну дію [5]. Винахід ілюструється наступними прикладами. Приклад 1. Синтез 1-[4-(1-адамантил)фенокси]-3-(N-бензилпіролідиній)-2-пропанолхлориду. Суміш 3,57 г (0,01 моль) аміноспирту (І), 1,39 г (0,011 моль) хлористого бензилу в 15 мл ацетону гріють на водяній бані 10 годин. Реакційну суміш охолоджують, додають 10 мл сухого діетилового етеру, залишають на 10 годин при температурі +5+8 °C. Осад фільтрують, промивають діетиловим етером. Вихід 3,Н г (65 %). Т. пл. 126-128 °C. ПМР спектр (ДМСО-d6, м.ч. ТМС) 1,72 с, 1,82 с (12Н, адамантан), 2,04 с (3Н, адамантан); 2,1 м (4Н, 2хСН2 пірол.); 3,4-3,7 м (6Н, N(CH2)3); 3,91 м, 4,00 м (2Н; ОСН2); 4,64 м (1H, СН); 4,76 дд (2Н, CH2Ph); 6,25 д (1Н, ОН); 6,90 д (2Н, Аr); 7,27 д (2Н, Аr); 7,53 м, 7,66 м (5Н, С6Н5СН2). Вираховано, %: С - 74,58; Н - 8,34; Сl-7,33; N-2,89. Знайдено, %: С - 74,37; Н - 8,30; Сl-7,27; N-2,88. Приклад 2. Протимікробна активність1-[4-(1-адамантил)фенокси]-3-(N-бензилпіролідиній)-2пропанолхлориду. Дослідження протибактеріальної та протигрибкової дії вказаної сполуки проводили in vitro методом серійних розведень у рідкому поживному середовищі по відношенню до умовнопатогенних мікроорганізмів: Staphylococcus aureus АТСС 25923, Escherichia coli АТСС 25922, Pseudomonas aeruginosa АТСС 27853, Candida albicans/NCTC 885/653, Candida tropicals УКМ 2473, Candida parapsilosis УКМ 73, Aspergillus niger ATCC 16404, Penicillium chryzogenum 001125Z. Сполуки розчиняли у фізіологічному розчині NaCl і досліджували в концентрації 10-0,017 5 мкг/мл. Мікроорганізми вносили в робочі розчини в кількості 10 колонієутворюючих одиниць на 6 1 мл (бактерії) та 10 грибних елементів на 1 мл поживного середовища. Культивували в термостаті при 37 °C протягом 18-20 год. (бактерії) та при 35 °C протягом 24 год. (гриби). 1 UA 101858 C2 Антимікробну дію сполуки (II) та препаратів порівняння вивчали за показником мінімальної пригнічуючої концентрації (МПК) - найменша концентрація, при якій пригнічується ріст мікроорганізмів (відсутність мутності розчину). Одержані дані наведені в табл. 1 та табл. 2. Таблиця 1 Антибактеріальна дія сполуки (II) та препаратів порівняння Сполука, препарат МПК, мкг/мл E. coli 12,5 7,8 4,0 S. aureus 0,6 3,9 4,0 II Цефалексин Хлоркамфенікол P. aeruginosa 50,0 >64 50 1,25 >50 C. albicans C. tropicalis C. glabrata C. parapsilosis Aspergillus niger Penicillium chryzogenum 10 15 20 25 Амфотерицин В 0,05 1,0 1,0 2,0 1,0 2,0 Отримані дані свідчать, що сполука, яка заявляється, має значні антибактеріальні властивості (табл. 1) - інгібує ріст грампозитивних клітин (S. aureus) - 0,6 мкг/мл, перевищуючи препарати порівняння (цефалексин, хлоркамфенікол). Досліджувана сполука виявляє антифунгальну активність (табл. 2), значно перевищуючи по активності тест-препарати флуканазол, амфотерицин (C. albicans, C. parapsilosis). Таким чином, 1-[4-(1-адамантил)фенокси]-3-(N-бензилпіролідиній)-2-пропанолхлорид є новою сполукою, яка виявляє широкий спектр антимікробної дії. Джерела інформації: 1. Каплин И.Н., Романюк O.К. и др. Распространение грибов рода Candida в условиях детского стационара // Проблемы медицинской микологии.-2006. - Т. 3, № 3. - С. 28-30. 2. Птицин С.А., Клясова Г.А., Масчан А.А. Определение in vitro чувствительности к флуконазолу и вориконазолу госпитальных штаммов Candida sp.p. "Успехи медицинской микологии".-2006. - Т. VII. - С. 170-171. 3. Компедиум. Лекарственные препараты (под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова). -К.: Морион, 2005, С. 313-315, 334. 4. Митрофанов B.C. Системные антифунгальные препараты // Проблемы мед. Микологии.1999. - Т. 1, № 3. - С. 3-8. 5. Короткий Ю.В., Максимов Ю.М., Вринчану И.О. та інші. Патент України № 81194, бюл. № 20, 2007 р. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1-[4-(1-Адамантил)фенокси]-3-(N-бензилпіролідиній)-2-пропанолхлорид формули: 30 OH O + Cl N CH2Ph 2 . UA 101858 C2 Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3