1-(2,4-дитретбутилфенокси)-3-(n-бензилпіролідиній)-2-пропанолу хлорид

Реферат: Винахід належить до органічної хімії та медицини, конкретно до нової речовини - 1-(2,4дитретбутилфенокси)-3-(N-бензилпіролідиній)-2-пропанолу хлориду, яка виявляє антимікробну дію. Запропонована сполука за рівнем антимікробної дії значно переважає стандартні препарати: азитроміцин/клавунат та кліндаміцин відносно грампозитивних та грамнегативних бактерій, а стосовно дріжджоподібних грибів - має переваги перед флуконазолом. OH O + N CH2Ph Cl UA 103831 C2 (12) UA 103831 C2 UA 103831 C2 Винахід належить до органічної хімії, конкретно до нових арилвмісних похідних алкоксіамінопропанолу, а саме до 1-(2,4-дитретбутилфенокси)-3-(N-бензилпіролідиній)-2пропанолу хлориду, формули: OH O + N Cl CH2Ph 5 10 15 20 25 30 35 , який виявляє антимікробні властивості. Запропонована нова речовина, її властивості, структура та спосіб одержання в літературі не описані. Для профілактики та лікування гнійно-запальних процесів в клінічній практиці застосовуються протимікробні препарати різних хімічних класів. Не дивлячись на своєчасне застосування антибактеріальних та антифунгальних препаратів, кількість захворювань, обумовлених мікроорганізмами, не зменшується. Одна із головних причин їх недостатньої ефективності - формування резистентності у збудників. Окрім цього, препарати антимікробного спрямування можуть виявляти побічні ефекти (гепатотоксична дія, вплив на серцево-судинну, нервову систему тощо) [1, 2, 3]. Одним з шляхів боротьби зі стійкістю збудників інфекційних захворювань, підвищення ефективності лікування пацієнтів з гнійно-запальними процесами є пошук активних сполук та розробка на їх основі нових засобів з виразною антимікробною дією. Найближчими аналогами за фармакологічною дією є антимікробні препарати кліндаміцин, азитроміцин/клавунат та флуконазол, які широко застосовуються в клініці для лікування інфекцій грибкової (флуконазол) та бактеріальної (кліндаміцин, амоксицилін/клавунат) етіології [4, 5]. Задача винаходу - пошук нових сполук, які мають високу антимікробну активність, для створення ефективного препарату для профілактики та лікування інфекційних хвороб. Рішення поставленої задачі досягається синтезом 1-(2,4-дитретбутилфенокси)-3-(Nбензилпіролідиній)-2-пропанолу хлориду. Зазначену сполуку одержують наступним шляхом: 1-(2,4-дитретбутилфенокси)-2,3-епоксипропан (І), який одержано за методикою [6], реагує в ізопропанолі при нагріванні з піролідином з утворенням відповідного арилоксіамінопропанолу (II), який далі обробляють при нагріванні в ацетоні з хлористим бензилом, даючи кінцевий продукт (III). Винахід ілюструється наступними прикладами. Приклад 1. Синтез 1-(2,4-дитретбутилфенокси)-3-(N-бензилпіролідиній)-2-пропанолу хлориду Суміш 2,62 г (0,01 моль) епоксиду (І) та 0,78 г (0,011 моль) піролідину в 5 мл ізопропанолу гріють на водяній бані 6-8 год. Реакційну суміш випаровують в вакуумі, залишок розчиняють в 10 мл ацетону, додають 1,38 г (0,011 моль) хлористого бензилу, гріють на водяній бані 10 год. Реакційну суміш охолоджують, додають 10 мл сухого діетилового етеру, залишають на 10 год. при температурі +5-+8 °C. Осад фільтрують. Промивають діетиловим етером. Вихід: 2.34 г (51 %) Т.пл. 112-114 °C. 1 UA 103831 C2 5 10 15 20 ПМР-спектр (CDCl3, м.ч., ТМС): 1,19 д (18 Н, 2,4-третбутил); 2,20 м (4Н, пірол); 3,28-4,12 м (9Н, N(CH2)3, ОСН2, СН); 4,91 м (1H, ОН); 4,88, 5,18 дд (2Н, СН2Рh); 6,72 т (2Η, Аr); 7,07 д (1Н, Аr); 7,31 м, 7,60 д (5Н, С6Н5СН2). Вирахувано, %: С - 73,09; Η - 9,20; Сl-7,70; N-3,04. Знайдено, %: С - 73,02; Η - 9,14; Сl-7,72; N-2,99. Приклад 2. Антимікробна активність 1-(2,4-дитретбутилфенокси)-3-(N-бензилпіролідиній)-2пропанолу хлориду Дослідження антибактеріальної та антифунгальної дії вказаної сполуки проводили in vitro методом серійних розведень у рідкому соєво-казеїновому поживному середовищі (бактерії) та середовищі Сабуро (гриби). Тест-об'єктами були наступні мікроорганізми: Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Candida albicans NCTC 885/653. Сполуки розчиняли у фізіологічному розчині NaCl і досліджували в концентрації 80,0-0,0015 мкг/мл. Препарати порівняння розчиняли в 0,1 Μ фосфатному буфері, рН 6,0, з подальшим розведенням у поживному середовищі (азитроміцин) та воді (кліндаміцин). 5 Мікроорганізми вносили в робочі розчини в кількості 10 колонієутворюючих одиниць (КУО) на 5 1,0 мл (бактерії) та 10 грибних елементів на 1,0 мл поживного середовища. Мікроорганізми культивували в термостаті при 37 °C протягом 18-20 год. (бактерії) та при 3436 °C протягом 24 год. (гриби). Антимікробну дію сполуки та препаратів порівняння визначали за показником мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) - найменша концентрація, при якій візуально не реєструється ріст мікроорганізмів.Таблиця 1 Антимікробна дія 1-(2,4-дитретбутилфенокси)-3-(N-бензилпіролідиній)-2-пропанолу хлориду (III) та препаратів порівняння Сполука, препарат III кліндаміцин флуконазол азитроміцин/ клавунат 25 30 35 40 45 S. aureus 0,022 0,06-0,25 не діє Е.соlі 0,78 не діє не діє 0,12/0,06-0,5/0,25 2/1-8/4 МІК, мкг/мл P.aeruginosa >50 не діє не діє не діє С.albicans 0,19 не діє 0,25-2,0 не діє Отримані результати свідчать, що сполука ІІІ за рівнем антибактеріальної дії відносно грампозитивних (S.aureus) бактерій значно переважає дію кліндаміцину та азитроміцину/клавунату - МІК 0,022 мкг/мл, 0,06-0,25 мкг/мл; 0,12/0,06-0,5/0,25 мкг/мл. відповідно (табл. 1). Відносно грамнегативних бактерій (Е.соlі) (III) переважає активність азитроміцину/клавунату - МІК 0,78 мкг/мл; 2/1-8/4мкг/мл, відповідно (табл. 1). Антифунгальна активність речовини III (відносно C.albicans), що заявляється, має переваги перед препаратом порівняння флуконазолом - МІК 0,19 мкг/мл та 0,25-2,0 мкг/мл, відповідно (табл. 1), однак останній не виявляє антибактеріальну дію. Таким чином, 1-(2,4-дитретбутилфенокси)-3-(N-бензилпіролідиній)-2-пропанолу хлорид виявляє широкий спектр антимікробної активності - пригнічує ріст та розмноження бактерій та грибів, і за широтою спектра та рівнем активності має переваги перед препаратами порівняння кліндаміцином, азитроміцином/клавунатом та флуконазолом. Джерела інформації: 1. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. - М.: 2002.-375 с. 2. Стан здоров'я населення України та санітарно-епідеміологічна ситуація // Щорічна доповідь.-2005 p. Під ред. Ю.В. Поляченко. - Київ: - Ін-т громад. здоров'я, 2006.-225 с. 3. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции. Руководство для врачей. - М: ООО Бином - прес, 2004.-440 с. 4. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Методические указания. МУК 4.2.1890-04/ Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.-2004. - Т. 6, № 4. - С. 306-341. 5. Климко Н.Н. Новые препараты для лечения инвазивных микозов / Климко Н.Н., Веселов А.В. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.-2003. -Т. 5, № 4. - С. 342353. 2 UA 103831 C2 6. R. Henning, R. Lattrell, H.S. Gerhards, H.Leven / J. Medical Chemistry.-1987. - V. 30. - P. 814819. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 1-(2,4-Дитретбутилфенокси)-3-(N-бензилпіролідиній)-2-пропанолу хлорид, формули: OH O + N Cl CH2Ph . Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3