Похідні 5-гетерил-1,2,4-триазолів, що проявляють протимікробну активність

Реферат: Похідні 5-гетерил-1,2,4-триазолу, вибрані з групи, яка складається з: 2-((3-(адамантан-1-іл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)-N'-(3-(5-нітрофуран-2-іл)аліліден)ацетогідразид формули: N NH O Ad S N C C H2 HN N H C C H C H O NO2 , 3-(морфолінометилен)-4-((3-(5-нітрофуран-2-іл)аліліден)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-5-тіол формули: N O N CH2 N SH N N C H C H H C O NO2 , Сполука 2 2-((4-аміно-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетатна кислота формули: N S C H2 N N NH2 S H2 C O C OH , які проявляють протимікробну активність. UA 105254 U (12) UA 105254 U UA 105254 U 5 10 Корисна модель належить до фармацевтичної хімії і медицини та може бути використаною у створенні нових біологічно активних сполук, а також оригінальних лікарських засобів у ряду похідних 1,2,4-тріазолу і застосованою для фармакокорекції захворювань, спричинених мікробними інфекціями. На сьогодні арсенал хіміотерапевтичних засобів досить широкий і продовжує поповнюватись препаратами нових поколінь. Та слід відмітити, що надзвичайно виражена пластичність властивостей і відповідно, високий адаптаційний потенціал мікробних популяцій, а саме їх еволюційна здатність пристосовуватись до дії широкого кола пошкоджуючих агентів, за існуючих терапевтичних підступів до лікування інфекційних та гнійно-запальних захворювань призводить до формування і інтенсивного розповсюдження стійких штамів мікроорганізмів. Тому виникає потреба в пошуку нових речовин з протимікробною активністю. Найближчим аналогом є препарат "Тримопан", формули: NH2 O N H2N N O O 15 20 25 виробництва компанії FARMOS, Фінляндія, що використовується як протимікробний засіб (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - X.: Торсинг, 2002. - Т. 2.-608 с. (с. 282-283)). Суттєві ознаки аналога і корисної моделі, що збігаються, є такі: - в структурі прототипу і винаходу присутні групи C-N, C=N. Корисна модель у порівнянні з прототипом дещо активніше проявляє протимікробну активність відносно Staphylococcus aureus. В основу корисної моделі поставлено задачу створення нових біологічно активних сполук, які можуть застосовуватись при створенні оригінальних лікарських засобів у ряду 1,2,4триазолу, які будуть проявляти протимікробну активність. Поставлена задача вирішується тим, що створено похідні 5-гетерил-1,2,4-триазолів, які проявляють протимікробну дію: 2-((3-(адамантан-1-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)-N’-(3-(5-нітрофуран-2іл)аліліден)ацетогідразид, що містить ядро 1,2,4 - триазолу, ядро адамантану за С 3 положенням, залишок 3-(5-нітро-2-іл)акрилальдегіду який з'єднаний з атомом двовалентної сірки азометиновим містком за С5 положенням 1,2,4 -триазолового циклу і має формулу: N NH O Ad 30 S N C H2 C HN C H C H H C NO2 O , Сполука І 3-(Морфолінометилен)-4-((3-(5-нітрофуран-2-іл)аліліден)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-5-тіол, що містить ядро 1,2,4-триазолу, фрагмент морфоліну С3 положенням, залишок 5-нітро-2фурилакролеїну, який з'єднаний аміногрупою за N 4 положенням 1,2,4 - триазолового циклу і має формулу: N O N CH2 N SH N N 35 N C H C H H C O NO2 , Сполука 2 2-((4-аміно-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетатна кислота містить тіофен2-ілметильний замісник за C5 положенням ядра 1,2,4-триазолу, СООН-групу та аміногрупу і має формулу: 1 UA 105254 U N S C H2 N N NH2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 S H2 C O C OH , Сполука 3. Сполуку 1, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-((3-(адамантан-1-іл)-1Н-1,2,4триазол-5-іл)тіо)ацетогідразиду з 3-(5-нітро-2-іл)акрилальдегідом в середовищі метилового спирту та присутності каталітичної кількості хлористоводневої кислоти. Приклад 1 В круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником, термометром завантажують 0,01 моль 2-((3-(адамантан-і-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)ацетогідразиду в 20 мл метанолу. Додають 2 краплі хлоридної кислоти (38 %), 0,01 моль 5-нітро-2-фурилакролеїну. Нагрівають до повного розчинення речовини та залишають при кімнатній температурі на 24 год. Після охолодження розчину випадає осад, який відфільтровують. Для аналізу речовину перекристалізовують із суміші н-пропанол:вода (5:1). Вихід складає 3,83 г (84 %). Червона, кристалічна речовина з Тпл. 166-168 °C, розчинна у оцтовій кислоті, диметилформаміді та нерозчинна у воді. Знайдено, % С, 55.03; Н, 5.31; N, 18.38; S, 7.06 C21H24N6O4S Вирахувано, % С, 55.25; Н, 5.30; N, 18.41; S, 7.02. Сполуку 2, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 4-аміно-3-(морфолінометилен)-4Н1,2,4-триазол-5-тіолу з 5-нітро-2-фурилакролеїном в середовищі етилового спирту та присутності каталітичної кількості хлористоводневої кислоти. Приклад 2 В круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником, термометром завантажують 0,01 моль 4-аміно-3-(морфолінометилен)-4Н-1,2,4-триазол-5-тіолу в 20 мл етанолу. Додають 2 краплі хлоридної кислоти (38 %), 0,01 моль 5-нітро-2-фурилакролеїну. Нагрівають до повного розчинення речовини та залишають при кімнатній температурі на 24 год. Після охолодження розчину випадає осад, який відфільтровують. Для аналізу речовину перекристалізовують із етанолу. Вихід складає 77 %. Коричнева, кристалічна речовина з Тпл. 233-235 °C, розчинна у оцтовій кислоті, диметилформаміді та нерозчинна у воді. Знайдено, % С, 46.15; Н, 4.43; N, 23.06; S, 8.80, C14H16N6O4S Вирахувано, % С, 46.22; Н, 4.42; N, 23.09; S, 8.85. Сполуку 3, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 4-аміно-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н1,2,4-триазол-3-тіолу з монохлорацетатною кислотою в середовищі і-пропілового спирту та присутності еквівалентної кількості натрію гідроксиду. Приклад 3 В круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником, термометром завантажують 0,01 моль 4-аміно-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу, 0,01 моль натрію гідроксиду, 50 мл і-пропілового спирту. Нагрівають до розчинення суміші та додають 0,01 моль монохлорацетатноі кислоти. Кип'ятять 5 годин. Випаровують частину розчинника, після чого випадає осад білого кольору. Вихід складає 71,35 %. Тпл 178-179 °C. Речовина розчину ДМФА, ДМСО. Знайдено, % С, 39,99; Н, 3,73; N, 20,73; S, 23,72, C9H10N4O2S2 Вирахувано, % С, 40,35; Н, 3.75; N, 20,73; S, 23,74. Під час досліджень, з вихідної концентрації препарату Імг/мл, готували ряд двократних серійних розведень у бульйоні Мюлер-Хінтона в об'ємі 1 мл, після чого додавали у кожну пробірку по 0,1 мл мікробної зависі (10 м.к./мл). МІК визначали за відсутністю видимого росту в пробірці з мінімальною концентрацією препарату, мінімальну бактерицидну концентрацію (МБЦК, ) - за відсутністю росту на агарі після висіву з прозорих пробірок. Як розчинник сполук в дослідженнях використовували диметилсульфоксид. Для первинного скринінгового дослідження новосинтезованих речовин застосовано еталонні тест-культури як грампозитивних, так і грамнегативних бактерій, що належать до різних за морфофізіологічними властивостями клінічно значущих груп збудників інфекційних захворювань. Як набір стандартних тест-штамів взято Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853. Додатково проведено контроль поживних середовищ і розчинника з використанням загальноприйнятих методик. Результати наведені в таблиці. 55 2 UA 105254 U Таблиця Протимікробна та протигрибкова активність Сполука 1 Trimethoprim 2-((3-(адамантан-1-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)-N’-(3-(5-нітрофуран-2іл)аліліден)ацетогідразид 3-(морфолінометилен)-4-((3-(5-нітрофуран-2-іл)аліліден)аміно)-4Н-1,2,4триазол-5-тіол 2-((4-аміно-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетатна кислота Staphylococcus aureus МІК, МБцК, мкг/мл мкг/мл 4 5 31,25 62,5 3,9 7,8 3,9 7,8 31,25 62,5 Таким чином, похідні 5-гетерил-1,2,4-триазолів у порівнянні з прототипом дещо активніше проявляють протимікробну активність відносно Staphylococcus aureus. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5 Похідні 5-гетерил-1,2,4-триазолу, вибрані з групи, яка складається з: 2-((3-(адамантан-1-іл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)-N'-(3-(5-нітрофуран-2-іл)аліліден)ацетогідразид формули: N NH O Ad 10 S N HN N H C C H C H O NO2 , 3-(морфолінометилен)-4-((3-(5-нітрофуран-2-іл)аліліден)аміно)-4Н-1,2,4-триазол-5-тіол формули: N O N CH2 N SH N N 15 C C H2 C H H C C H NO2 O , Сполука 2 2-((4-аміно-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетатна кислота формули: N S C H2 N N NH2 S H2 C O C OH , які проявляють протимікробну активність. Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3