Діетиламід 2,7-дихлор-4-метилхінолін-6-сульфонової кислоти, який проявляє діуретичну активність

Реферат: Корисна модель належить до хіміко-фармацевтичної галузі, а саме до біологічно активних похідних 2-хлорхінолінів, які можуть бути використані як субстанції для створення лікарських засобів з діуретичною активністю. Задачею корисної моделі є синтез хімічної сполуки з вираженою діуретичною дією та низькою токсичністю, яка може бути використана як діюча речовина у складі фармацевтичних препаратів різної лікарської форми. Поставлена задача вирішується шляхом синтезу індивідуальної хімічної сполуки діетиламіду 2,7-дихлор-4-метилхінолін-6-сульфонової кислоти загальної формули O O H3C H3C N CH3 S Cl Cl яка проявляє діуретичну активність. , UA 105673 C2 (12) UA 105673 C2 O O H3C H3C N CH3 S Cl Cl UA 105673 C2 5 10 15 20 25 Корисна модель належить до хіміко-фармацевтичної галузі, а саме до нових біологічно активних похідних 2-хлорхінолінів, які можуть бути використані як субстанція для створення лікарських засобів з діуретичною активністю. Артеріальна гіпертензія є одним з факторів ризику розвитку інсульту, інфаркту міокарду, а також серцевої та ниркової недостатності, головним симптомом якої є затримка рідини в організмі, що супроводжується виникненням набряків. Серед основного арсеналу антигіпертензивних засобів діуретики є препаратами першого ряду для початкової терапії у більшості хворих гіпертонічною хворобою, які мають вплив на електролітний та водний баланс, об'єм циркулюючої крові та судинний тонус. Але фармакотерапія даними засобами часто супроводжується побічними ефектами, які перш за все стосуються водно-електролітного гомеостазу, кислотно-лужної рівноваги, обміну вуглеводів та ліпідів, фосфатів сечової кислоти, що в свою чергу сприяє пошуку нових більш ефективних та менш токсичних засобів з діуретичною активністю. За прототип заявленої сполуки за дією вибрано тіазидний діуретик гідрохлортіазид (6-хлор7-сульфамоїл-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-1,1-діоксид) [Машковский М. Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М: Новая волна, 2010. - 496 с.], який широко використовують при набряках різної етіології, гіпертонічній хворобі, для контролю поліурії, а також при гіперкальціурії. У порівнянні з іншими антигіпертензивними препаратами він має здатність попереджати розвиток серцево-судинних ускладнень, особливо, мозкового інсульту, що в даний час не викликає жодних сумнівів на відміну від β-адреноблокаторів чи антагоністів кальцію. Проте препарат виявляє ряд побічних ефектів, таких як гіпонатріємія, гіпохлоремічний алкалоз, ниркова енцефалопатія, гіперглікемія, гіперхолістеринемія та ін. У сучасній медичній практиці невідомі похідні 4-метил-2-хлорхінолін-6-сульфаміди, які застосовують як діуретичні засоби. Задачею корисної моделі є створення нової хімічної сполуки, що проявлятиме виражену діуретичну активність та низьку токсичність, а також може бути використана як діюча речовина для створення нових фармацевтичних препаратів. Поставлена задача вирішується шляхом синтезу нової індивідуальної хімічної сполуки діетиламіду 2,7-дихлор-4-метилхінолін-6-сульфонової кислоти, загальної формули H3C 30 S N H3C CH3 O O Cl Cl , яка проявляє діуретичну активність. Заявлена сполука невідома з джерел доступної інформації. Синтез заявленої сполуки здійснюють за схемою 1: Cхема 1 Cl HN S CH3 Cl N H 1 35 40 45 O EtOH Et3N H3C H3C N S POClH3C 3 Cl N H Cl H3C N CH3 O O CH3 O O CH3 CH3 O O S Cl N Cl 3 2 Як вихідну сполуку для синтезу діетиламіду 2,7-дихлор-4-метилхінолін-6-сульфонової кислоти було використано 4-метил-7-хлор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфохлорид (1). Шляхом амінолізу сульфохлориду діетиламіном у спиртовому середовищі у присутності акцептору хлористого водню синтезовано проміжну сполуку діетиламід 4-метил-7-хлор-2-оксо1,2-дигідрохінолін-6-сульфонову кислоту (2). При подальшому кип'ятінні в середовищі РОСl 3 протягом 20 хвилин відбувається заміщення активованої гідроксильної групи на атом хлору з утворенням цільової сполуки 3. Діетиламід 2,7-дихлор-4-метилхінолін-6-сульфонової кислоти - це кристалічна речовина білого кольору, стійка на повітрі, не розчинна у воді та розчинна у спиртах, диметилформаміді та диметилсульфоксиді. 1 Структура заявленої хімічної речовини підтверджена даними Н ЯМР-спектроскопії, а індивідуальність - методом тонкошарової хроматографії. Корисна модель ілюструється наступними прикладами. Приклад 1. Одержання діетиламіду 2,7-дихлор-4-метилхінолін-6-сульфонової кислоти. 1 UA 105673 C2 5 10 15 20 25 2,92 г (0,01 Моль) 4-метил-7-хлор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфохлориду, 1,14 мл (0,011 Моль) діетиламіну та 1,01 мл (0,011 Моль) триетиламіну кип'ятять у 30-50 мл етанолу протягом 1 години. До реакційної суміші додають 100 мл води, підкислюють кислотою хлористоводневою до рН=3-4. Осад, що утворився, відфільтровують. Кристалізують з етанолу. Одержують 2,79 г діетиламіду 4-метил-7-хлор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонової кислоти, вихід - 85 %. Тпл. = 235-236 °C; Rf=0,58 (гексан-ізопропанол, 1:1). 3,29 г (0,01 Моль) діетиламіду 4-метил-7-хлор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонової кислоти, 13,05 мл (0,14 Моль) РОСl3 кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 20-40 хв. Надлишок РОСl3 відганяють під зниженим тиском, реакційну суміш розбавляють водою та додають гідрокарбонат натрію до слабколужного середовища. Осад, що утворився, відфільтровують. Кристалізують з етанолу. Одержують 2,88 г діетиламіду 2,7-дихлор-4метилхінолін-6-сульфонової кислоти, вихід - 83 %. Тпл. = 256 °C; Rf=0,63 (гексан-ізопропанол, 1:1). 1 У спектрі Н ЯМР (ДМСО-D6) сполуки діетиламіду 2,7-дихлор-4-метилхінолін-6-сульфонової кислоти присутні сигнали: ароматичних протонів в положеннях С-5 (8,62 м.ч., 1H, с), С-8 (8,63 м.ч., 1Н, с) та С-3 (7,680 м.ч., 1Н, с), протонів метальної групи в положенні С-4 хінолінового кільця (2,75 м.ч., ЗН, с) та діетильного замісника при сульфамідній групі (2,78, 6Н, с; 3,41…3,53,4Н, м). Приклад 2. Дослідження діуретичної активності діетиламіду 2,7-дихлор-4-метилхінолін-6сульфонової кислоти проводили за методом Є.Б. Берхіна [Берхин Е.Б. Методы изучения влияния новых химических соединений на функцию почек // Хим.-фарм. журнал. - 1977. - Т. 11, №5. - С. 3-11.] на білих нелінійних щурах-самицях лінії Вістар масою 150-180 г у дозі 29,4 мг/кг на 7 тваринах. Як препарат порівняння використовували гідрохлортіазид у дозі 25,0 мг/кг. Досліджувані речовини вводили одноразово внутрішньошлунково у вигляді водної суспензії, стабілізованої твіном-80, на фоні водного навантаження (3 мл на 100 г маси). Одержані результати порівнювали з даними контрольної групи тварин, які отримували фізіологічний розчин та твін-80 у такому ж самому об'ємі. Результати дослідження представлені у таблиці. Таблиця Діуретична активність діетиламіду 2,7-дихлор-4-метилхінолін-6-сульфонової кислоти (Сполука І) Доза мг/кг Сполука І Гідрохлортіазид Контроль 29,4 25,0 Діурез в мл, через 2 години 4 години М±m В% до контролю М±m В% до контролю 3,42±0,16* 187,9 7,69±0,36* 203,4 2,81±0,11* 154,4 5,64±0,19* 177,9 1,82±0,12* 100 3,78±0,27* 100 • - відмінність достовірна по відношенню до контролю (р 5 000 мг/кг), тобто за загальноприйнятою класифікацією К.К. Сидорова вона належить до VI класу - відносно безпечних речовин. Гостра токсичність препарату порівняння (гідрохлортіазиду) складає 3 000 мг/кг [Irving S. Rossoff. Encyclopedia of clinical toxicology / Informa Health Care, 2002.-1507 pp.]. Таким чином, заявлена нова хімічна сполука - діетиламід 2,7-дихлор-4-метилхінолін-6сульфонової кислоти, що проявляє виражену діуретичну активність та належить до класу відносно безпечних речовин, вигідно відрізняється від препарату порівняння. 2 UA 105673 C2 5 Синтез діетиламіду 2,7-дихлор-4-метилхінолін-6-сульфонової кислоти здійснюється достатньо простими синтетичними методами з меншим використанням токсичних та агресивних речовин, які можуть бути відтворені у промислових умовах. Перелічені фактори дозволяють рекомендувати заявлену сполуку як субстанцію для розробки ефективних лікарських засобів з діуретичною дією. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Діетиламід 2,7-дихлор-4-метилхінолін-6-сульфонової кислоти загальної формули O O H3C 10 H3C N CH3 S Cl Cl , який проявляє діуретичну активність. Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3