2-оксо-1,2-дигідрохінолін-з-карбонові кислоти, які виявляють анальгетичну активність

2-Оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонові кислоти загальної формули: 2 3 або R1=C2H5, R2=6,7-ди-F (1в), які виявляють анальгетичну активність. У відповідності з винаходом заявлено 4 індивідуальні хімічні сполуки, представлені у таблиці 1. Заявлені сполуки синтезують кислотним гідролізом відповідних 3-етоксікарбоніл-2-оксо-1,2дигідрохінолінів з подальшою перекристалізацією одержаних продуктів. Синтезовані сполуки є безбарвними або білими з жовтуватим відтінком кристалічними речовинами, нерозчинними у воді. Винахід ілюструється наведеними нижче прикладами. Приклад 1 Одержання 4-гідрокси-1-(2-карбамоїлетил)-2оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти (1а). До 30мл розчину НСІ в оцтовій кислоті, приготованого за методикою роботи (The Merck Index on CDROM / Version 12:3, 2000 by Merck & Co Inc, Whitehouse station, NJ, USA. - Published on CDROM by Chapman & Hall/CRC), додають 2.86г (0.01моль) етилового естеру 4-гідрокси-1-(2ціаноетил)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти і витримують при температурі 80°С протягом 5 годин. Охолоджують. Безбарвні кристали кислоти 1а, які при цьому виділяються, відфільтровують, промивають спиртом, потім водою, сушать. Вихід 2.64г (96%). Т.пл. 179°С (розкл.). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д., (J, Гц): 15.60 (1Н, уш. с, 4ОН); 14.42 (1Н, уш. с, СООН); 8.15 (1Н, д.д, J=8.1 і 1.4, Н-5); 7.86 (1Н, т.д, J=7.7 і 1.6, Н-7); 7.74 (1Н, д, J=8.3, Н-8); 7.65 (1Н, с, CONH); 7.43 (1Н, т, J=7.4, Н-6); 7.18 (1Н, с, CONH); 4.33 (2Н, т, J=7.7, NCH2); 2.36 (2Н, т, J=7.8, NCH2CH2). рКаСООН=7.06±0.05. рКа4-ОН=13.20±0.06. Знайдено, %: С 56.41; Η 4.29; Ν 10.02. С13Η12Ν2Ο5. Вирахувано, %: С 56.52; Η 4.38; Ν 10.14. Приклад 2 Одержання 6-бром-4-гідрокси-2-оксо-1,2дигідрохінолін-3-карбонової кислоти (1б). До 30мл розчину НСІ в оцтовій кислоті, приготованого за методикою роботи (S. Jonsson, G. Andersson, T. Fex, T. Fristedt, G.Hedlund, K. Jansson, L. Abramo, I. Fritzson, O. Pekarski, A. Runstrom, H. Sandin, I. Thuvesson, A. Bjork. Synthesis and biological evaluation of new 1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3quinolinecarboxamides for treatment of autoimmune disorders: structure - activity relationship // J. Med. Chem. - 2004. - Vol.47, No 8. - P.2075-2088), додають 3.12г (0.01моль) етилового естеру 6-бром-4гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти і витримують при температурі 80°С протягом 5 годин. Охолоджують. Безбарвні кристали кислоти 16, які при цьому виділяються, відфільтровують, промивають спиртом, потім водою, сушать. Вихід 2.47г (87%). Т.пл. 392-394°С (у даному випадку при визначенні температури плавлення в запаяному з обох кінців капілярі зафіксувати візуально момент розкладання кислоти 16 не вдається, тому наведені дані фактично є температурою плавлення продукту її декарбоксилювання, тобто відповідного 4-гідроксихінолону-2). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д., (J, Гц): 14.25 (1Н, уш. с, 4-ОН); 13.10 (1Н, уш. с, СООН); 11.73 (1Н, с, ΝΗ); 8.13 (1Н, д, J=1.7, Н5); 7.97 (1Н, д.д, J=8.5 і 1.7, Н-7); 7.43 (1Н, д, J=8.5, 92282 4 Н-8). рКаСООН=6.69±0.02. рКа4-ОН=13.31±0.15. Знайдено, %: С 42.13; Η 2.02; Ν 5.06. C10H6BrNO4. Вирахувано, %: С 42.28; Η 2.13; Ν 4.93. Приклад 3 Одержання 1-етил-4-гідрокси-6,7-дифтор-2оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти (1в). До 30мл розчину НС1 в оцтовій кислоті, приготованого за методикою роботи (The Merck Index on CD-ROM / Version 12:3, 2000 by Merck & Co Inc, Whitehouse station, NJ, USA. - Published on CDROM by Chapman & Hall/CRC), додають 2.97г (0.01моль) етилового естеру 1-етил-4-гідрокси-6,7дифтор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти і витримують при температурі 80°С протягом 5 годин. Охолоджують. Безбарвні кристали кислоти їв, які при цьому виділяються, відфільтровують, промивають спиртом, потім водою, сушать. Вихід 2.42г (90%). Т.пл. 196°С (розкл.). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д., (J, Гц): 14.30 (1Н, уш. с, 4-ОН); 13.47 (1Н, уш. с, СООН); 8.10 (2Н, м, Н-5+Н-8); 4.31 (2Н, к, J=7.0, NCH2); 1.18 (3Н, т, J=7.0, СН3). рКаСООН=6.44±0.03. рКа4-ОН=13.22±0.12. Знайдено, %: С 53.68; Η 3.54; Ν 5.12. C12H9F2NO4. Вирахувано, %: С 53.54; Η 3.37; Ν 5.20. Спектри ЯМР 1Н заявлених сполук зареєстровано на приладі Varian Mercury-VX-200 (200МГц) в розчині ДМСО-d6, внутрішній стандарт ТМС. Дослідження кислотно-основних рівноваг заявлених сполук проводили за методикою роботи (Альберт Α., Сержент Е. Константы ионизации кислот и оснований. - Μ.: Химия. - 1964), розчинник 80%-й водний діоксан. Для приготування змішаного розчинника застосовували свіжоперегнаний бідистилят, звільнений від СО2 та діоксан для УФ-спектроскопії фірми Labscan. Титрантом слугував 0.01Μ водний розчин КОН, вільний від СО2. Концентра-ція розчинів, які піддавались титруванню, складала 0.0005моль·л-1 в точці напівнейтралізації. Потенціометричне титрування проводили на стаціонарному рН-метрі SevenEasy S-20-K Mettler Toledo з використанням комбінованого електрода InLab 413 при 25°С. Титрування для кожної заявленої сполуки проводили тричі. Точність одержаних результатів оцінювали методом математичної статистики (Львовский Ε.Η. Статистические методы построения эмпирических формул. М.: Высшая школа. - 1988. С.41). Приклад 4 Анальгетичну активність заявлених сполук та сполуки за прототипом вивчали на моделі подразнення електричним струмом слизистої оболонки прямої кишки щурів (Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. Μ.: ΠΠΠ "Типография "Наука". - 2000. - С.40). Безпородних білих щурів-самців (по 6 тварин на кожну досліджувану сполуку) поміщають в тісні клітки з підлогою у вигляді мідної пластинки, яка й слугувала електродом. Другий електрод вводять у пряму кишку і фіксують до хвоста. Визначають поріг больової чутливості, за який приймають найменшу силу електричного струму, що викликає больові відчуття у тварин і проявляється писком та/чи відсмикуванням лапок від підлоги. Заявлені сполуки 1а-г вводили внутрішньоочеревинно в дозі 10мг/кг у вигляді тонкої водної суспензії, стабілізованої 5 92282 твіном-80. Сполуку за прототипом кеторолак (10мг/кг) вводили також внутрішньочеревинно, але у вигляді водного розчину. Порівнювали вихідні показники порогу больової чутливості та його зміни через 1 годину після введення досліджуваних речовин. Одержані експериментальні дані наведені у таблиці 2. З наведених у таблиці 2 даних випливає, що на моделі подразнення електричним струмом слизистої оболонки прямої кишки щурів всі заявлені сполуки суттєво перевищують за анальгетичною активністю сполуку за прототипом. Крім того, експериментальні дані свідчать про те, що заявлені сполуки виявляють кислотні властивості щонайменше у 1000 разів нижчі, ніж сполука за прототипом. Таким чином, заявлено 2-оксо-1,2дигідрохінолін-3-карбонові кислоти, які на моделі 6 подразнення електричним струмом слизистої оболонки прямої кишки щурів виявляють більш високу анальгетичну активність, ніж сполука за прототипом, але на відміну від останньої не проявляють сильно виражених кислотних властивостей, завдяки чому можуть знайти широке практичне застосування у медицині. Заявлені сполуки можна синтезувати з доступних реагентів та за простими технологіями, які легко здійснимі в умовах хіміко-фармацевтичних підприємств або лабораторій з використанням стандартного обладнання. 2-Оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонові кислоти можуть бути використані як анальгетичні засоби безпосередньо у вигляді порошків, а також і як лікарські субстанції для виготовлення самих різноманітних лікарських форм. Таблиця 1 Варіант R1 R2 1a CH2CH2CONH2 1б Η 1в С2Н5 Заявлена сполука 4-Гідрокси-1-(2-карбамоїлетил)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3Η карбонова кислота 6-Br 6-Бром-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонова кислота 1-Етил-4-гідрокси-6,7-дифтор-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-36,7-ди-F карбонова кислота Таблиця 2 Сполука Вихідний, mА 1а 16 їв Сполука за найближчим аналогом 3.52±0.50 3.89±0.29 3.73±0.34 4.20±0.15 Комп’ютерна верстка О. Рябко Поріг больової чутливості Через 1год після введен- Підвищення порівняно з вихідня сполуки, mА ним, % 6.24±0.51 77.3 6.58±0.22 69.1 6.40±0.49 71.6 6.15±0.34 Підписне 46.4 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601