Бензімідазоліл-2-аміди 1-r-4-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот, які виявляють антитиреоїдну активність

Бензімідазоліл-2-аміди 1-R-4-гідроксі-2-оксо1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот загальної формули: Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості і стосується біологічно активних речовин, зокрема, похідних хінолін-3-карбонових кислот, а саме бензімідазоліл-2-амідів 1-R-4гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот, які виявляють антитиреоїдну активність. За останні роки спостерігається стійка тенденція до росту кількості хворих на дифузний токсичний зоб як у світі в цілому, так і в Україні зокрема, що, очевидно, викликано багатьма факторами, в тому числі й аварією на Чорнобильській АЕС. Разом з тим, достатньо ефективних та безпечних ліків, придатних для лікування захворювань щитовидної залози до цього часу, на жаль, немає. У зв'язку з цим, необхідність подальшого удосконалення лікарської терапії тиреотоксикозу шляхом створення більш активних і, що досить суттєво, менш токсичних антитиреоїдних препаратів залишається однією з актуальних проблем сучасності. Аналогом заявлених сполук за дією є широко відомий в медицині препарат мерказоліл [1], аналогом за дією і структурою - 3-(бензімідазоліл-2)-4гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін [2]. Разом з певною терапевтичною дією ці обидва препарати виявляють порівняно високу токсичність, яка накладає досить суттєві обмеження на їх практичне застосування, оскільки приймаються такі ліки, як правило, тривалими курсами. Завданням даного винаходу є одержання бензімідазоліл-2-амідів 1-R-4-гідрокси-2-оксо-1,2дигідрохінолін-3-карбонових кислот з високою анти-тиреоїдною активністю та низькою токсичністю. Завдання винаходу вирішується шляхом одержання бензімідазоліл-2-амідів 1-R-4-гідрокси-2оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот загальної формули 1: OH O N N H N N H O H (19) UA (11) 93008 (13) C2 , де R=Н або Me, які виявляють антитиреоїдну активність. де R=H (1a); R=Me (1б), які виявляють антитиреоїдну активність. 3 93008 У відповідності з винаходом заявлено 2 інди 4 відуальні хімічні сполуки, представлені у таблиці 1. Таблиця 1 Варіанти заявлених сполук Варіант 1а 1б R Η Me Заявлена сполука Бензімідазоліл-2-амід 1Н-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти Бензімідазоліл-2-амід 1-метил-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти Заявлені сполуки синтезують взаємодією етилових ефірів відповідних 1-R-4-гідрокси-2-оксо-1,2дигідрохінолін-3-карбонових кислот з 2-амінобензімідазолом при температурі 160-170°С в присутності невеликої кількості ДМФА з подальшим виділенням утвореного кінцевого продукту. Фізико-хімічні та спектральні характеристики заявлених сполук наведені в таблицях 2 і 3. Винахід ілюструється наведеними нижче прикладами. Приклад 1. Одержання бензімідазоліл-2-аміду 1Н-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3карбонової кислоти (1а). Суміш 2,33 г (0,01 моль) етилового ефіру 1Н-4-гідрокси-2-оксо-1,2дигідрохінолін-3-карбонової кислоти, 1,33 г (0,01 моль) 2-амінобензімідазолу та 1 мл ДМФА витри мують на металічній бані при 160-170°С протягом 5 хв. Охолоджують, додають 30 мл етилового спирту і ретельно перемішують. Осад аміду 1а відфільтровують, промивають спиртом, сушать. Кристалізують з ДМФА. Приклад 2. Одержання бензімідазоліл-2-аміду 1-метил-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3карбонової кислоти (1б). Суміш 2,47 г (0,01 моль) етилового ефіру 1-метил-4-гідрокси-2-оксо-1,2дигідрохінолін-3-карбонової кислоти, 1,33 г (0,01 моль) 2-амінобензімідазолу та 1 мл ДМФА витримують на металічній бані при 160-170°С протягом 5 хв. Охолоджують, додають 30 мл етилового спирту і ретельно перемішують. Осад аміду 1б відфільтровують, промивають спиртом, сушать. Кристалізують з ДМФА. Таблиця 2 Фізико-хімічні характеристики заявлених варіантів бензімідазоліл-2-амідів 1R-4-гідрокси-2-оксо-1,2дигідрохінолін-3-карбонових кислот Сполука 1а 1б Емпірична формула Т.пл, °С C17H12N4O3 C18H14N4O3 357-359 284-286 Вирахувано, % С Η Ν 63,75 3,78 17,49 64,67 4,22 16,76 Знайдено, % С Η Ν 63,88 3,90 17,39 64,76 4,34 16,85 Вихід, % 93 91 Таблиця 3 Спектри ЯМР 1Н варіантів заявлених сполук* Сполука 4-ОН (1Н, с) 1а 1б 16,10 15,95 CONH N=CNH (1Н, с) (1Н, с) 13,60 13,51 12,08 12,00 Н-5 (1Н, д) 8,13 8,22 Хімічні зсуви, , м. д. Хінолінове ядро Н-7 Н-8 Н-6 (1Н, т) (1Н, д) (1Н, т) 7,70 7,40 7,24 7,79 7,55 7,32 Бензімідазол R Н-4,7 Н-5,6 (2Н, м) (2Н, м) 7,47 7,12 10,56 (1Н, с, Н) 7,49 7,11 3,74 (3Н, с, Me) * Спектри ЯМР 1Н варіантів заявлених сполук зареєстровані на приладі Bruker WM-360 (360 МГц) в розчині ДМСО-d6, внутрішній стандарт ТМС. Приклад 3. Токсичність бензімідазоліл-2амідів 1-R-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3карбонових кислот 1a-б та препаратів порівняння визначали на інтактних білих мишах вагою 18-22 г по 6 тварин в серії з кожною дозою. Досліджувані речовини вводили у вигляді тонкої водної суспензії, стабілізованої твіном-80, перорально (при високих дозах за 2-3 прийоми з інтервалом 10 хвилин). Кількість тварин, що вижили, реєстрували кожні 24 години протягом 14 діб. Середньосмертельні дози (LD50) розраховували за методом Кербера [3]. Наведені в табл. 4 дані свідчать про те, що всі заявлені речовини за кла сифікацією К.К. Сидорова [4] є практично нетоксичними, тоді як препарати порівняння значно поступається їм за цим показником. Приклад 4. Антитиреоїдну активність заявлених бензімідазоліл-2-амідів 1-R-4-гідрокси-2-оксо1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот 1а-б вивчали на білих щурах вагою 50-60 г паралельно та в порівнянні з мерказолілом і 3(бензімідазоліл-2)-4-гідрокси-2-оксо-1,2дигідрохіноліном. Заявлені речовини і препарати порівняння вводили піддослідним тваринам внутрішньошлунково у вигляді тонкої водної суспензії, стабілізованої твіном-80, щодоби в один і той 5 93008 же час (8-9годин ранку) в дозі 10 мг/кг (ефективна доза мерказолілу). Контрольна група тварин знаходилася в аналогічних умовах і отримувала дистильовану воду з твіном-80. Тривалість досліду складала 10 діб. На 11-й день тварин забивали під ефірним наркозом і в сироватці крові визначали концентрацію тиреоїдних гормонів: трийодтироніну (Т3) і тироксину (Т4). Експерименти проведені на автоматиному імуноферментному аналізаторі CHEMWELL з використанням станда 6 ртних тест-систем для імуноферментного визначення загального трийодтироніну (Т3 ИФА) та тироксину (Т4 ИФА) в сироватці і плазмі крові фірми Хема-Медика (Росія). Представлені в таблиці 4 дані дозволяють зробити висновок, що заявлені сполуки здатні статистично достовірно понижувати концентрацію обох тиреоїдних гормонів значно ефективніше, ніж препарати порівняння. Таблиця 4 Токсичність та антитиреоїдна активність заявлених сполук у порівнянні з мерказолілом та 3-(бензімідазоліл-2)-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохіноліном Сполука Концентрація тиреоїдних гормонів у сироватці крові піддослідних тварин Т3, нмоль/л в % до контролю Т4, нмоль/л в % до контролю 6340±192,3 1,46±0,13 -25,9 59,7±2,35 -40,9 6580±216,6 1,50±0,17 -23,9 69,8±3,63 -30,9 858±16,5 1,63±0,22 -17,3 74,7±5,12 -26,0 LD50, мг/кг 1а 1б Мерказоліл 3-(Бензімідазоліл2)-4-гідрокси-2-оксо- 4150±222,8 1,2-дигідрохінолін Контроль 1,56±0,19 -20,7 73,0±4,04 -27,7 1,97±0,39 100 101,0±11,42 100 Таким чином, заявлено бензімідазоліл-2аміди 1-R-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3карбонових кислот, які виявляють значно вищу антитиреоїдну активність, ніж препарати порівняння мерказоліл і 3-(бензімідазоліл-2)-4гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін і при цьому є практично нетоксичними речовинами. Всі сполуки одержуються з доступних реагентів та за простими методиками, які можуть бути здійснені в умовах хіміко-фармацевтичних підприємств або лабораторій з використанням стандартного виробничого обладнання. Заявлені сполуки можуть бути використані як лікарські субстанції негормональної природи, придатні для створення засобів у різних лікарських формах, ефективних при лікуванні захворювань, пов'язаних з гіперфункцією щитовидної залози. Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Джерела інформації 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 15-е изд., перераб., испр. и доп. - Μ.: ООО "Издательство Новая Волна", 2005. - С. 549. 2. Деклараційний патент 65914 А Україна, МКВ А61К31/47, А61К9/20. Засіб для лікування захворювань, пов'язаних з гіперфункцією щитовидної залози / І.В. Українець, Д.І. Дмитрієвський, В.М. Кравченко, Л.М. Вороніна, С.Г. Таран, О.Я. Барковська. - Опубл. 15.04.2004. - Бюл. №4. 3. Л.Н. Сернов, В.В Гацура / Элементы экспериментальной фармакологии. - Μ.: Медицина, 2000. - С. 117. 4. К.К Сидоров / О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения // Токсикология новых промышленных химических веществ. - М.: Медицина, 1973. - Вып. 13. - С. 50. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601