Морфолінію 1-н-бутилтеобромін-8-ілтіоацетат, який виявляє діуретичну дію

Реферат: Морфолінію 1-н-бутилтеобромін-8-ілтіоацетат, формули: O CH3 N N O N N CH3 який виявляє діуретичну дію. O S O H . N + NH H , UA 108340 U (12) UA 108340 U UA 108340 U 5 10 15 20 25 30 35 40 Корисна модель належить до біологічно активних сполук і може бути використана у фармації та медицині. Сучасні діуретики різних груп, які створюються протягом останніх 50 років, належать до числа найбільш широко застосовуваних в роботі практичного лікаря засобів. Основний ефект сечогінних засобів - посилення ниркової екскреції іонів натрію, а слідом за ним і води - насамперед знайшов застосування для подолання ретенції натрію і води, для усунення набрякового синдрому (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Изд. 15-е, перераб., испр. и доп. - Μ.: Новая волна, 2006. - 1206 с.; Глезер Г.А. Диуретики: Руководство для врачей. - М.: Интербук, 1993. - 532 с.; Зверев Я.Ф., Брюханов В.М. Фармакология и клиническое использование экстраренального действия диуретиков. - М.: Мед. книга, Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2000. - 256 с.; Лебедев А.А. Фармакология почек. - Самара, 2002. - 103 с.; Михайлов И.Б. Клиническая фармакология. - СПб.: Фолиант, 1998. - 496 с.). Роблячи вплив на електролітний і водний баланс, об'єм циркулюючої крові і судинний тонус, діуретики особливо часто використовуються як антигіпертензивні засоби. Крім цього, потужні діуретики, особливо петельні та осмотичні, завдяки посиленню ниркової екскреції ксенобіотиків знаходять застосування для лікування отруєнь водорозчинними речовинами. Петельні діуретики використовуються при гострій і хронічній нирковій недостатності. Поряд з добре відомою ефективністю ацетазоламіду при глаукомі та епілепсії, гідрохлортіазиду при нецукровому діабеті, все більшу увагу привертають до себе такі незвичні поки для фармакологів і лікарів області застосування екстраренальних ефектів сечогінних препаратів, як лікування синдрому бронхіальної обструкції (петельні діуретики), муковісцидозу (амілорид), онкологічних захворювань (етакринова кислота). Етакринова кислота, фуросемід та гідрохлортіазид мають виражену протизапальну активність, ацетазоламід ефективний при гірській хворобі, а також у пацієнтів з синдромом нічного апное, мозочковою атаксією, психозами (Зверев Я.Ф., Брюханов В.М. Фармакология и клиническое использование экстраренального действия диуретиков. - М.: Мед. книга, Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2000. - 256 с.; Дроговоз С.М., Страшний В.В. Фармакологія на допомогу лікарю, провізору та студенту: Підручник-довідник. - Харків, 2002. - 480 с.). Однак провідною сферою застосування діуретичних засобів залишається серцево-судинна патологія, особливо артеріальна гіпертензія і недостатність кровообігу з набряковим синдромом. Слід зазначити, що поряд з ефективним впливом діуретиків на патогенетичні ланки цих захворювань має значення і фармакоекономічний аспект - препарати, що розглядаються, дешевші багатьох інших ліків. Але застосування діуретиків нерідко супроводжується побічними ефектами, які насамперед стосуються водно-електролітного гомеостазу, кислотно-лужної рівноваги, обміну вуглеводів і ліпідів, фосфатів, сечової кислоти. Є також специфічні види побічної дії, наприклад, ендокринні порушення при лікуванні спіронолактоном, ототоксичне - при використанні петельних діуретиків. Таким чином, виходячи із вищенаведеного, можна зробити висновок, що проблема розробки оригінальних вітчизняних препаратів діуретичної дії є перспективною та актуальною. Найближчим аналогом за дією та структурою до сполуки, що заявляється, може служити піперазинію 1-н-бутилтеобромін-8-ілтіоацетат: O CH3 N N O N N S O CH3 45 50 O H . N + NH H . (Патент України № 86107, МПК C07D 473/00. піперазинію 1-н-бутил-теобромін-8-ілтіоацетат, який виявляє діуретичну дію / Іванченко Д.Г., Романенко М.І., Корнієнко В.І., Самура Б.А. - № u201308690; Заявл. 10.07.13; Опубл. 10.12.13). Сполука, що заявляється, відрізняється від найближчого аналога наявністю як катіону морфоліну. На відміну від найближчого аналога, сполука, що заявляється, виявляє вищу діуретичну дію, а також має виражену аналгетичну та протизапальну активність. В основу корисної моделі поставлена задача створення нових малотоксичних сполук діуретичної дії, які після поглиблених фармакологічних досліджень можуть бути використані в медичній практиці. 1 UA 108340 U Поставлена задача вирішується синтезом морфолінію 1-н-бутил-теобромін-8-ілтіоацетат, формули: O CH3 N N O N N S 10 15 20 25 H . N + NH H O CH3 5 O . На відміну від найближчого аналога та еталону порівняння (гіпотіазид) сполука, що заявляється, виявляє значно сильнішу діуретичну дію. Одержують сполуку,що заявляється, взаємодією 1-н-бутилтеобромін-8-ілтіооцтової кислоти (І) з морфоліном. Приклад 1. Етап 1. Синтез морфолінію 1-н-бутилтеобромін-8-іл-тіоацетату (І). Суміш 1,6 г (0,005 моль) 1-н-бутилтеобромін-8-ілтіооцтової кислоти (Патент України № 86107, МПК C07D 473/00. піперазинію 1-н-бутил-теобромін-8-ілтіоацетат, який виявляє діуретичну дію / Іванченко Д.Г., Романенко М.І., Корнієнко В.І., Самура Б.А. - № u201308690; Заявл. 10.07.13; Опубл. 10.12.13), 1 мл (0,006 моль) морфоліну, 5 мл води та 20 мл ізопропілового спирту нагрівають до розчинення, фільтрують, до фільтрату додають 100 мл ацетону та 100 мл ефіру, охолоджують до -10 °C. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають ефіром та перекристалізовують із етанолу, сушать. Вихід 1,5 г (72,5 %), Тпл. 273274 °C. C17H27N5O5S. Знайдено, %: С - 49,38; Η - 6,58; Ν - 16,94; S-7,75. Розраховано, %: С 49,36; Η - 6,60; Ν - 16,92; S-7,77. -1 + ІЧ спектр (ν, см ): 3140 (ΝΗ); 3042, 2964, 2922, 2809 (СН2, СН3); 2501 (Ν Η2); 1693, 1682 (С=О). Приклад 2. Етап 1. Гостра токсичність сполуки, що заявляється, була вивчена за методом Кербера (Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. - М.: Медицина, 1974. - 144 с.) у дослідах на білих мишах вагою 18-24 г. Етап 2. Вивчення діуретичної дії сполуки, що заявляється, та еталонів порівняння проводили на білих щурах за методом Берхіна Є.Б. (Берхин Е.Б. Методы изучения действия новых химических соединений на функцию почек // Хим.-фарм. журн. - 1977. - Т. 11. - № 5. - С. 3-11). Як еталон порівняння використовували гіпотіазид в дозі 25 мг/кг. Дані з біологічних випробувань наведені в таблиці. Таблиця Діуретична дія сполуки, що заявляється, прототипу та еталонів порівняння № п/п 1. 2. 3. 4. 30 35 Сполука ЛД50, мг/кг Доза, мг/кг Морфолінію 1-н-бутилтеобромін-8-іл-тіоацетат (сполука, що заявляється) Аналог піперазинію 1-н-бутил-теобромін-8ілтіоацетат Гіпотіазид Контроль Діурез, % за контроль 875,0 35,0 241,8 872,5 34,9 224,5 25,0 173,9 100 Як видно із наведених в таблиці даних, сполука, що заявляється, виявляє сильнішу діуретичну дію ніж аналог та еталон порівняння. За показником діуретичної дії сполука, що заявляється, активніша за аналог та гіпотіазід на 17,3 % та 67,9 % відповідно. Таким чином, наведені вище дані свідчать про те, що після поглиблених фармакологічних досліджень сполука, що заявляється, може бути використана як діуретичний засіб в медичній практиці. 2 UA 108340 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Морфолінію 1-н-бутилтеобромін-8-ілтіоацетат, формули: 5 O CH3 N N O N N CH3 O S H . N + NH H O , який виявляє діуретичну дію. Комп’ютерна верстка О. Рябко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3