Піперазинію 1-н-бутилтеобромін-8-ілтіоацетат, який виявляє діуретичну дію

Реферат: Піперазинію 1-н-бутилтеобромін-8-ілтіоацетат, формули: O CH3 N N O N N CH3 який виявляє діуретичну дію. O S O H N NH H , UA 86107 U (12) UA 86107 U UA 86107 U 5 10 15 20 25 30 35 Корисна модель належить до біологічно активних сполук і може бути використана у фармації та медицині. Артеріальна гіпертонія (гіпертензія) у формі хронічно підвищеного кров'яного тиску поширена в усьому світі і на її частку припадає майже 25 % всіх випадків серцево-судинних захворювань. За статистичними даними ННЦ "Інститут кардіології їм. М.Д. Стражеска" АМН України, у 2003 році в Україні зареєстровано понад 10 млн. осіб з артеріальною гіпертензією, що становить близько 30 % дорослого населення. Кількість хворих з артеріальною гіпертензією є подібною і в інших європейських країнах та США. Частка людей з підвищеним артеріальним тиском з віком зростає - від однієї людини з десяти у віці від 20 до 40 років до п'яти з десяти у віці від 50 до 60 років. Вказаний чинник ризику спричиняє 2/3 усіх хвороб системи кровообігу і щорічно викликає більш 9 млн. смертей у світі. В Україні значна поширеність артеріальної гіпертензії серед населення обумовила збільшення кількості хвороб системи кровообігу протягом останніх десятиліть у 3 рази. Смертність від серцево-судинної патології становить 66,3 % від загального показника. Відомо, що обмеження прийому натрію хлориду з їжею викликає у хворих гіпертонічною хворобою деяке зниження артеріального тиску. Це явище стало приводом для використання в лікуванні гіпертонічної хвороби сечогінних препаратів, які сприяють виведенню з організму іонів натрію і хлору. Важливим компонентом в гіпотензивній дії діуретиків є зменшення об'єму екстрацелюлярної рідини. Це першочергово знижує серцевий викид, потім відбувається поступове зменшення загального периферичного опору. Як наслідок артеріальний тиск знижується. Також діуретичні препарати дозволяють вирівнювати водно-електролітний баланс організму (Глезер Г.А. Диуретики. Руководство для врачей. - М: Интербук-бизнес, 2003. - 386 с.; Шейман Д.А. Патофизиология почки. - Пер. с англ.-2-е изд., испр. - М.-СПб.: "БИНОМ»-«Невский Диалект", 1999. - 206 с.). Незважаючи на терапевтичну ефективність, діуретичні препарати (гідрохлортіазид, фуросемід, клопамід, етакринова кислота та ін.) можуть викликати такі побічні ефекти, як гіпокаліємію, запаморочення, головний біль, метаболічний ацидоз, гіперліпідемію, гіперглікемію та ін., які обмежують їх практичне застосування (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 15-е, перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2006. - 1206 с.; Сіасоа С.Р. Diuretics, hypochloremia, and outcome in bronchopulmonary dysplasia patients // Dev. Pharmacol. Ther. - 2005. - № 4. - P. 212-220; Double-blind, parallel, comparative multicentre study of a new combination of diltiazem and hydrochlorothiazide with individual components in patients with mild or moderate hypertension / Manning G., Joy A., Mathias C.J. et al. // J. Hum. Hypertens.-2006. - № 7. - P. 443448). Таким чином, виходячи із вищенаведеного, можна зробити висновок, що проблема розробки оригінальних вітчизняних препаратів діуретичної дії є перспективною та актуальною. Аналогом за дією та структурою до сполуки, що заявляється, може служити морфолінію 1-nметилбензилтеобромін-8-ілтіоацетат: O CH3 N N H3 C 40 45 50 O N N O S CH3 O H N O H . (Патент України № 64491, МПК C07D 473/00. Морфолінію 1-n-метилбензил-теобромін-8ілтіоацетат, який виявляє діуретичну та аналгетичну дію / Романенко М.І., Іванченко Д.Г., Самура Б.А., Корнієнко В.І., Таран А.В. - № u201104413; Заявл. 11.04.11; Опубл. 10.11.11). Сполука, що заявляється, відрізняється від прототипу наявністю піперазинового залишку і бутильного замісника в положенні 1 ксантинової молекули та, на відміну від прототипу, сполука, що заявляється, виявляє значно вищу діуретичну дію. В основу корисної моделі поставлена задача створення нових малотоксичних сполук діуретичної та знеболюючої дії, які після поглиблених фармакологічних досліджень можуть бути використані в медичній практиці. Поставлена задача вирішується тим, що синтезом піперазинію 1-н-бутил-теобромін-8ілтіоацетату, формули: 1 UA 86107 U O CH3 N N O N N S CH3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 O O H N NH H . Сполука, що заявляється, відрізняється від аналога наявністю бутильного замісника в положенні 1 ксантинової молекули та піперазинового залишку. На відміну від прототипу та еталону порівняння (гіпотіазид) сполука, що заявляється, виявляє значно сильнішу діуретичну дію. Одержують сполуку, що заявляється, взаємодією 1-бутилтеобромін-8-ілтіооцтової кислоти (І) з піперазином. Приклад 1. Етап 1. Синтез 8-бром-1-н-бутилилтеоброміну (І). Суміш 5,2 г (0,02 моль) 8-бромотеоброміну (Романенко М.І., Іванченко Д.Г., Жмурін Р.В. та ін. // Запорізький мед. журн.-2005. - №6. - С 144-147.), 2,69 мл (0,025 моль) бутилброміду, 1,98 г (0,02 моль) К2СО3, 50 мл диметилформаміду (ДМФА) кип'ятять 3 годин, охолоджують до 60 °C та профільтровують. Осад, що залишився на фільтрі, промивають невеликою кількістю ДМФА. Фільтрат розводять водою до 500 мл. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають водою та перекристалізовують із водного ізопропілового спирту, сушать. Вихід 3,3 г (52,4 %), Тпл 130131 °C. C11H15BrN4O2. Знайдено, %: С - 41,91; Н - 4,82; N-17,77. Розраховано, %: С - 41,92; Н4,80; N-17,78. ПМР спектр (δ-шкала, м.д., розчинник - ДМСО): 3,82 (т, 5Н) – N1CH2; 3,82 (с, ЗН) - N7CH3; 3,39 (с, 3Н) - N3CH3; 1,50 (м, 2Н), 1,29 (м, 2Н) - ССН2; 0,88 (т, 3Н)-ССН3. Етап 2. Синтез 1-н-бутилтеобромін-8-ілтіооцтової кислоти (II). Суміш 9,45 г (0,03 моль) 8-бром-1-н-бутилилтеоброміну (І), 4,64 г (0,04 моль) тіоетанової кислоти, 3,36 г (0,04 моль) NaHCO3, 80 мл води та 50 мл діоксану кип'ятять 4 години, охолоджують, фільтрують. Фільтрат розводять водою до 500 мл. Через 24 години профільтровують та до фільтрату додають НСl до рН = 2. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають водою, сушать. Вихід 7,6 г (66,7 %), Т пл. 202 °C. C13H18N4O4S. Знайдено, %: С - 47,82; Н - 5,58; N-17,15; S-9,80. Розраховано, %: С - 47,84; Н - 5,56; N-17,17; S9,82. ПМР спектр (δ-шкала, м.д., розчинник - ДМСО): 13,02 (пош. с, 1Н) -ОН; 4,08 (с, 2Н) - SCH2; 3,82 (т, 5Н) – N1CH2; 3,79 (с, ЗН) - N7CH3; 3,35 (с, 3Н) - N3CH3; 1,49 (м, 2Н), 1,25 (м, 2Н) - ССН2; 0,88 (т, 3Н) - ССН3. Етап 3. Синтез піперазинію 1-н-бутилтеобромін-8-ілтіоацетату (II). Суміш 1,6 г (0,005 моль) 1-н-бутилтеобромін-8-ілтіооцтової кислоти (II), 0,52 г (0,006 моль) піперазину, 5 мл води та 20 мл ізопропілового спирту нагрівають до розчинення, фільтрують, фільтрат випарюють при кімнатній температурі, залишок обробляють ізопропіловим спиртом. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають ацетоном, ефіром та перекристалізовують із етанолу, сушать. Вихід 1,0 г (48,7 %), Тпл. 201-202 °C. C17H28N6O4S. Знайдено, %: С - 49,52; Н 6,86; N-20,35; S-7,75. Розраховано, %: С - 49,50; Н - 6,84; N-20,37; S-7,77. Приклад 2. Етап 1. Гостра токсичність сполуки, що заявляється, була вивчена за методом Кербера (Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. - М.: Медицина, 1974. - 144 с.) у дослідах на білих мишах вагою 18-24 г. Етап 2. Вивчення діуретичної дії сполуки, що заявляється, та еталонів порівняння проводили на білих щурах за методом Берхіна С.Б. (Берхин Е.Б. Методы изучения действия новых химических соединений на функцию почек // Хим.-фарм. журн. - 1977. -Т. ІІ. - № 5. - С. 311). Як еталон порівняння використовували гіпотіазид в дозі 25 мг/кг. Як видно із наведених в таблиці даних сполука, що заявляється, виявляє сильнішу діуретичну дію при меншій токсичності ніж аналог та еталон порівняння. За показником діуретичної дії сполука, що заявляється, активніша за аналог та гіпотіазид на 43,3 % та 50,6 % відповідно. 2 UA 86107 U Таблиця Діуретична дія сполуки, що заявляється, прототипу та еталонів порівняння № п/п 1. 2. 3. 4. 5 Сполука ЛД50, мг/кг Доза, г/кг Піперазинію 1-н-бутилтіобромін-8-іл-тіоацетат 872,5 (сполука, що заявляється) Аналог морфолінію 1-и-метилбензил-теобромін-8810,0 ілтіоацетат Гіпотіазид — Контроль — Діурез, % за контроль 34,9 224,5 32,0 181,2 25,0 173,9 100 — Таким чином, наведені вище дані свідчать про те, що після поглиблених фармакологічних досліджень сполука, що заявляється, може бути використана як діуретичний засіб в медичній практиці. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Піперазинію 1-н-бутилтеобромін-8-ілтіоацетат, формули: O CH3 N N O 10 N N CH3 H O S N NH H O , який виявляє діуретичну дію. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3