1-(2,4-ди-третбутилфенокси)-3-(n-бензил,n-диметиламіно)-2-пропанол хлорид

Реферат: Винахід належить до органічної хімії, конкретно до нової речовини третбутилфенокси)-3-(N-бензил,N-диметиламіно)-2-пропанол хлориду, формули: OH O + N Cl 1-(2,4-ди CH 2C 6H 5 . Запропонована сполука проявляє широкий спектр антимікробної дії - пригнічує ріст та розмноження грибів та грампозитивних бактерій і за широтою спектра має переваги перед референтними препаратами. UA 109203 C2 (12) UA 109203 C2 UA 109203 C2 Винахід належить до органічної хімії, конкретно до речовини 1-(2,4-ди-трет-бутилфенокси)3-(N-бензил, N-диметиламiно)-2-пропанол хлорид формули: OH + N O Cl CH 2C 6H 5 5 10 15 20 Запропонована нова речовина, її властивості, структура та спосіб одержання в літературі не описані. Зростання швидкості появи та розповсюдження стійких до сучасних хіміотерапевтичних засобів мікроорганізмів, а також поява хвороб, спричинених новими збудниками свідчать про необхідність подальшого удосконалення підходів до лікування інфекційних захворювань. Розвиток антимікробної терапії потребує розробки нових антибактеріальних та антифунгальних засобів з виразною інгібуючою дією [1, 2, 3]. Найближчими аналогами за фармакологічною дією є флуконазол - 2-(2,4-дифторфеніл)-1,3біс(1н, -1,2,4-триазол-1-іл)-2-пропанол та лінезолід - Ν-[[(5S)-3-[3-фтοр-4-(4-морфолініл)феніл]2-оксо-5-оксазолідиніл]метил]-ацетамід, які широко застосовуються в клініці для лікування інфекцій грибкової та бактеріальної етіології [4, 5]. Задача винаходу - пошук нових речовин, які виявляють мононаправлену антимікробну дію чи широкий спектр активності (антибактеріальний та антифунгальний ефекти) з наступним створенням на їх основі лікарського засобу для терапії хвороб, спричинених мікроорганізмами. Рішення поставленої задачі досягається синтезом четвертинних солей 1-(2,4-ди-третбутилфенокси)-3-диметиламіно-2-пропанолу. Заявлену сполуку одержують за схемою: OH O + HN(CH3)2 HN(CH3)2 O ClCH2C2H5 O (I) (II) OH O + N Cl C 6H 5 (III) 25 30 35 40 . 1-(2,4-Ди-трет-бутилфенокси)-2,3-епоксипропан (І) реагує в ізопропанолі з водним розчином диметиламіна з утворенням відповідного арилоксиамінопропанолу (II), який далі реагує з бензилхлоридом, даючи кінцеву сполуку (III). Винахід ілюструється наступними прикладами. Приклад 1. Синтез 1-(2,4-ди-трет-бутилфеиокси)-3-(N-бензил, N-диметиламіно)-2-пропанол хлориду. Суміш 2,62 г (0,01 моль) епоксиду (1), 4,5 мл 30 % розчину диметиламіну в воді в 10 мл ізопропілового спирту гріють на водяній бані 5 годин. Реакційну суміш випаровують в вакуумі. Залишок розчиняють в 10 мл ацетону, додають (0,011 моль) відповідного алкілгалогеніду (С6Н5CH2Cl), гріють на водяній бані 10 годин, охолоджують, додають 10 мл діетилового етеру, залишають на 10 годин при температурі +3+5 °C. Осад фільтрують, промивають діетиловим етером. 1-(2,4-Ди-трет-бутилфенокси)-3-(N-бензил, N-диметиламіно)-2-пропанол хлорид (III). Вихід - 2,69 г (62 %). Ттопл. - 192-193 °C. Вираховано, %: С - 71,94; Η - 9,28; Ν - 3,22; Cl-8,16. Знайдено, %:C-71,88; Η - 9,24; Ν - 3,19; Cl-8,17. ПMP спектр (ДМСО-d6, м.ч. TMC): 1,25 с (911, С(СН3)3); 1,36 с (9Н, С(СН3)3); 3,08 с, 3,12 с (6Н, N(CH3)2); 3,53м (2H, NCH2); 3,91 м, 3,99 м(2Н, ОСН2); 4,59 м (1Н, СН); 4,72 кв. (2Н, СH2Рh); 6,17 д (1H, ОН); 6,87 д, 7,14 д.д, 7,22 д (3H, С 6H3); 7,54 м, 7,62 м (5Н, С6Н5). 1 UA 109203 C2 5 10 15 Приклад 2. Протимікробна активність 1-(2,4-ди-трет-бутилфенокси)-3-(N-бензил, Nдиметиламіно)-2-пропанол хлориду. Дослідження антибактеріальної та протигрибкової дії сполук проводили in vitro методом серійних розведень у рідкому поживному середовищі Мюллера-Хінтон та Сабуро відносно до 1добових тест-штaмів умовно-патогенних мікроорганізмів Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichichia colі АTСС 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Candidautilis ATCC 22023. Сполуку (III) розчиняли у 10,0 % розчині диметилсульфоксиду і досліджували в діапазоні 5 концентрацій 50-0,09 мкг/мл. Мікроорганізми вносили у розчини сполук у кількості 10 6 колонієутворюючих одиниць (КУО, бактерії) та 10 грибних елементів на 1,0 мл поживного середовища. Культивування проводили при температурі 37 °C протягом 18-20 год. (бактерії) та при 35 °C протягом 24 год. (гриби). Наявність та відсутність росту реєстрували візуально за ступенем мутності поживного середовища у порівнянні з контролем. Антимікробну активність речовини (III) та препаратів порівняння оцінювали за показником мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) - найменшої концентрації, при якій не спостерігається ріст мікроорганізмів. Отримані дані наведено в табл. Таблиця Протимікробна активність 1-(2,4-ди-трет-бутидфенокси) -3-(N-бензил, N-диметиламіно)-2-пропанол хлориду та препаратів порівняння Сполука, препарат III Лінезолід [4] Флуконазол [2] 20 25 30 35 40 45 Е. соlі >20,0 не діє не діє S. aureus 2,5 1-4 не діє МІК, мкг/мл P. aeruginosa >20,0 не діє не діє С. utilis 5,0 не діє 1,25 Дані табл. свідчать, що сполука 1-(2,4-ди-трет-бутилфенокси)-3-(N-бензил, Nдиметиламіно)-2-пропанол хлорид інгібує ріст та розмноження грампозитивних (S. aureus) бактерій та дріжджоподібних грибів (С. utilis). МІК відносно до стафілококу складає 2,5 мкг/мл, відносно до С. utilis-5,0 мкг/мл. За широтою спектра дії (антибактеріальний та антигрибковий ефекти) сполука має переваги перед лінезолідом та не поступається йому за ступенем вираженості антибактеріального ефекту. Особливістю дії сполуки є наявність антифунгального ефекту, який не зареєстровано у лінезоліду. Сполука за спектром антимікробної дії має переваги перед офіцінальним лікарським засобом - флуконазолом, який проявляє тільки антифунгальну активність. Таким чином, 1-(2,4-ди-трет-бутилфенокси)-3-(N-бензил, N-диметиламіно)-2-пропанол хлорид виявляє широкий спектр антимікробної дії - пригнічує ріст та розмноження грибів та грампозитивних бактерій і за широтою спектра має переваги перед референтними препаратами. Джерела інформації: 1. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Методические указания МУК 4.2.1890-04 // Клин., микробиол. и антимикроб, химиотерап. - 2004. - Т. 6, № 4. - С. 306-359. 2. Buchta V. InVitroActivitiesof 3-(HalogenatedPhenyl)-5-Acyloxymethyl-2,5-Dihydrofuran-2onesagainstCommonandEmergingYeastsandMolds / V. Buchta, Μ. Pour, P. Kubanov // Antimicrob. Agents Chemother. - 2004. - Vol. 48, № 3. - P. 873-878. 3. Компендиум. Лекарственные препараты (под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова). – K.,: Морион, 2010. - С. 1654, 1734. 4. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии /под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. - М.: 2002. - 374 с. 5. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции. Руководство для врачей. - М.: ООО Бином-прес, 2004. - 440 с. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 50 1-(2,4-Ди-третбутилфенокси)-3-(N-бензил,N-диметиламiно)-2-пропанол хлорид формули: 2 UA 109203 C2 OH O + N Cl CH 2C 6H 5 . Комп’ютерна верстка І. Мироненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3