Спосіб отримання ізатин-5-сульфохлориду

Реферат: Спосіб отримання ізатин-5-сульфохлориду формули, O ClO2S N H O що полягає в тому, що з метою покращення якості цільового продукту та підвищення виходу його реакцію сульфохлорування ізатину проводять в розчині дихлоретану хлорсульфоновою кислотою у молярному співвідношенні 1:2,75 при температурі кипіння дихлоретану або реакцію сульфохлорування проводять сумішшю хлорсульфонової кислоти і хлористого тіонілу у молярному співвідношенні 2:1:0,45 з подальшим виділенням продукту реакції відомими способами. UA 110304 U (54) СПОСІБ ОТРИМАННЯ ІЗАТИН-5-СУЛЬФОХЛОРИДУ UA 110304 U UA 110304 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Запропонована корисна модель відноситься до органічної хімії, а конкретніше, до хімії проміжних продуктів, які можуть бути використані в синтезі органічних барвників, продуктів для захисту рослин, в фармацевтичній хімії - антивірусні сульфамідні препарати та цукрознижуючі сульфонілсечовини, а також в інших галузях тонкого органічного синтезу, як наприклад, сульфохлорування гетероциклічних сполук. Відомий спосіб сульфохлорування ізатину з утворенням ізатин-5-сульфохлориду, який полягає у взаємодії дигідрату ізатин-5-сульфонату натрію з хлороксидом фосфору РОСl3 в середовищі тетраметиленсульфону (US 6403792, US 6514992, JP 2001512100, СА 2297757, СА 2335306). Недоліком перелічених патентів є те, що процес синтезу ізатин-5-сульфо-хлориду багатостадійний. Для його отримання попередньо ізатин необхідно перетворити в ізатин-5сульфокислоту. Для проведення цього процесу необхідний олеум з підвищеною концентрацією триоксиду сірки. В цьому випадку реакційну масу після закінчення сульфування виливають на лід і отриману ізатин-5-сульфокислоту виділяють з розчину шляхом висолювання хлоридом натрію. Після охолодження отриманий ізатинсульфонат натрію фільтрують і висушують виділену сульфокислоту. Отримують дигідрат ізатин-5-сульфонату натрію. Виділену натрієву сіль ізатинсульфокислоти після висушування до повного вилучення кристалізаційної води протягом 3 годин нагрівають при 60 °C з п'ятикратним надлишком (в молях) хлороксиду фосфору. Після чисельної обробки реакційної маси отримують ізатин-5-сульфохлорид. Для здійснення цього процесу використовується малодоступний розчинник тетраметиленсульфоксид. Вихід цільового продукту, по даних патентів, складає всього лише 60,5 % від теоретично можливого в перерахунку на завантажену сіль ізатинсульфокислоти. В жодному з чисельних патентів не наведені фізико-хімічні константи, за допомогою яких можна охарактеризувати якість кінцевого продукту: температура плавлення, елементний склад та інші величини, які б характеризували індивідуальність отриманого ізатин-5-сульфохлориду. Суттєвим недоліком наведеного, крім того, способу є те, що при взаємодії ізатину або його заміщених по бензольному кільцю з хлороксидом фосфору, крім того, може проходити заміщення кисню в положенні 3 на хлор з утворенням 3,3-дихлорізатину або його заміщених. Присутність атому хлору, в свою чергу, може негативно впливати на токсичні властивості продуктів перетворення ізатинсульфохлориду, особливо при використанні його в синтезі біологічно активних сполук, як то сульфаніламідних та сульфонілсечовинних препаратів. Запропонований винахід належить до спрощеного способу отримання ізатин-5сульфохлориду, виходячи безпосередньо з ізатину, минаючи стадію сульфування ізатину та виділення ізатинсульфокислоти. При цьому скорочується багатостадійність способу отримання ізатин-5-сульфохлориду, відпадають такі стадії як сульфування, розведення реакційної маси, стадії висолювання, фільтрування та висушування ізатинсульфокислоти. Крім того, покращуються екологічні умови - відпадає необхідність переробки висококислотних та високосольових стічних вод. Так як реакція сульфохлорування належить до екзотермічних реакцій, використання розчинника з температурою кипіння, близької до температурного режиму проведення реакції, виключає можливі перегріви процесу сульфохлорування, що досить важливо для отримання продукту більш високої якості. Синтез ізатин-5-сульфохлориду характеризується наступним рівнянням, при цьому для отримання максимального виходу цільового продукту на 1 моль ізатину використовують біля 3,5 моль хлорсульфонової кислоти. HSO2Cl N H 50 55 O Cl O O S O + O N H H2SO4 + HCl O Поставлена задача вирішується тим, що змішують дихлоретан і хлорсульфонову кислоту і при інтенсивному перемішуванні невеликими порціями придають ізатин з такою швидкістю, щоб температура реакційної маси не піднімалася вище 40 °C. Після закінчення екзотермічної реакції реакційну масу нагрівають до 50-85 °C (краще до температури кипіння розчинника, який кипить в цих межах) і дають витримку 1-3 години. Кінець реакції визначають хроматографуванням на пластинках Сілуфол-254. Вирішення поставленої задачі пояснюється наступними прикладами. 1 UA 110304 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклад 1. В тригорлій колбі з механічною мішалкою, зворотним холодильником та контактним термометром змішували 10,0 мл дихлоретану і 7,5 мл (13,0 г, 0,113 моль) свіжоперегнаної хлорсульфонової кислоти. До отриманого розчину при розмішуванні невеликими порціями додавали 6,0 г (0,041 моль) ізатину з такою швидкістю, щоб температура реакційної маси не підвищувалася вище 35-40 °C. Після добавки всього ізатину і пониження температури, реакційну масу при інтенсивному перемішуванні нагрівали до 65-70 °C і дали витримку протягом 1,5-2 год (до зникнення вихідного ізатину по хроматографії на силуфолі). При стоянні утворюється густа кашоподібна маса. Вміст колби виливали на 75 г льоду. Осад відфільтрували, промили декілька раз студеною водою (до нейтральної реакції), потім невеликою кількістю охолодженого пропілового спирту. Осад ретельно віджимали і висушили у вакуум-ексикаторі над хлористим кальцієм до постійної маси. Отримано 7,95 г (78,9 % від теоретичного) хроматографічно чистого жовтуватого ізатин-5-сульфохлориду. Т.пл. 173,5175,5 °C (АсОН). Сульфохлорид добре розчинний в АсОН, діоксані, AcOEt, дихлоретані, хлороформі, ДМСО, толуолі; малорозчинний в бензолі, н-гептані, тетрахлорметані. Знайдено, %: С-39,01; Н-1,72; N-5,58; Cl-14,29; S-13,21. C8H4NClO4S, вирахувано, %: С-39,11; Н-1,64; N-5,70; Сl-14,43; S-13,06. Фільтрат в об'ємі 94 мл, після відділення дихлоретану нагріли до 95 °C і при розмішуванні додали кухонну сіль з розрахунку отримання 20 %-ного розчину і гарячим профільтрували. Після охолодження випали світло-червоні кристали ізатин-5-сульфонату натрію. Осад відфільтрували, промили невеликою кількості остудженої води і висушили при 105-110 °C до постійної маси. Отримано 2,10 г (16,8 %) дигідрату ізатин-5-сульфонату натрію. Більш повне осадження ізатинсульфокислоти проходить з використанням хлориду калію. Знайдено, %: С-33,59; Н-2,76; N-5,18; S-11,32. C8H4NO5SNa2H2O, вирахувано, %: С-33,69; Н-2,84; N-4,91; S-11,96. Приклад 2. В колбу приладу 1 поміщали розчин 20 мл (35,52 г, 0,30 моль) свіжоперегнаної хлорсульфонової кислоти і 30 мл сухого дихлоретану. До розчину при перемішуванні невеликими порціями додавали 9,0 г (0,068 моль) ізатину, підтримуючи температуру 30-35 °C. Після повільного охолодження до реакційної маси додавали 10 мл свіжоперегнаного хлористого тіонілу SOCl2 і 0,5 мл диметилформаміду як каталізатора. Суміш повільно нагрівали на водяній бані до 60-65 °C і витримували при інтенсивному перемішуванні 2-3 год. При цьому спостерігалося бурхливе виділення газоподібних НСl і SO 2. Масу розмішували при цій температурі до припинення виділення газоподібних продуктів. Після охолодження розчин при інтенсивному розмішуванні виливали на 100 г мілко подрібненого льоду. При цьому випадає безбарвний осад, який відфільтровували, промивали студеною водою, пропіловим спиртом і сушили у вакуум-ексикаторі над плавленим хлористим кальцієм. Отримано 15,5 г (99,4 % від теоретичного). Т.пл. 175,5-176 °C (з дихлоретану, 1 г продукту перекристалізували з 10 мл дихлоретану у присутності активованого вугілля). Отриманий ізатин-5-сульфохлорид ідентичний продукту, отриманому в прикладі 1. При насичені фільтрату хлоридом калію осадка практично не утворилося. Приклад 3. В колбу приладу 1 поміщали 25 мл (44,4 г, 0,38 моль) хлорсульфонової кислоті і при інтенсивному перемішуванні додавали з крапельної лійки розчин 12,0 г (0,092 моль) ізатину в 40 мл хлороформу. Швидкість додання розчину вели з такою швидкістю, щоб температура в реакційній колбі не підвищувалася вище 35 °C. Після закінчення екзотермічної реакції, вміст колби нагрівали до 85 °C і витримували при цій температурі 1,5-2,5 год (до відсутності вихідного ізатину по хроматографії). Дихлоретан відганяли у вакуумі водоструминного насоса. Залишок обережно виливали на 100 г льоду. Осад, що випав, відфільтровували, промивали водою, потім пропанолом і сушили. Отримано практично чистий ізатин-5-сульфохлорид. Вихід 21,6 г (97,5 % теоретичного). Т.пл. 176-176,5 °C. Продукт ідентичний вище отриманим. Приклад 4. В 15,0 мл (26,6 г, 0,225 моль) свіжоперегнаної хлорсульфонової кислоти при розмішуванні суспендували 26,5 г (0,10 моль) калієвої солі ізатин-5-сульфокислоти, виділеної як побічний продукт в приладі 1 (калієва сіль, на відміну від натрієвої солі, не містить кристалізаційної води). Вміст колби розмішували при кімнатній температурі протягом 45 хв. Потім реакційну масу протягом 4-5 год розмішували на киплячій водяній бані. Після охолодження вміст колби при інтенсивному перемішуванні виливали на 100 г льоду, підтримуючи температуру не вище 5-7 °C. Осад відфільтрували, промили льодяною водою до нейтральної реакції на конго, під кінець промили студеним спиртом і висушили. Отримано 22,74 г (92,8 % від теоретичного) ізатин-5-сульфохлориду. Т.пл. 174,5-175,5 °C(з АсОН). Приклад 5 (прототип). 5,0 г (0,020 моль) натрієвої солі ізатин-5-сульфокислоти, попередньо висушеної в сушильній шафі при 120-125 °C (для вилучення кристалізаційної води) суспендували в 40 мл тетраметиленсульфону і до отриманої суспензії додавали 10,0 мл 2 UA 110304 U 5 свіжоперегнаного хлороксиду фосфору РОСl3- Суміш нагрівали протягом 3 год на водяній бані при температурі 60 °C. Реакційну масу остудили до 0 °C і вилили на 100 мл води. Після закінчення розпаду надлишку хлороксиду фосфору органічний шар відділяли, водний шар екстрагували 100 мл етилацетату. Екстракт промивали 75 мл води (тричі по 25 мл). Об'єднані ефірні витяжки об'єднували і сушили безводним сульфатом магнію. Отримано 2,67 г або 54,2 % (в патентах вказано вихід 60,2 %), температура плавлення продукту не вказана. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 10 1. Спосіб отримання ізатин-5-сульфохлориду формули, O ClO2S N H 15 20 O що полягає в тому, що з метою покращення якості цільового продукту та підвищення виходу його реакцію сульфохлорування ізатину проводять в розчині дихлоретану хлорсульфоновою кислотою у молярному співвідношенні 1:2,75 при температурі кипіння дихлоретану або реакцію сульфохлорування проводять сумішшю хлорсульфонової кислоти і хлористого тіонілу у молярному співвідношенні 2:1:0,45 з подальшим виділенням продукту реакції відомими способами. 2. Спосіб отримання ізатин-5-сульфохлориду за п. 1, який відрізняється тим, що вихідною сполукою служить калієва сіль ізатин-5-сульфокислоти, при нагріванні якої з хлорсульфоновою кислотою у молярному співвідношенні 1:2,25 перетворюється в ізатин-5-сульфохлорид з подальшим виділенням продукту реакції відомими способами. Комп’ютерна верстка Т. Вахричева Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3