Спосіб отримання дигідрохлориду 3,6-дихлор-2,7-біс-(2-діетиламіноетокси)флуорен-9-ону

Реферат: Спосіб отримання дигідрохлориду 3,6-дихлор-2,7-біс-(2-діетиламіноетокси)флуорен-9-ону хлоруванням ароматичного реагенту сумішшю концентрованої соляної кислоти та 30 % розчину перекису водню. Як ароматичний реагент використовують дигідрохлорид 2,7-біс-(2діетиламіноетокси)флуорен-9-ону. Молярне співвідношенні реагентів дигідрохлорид 2,7-біс-(2діетиламіноетокси)флуорен-9-он:Н2О:НСl:Н2О2 (1,0:26,9:3,9:2,0) та температурі 50-55 °C. UA 92894 U (12) UA 92894 U UA 92894 U Корисна модель належить до галузі синтезу біологічно активних хімічних сполук, конкретно до способу отримання дигідрохлориду 3,6-дихлор-2,7-біс-(2-діетиламіноетокси)флуорен-9-ону, відомого під назвою ЛОРАМІКСИН(І). Cl Cl O O NH H3C + Cl + Cl HN O CH3 H3C CH3 1 5 10 15 20 Для розширення арсеналу засобів, що мають противірусну і імуномодулюючу активність були запропоновані деякі біс-основні ефіри 3,6-дигалогенфлуоренонів і наведений спосіб їх отримання, у тому числі сполука (1) (див. Патент СРСР №869252, МПК С07С 49/80, 1981). Відомий раніше спосіб отримання сполуки (1), котрий приведений на першій схемі, полягає в хлоруванні 2,7-дигідроксифлуорен-9-ону (2) хлористим сульфурилом та подальшою взаємодією отриманого таким чином 3,6-дихлор-2,7-дигідроксифлуорен-9-ону (3) з гідрохлоридом діетиламіноетилхлориду в абсолютному толуолі в присутності метилату натрію. Після обробки основи лораміксину (4) соляною кислотою в етиловому спирті отримали сполуку (1). До недоліків вказаного способу можна віднести: низький вихід і недостатня чистота сполуки, що утворюється на першій стадії, а саме 3,6дихлор-2,7-дигідроксифлуорен-9-ону (3); використання коштовного та токсичного хлористого сульфурилу; виділення токсичних газоподібних продуктів на стадії хлорування; використання пожежонебезпечного метилату натрію, який також дорого коштує та пожежонебезпечного та токсичного толуолу; значна тривалість процесу, невеликий вихід, складність виділення та очищення цільового продукту (1) на стадії алкілування. Схема 1 Cl Cl ClCH2CH2N(C2H5)2 SO2Cl 2 OH HO OH HO -HCl -SO2 O O 2 O O + NH Cl H3C O HCl/C2H5OH Cl O O O + Cl HN CH3 H3C 1 30 -NaCl Cl Cl Cl 25 толуол /СH3ONa 3 N N CH3 H3C H3C CH3 4 Перераховані вище недоліки приводять до малого виходу цільового продукту (1) в перерахунку на початковий 2,7-гідроксифлуоренон (2). Відомий найближчий аналог до корисної моделі є спосіб заміщення водню на галоген, в тому числі хлор, в ароматичних амінах за допомогою суміші концентрованої соляної кислоти та 30 % розчину перекису водню (див. Вейганд-Хильгетаг К. Методы эксперимента в органической химии: Пер. с нем. - М.: Химия, 1968. - С. 157). Найближчий аналог і корисна модель мають наступні спільні ознаки: 1 UA 92894 U 5 10 15 20 25 30 35 використання в якості хлоруючого агенту суміші концентрованої соляної кислоти та 30 % розчину перекису водню; використання ароматичної сполуки як реагенту, який хлорують. Відомий лікарський противірусний препарат дигідрохлорид 2,7-біс-(2діетиламіноетокси)флуорен-9-он (5) - АМІКСИН, який відрізняється від сполуки (1) тим, що в положенні 3 і 6 відсутні атоми хлору. Дигідрохлорид 2,7-біс-(2-діетиламіноетокси)флуорен-9-он (5) отримують промисловим способом з 2,7-дигідроксифлуорен-9-ону (див. Пат. UA № 41432, МПК С07с 13/00, 221/00, 225/00). В основу корисної моделі поставлена задача створення простого і безпечного способу отримання дигідрохлориду 3,6-дихлор-2,7-біс-(2-діетиламіноетокси)флуорен-9-ону, відомого під назвою ЛОРАМІКСИН. Поставлена задача в способі отримання дигідрохлориду 3,6-дихлор-2,7-біс-(2діетиламіноетокси)флуорен-9-ону хлоруванням ароматичного реагенту сумішшю концентрованої соляної кислоти і 30 % розчину перекису водню, згідно з корисною моделлю, як ароматичний реагент використовують дигідрохлорид 2,7-біс-(2-діетиламіноетокси)флуорен-9он, при молярному співвідношенні реагентів дигідрохлорид 2,7-біс-(2діетиламіноетокси)флуорен-9-он:Н2О:НСl:Н2О2 (1,0:26,9:3,9:2,0) та температурі 50-55 °C. Новим у корисній моделі є те, що як ароматичний реагент використовують дигідрохлорид 2,7-біс-(діетиламіноетокси)флуорен-9-он, при молярному співвідношенні реагентів дигідрохлорид 2,7-біс-(2-діетиламіноетокси)флуорен-9-он:Н2О:НСl:Н2О2 (1,0:26,9:3,9:2,0) і температурі 50-55 °C. Корисна модель належить до способу хлорування в суміші концентрованої соляної кислоти та 30 % розчину перекису водню. Початковою речовиною корисної моделі є дигідрохлорид 2,7-біс-(2-діетиламіноетокси) флуорен-9-он - АМІКСИН (5), приведений на схемі 2. Синтез ЛОРАМКСИНУ (1) здійснюється в одну стадію обробкою водного розчину АМІКСИНУ (5) сумішшю концентрованої соляної кислоти та 30 % розчину перекису водню при температурі 55 °C протягом 30 хвилин, при молярному співвідношенні реагентів - АМІКСИН:Н2О:НСl:Н2О2 (1,0:26,9:3,9:2,0). Після охолодження випадає технічний ЛОРАМІКСИН, який очищають кристалізацією з етилового спирту. Приклад 1. В трьохгорлу колбу, місткістю 2 л, завантажують 500 г (1,034 моля) дигідрохлориду 2,7-біс(2-діетиламіноетокси)флуорен-9-ону (5) і 500 г (27,8 моль) дистильованої води. Суміш перемішують до повного розчинення (5). Додають 410 г (4 моля) 35 % соляної кислоти і 235 г (2,070 моль) 30 % розчину перекису водню. Вміст колби нагрівають при перемішуванні до 5055 °C і витримують реакційну масу при перемішуванні 0,5 години. Після охолодження випавший осад рожевого кольору фільтрують і промивають етиловим спиртом до нейтральної реакції. Отриманий технічний продукт перекристалізовують з етилового спирту. Отримують 504 г (0,912 моль) ЛОРАМИКСИНА (1), вихід 88 %. Схема 2 Cl Cl HCl /H2O /H2O2 + NH Cl H3C 40 O + NH Cl + Cl HN CH3 H3C O O O O CH3 H3C O + Cl HN CH3 H3C CH3 1 5 . Істотні відзнаки, що заявляються, дозволяють отримати ЛОРАМІКСИН з хорошим виходом з доступної сировини з використанням пожежобезпечного та нетоксичного хлоруючого агенту. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 45 Спосіб отримання дигідрохлориду 3,6-дихлор-2,7-біс-(2-діетиламіноетокси)флуорен-9-ону хлоруванням ароматичного реагенту сумішшю концентрованої соляної кислоти та 30 % розчину перекису водню, який відрізняється тим, що як ароматичний реагент використовують дигідрохлорид 2,7-біс-(2-діетиламіноетокси)флуорен-9-ону при молярному співвідношенні 2 UA 92894 U реагентів дигідрохлорид 2,7-біс-(2-діетиламіноетокси)флуорен-9-он:Н2О:НСl:Н2О2 (1,0:26,9:3,9:2,0) та температурі 50-55 °C. Комп’ютерна верстка І. Мироненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3