Комбінація снодійного агента тривалої дії еплівансерину і снодійного агента короткої дії золпідему

1. Комбінація щонайменше одного снодійного агента короткої дії, що являє собою золпідем, із щонайменше одним снодійним агентом тривалої дії, що являє собою еплівансерин. 2. Комбінація за п. 1, яка відрізняється тим, що снодійний агент короткої дії знаходиться у складі галенової форми, адаптованої для негайного або пролонгованого вивільнення, а снодійний агент тривалої дії знаходиться у складі галенової форми, адаптованої для негайного вивільнення. 3. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що вона містить як діюче начало щонайменше один снодійний агент короткої дії, який являє собою золпідем, і щонайменше один снодійний агент тривалої дії, що являє собою еплівансерин, а також щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт. 4. Композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що снодійний агент короткої дії і снодійний агент тривалої дії вивільняються негайно. 5. Композиція за будь-яким з пп. 3 або 4, яка відрізняється тим, що снодійний агент короткої дії вивільняється уповільнено, а снодійний агент тривалої дії вивільняється негайно. 6. Композиція за будь-яким з пп. 3-5, яка відрізняється тим, що вона відповідає желатиновій капсу 2 (19) 1 3 93209 4 а) один або декілька шарів з негайним вивільненний агент короткої дії, а покривний шар з негайним ням, при цьому кожний шар містить дозу снодійновивільненням містить снодійний агент тривалої дії. го агента тривалої дії і, необов'язково, дозу сно15. Застосування щонайменше одного снодійного дійного агента короткої дії, агента короткої дії, який являє собою золпідем, в в) один або декілька шарів з пролонгованим вивікомбінації з щонайменше одним снодійним агенльненням, при цьому кожний шар містить дозу том тривалої дії, який являє собою еплівансерин, снодійного агента короткої дії і, необов'язково, для отримання лікарського засобу, призначеного с) один неактивний шар, в якому відсутній снодійдля попередження і/або лікування розладів сну, ний агент. зокрема дисомнії, гіперсомнії, парасомнії, присту14. Композиція за будь-яким з пп. 3-5, яка відрізпів апное уві сні, інсомнії, первинної інсомнії, інсоняється тим, що вона відповідає таблетці з сухим мнії, пов'язаної з проблемою підтримки сну, інсомпокриттям, і тим, що вона містить внутрішнє ядро з нії, пов'язаної з психічним захворюванням, пролонгованим вивільненням, яке містить снодійінсомнії, індукованої ліками, такими як кофеїн, спирт, амфетаміни, опіоїди, анксіолітичні засоби. Винахід належить до комбінації щонайменше одного снодійного агента тривалої дії і щонайменше одного агента короткої дії. Винахід належить також до композиції, яка містить названу комбінацію і до її застосування в терапії. Останнім часом була розроблена деяка кількість снодійних агентів, які володіють різною дією і різною тривалістю дії. До першого класу снодійних агентів належать речовини, які мають короткий термін дії. У даному описі під снодійною речовиною з коротким терміном дії розуміють речовину, яка діє головним чином як ініціатор сну, тобто діюча на період входження у фазу сну. Таким снодійним агентом з коротким терміном дії є, наприклад, золпідем, діючий як модулятор рецепторів GABA-A. Золпідем належить до класу імідазопіридинів і призначений для перорального прийому у вигляді таблетки з негайним вивільненням або у вигляді галенової форми з уповільненим вивільненням. Золпідем діє швидко, добре абсорбується з біологічною ефективністю, яка дорівнює 70%. При середньому дозуванні, яке становить 5-10 мг в звичайних рецептурах, максимальна концентрація в плазмі досягається через 0,5-3 години, період напіврозпаду короткий з середнім значенням 2,4 години, а тривалість дії доходить до 6 годин. Іншими прикладами снодійного агента з коротким терміном дії є залептон, який належить до класу піразолопіримідинів, зопіклон, есзопіклон, які належать до класу циклопіролонів, а також їх похідні. Були випущені також снодійні агенти з тривалим терміном дії. У даному описі під снодійною речовиною з тривалим терміном дії розуміють речовину, яка впливає головним чином на якість сну і/або на підтримку сну, зокрема, фази глибокого сну. Таким снодійним агентом з тривалим терміном дії є, наприклад, епливансерин. Епливансерин є інгібітором рецепторів 5НТ2А, дія якого не приводить до блокування допаміну. Епливансерин, а також спосіб його отримання, описані, зокрема, в документі ЕР-А-0373998. Епливансерин також добре абсорбується з біологічною ефективністю, яка дорівнює 80%. За звичайним дозуванням, яке складає від 1 і до 10 мг, максимальна концентрація у плазмі досягаєть ся через 2-6 годин, період піврозпаду відносно довгий і складає в середньому 50 годин. Іншими снодійними агентами з тривалим терміном дії є, наприклад, габоксадол і прегабалін і їх похідні. Описані вище снодійні агенти дозволяють лікувати розлади сну, зокрема, інсомнію. Однак, якщо снодійні агенти з коротким терміном дії впливають, головним чином, на наставання фази сну, то снодійні агенти з тривалим терміном дії впливають в основному на фазу глибокого сну. Крім того, снодійні агенти, особливо, коли їх приймають у високих дозах, можуть негативно впливати на фази пробудження, особливо, після прийому ліків. Таким чином, бажано мати у своєму розпорядженні композицію, яка могла б забезпечити або зберегти поновлювальний сон, досягаючи цього за допомогою низької дози. Задача винаходу полягає в усуненні вказаного недоліку за допомогою комбінації, яка дозволяє об'єднати впливи снодійних агентів тривалої і короткої дії при одночасному поліпшенні якості сну і відповідних ефектів снодійних агентів тривалої і короткої дії, без негативного впливу на фази пробудження пацієнта. Отже, перший об'єкт винаходу належить до комбінації двох снодійних агентів. Інший об'єкт винаходу належить до фармацевтичної композиції, яка містить комбінацію двох снодійних агентів. Інший об'єкт винаходу належить до застосування вказаної комбінації для отримання лікарського засобу. Відповідно до першого аспекту, винахід належить до комбінації двох снодійних агентів. Комбінація згідно з винаходом включає щонайменше один снодійний агент короткої дії і щонайменше один снодійний агент тривалої дії. Згідно з варіантом здійснення снодійний агент короткої дії знаходиться у складі галенової форми, передбаченої для негайного або пролонгованого вивільнення, і снодійний агент тривалої дії знаходиться у складі галенової форми, передбаченої для негайного вивільнення. Було виявлено, що комбінація снодійного агента короткої дії і снодійного агента тривалої дії дозволяє сприятливо впливати на сон пацієнта, причому цей ефект вищий, ніж ефект, який отри 5 93209 6 мується від кожного з двох снодійних агентів, взяагент короткої дії і щонайменше один снодійний тих окремо. агент тривалої дії. Фармацевтичні композиції згідЗгідно з першим аспектом винаходу снодійний но з винаходом містять ефективну дозу щонаймеагент короткої дії і снодійний агент тривалої дії нше одного снодійного агента короткої дії і щовивільняються негайно. Два агенти потрапляють найменше одного снодійного агента тривалої дії, потім в плазму в залежності від їх відповідних фаабо фармацевтично прийнятну сіль цих агентів, рмакокінетичних характеристик. Так, снодійний гідрат або сольват вказаних агентів, а також щоагент короткої дії з'являється в плазмі до появи найменше один фармацевтично прийнятний ексснодійного агента тривалої дії. ципієнт. Відповідно до цього варіанту здійснення кожЕксципієнти вибирають, в залежності від фарний агент виявляє власний механізм дії з отримацевтичної форми і бажаного способу введення, манням синергічного ефекту двох агентів. із звичайних ексципієнтів, які відомі фахівцеві. Згідно з другим аспектом винаходу снодійний Снодійний агент короткої дії і снодійний агент агент короткої дії вивільняється уповільнено, а тривалої дії можуть бути вибрані серед тих агентів, снодійний агент тривалої дії вивільняється негайякі вказані вище. но. Відповідно до цього варіанту здійснення час дії Фармацевтична композиція згідно з винаходом снодійного агента короткої дії збільшується із збіпередбачена для лікування і попередження розльшенням часу його перебування в плазмі. Таким ладів сну. чином, два агенти можуть діяти одночасно, також з У рамках даного опису під розладом сну маотриманням синергічного ефекту. ють на увазі, зокрема, бісомнію, гіперсомнію, паПрикладами снодійних агентів короткої дії, вирасомнію, приступи апное у сні, інсомнію, первинкористовуваними в рамках даного винаходу, є, ну інсомнію, інсомнію, пов'язану з проблемою зокрема, модулятори рецепторів GABA-A, бензопідтримки сну, інсомнію, пов'язаною з психічним діазепіни, фенотіазини, похідні мелатоніну, агонісзахворюванням, інсомнію, індуковану ліками, тати рецепторів мелатоніну. кими як кофеїн, спирт, амфетаміни, опіоїди, анксіНаприклад, снодійний агент короткої дії може олітичні засоби. бути вибраний, зокрема, із золпідему, зопіклону, Прийнятні стандартні лікарські форми вклюесзопіклону, залеплону, мелатоніну, рамелтеону, чають в себе форми для перорального введення, триазоламу, етизоламу, бротизоламу, індиплону, а такі як таблетки, зокрема, багатошарові таблетки, також з їх похідних і/або їх сумішей. таблетки з покриттям, таблетка з ядром, м'які або Прикладами снодійних агентів тривалої дії, які тверді желатинові капсули, порошки, гранули і використовуються в рамках даного винаходу, є, розчини або суспензії для перорального введення, зокрема, антагоністи рецепторів 5НТ2А, модуляформи для сублінгвального і защічного введення. тори рецепторів GAB А-А, бензодіазепіни, модуляВідповідно до варіанту здійснення винаходу тори іонів кальцію. снодійний агент тривалої дії і снодійний агент коНаприклад, снодійний агент тривалої дії може роткої дії, які знаходяться в композиції згідно з бути вибраний, зокрема, з епливансерину, темавинаходом, вивільняються негайно. зепаму, клоназепаму, габоксадолу, прегабаліну, а Відповідно до іншого варіанту здійснення витакож з їх похідних і/або їх сумішей. находу вивільнення снодійного агента тривалої дії, Снодійні агенти короткої або тривалої дії, опиякий знаходиться в композиції згідно з винаходом, сані вище, можуть містити один або декілька асивідбувається негайно, а вивільнення снодійного метричних атомів вуглецю. Отже, вони можуть агента короткої дії відбувається уповільнено. знаходитися у формі енантіомерів або діастереоіФорма з негайним вивільненням може являти зомерів. Ці енантіомери, діастереоізомери, і їх собою стандартну форму з негайним вивільненсуміші, в тому числі рацемічні суміші, становлять ням фармацевтичного продукту, таку як, напричастину винаходу. клад, таблетка або желатинова капсула з негайСнодійні агенти короткої або тривалої дії, опиним вивільненням, або декілька таких стандартних сані вище, можуть також існувати у вигляді основ форм у вигляді таблетки, яка входить в одну жеабо адитивних солей з кислотами. Ці адитивні солі латинову капсулу; матриця таблетки з негайним становлять частину винаходу. вивільненням; шар з негайним вивільненням, ввеВказані солі можуть бути отримані з фармацедений в багатошарову таблетку; один або декілька втично прийнятними кислотами. покривних шарів в таблетці або пілюлі. Снодійні агенти короткої або тривалої дії, опиФорма з пролонгованим вивільненням може сані вище, можуть також існувати у вигляді гідратів являти собою стандартну форму з пролонгованим або сольватів, а саме, у вигляді комбінацій або вивільненням, таку як, наприклад, таблетка або комбінацій з однією або декількома молекулами желатинова капсула з пролонгованим вивільненводи або з розчинником. Такі гідрати і сольвати ням; або декілька таких стандартних форм, які також становлять частину винаходу. входять в одну желатинову капсулу; шар з пролонЗгідно з варіантом здійснення винаходу комбігованим вивільненням, введений в багатошарову нація містить золпідем, зокрема, у вигляді гемітартаблетку; ядро з пролонгованим вивільненням або трату, як снодійного агенту короткої дії, і епливанпокривний шар, введений в таблетку з багатошасерин, зокрема, у вигляді фумарату, як снодійного ровим покриттям; частинки з пролонгованим вивіагенту тривалої дії. льненням, які встановлюються всередині розшаВідповідно до іншого аспекту винахід налеровуваної таблетки. жить до фармацевтичних композицій, які містять Снодійний агент тривалої дії і снодійний агент як діюче начало щонайменше один снодійний короткої дії можуть входити згідно з винаходом до 7 93209 8 складу однієї фармацевтичної композиції або, як Композиції згідно з винаходом можуть бути варіант, в окремі фармацевтичні композиції, призотримані відповідно до способів, відомих фахівценачені для одночасного, подільного або послідовві. ного прийому. Так, желатинові капсули, що містять одну або При пероральному введенні доза діючого надекілька таблеток меншого розміру з негайним чала в одній композиції згідно з винаходом знаховивільненням, які містять снодійний агент тривалої диться в діапазоні від близько 0,1 до близько 30 мг дії, і одну або декілька таблеток меншого розміру з снодійного агента тривалої дії і від близько 0,1 до негайним вивільненням, які містять снодійний близько 30 мг снодійного агента короткої дії. Наагент короткої дії, можуть бути отримані таким приклад, композиція згідно з винаходом містить від чином. близько 0,2 до близько 15 мг, зокрема, від 1 до 10 Таблетки з негайним вивільненням можуть бумг епливансерину у вигляді основи і від близько ти отримані шляхом прямого пресування сумішей 0,2 до близько 20 мг, зокрема, від 1 до 10 мг золдіючих начал, які знаходяться у вигляді основи або підему у вигляді основи. солей, з розріджувачами, такими як мікрокристаліМожуть зустрітися конкретні ситуації, коли бучна целюлоза, маніт, сорбіт, лактоза. Можна додадуть необхідні більш високі або більш низькі дози; ти інші ексципієнти, такі як дезагрегуючі агенти або такі дози не виходять за рамки винаходу. Згідно із змащувальні агенти. загальноприйнятою практикою доза, яка необхідна Вибір вказаних функціональних ексципієнтів, а кожному пацієнту, визначається лікарем в залежтакож розріджувачів знаходиться на рівні знань ності від способу введення, маси тіла пацієнта і фахівця. реакцій організму. В залежності від варіанту здійснення, таблетки Перший варіант реалізації композицій згідно з можуть бути отримані гранулюванням у воді або в винаходом відповідає желатиновій капсулі, що розчинниках суміші одного або декількох активних включає одну або декілька таблеток з негайним начал з розріджувачами, дезагрегуючими агентавивільненням, які містять снодійний агент короткої ми і відповідним зв'язуючим полімером, з подальдії, і одну або декілька таблеток з негайним вивішим калібруванням і сушінням отриманих гранул, льненням, які містять снодійний агент тривалої дії. доданням змащувального агенту і подальшого Інший варіант реалізації композицій згідно з пресування на таблетуючій машині. винаходом відповідає желатиновій капсулі, що Використовуваними способами звичайно є включає одну або декілька таблеток з пролонговаспособи, описані в літературі, наприклад, В.В. ним вивільненням, які містять снодійний агент коSheth, F.J. Bandelin, R.JF. Shangraw, Compressed роткої дії, і одну або декілька таблеток з негайним tablets, в Pharmaceutical dosage forms: Y. (1980). вивільненням, які містять снодійний агент тривалої Желатинові капсули, що включають одну або дії. декілька таблеток меншого розміру з негайним Інший варіант реалізації композицій згідно з вивільненням, які містять снодійний агент тривалої винаходом відповідає желатиновій капсулі, яка дії, і одну або декілька таблеток меншого розміру з включає суміш частинок з негайним вивільненням пролонгованим вивільненням, які містять снодійснодійного агента короткої дії і частинок з негайний агент короткої дії, можуть бути отримані таким ним вивільненням снодійного агента тривалої дії. чином. Інший варіант реалізації композицій згідно з Таблетки з пролонгованим вивільненням, які винаходом відповідає желатиновій капсулі, яка містять снодійний агент короткої дії, можуть бути включає суміш частинок з пролонгованим вивільотримані шляхом покриття таблеток з негайним ненням снодійного агента короткої дії і частинок з вивільненням, таких, які описані вище, оболонкою негайним вивільненням снодійного агента триваз полімеру з обмеженою дифузією. лої дії. Для цієї мети можуть бути використані полімеІнший варіант реалізації композицій згідно з ри, вибирані із сополімерів етилцелюлози, а також винаходом відповідає таблетці, яка включає часіз полімерів метилметакрилату, такими, які є кометинки з негайним вивільненням снодійного агента рційними продуктами під найменуваннями Eudragit короткої дії і снодійного агента тривалої дії. TM RS®, Eudragit TM RL®, Eudragit TM NE®. Інший варіант реалізації композицій згідно з Способи покриття можуть складатися з розпивинаходом відповідає таблетці, яка включає часлення полімерного розчину на таблетки за допотинки з пролонгованим вивільненням снодійного могою апарату для нанесення покриття або приагента короткої дії і частинки з негайним вивільстрою із псевдорозрідженим шаром. Розчинник ненням снодійного агента тривалої дії. може бути органічним або водяним, в залежності Інший варіант реалізації композицій згідно з від природи використовуваного полімеру. Способи винаходом відповідає таблетці з ентеральним попокриття описані, зокрема, J.М. Bakan, в криттям з пролонгованим вивільненням, яка вклюMicroencapsulation, L. Lachman, H. Lieberman i J.L. чає частинки з негайним вивільненням снодійного Kanig (Eds), в The Theory and Practice of Industrial агента тривалої дії і частинки з негайним вивільPharmacy, Lea & Febinger, Philadelphia, USA, 1986; ненням снодійного агента короткої дії. J.M. Me Ginity, Aqueous Polymer Coatings for Інший варіант реалізації композицій згідно з Pharmaceutical Dosage Forms, Dekker N.Y., 1989. винаходом відповідає таблетці з сухим покриттям, Таблетки з пролонгованим вивільненням мощо включає внутрішнє ядро з пролонгованим вивіжуть бути також отримані шляхом включення ексльненням, яке містить снодійний агент короткої дії, ципієнтів, утворюючих матрицю, в склад, який не і покривний шар з негайним вивільненням, що місмістить дезагрегуючого агента.Прикладами екстить снодійний агент тривалої дії. ципієнтів, утворюючих матрицю, є гідрофільні по 9 93209 10 лімери, зокрема, гідроксипропілметилцелюлоза, рН всередині частинки в процесі її розчинення в гідроксиметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, які нейтральних умовах тонкого кишечнику. набухають при контакті з водними рідинами і моЯк варіант, частинки можуть бути покриті плівжуть контролювати вивільнення активного начала кою, чутливою до рН, яка містить полімер, розчинчерез полімерну набряклу сітку. Такі ексципієнти ний при нейтральному рН і непроникний при кисвикористовуються в кількості, яка позначається в лому рН, такий як, наприклад, продукт Eudragit TM масових процентах, від близько 10% до близько S®, який забезпечує поліпшену проникність актив30% від загальної маси таблетки. ного начала при рН 5 і вище, для компенсації зниЕксципієнтом, який утворює матрицю, може женої розчинності активного начала в зонах з вкабути також жирова речовина, така як гідрована заним рН. касторова олія, карнаубський віск, використовуваТаблетки, які містять декілька частинок з нена в кількості, яка позначається в масових проценгайним вивільненням снодійного агента тривалої тах, від близько 10% до близько 40% від загальної дії і снодійного агента короткої дії, можуть бути маси таблетки. отримані таким чином. Таблетки з пролонгованим вивільненням моРізні частинки можуть бути занурені в матрицю жуть містити в своєму складі, якщо діючі начала є або ж сама матриця може містити один із снодійосновою, органічну фармацевтично прийнятну них агентів. кислоту, вибирану з кислот, перерахованих нижче, Таблетки розшаровуються, коли вони контакдля підтримки рН таблетки в процесі її розчинення тують з рідиною, швидко вивільняючи при цьому в умовах нейтрального рН тонкого кишечнику. активне начало або частинки з негайним вивільПрикладами використовуваних органічних киненням, або вивільняючи з покриття частинок з слот, є малеїнова, винна, яблучна, фумарова, монегайним вивільненням. лочна, лимонна, адипінова, сукцинова кислота і їх Таблетки, які містять одну або декілька частикислі солі, якщо вони існують, у вигляді рацематів нок з негайним вивільненням снодійного агента або ізомерів. тривалої дії і одну або декілька частинок з пролонЖелатинові капсули, які містять суміш частигованим вивільненням снодійного агента короткої нок з негайним вивільненням снодійних агентів дії, можуть бути отримані таким чином. тривалої і короткої дії, можуть бути отримані таким 1) Таблетка може являти собою суміш частичином. нок з негайним вивільненням і частинок з пролонЧастинки з негайним вивільненням снодійних гованим вивільненням, які містять діючі начала, агентів тривалої і короткої дії можуть бути отримазанурені в матрицю, яка не містить активного нані нанесенням діючого начала у вигляді суспензії у чала. воді, яка містить, наприклад, гідроксипропілметил2) Як варіант, частинки, які містять обидва целюлозу, або в органічному розчиннику, такому снодійних агента, можуть бути занурені в матрияк етанол, повідон, або інший відповідний полімер, цю, яка сама містить один з двох терапевтичних діючий як зв'язуюче, на сферичні гранули. агентів. Звичайно використовують пристрій для покВідповідно до іншого варіанту, частинки з прориття з псевдорозрідженим шаром. лонгованим вивільненням, можуть бути покриті Частинки можна агломерувати з утворенням шаром, який містить діюче начало і ексципієнти, сферичних гранул або частинок у високошвидкісщо дозволяють діючому началу негайно вивільняному грануляторі-змішувачі, або в ротаційному тися з цього покривного шару, зануреного в матагломераторі з псевдорозрідженим шаром. рицю, яка не містить активного начала. Такі способи описані К.W. Olson, A.M. Mehta, в Матриця, яка оточує частинки, має такий Int. J. Phar. Tech & Prod. Mfr. 6 18-24, 1985. Частисклад, що пресування з метою отримання табленки можуть бути також отримані шляхом екструзії ток, не надає впливу на цілісність плівки, що оторозплаву сирої маси з подальшим сферонізуванчує частинки. ням, як описано, наприклад, С. Vervaet, L. Baert & Таблетка розшаровується при контакті з рідиJ.P. Remon, в Int. J. Pharm. 116 (1995) 131-146. ною і швидко вивільняє агент тривалої дії із матВикористовуваними ексципієнтами є, як прариці або із частинок з негайним вивільненням, або вило, ексципієнти, які мають задовільні пластичні із покриття частинок з негайним вивільненням, і властивості, такі як мікрокристалічна целюлоза, потім вивільняє агент короткої дії із частинок з маніт. Звичайно додають невеликі кількості поліпролонгованим вивільненням. мерної зв'язуючої. Можна також вводити поверхФармацевтична композиція згідно з винаходом нево-активні речовини, такі як додецилсульфат може також мати вигляд багатошарової таблетки. натрію, для поліпшення екструзії. Така багатошарова таблетка включає: Желатинові капсули, які містять суміш части- один або декілька шарів з негайним вивільнок з негайним вивільненням снодійного агента ненням, кожний з яких містить дозу снодійного тривалої дії і частинок з пролонгованим вивільагента тривалої дії і, необов'язково, дозу снодійноненням снодійного агента короткої дії, можуть бути го агента короткої дії; отримані таким чином. - один або декілька шарів з пролонгованим виЧастинки з негайним вивільненням можуть бувільненням, кожний з яких містить дозу снодійного ти отримані як описано вище. агента короткої дії; і Частинки з пролонгованим вивільненням, якщо - необов'язково, додатковий шар, який не місдіючі начала є основою, можуть містити органічну тить діючого начала, але який містить гідрофільні фармацевтично прийнятну кислоту або кислу сіль полімери, такі як похідні целюлози, наприклад, такої органічної кислоти для підтримки місцевого гідроксипропілцелюлози, гідроксіетилцелюлози, 11 93209 12 гідроксиметилцелюлози; або розчинні розріджуваin pharmaceutical dosage forms: tablets, Vol.1, вид. чі, такі як лактоза, сорбіт, маніт; один або декілька Η.A. Lieberman і L. Lachaman, Dekker N.Y. (1980). інших гідрофільних полімерів і/або один або декіПриклад 1 лька інших розчинних ексципієнтів, причому цей Вивчення впливу комбінації, яка складається з шар модулює вивільнення активного начала із модулятора рецепторів GABA та інгібітора рецепшару з пролонгованим вивільненням. торів 5РЕ2А, на сон. Кожний шар необов'язково містить інші ексциДля даного дослідження використали чотири пієнти для того, щоб забезпечити задовільно прегрупи самців щурів породи Sprague-Dawley, кожна сування, змазування і зв'язування таблетки. група складалася з 5-9 особнів. Іншим варіантом реалізації композиції є ядро, Група А отримувала епливансерин (геміфумаяке включає снодійний агент короткої дії, необорат, через рот) в дозі 3 мг/кг п. о. в'язково з органічною фармацевтично прийнятною Група В отримувала золпідем (гемітартрат, кислотою. Ядро покрите полімерним шаром, що через рот) в дозі 3 мг/кг п. о. містить снодійний агент тривалої дії, який швидко Група С отримувала (через рот) комбінацію або негайно вивільняється при контакті з рідинагеміфумарату епливансерину в дозі 3 мг/кг п. о. і ми, а снодійний агент короткої дії вивільняється із гемітартрату золпідему в дозі 3 мг/кг, при цьому ядра. обидві сполуки вводилися з інтервалом 5 хвилин. Ядро і покривний шар необов'язково можуть І, нарешті, група D отримувала золпідем (гемібути складені у вигляді форми для вивільнення у тартрат, через рот) в дозі 10 мг/кг п. о. товстій кишці. Отримані дані записувалися в день 0 (контроКожний компонент таблетки з багатошаровим льний день), коли тварини отримували тільки носій покриттям може містити інші ексципієнти, поліп(дистильована вода і метилцелюлоза), і в день 1, шуючі пресування, змазування і зв'язування. Споколи тварини отримували активні речовини. соби отримання багатошарових таблеток і таблеДані реєстрували протягом 6 годин щодня, ток з багатошаровим покриттям описані, зокрема, причому активні речовини вводили за 15 хвилин W.С. Gunsel, в Compression coated and layer tablets до початку реєстрації. Отримані дані зведені в наступну таблицю І. Таблиця І Тривалість пробудження Тривалість сну NREM Латентний період появи сну NREM Середня тривалість періодів сну NREM Середнє число періодів сну NREM Група А -3% 0% Група В -2% +4% Група С -18%** +50%** Група D -20%** +33%** +0,6 хв -6 хв -1 хв -1,2 хв +32%* -15% +58%** +31%** -23%* +19%* -5% +1% *: р>0,05; **: р