4-((3-(децилтіо)-4-етил-4н-1,2,4-триазол-5-іл)метилен)морфолін, що проявляє протимікробну та протигрибкову активність

Реферат: Винахід належить до галузі фармації, медицини та ветеринарії. Заявляється 4-((3-(Децилтіо)-4етил-4Н-1,2,4-триазол-5-іл)метилен)морфолін, що проявляє протимікробну та протигрибкову активність. UA 114774 C2 5 10 15 20 25 30 Винахід стосується фармації, медицини та ветеринарії і може бути використаний при створенні нових оригінальних лікарських засобів в ряду тіопохідних 1,2,4-триазолу та може бути використаним при лікуванні клінічних патологій, викликаних патогенними штамами мікроорганізмів, а саме: Staphyllococcus aureus ATCC 25923 та Candida аlbicans ATCC 885-653. Відомо, що інфекційні захворювання займають провідні позиції серед причин інвалідності, непрацездатності та передчасної смертності населення. Аналіз літератури показує, що антибіотичні, антисептичні та дезінфікуючі засоби які застосовуються в сучасній медичній практиці з часом втрачають свою терапевтичну цінність. Дане явище обумовлено формуванням резистентних форм мікроорганізмів Прототипом речовин, що заявляються, є препарат "Хлоргексидин 0,05 %", формули: виробництва компанії "Здоров'я", Україна, та використовується як протимікробний засіб (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: "Новая волна", 2002. - Т. 2. - 608 с. (С. 373)). Суттєві ознаки прототипу і винаходу, що збігаються, є такі: - в структурі прототипу і винаходу присутні групи С-N, С=N; - наявність в структурі прототипу і винаходу алкільних фрагментів; - наявність в структурах циклічних ароматичних фрагментів (фенільних та ядра 1,2,4триазолу). Проте прототип у порівнянні зі сполукою, що заявляється, значно менше пригнічує ріст штамів мікроорганізмів, таких як: Staphyllococcus aureus ATCC 25923 та Candida аlbicans ATCC 885-653. Таким чином, прототип відповідно проявляє більш низькі показники протимікробної та протигрибкової дії. В основу винаходу поставлено задачу створення нової біологічно активної сполуки, яка може застосовуватись при створенні оригінальних лікарських засобів у ряду 1,2,4-триазолу з протимікробними та протигрибковими властивостями. Поставлена задача вирішується тим, що створено нову сполуку, похідну 1,2,4-триазолу, яка проявляє протимікробну та протигрибкову дію: 4-((3-(децилтіо)-4-етил-4H-1,2,4-триазол-5-іл)метилен)морфолін, який містить морфолінометиленовий замісник за С5-положенням ядра 1,2,4-триазолу, етильний радикал за N4-положенням ядра 1,2,4-триазолу та децильний фрагмент, зв'язаний з ядром 1,2,4-триазолу атомом двовалентного сульфуру, і має формулу: 35 40 Сполуку, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 3-(морфолінометилен)-4-етил-4H1,2,4-триазол-5-тіолу з 1-бромдеканом в середовищі і-пропанолу та присутності еквіваленту калію гідроксиду. Приклад До розчину 0,01 моль 3-(морфолінометилен)-4-етил-4H-1,2,4-триазол-5-тіолу у 50 мл і 1 UA 114774 C2 5 10 15 20 25 пропанолу додають 0,01 моль калію гідроксиду, попередньо розчиненого в мінімальній кількості дистильованої води. Нагрівають до повного розчинення тіолів та додають 0,01 моль 1бромдекану. Нагрівають до кипіння на водяному нагрівнику до pH=7. Отриманий розчин фільтрують, фільтрат випаровують. Для аналізу сполуку перекристалізовують із і-пропанолу. Кристалічна речовина світло-жовтого кольору з Тпл. 115-117 °C, мало розчинна воді, метанолі, н-пропанолі, н-бутанолі. Вихід 3-(морфолінометилен)-4-етил-4H-1,2,4-триазол-5-тіолу складає 84 %. Вирахувано, %: С - 61,91, Н - 9,84, N-15,20, S-8,70. Знайдено, %: С - 62,05, Н - 9,86, N-15,23, S-8,72. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання -С=N-групи при 1589 см , -1 ножичні смуги при 1479 см , що вказують на наявність в структурі молекули метиленових груп, -1 а також відсутні смуги при 2350-2300 см , що можуть спричинятися SН-групами. Дослідження протимікробної та протигрибкової активності проведене згідно до методичних вказівок "Визначення чутливості мікроорганізмів до антибактеріальних препаратів" та методичних рекомендацій "Вивчення специфічної активності протимікробних лікарських засобів". Дослідження проведене з використанням стандартних тест-штамів: Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomоnas aeruginosa ATCC 27853, Candida albicans ATCC 885-653. В подальшому, з початкової концентрації речовини 1мг/мл, готували ряд дворазових серійних розведень сполук у бульйоні Мюллер-Хінтона в об'ємі 1 мл, після чого у 6 кожну пробірку додавали по 0,1 мл мікробної суспензії (10 мікробних клітин/мл). При проведенні дослідження визначали мінімальну інгібуючу концентрацію (МІК) та мінімальну бактерицидну/фунгіцидну концентрацію (МБцК/МФцК). МІК визначалася за відсутністю видимого росту в пробірці з мінімальною концентрацією речовини. МБцК/МФцК визначалася за відсутністю росту на агарі після висіву в прозорих пробірках. Як препарат порівняння протимікробної активності сполук застосовували розчин хлоргексидину 0,05 % ("Здоров'я", Україна), а розчинником сполук слугував диметилсульфоксид (99,80 %). Додатково проведено контроль поживних середовищ та розчинника за допомогою загальноприйнятих методик. Результати наведені в таблиці. Таблиця Результати протимікробної та протигрибкової активності Протимікробна активність Сполука 4-((3-(децилтіо)-4етил-4H-1,2,4триазол-5іл)метилен)морфолін Хлоргексидин E. coli АТСС 25922 МІК, МБцК мкг/мл мкг/мл S. aureus АТСС 25923 МІК, МБцК мкг/мл мкг/мл P. aeruginosae АТСС 27853 МІК, МБцК, мкг/мл мкг/мл Протигрибкова активність C. albicans ATCC 885-653 МІК, МФцК, мкг/мл мкг/мл 125 250 1,95 3,9 125 250 7,8 15,6 62,5 125 62,5 125 62,5 125 62,5 62,5 30 Таким чином, з таблиці видно, що 4-((3-(децилтіо)-4-етил-4H-1,2,4-триазол-5іл)метилен)морфолін за показниками протимікробної та протигрибкової дії відносно штамів Staphyllococcus aureus ATCC 25923 та Candida аlbicans ATCC 885-653 значно перевищує дію прототипу "Хлоргексидин 0,05 %". 35 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 4-((3-(Децилтіо)-4-етил-4H-1,2,4-триазол-5-іл)метилен)морфолін 2 UA 114774 C2 як протимікробний та протигрибковий засіб. Комп’ютерна верстка О. Гергіль Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3