Спосіб одержання 5-(5-арил-2-фурил)карбоксамідо-3-(2-оксопропіл)-1,2,4-тіадіазолів

Реферат: Спосіб одержання 5-(5-арил-2-фурил)карбоксамідо-3-(2-оксопропіл)-1,2,4-тіадіазолів, який ґрунтується на взаємодії хлорангідридів з тіоціанатом калію і наступною реакцією з 3-аміно-5метилізоксазолом в органічному розчиннику. Як хлорангідриди використовують 5-арил-2фуроїлхлориди, а як розчинник - ацетонітрил і одержують сполуки загальної формули O R O N HN Me S де R=Hal, NO2, CF3. N O , UA 117263 U (12) UA 117263 U UA 117263 U 5 10 15 20 25 Корисна модель належить до органічної хімії, а саме способів одержання корисних органічних сполук, які можуть бути використані у фармації для лікування нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, а також як антиоксиданти. Відомий спосіб отримання похідних 1,2,4-тіадіазолу [Mayhoub A.S. An unexpected synthesis of 3,5-diaryl-1,2,4-thiadiazoles from thiobenzamides and methyl bromocyanoacetate/ A.S. Mayhoub, E. Kiselev, M. Cushman// Tetr. Lett. - 2011. - Vol. 52. - P. 4941-4943], за яким при взаємодії αхлорацетилацетату та відповідного тіобензоаміду отримують 3,5-діарил-1,2,4-тіадіазоли з виходами 50-70 %. Недоліками способу є незначна варіативність замісників у положенні 3 та 5 тіадіазольного циклу. Найближчим аналогом є спосіб одержання похідних тетрагідропіримідо[4,5-6]хіноліну [Vivona N. Mononuclear heterocyclic rearrangements. Part 11. Rearrangements of 1,2,4-oxadiazoles, isoxazoles, and 1,2,5-oxadiazoles involving a sulphur atom/ N. Vivona, G. Cusmano, V. Macaluso.// J. Chem. Soc, Perkin Trans. I. - 1977. - P. 1616-1619], за яким проводять реакцію взаємодії хлорангідридів бензойних кислот з тіоціанатом калію з наступним додаванням 3-аміно-5метилізоксазолу, в результаті чого формується 1,2,4-тіадіазольний цикл з утворенням 5арилкарбоксамідо-3-(2-оксопропіл)-1,2,4-тіадіазолів. Недоліком способу є використання лише хлорангідридів бензойних кислот. В основу корисної моделі поставлено задачу удосконалити спосіб одержання 5-(5-арил-2фурил)карбоксамідо-3-(2-оксопропіл)-1,2,4-тіадіазолів шляхом використання реагентів хлорангідриів 5-арилфуран-2-карбонових кислот у взаємодії з роданідом калію та 3-аміно-5метилізоксазолом, що дасть змогу розширити варіативність замісників у положенні 5 1,2,4тіадіазольного циклу. Поставлена задача вирішується тим, що у способі одержання 5-арилкарбоксамідо-3-(2оксопропіл)-1,2,4-тіадіазолів, який ґрунтується на взаємодії хлорангідридів з тіоціанатом калію, з наступною реакцію з 3-аміно-5-метилізоксазолом в органічному розчиннику, як хлорангідриди використовують 5-арил-2-фуроїлхлориди, а як розчинник - ацетонітрил і одержують сполуки загальної формули O R O N HN Me S 30 35 40 N O , де R=Hal, NO2, CF3. Автори запропонували використати як вихідні сполуки хлорангідриди 5-арилфуран-2карбонових кислот з широким спектром замісників в арильному фрагменті. Вони реагують з роданідом калію у середовищі ацетонітрилу Одержані ацилізотіоціанати без виділення вводять в реакцію з 3-аміно-5-метилізоксазолом. Отримані продукти нуклеофільного приєднання ацилтіосечовини є лише інтермедіатами цієї взаємодії. В умовах реакції розривається зв'язок NO ізоксазольного циклу і утворюється зв'язок S-N, формуючи при цьому 1,2,4-тіадіазольний цикл з арилфурановим фрагментом у положенні 5. Спосіб можна проілюструвати прикладами, результати яких зведено у таблиці, де виходи вказані після перекристалізації. Склад і будову цих сполук підтверджено даними спектроскопії 1 13 ЯМР Н і С та елементним аналізом. 1 UA 117263 U Таблиця 5-(5-Арил-2-фурил)карбоксамідо-3-(2-оксопропіл)-1,2,4-тіадіазоли No сполуки 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 R 3-NO2 4-NO2 2-Cl-4-NO2 2-Сl 3-Cl 4-Cl 2,4-Сl2 2,5-Сl2 3,4-Cl2 2-CF3 3-CF3 Вихід, % 88 85 83 89 84 78 80 86 87 84 86 Знайдено, % С Н N 51.76 3.28 14.94 50.89 4.45 15.48 47.19 2.87 13.69 52.88 3.38 11.68 53.24 3.22 11.49 53.27 3.38 11.75 48.17 2.74 10.68 48.38 2.67 10.69 48.24 2.73 10.72 51.40 3.12 10.74 51.46 3.10 10.50 Т.пл, °C 255-256 229-230 236-237 175-176 169-170 180-181 215-216 223-224 202-203 97-98 233-234 Формула C16H12N4O5S C16H12N4O5S C16H11ClN4O5S C16H12ClN3O3S C16H12ClN3O3S C16H12ClN3O3S C16H11CI2N3O3S C16H11Cl2N3O3S C16H11CI2N3O3S C17H12F3N3O3S C17H12F3N3O3S Вирахувано, % С H N 51.61 3.25 15.05 51.23 4.30 15.72 47.24 2.73 13.77 53.12 3.34 11.61 53.12 3.34 11.61 53.12 3.34 11.61 48.50 2.80 10.60 48.50 2.80 10.60 48.50 2.80 10.60 51.65 3.06 10.63 51.65 3.06 10.63 Синтез сполук 1-11 здійснюють за реакцією: Me O O R KSCN O H2N R O O N N Cl S Me O R O O N HN R O N O N HN S Me S N O 5 10 15 20 Приклад. До розчину 0,85 г (3,4 ммоль) 5-(3-нітрофеніл)-2-фуроїл хлориду в 10 мл сухого ацетонітрилу при перемішуванні додають 0,33 г (3,4 ммоля) тіоціанату калію. Суміш нагрівають при перемішуванні 30 хв, після чого вносять 0,34 г (3,4 ммоль) 3-аміно-5-метилізоксазолу. Реакційну масу перемішують при нагріванні упродовж 1,5-3 год. Після закінчення реакції суміш виливають у воду. Осад відфільтровують, промивають водою і перекристалізовують із суміші розчинників етанол:ДМФА. Вихід 5-[5-(3-нітрофеніл-2-фурил)]карбоксамідо-3-(2-оксопропіл)1 1,2,4-тіадіазолу (1) 1,11 г (88 %). Т.пл. 255-256 °C. Спектр ЯМP Н, δ, м.ч.: 2.17 с (3Н, СН3), 3.89 4 3 5 с (2Н, СН2), 7.16 д (1Н, Н , Fu, J3.3 Гц), 7.54 д (1Н, Н , Fu, J3.3 Гц), 7.63 т (1Н, Н , С6Н4, J7.5 Гц), 4 6 2 8.14 д (1Н, Н , С6Н4, J7.5 Гц), 8.32 д (1Н, Н , С6Н4, J7.5 Гц), 8.92 с (1H, Н , С6Н4), 13.49 с (1Н, NH). Спосіб дає змогу одержувати цільові продукти - 5-(5-арил-2-фурил)карбоксамідо-3-(2оксопропіл)-1,2,4-тіадіазоли, використовуючи дешеві та легкодоступні вихідні реагенти, значно розширити різноманітність замісників у положенні 5 1,2,4-тіадіазольного циклу, увівши фармакофорний арилфурановий фрагмент, що підтверджує одержання передбачуваного технічного результату. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 25 Спосіб одержання 5-(5-арил-2-фурил)карбоксамідо-3-(2-оксопропіл)-1,2,4-тіадіазолів, який ґрунтується на взаємодії хлорангідридів з тіоціанатом калію і наступною реакцією з 3-аміно-5метилізоксазолом в органічному розчиннику, який відрізняється тим, що як хлорангідриди використовують 5-арил-2-фуроїлхлориди, а як розчинник - ацетонітрил і одержують сполуки загальної формули 2 UA 117263 U O R O N HN Me S N O , де R=Hal, NO2, CF3. Комп’ютерна верстка О. Рябко Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3