Спосіб одержання 2-арил-3-оксо-5-(5-r-2-фурил)-2,3,3а,4,5,7а-гексагідро-1н-4-ізоіндол-4-карбонових кислот

Реферат: Спосіб одержання 2-арил-3-оксо-5-(5-R-2-фурил)-2,3,3а,4,5,7а-гексагідро-1H-4-ізоіндол-4карбонових кислот включає взаємодію амінів фуранового ряду з малеїновим ангідридом у середовищі бензолу. Як аміни використовують N-арил-5-(2-фурил)пентадієніламіни або N-арил5-(5-арил-2-фурил)пентадієніламіни і одержують сполуки загальної формули O OH O R1 R2 O N . UA 78468 U (12) UA 78468 U UA 78468 U 5 10 15 20 25 30 Корисна модель стосується органічної хімії, а саме способів одержання корисних органічних сполук, які можуть бути використані у фармакології як лікарські препарати, зокрема аналоги лігнанів і гетеролігнанів, що виявляють протиракову, антиревматичну, антиастматичну та антинеопластичну активність. Відомий спосіб отримання ізоіндолів за дії сильних основ на четвертинні солі ізоіндолінію спосіб Віттіґа, де при взаємодії еквівалентних кількостей ефірного розчину феніллітію і броміду N, N-диметилізоіндолінію в інертній атмосфері одержано N-метилізоіндол з виходом 74 % [Бабичев Ф.С., Химия изоиндола / Ф.С. Бабичев В.А. Ковтуненко. - К., Наук. думка, 1983.-280 с.]. Недоліками способу є погана відтворюваність результатів, а також важкодоступність вихідних речовин. Найближчим за технічною сутністю - прототипом є спосіб одержання ізоіндолокарбонових кислот [Zubkov F.I. Thermal and catalytic intramolecular [4+2]-cycloaddition in 2-alkenylfurans / F.I. Zubkov, E.V. Nikitina, A.V. Varlamov // Russian Chemical Reviews.-2005. - Vol. 74, № 7. - P. 639669], який полягає у реакції [4+2]-циклоприєднання, де фурфуриламіни реагують з малеїновим ангідридом у бензолі так, що відбувається N-ацилювання з наступною внутрішньомолекулярною реакцією циклоприєднання, в результаті чого формується біциклічна конденсована гетеросистема. Недоліком способу є незначна варіативність замісників у положенні 2 фуранового циклу та трансформація фуранового циклу. В основу корисної моделі поставлено задачу удосконалити спосіб одержання 2-арил-3-оксо5-(5-R-2-фурил)-2,3,3а, 4,5,7а-гексагідро-1Н-4-ізоіндол-4-карбонових кислот шляхом уведення фурильних та арилфурильних фрагментів у положення 5 шестичленного карбоциклу і арильних у положення 2 та використання в реакції [4+2]-циклоприєднання з малеїновим ангідридом доступних сполук фуранового ряду, а саме N-арил-5-(2-фурил)пентадієніламінів або N-арил-5(5-арил-2-фурил)пентадієніламiнів, що дасть змогу одержувати цільові продукти із збереженням фуранового циклу та значно розширити межі цієї реакції. Поставлена задача досягається тим, що у способі одержання заміщених iзоіндол-4карбонових кислот, що включає взаємодію амінів фуранового ряду з малеїновим ангідридом у середовищі бензолу, при цьому як аміни використовують N-арил-5-(2-фурил)пентадієніламіни або N-арил-5-(5-арил-2-фурил)пентадієніламіни і одержують сполуки загальної формули O OH O R1 R2 O N , 1 35 40 45 де R =H, арил; 2 R =H, Alk, OAlk. Автори вперше запропонували використати як вихідні сполуки 5-(2-фурил)пентадієналь або 5-(5-арил-2-фурил)пентадієналі. Вони реагують з ароматичними амінами, утворюючи основи Шиффа, а відновленням останніх борогідридом натрію у середовищі тетрагідрофурану отримують відповідно N-арил-5-(2-фурил)пентадієніламіни або N-арил-5-(5-арил-2-фурил) пентадієніламіни, які вступають у реакцію [4+2]-циклоприєднання з малеїновим ангідридом так, що фурановий цикл зберігається, а в реакцію вступають екзоциклічні подвійні зв'язки. При цьому формується фурилізоіндольна система з карбоксильною групою у шестичленному карбоциклі. 1 13 Будову синтезованих сполук підтвердили даними спектроскопії ЯМР Н і С, рентгеноструктурного аналізу, склад - елементним аналізом. 1 UA 78468 U NH2 R1 O O AcONa + R2 EtOH R1 N O R2 H+ O OH O R1 R2 O O O N бензол, t NaBH4 THF O R1 O H N R2 1 5 10 15 20 25 де R =H, арил; 2 R =H, Alk, OAlk. Приклад 1. До розчину 0,003 моль (0,7 г) 5-(2-фурил)-2,4-пентадієніл-4-метилфеніламіну у 10 мл бензолу додають 0,003 моль (0,3 г) розтертого у порошок малеїнового ангідриду, суміш кип'ятять зі зворотним холодильником до моменту виділення осаду (6-7 год.) і 3-4 год. після цього. Суміш охолоджують, відфільтровують осад, який промивають бензолом та спиртом і перекристалізовують із суміші спирт-ДМФА-вода. Вихід 5-(2-фурил)-2-(4-метилфеніл)-3-оксо2,3,3а, 4,5,7а-гексагідро-1Н-ізоіндол-4-карбонової кислоти 0,81 г (81 %). Т. пл. 168-169 °C. 1 Спектр ЯМР Н,  , м.ч.: 2,26 (3Н, с, СН3); 2,45 (1Н, д, J=3,1 Гц); 2,96-3,03 (1Н, м); 3,13 (1Н, д, J=3,1 Гц); 3,54 (1Н, д.д, J=10,8 і 8,9 Гц); 3,93 (1Н, т, J=7,9 Гц); 4,11 (1Н, ш.с); 5,79 (1Н, д.т, J=9,8 і 3,1 Гц СН=); 6,12-6,18 (2Н, м); 6,39 (1Н, д.д, J=2,8 і 1,9 Гц, 4-Н фуран); 7,15 (2Н, д, J=8,2 Гц, 13 С6Н4); 7,46 (2Н, д, J=8,2 Гц, С6Н4); 7,62 (1Н, с, 5-Н фуран). Спектр ЯМР С: (50 MHz, CDCl3) 14,7; 33,1; 38,2; 41,8; 44,2; 50,4; 63,2; 106,9; 110,5; 114,3 (2С); 120,9 (2С); 127,3, 128,1; 133,0; 142,4; 154,9; 155,6; 171,3; 172,8. Приклад 2. 2-(4-етоксифеніл)-5-(2-фурил)-3-оксо-2,3,3а, 4,5,7а-гексагідро-1H-ізоіндол-41карбонову кислоту одержують аналогічно. Вихід 0,92 г (84 %). Т. пл. 162-163 °C. Спектр ЯМР Н,  , м.ч.: 1,30 (3Н, т, J=7,0 Гц, СН3); 2,47 (1Н, д, J=3,1 Гц); 2,97-3,04 (1H, м); 3,12 (1Н, д, J=3,1 Гц); 3,54 (1H, д.д, J=11,0 і 8,6 Гц); 3,91 (1Н, т, J=8,6 Гц); 3,98 (2H, кв, J=7,0 Гц); 4,10 (1H, ш.с); 5,79 (1Н, д.т, J=10,2 і 3,1 Гц); 6,14 (1Н, д, J=10,2 Гц, ); 6,17 (1Н, д, J=2,3 Гц, 3-Н фуран); 6,39 (1Н, д.д, J=2,3 і 1,6 Гц, 4-Н фуран); 6,90 (2Н, д, J=9,0 Гц, С6Н4); 7,46 (2Н, д, J=9,0 Гц, С6Н4); 7,62 (1Н, д, 13 J=1,6 Гц, 5-Н фуран). Спектр ЯМР С: (50 MHz, CDCl3) 20,4; 33,0; 38,2; 41,8; 44,3; 50,2; 106,9; 110,5; 119,2 (2С); 127,3; 128,0; 129,0 (2С); 132,6; 137,4; 142,3; 155,5; 171,5, 172,7. Запропонований спосіб дає змогу одержувати цільові продукти - 2-арил-3-оксо-5-(5-R-2фурил)-2,3,3а, 4,5,7а-гексагідро-1H-4-ізоіндол-4-карбонові кислоти, використовуючи дешеві та легкодоступні вихідні реагенти, із збереженням фуранового циклу та значно розширити межі реакції, що підтверджує одержання передбачуваного технічного результату. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 30 35 Спосіб одержання 2-арил-3-оксо-5-(5-R-2-фурил)-2,3,3а,4,5,7а-гексагідро-1H-4-ізоіндол-4карбонових кислот, що включає взаємодію амінів фуранового ряду з малеїновим ангідридом у середовищі бензолу, який відрізняється тим, що як аміни використовують N-арил-5-(2фурил)пентадієніламіни або N-арил-5-(5-арил-2-фурил)пентадієніламіни і одержують сполуки загальної формули O OH O R1 R2 O N , 40 де 1 R =H, арил; 2 R =H, Alk, OAlk. 2 UA 78468 U Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3