1,4-ди-(6,7,8,9-тетрагідро-5н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін-3-їл)бутан, що проявляє аналгетичну активність

Реферат: 1,4-Ди-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін-3-їл)бутан N N N N N N , що проявляє аналгетичну активність. ЩО ПРОЯВЛЯЄ UA 117466 U (12) UA 117466 U UA 117466 U Корисна модель належить до фармацевтичної хімії та медицини, зокрема одержання біологічно активного 1,4-ди-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін-3-їл)бутан, формули: N N N N N N 5 10 15 20 25 30 , який виявляє аналгетичну активність і може стати основою для розробки нового аналгетичного засобу. При незначному болю та болю середньої інтенсивності застосовують ненаркотичні (неопіоїдні) аналгетики, такі як аналгін, парацетамол, кеторолак або їх поєднання з наркотичними аналгетиками з невисокою активністю, таких як кодеїн, дигідрокодеїн та ін. Відомий знеболювальний нестероїдний протизапальний засіб кеторолак зазвичай використовується як аналгетик широкого спектра дії [1]. Кеторолак інгібує активність циклооксигенази (ЦОГ-1 та ЦОГ-2) та пригнічує синтез простагландинів. Як і інші аналгетики, кеторолак проявляє ряд негативних побічних ефектів, зокрема, з боку органів шлунковокишкового тракту (гастралгія, нудота, диспепсія, діарея), з боку нервової системи (головний біль, запаморочення, сонливість), та інші. Також можливі прояви алергічних реакцій. Існують додаткові засоби, що посилюють дію аналгетиків. Препарати цієї групи самі по собі не є аналгетиками, але при болю використовуються у поєднанні з аналгетиками, оскільки можуть змінювати ставлення до сприйняття болю, знижувати тривогу, страх та депресію. Такими засобами можуть бути психотропні препарати, а також ті, що діють на механізм больових відчуттів, наприклад, усувають спазми гладкої мускулатури. При сильному болю використовують високоактивні опіоїди, такі як морфін. Кеторолак - сполука з групи гетероциклічних похідних оцтової кислоти, є широко відомим знеболювальним нестероїдним протизапальним засобом та, зазвичай, використовується як аналгетик широкого спектра дії. Кеторолак може застосовуватися або у вигляді пігулок, або у вигляді розчину для внутрішньом'язових ін'єкцій і є рацемічною сумішшю (S)-(-)-форми (активна) та (R)-(+)-форми. Також кеторолак використовується у вигляді очних крапель. Кеторолак пригнічує активність циклооксигенази (ЦОГ-1 та ЦОГ-2) та блокує синтез простагландинів. Подібно до інших аналгетиків, кеторолак проявляє ряд негативних побічних ефектів, а саме, з боку органів шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, гастралгія, диспепсія), з боку нервової системи (сонливість, головний біль, запаморочення) та інші. Також можливі прояви алергічних реакцій. O N O OH 35 40 45 Формула кетеролаку. В основу корисної моделі поставлена задача пошуку нових біологічно активних нестероїдних сполук з аналгезуючою активністю. Поставлена задача вирішується тим, що як нову біологічну активну сполуку запропоновано 1,4-ди-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін-3-їл)бутан. Заявлений 1,4-ди-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін-3-їл)бутан (IFT000293) отримують однореакторно з високим виходом при конденсації та подальшої циклізації 7метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-азепіну 1 з дигідразидом адипінової кислоти (рис. 1). В таблицях 1-2 наведені експериментальні дані щодо аналгезуючої активності 1,4-ди(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін-3-їл)бутану (IFT000293) в порівнянні з прототипом кеторолаком. Приклади конкретного виконання. 2-Метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7Н-азепін 1 був одержаний алкілуванням капролактаму диметилсульфатом за методом [2]. 1 UA 117466 U 5 10 15 20 25 30 Приклад 1. 1,4-Ди-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін-3-їл)бутан (IFT000293) Суміш 2.79 г (0.022 моля) 2-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7Н-азепіну 1 та 1.74 г (0.01 моль) дигідразиду адипінової кислоти 2 нагрівають в 50 мл етанолу і кип'ятять протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, осад проміжного продукту 3, що утворився, відфільтровують та сушать. Без додаткового очищення одержаний продукт 3 кип'ятять у 50 мл крижаної оцтової кислоти протягом 30 хвилин. Після охолодження реакційну суміш виливають в 200 мл води з льодом. Осад, що утворився, відфільтровують та сушать. Вихід 2.67 г (69 %). Т.пл. 65-67 °C (із гексану). Найдено, %: N 25.3 C18H28N6. Вирахувано, %: N 25.6. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 1.54-1.66 (м, 12Н, (СН2)6), 1.79 (м, 4Н, (СН2)2), 2.69 (т, 4Н, (СН2)2), 1 1 2.83 (м, 4Н, 9,9 (СН2)2), 3.91 (т, 4Н, 5,5 (СН2)2). Приклад 2. Первинну оцінку аналгезуючої активності проведено на моделях термічної ("гаряча платівка") [3] та хімічної (оцтовокислі "корчі") [4] стимуляції. Дослідження виконані на білих нелінійних мишах-самках розпліднених у віварії ДУ "Інститут фармакології та токсикології Національної академії медичних наук України" масою 20±2 г. Тварини утримувались на стандартному харчовому раціоні, отримували їжу та воду ad libitum. Тест-речовини (досліджувана речовина та речовина порівняння кеторолак) вводили тваринам в тест-дозі 25 мг/кг маси тіла внутрішньошлунково з використанням як розчинника водно-спиртової суміші (5 % спирту) з додаванням як емульгатора 5 % твіну-20. Об'єм отриманої водно-спиртової емульсії, що вводилася тваринам, не перевищував 0,2 мл на тварину. В тесті "гарячої платівки" на приладі Hot-plate metter (Ugo Basile, Італія) тестування проводили на мишах (по 5 у групі), у яких вихідне значення латентного періоду реакції "облизування" лапки не перевищувало 20 с. Латентний період реакції в секундах вимірювали після 1 год. Після введення тест-речовин. Розраховували процент зміни до вихідного латентного періоду реакції в кожній групі. Моделювання вісцерального болю проводили шляхом внутрішньочеревинного введення мишам 0,6 % розчину оцтової кислоти із розрахунку 0,1 мл/10 г маси тіла через 1 год. після введення тваринам тест-речовин (дослідні групи, по 7 мишей в групі) або розчинника (контрольна група, 10 мишей в групі). Підрахунок кількості "корчів" проводили з 5 по 15 хв. після введення оцтової кислоти. Вирахували процент інгібіції числа "корчів" в дослідних групах відносно контролю. Статистичну обробку отриманих результатів здійснювали за методом Стьюдента. Достовірними вважали зміни при Р